Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam

Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.Đặc điểm dịch tễ học và dịch tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VIỆT

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC VÀ DỊCH TỄ HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH BỤI PHỔI SILIC Ở NGƯỜI LAO ĐỘNG TẠI MỘT SỐ TỈNH VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG

HÀ NỘI – 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VIỆT

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC VÀ DỊCH TỄ HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH BỤI PHỔI SILIC Ở NGƯỜI LAO ĐỘNG TẠI MỘT SỐ TỈNH VIỆT NAM

Chuyên ngành : Y tế công cộng

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

1 PGS.TS Lê Thị Thanh Xuân

2 GS.TS Lê Thị Hương

HÀ NỘI – 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Việt, nghiên cứu sinh khóa 38 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Y tế công cộng, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Lê Thị Thanh Xuân và GS.TS Lê Thị Hương

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2023

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Việt

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới PGS.TS Lê Thị Thanh Xuân, Trưởng Bộ môn Sức khỏe nghề nghiệp và GS.TS Lê Thị Hương, Viện trưởng Viện Đào tạo Y học dự phòng và Y tế công cộng, trường Đại học Y Hà Nội, những người Thầy đã dạy dỗ, tận tình hướng dẫn và tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án tiến sĩ này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Ban lãnh đạo Viện Đào tạo Y học dự phòng và Y tế công cộng, Phòng quản lý đào tạo sau đại học, đặc biệt là thầy cô trong Bộ môn Sức khỏe nghề nghiệp

đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án tiến sĩ

Tôi xin cảm ơn đề tài cấp nhà nước KC.10.33/16-20, các cán bộ, thành viên thực hiện đề tài luôn tạo điều kiện tốt nhất có thể để giúp tôi hoàn thành luận án

Cuối cùng, tôi xin gửi lòng biết ơn tới gia đình, đồng nghiệp, bạn bè thân thiết đã luôn bên tôi để động viên, hỗ trợ trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Việt

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ASIR The age-standardized incidence rate (Tỷ lệ mắc bệnh chuẩn

hoá theo độ tuổi)

BPSi Bụi phổi silic

CNHH Chức năng hô hấp

COPD Chronic obstructive pulmonary disease (Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

CT Computerized Tomography scan (Chụp cắt lớp vi tính)

DNA Acid Deoxyribonucleic

FEV 1

Forced Expiratory Volume during 1st second (Thể tích thở gắng sức trong giây đầu tiên)

FVC Forced Vital Capacity (Dung tích sống gắng sức)

ICD The International Classification of Diseases (Phân loại bệnh tật quốc tế)

IL Interleukin

ILO International Labour Organization (Tổ chức lao động Quốc tế)

MMP Nhóm enzyme Matrix metallicoprotease

MTLĐ Môi trường lao động

NLĐ Người lao động

OR Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

PCR Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymerase)

QCVN Quy chuẩn Việt Nam

RLTK Rối loạn thông khí

RNS Reaction nitrogen species (Những hoạt chất chứa nitro)

ROS Reaction oxygen species (Những hoạt chất chứa oxy)

SNP Single-nucleotide polymorphism (Đa hình đơn nucleotide)

TNF-a Tumor Necrosis Factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha)

VC Vital Capacity (Dung tích sống)

VLXD Vật liệu xây dựng

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về bệnh bụi phổi silic 3

1.1.1 Khái niệm bệnh bụi phổi silic 3

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh bụi phổi silic 4

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh bụi phổi silic 8

1.1.4 Chẩn đoán xác định bệnh bụi phổi silic 10

1.1.5 Điều trị và dự phòng bệnh bụi phổi silic 12

1.2 Đặc điểm dịch tễ học của bệnh bụi phổi silic 13

1.2.1 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic 13

1.2.2 Tỷ lệ mắc bệnh theo ngành nghề 21

1.2.3 Một số yếu tố liên quan của bệnh bụi phổi silic 23

1.3 Đặc điểm dịch tễ học phân tử, gen TNF-α của bệnh bụi phổi Silic 25

1.3.1 Gen hoại tử u TNF-α 25

1.3.2 Tính đa hình thái của gen TNF-α 30

1.3.3 Một số nghiên cứu về gen TNF-α của bệnh bụi phổi silic 32

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 36

2.2.1 Thời gian nghiên cứu 36

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 36

2.3 Phương pháp nghiên cứu 38

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 38

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu và phương pháp chọn mẫu 38

2.3.3 Biến số, chỉ số nghiên cứu 41

2.3.4 Công cụ thu thập thông tin 42

2.3.5 Phương pháp thu thập thông tin 43

2.4 Tiêu chuẩn, định nghĩa áp dụng trong nghiên cứu 52

2.5 Xử lý và phân tích số liệu 52

2.6 Đạo đức nghiên cứu 54

2.7 Sai số và cách khắc phục 55

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57

3.1 Đặc điểm dịch tễ học và một số yếu tố liên quan của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam năm 2019-2020 57

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 57

3.1.2 Đặc điểm dịch tễ học của bệnh bụi phổi silic ở người lao động 60

3.2 Đặc điểm dịch tễ học phân tử, gen TNF-α của bệnh bụi phổi silic 77

3.2.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 77

3.2.2 Đặc điểm gen TNF-a của bệnh bụi phổi silic 78

Chương 4 BÀN LUẬN 85

4.1 Đặc điểm dịch tễ học và một số yếu tố liên quan của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam năm 2019-2020 85

4.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic 85

4.1.2 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic và giới tính của người lao động 88

4.1.3 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic và tuổi của người lao động 89

4.1.4 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic và tuổi nghề 90

4.1.5 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic theo ngành nghề 92

4.1.6 Đặc điểm địa lý, vùng miền 94

4.1.7 Đặc điểm tiền sử hút thuốc và tiền sử bệnh hô hấp 95

4.1.8 Đặc điểm mức độ bệnh dựa theo X-quang và chức năng hô hấp 97

4.2 Đặc điểm dịch tễ học phân tử, gen TNF-α của bệnh bụi phổi silic 100

4.2.1 Đặc điểm về protein TNF-α 101

4.2.2 Đặc điểm kiểu gen và alen tại vị trí locus SNP TNF-a (-308) G→A 103

4.3 Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu 109

KẾT LUẬN 110 KHUYẾN NGHỊ 111 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại thể bệnh bụi phổi silic 11

Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic ở một số ngành nghề 22

Bảng 2.1 Tổng số người lao động đã điều tra theo từng tỉnh 40

Bảng 3.1 Đặc điểm giới tính của đối tượng nghiên cứu 57

Bảng 3.2 Nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 57

Bảng 3.3 Tuổi nghề của đối tượng nghiên cứu 58

Bảng 3.4 Đặc điểm chung về ngành nghề 58

Bảng 3.5 Tiền sử mắc bệnh hô hấp của đối tượng nghiên cứu 59

Bảng 3.6 Tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic theo địa lý 61

Bảng 3.7 Tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic theo giới tính 62

Bảng 3.8 Tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic theo nhóm tuổi 63

Bảng 3.9 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic theo tuổi nghề 64

Bảng 3.10 Tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic theo ngành nghề 65

Bảng 3.11 Tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic theo tiền sử hút thuốc 68

Bảng 3.12 Tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic theo tiền sử bệnh hô hấp 68

Bảng 3.13 Phân bố đối tượng mắc bệnh bụi phổi silic theo mức độ bệnh 69

Bảng 3.14 Tỷ lệ rối loạn chức năng hô hấp của đối tượng mắc bệnh bụi phổi silic 70

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa địa lý với tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic 71

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa giới tính với tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic 72

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa nhóm tuổi với tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic 72

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa ngành nghề với tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic 73

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa tuổi nghề với tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic 74

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa hút thuốc với tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic 74

Bảng 3.21 Mối liên quan tiền sử hô hấp với tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic 75

Bảng 3.22 Mô hình hồi quy logistic mối liên quan giữa một số đặc điểm

dịch tễ học với tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic 76

Bảng 3.23 Đặc điểm về giới tính của đối tượng nghiên cứu 77

Bảng 3.24 Đặc điểm về nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 77

Bảng 3.25 Đặc điểm về tuổi nghề của đối tượng nghiên cứu 78

Bảng 3.26 Nồng độ TNF-α trong máu của đối tượng nghiên cứu 79

Bảng 3.27 So sánh giữa nồng độ TNF-α trong máu và phân loại mức độ bệnh theo X-quang của nhóm đối tượng mắc bệnh 79

Bảng 3.28 Tỷ lệ kiểu gen locus SNP TNF-α (-308) G→A 81

Bảng 3.29 Mối liên quan kiểu gen locus TNF α (-308) G→A với nguy cơ mắc bệnh bụi phổi Silic 83

Bảng 3.30 Mối liên quan alen của locus TNF α (-308) G→A và nguy cơ mắc bệnh bụi phổi silic 84

Bảng 4.1 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic theo các nghiên cứu 87

Bảng 4.2 Tuổi nghề bệnh bụi phổi silic của một số nghiên cứu 91

Bảng 4.3 Tỷ lệ kiểu gen AG trong một số nghiên cứu trên thế giới 104

Bảng 4.4 Tần suất alen trong một số nghiên cứu 105

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Tiền sử hút thuốc của đối tượng nghiên cứu 59Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ hiện mắc bệnh bụi phổi silic tại 5 tỉnh Việt Nam 60Biểu đồ 3.3 Phân bố giới của người mắc bệnh bụi phổi silic 62Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ mắc bệnh theo ngành vật liệu xây dựng và theo các tỉnh 66Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ mắc bệnh theo ngành khai thác quặng đá và theo các tỉnh 66Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ mắc bệnh theo ngành luyện kim và theo các tỉnh 67Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ mắc bệnh theo ngành sản xuất gốm sứ thuỷ tinh và

theo tỉnh 67Biểu đồ 3.8 Phân bố nồng độ TNF-α của các nhóm đối tượng nghiên cứu 78Biểu đồ 3.9 Đường cong ROC của TNF-α trong chẩn đoán bệnh bụi

phổi silic 80Biểu đồ 3.10 Đặc điểm alen của locus gen TNF α (-308) G→A 82

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic được chuẩn hoá theo độ tuổi (ASIR)

năm 2017 14

Hình 1.2 Hình ảnh vị trí gen TNF-α trên nhiễm sắc thể số 6 26

Hình 1.3 Cơ chế phân tử của TNF-α 28

Hình 1.4 Hình ảnh minh họa SNP 31

Hình 2.1 Địa điểm nghiên cứu 37

Hình 3.1 Phân tích tổng hợp về mối liên quan đến kiểu gen AG+AA và kiểu GG với nguy cơ bệnh bụi phổi silic 83

Hình 3.2 Phân tích tổng hợp về mối liên quan đến kiểu alen A và alen G với nguy cơ bệnh bụi phổi silic 84

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh bụi phổi silic là một vấn đề sức khoẻ nghề nghiệp được quan tâm trên thế giới, đặc biệt là tại các nước đang phát triển Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ mắc căn bệnh này trong số người lao động tiếp xúc trực tiếp với bụi silic là từ 20-50%.1,2 Nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm

2017 ước tính tỷ lệ mắc bệnh chuẩn hoá theo tuổi trên thế giới (ASIR) là 0,30 trên 100.000 dân.3 Tại Việt Nam, theo kết quả khám, giám định bệnh nghề nghiệp đến năm 2020, có 30.228 người lao động mắc bệnh nghề nghiệp và hưởng trợ cấp bảo hiểm xã hội, trong đó có 21.407 người lao động mắc bệnh bụi phổi silic, chiếm tỷ lệ 70,8%.4

Bệnh bụi phổi silic phát triển và không hồi phục ở người lao động hàng ngày hít phải bụi chứa silic tự do (SiO2) Hiện nay, các nhà khoa học chưa thể

lý giải chính xác tại sao trong cùng một môi trường và cùng thời gian phơi nhiễm, có người mắc bệnh, có người không hoặc mắc bệnh với các mức độ biểu hiện khác nhau Bên cạnh đó, căn bệnh này chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu, tuy nhiên, bệnh có thể dự phòng được.5-9 Việc xác định chính xác tỷ

lệ mắc bệnh bụi phổi silic trên người lao động, cũng như việc tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học, các yếu tố liên quan đến nguy cơ mắc bệnh bụi phổi silic góp phần làm cơ sở để xây dựng chiến lược, chương trình phòng chống căn bệnh này

Protein TNF-α là cytokine do đại thực bào phế nang tiết ra, đóng vai trò vừa đáp ứng kích thích viêm vừa là yếu tố trực tiếp điều hòa kích thích các nguyên bào sợi và sự collagen hóa mô tổn thương để hình thành tổ chức xơ tại

phổi Protein TNF-α được mã hoá bởi gen TNF-α và nhiều nghiên cứu đã

chứng minh các biến thể đơn nucleotide G→A trong vùng promoter của gen

TNF-α là một yếu tố làm tăng sản xuất protein TNF-α Một số kết quả nghiên

cứu cũng cho thấy đa hình đơn gen TNF-α(-308)G→A có liên quan tới sự

hình thành và tiến triển của bệnh bụi phổi silic.10,11 Đây là một hướng nghiên cứu mới giúp đánh giá nguy cơ, tiến hành sàng lọc và đưa ra các biện pháp phòng chống bệnh phù hợp với từng nhóm đối tượng khác nhau

Tại Việt Nam, mặc dù đã có một số nghiên cứu về bệnh bụi phổi silic nhưng các nghiên cứu được thực hiện trong phạm vi nhỏ với số lượng đối tượng tham gia nghiên cứu không nhiều, đặc biệt, hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về dịch tễ học phân tử bệnh bụi phổi silic Thực trạng trên đặt ra một số câu hỏi nghiên cứu: Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic đối với người lao động tại Việt Nam hiện nay là bao nhiêu và các yếu tố nào liên quan đến căn

bệnh này? Đặc điểm về gen TNF-α của bệnh bụi phổi silic tại Việt Nam như thế nào và những điểm điểm về gen TNF-a có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh

bụi phổi silic hay không?

Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đặc điểm dịch tễ học và dịch

tễ học phân tử của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tại một số tỉnh Việt Nam” với hai mục tiêu nghiên cứu:

1 Phân tích một số đặc điểm dịch tễ học và một số yếu tố liên quan của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tiếp xúc trực tiếp với bụi silic tại một số tỉnh Việt Nam năm 2019-2020

2 Phân tích đặc điểm dịch tễ học phân tử, gen TNF-α của bệnh bụi phổi silic ở người lao động tiếp xúc trực tiếp với bụi silic tại một số tỉnh Việt Nam năm 2019-2020

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh bụi phổi silic

1.1.1 Khái niệm bệnh bụi phổi silic

Từ năm 1867, Zenker đã dùng thuật ngữ pneumonoconiosis (là một từ bao hàm nghĩa phổi, bụi và tình trạng bệnh) Năm 1874, Proust sửa lại và gọi

là Pneumoconiosis Bệnh bụi phổi có thể do nhiều loại bụi khác nhau gây nên như bụi silic, bụi bông, bụi talc, bụi asbest, bụi than 12

Cho đến năm 1930, hội nghị Johannesburg đã đưa ra định nghĩa về bệnh bụi phổi silic: “Bệnh bụi phổi silic là tình trạng bệnh lý ở phổi do thở hít bioxyt silic (SiO2) hoặc silic tự do Đặc điểm của bệnh về mặt giải phẫu là xơ hóa và phát triển các hạt ở hai phổi, về mặt lâm sàng là khó thở và về mặt X-quang là phổi có hình ảnh tổn thương đặc biệt”.13

Theo ý kiến của nhóm chuyên gia Tổ chức Lao động thế giới (ILO) tại Hội nghị Quốc tế lần thứ tư về bệnh bụi phổi diễn ra ở Thành phố Bucarest năm 1971, bệnh bụi phổi được định nghĩa là: “Sự tích luỹ bụi trong phổi và phản ứng của tổ chức có bụi xâm nhập”.14

Theo định nghĩa của WHO chỉ ra rằng bệnh bụi phổi silic là bệnh xơ hóa phổi tiến triển không hồi phục ở người lao động hàng ngày thở hít bụi chứa silic và hàm lượng silic có trong các loại đá cũng rất khác nhau.6,7

Tại Việt Nam, theo Thông tư số 15/2016/TT-BYT ngày 15/6/2016 quy định về bệnh nghề nghiệp được hưởng bảo hiểm xã hội, bệnh bụi phổi silic là một trong 34 bệnh được ban hành và được định nghĩa “bệnh bụi phổi silic nghề nghiệp là bệnh xơ hóa phổi tiến triển do hít phải bụi chứa silic tự do trong quá trình lao động”.5

Phân loại theo 9 bệnh bụi phổi silic có mã số là 502, và theo

ICD-10 mã số là J62.0 Bệnh bụi phổi silic hiện nay chưa có thuốc điều trị đặc hiệu

và chủ yếu điều trị triệu chứng cho người bệnh.5

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh bụi phổi silic

1.1.2.1 Nguyên nhân gây bệnh bụi phổi silic

Nguyên nhân gây bệnh bụi phổi silic là do bụi silic Silic hay silicon dioxide (SiO2) là một khoáng chất xuất hiện tự nhiên ở dạng kết hợp hoặc không kết hợp Các hoạt động khoan, nghiền, cắt, đập, cưa hoặc đánh bóng các loại vật liệu có chứa silic (như cát, sa thạch, đá phiến và đá granit) có thể tạo ra một lượng lớn bụi hô hấp Những hạt bụi này không thể nhìn thấy bằng mắt thường, có kích thước chủ yếu ≤ 10 micromet có thể xâm nhập vào phần sâu nhất của phổi khi bị hít phải trong quá trình lao động.1,6,7

Silic là một trong hai nguyên tố chiếm đa số trong thành phần của vỏ trái đất (silic và O2) Vì vậy, bụi silic tự do có mặt ở phần lớn các ngành nghề và người lao động có nguy cơ cao tiếp xúc với bụi silic trong quá trình lao động, sản xuất.1,6,7

1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh bụi phổi silic

Ba yếu tố liên quan, tỷ lệ thuận với nguy cơ mắc bệnh bụi phổi silic:

- Yếu tố tiếp xúc nghề nghiệp: thời gian tiếp xúc với bụi silic càng dài, khả năng mắc bệnh càng lớn

- Nồng độ bụi trong không khí nơi làm việc vượt quá mức quy định cho phép: nồng độ bụi càng cao, nguy hiểm càng nhiều, đặc biệt là khi có nhiều hạt “bụi hô hấp” có kích thước nhỏ từ 0,2 - 5 micromet

- Tỉ lệ silic tự do trong bụi cao sẽ tăng nguy cơ mắc bệnh, đặc biệt là thể bệnh cấp tính

Nguy cơ tiến triển thành bệnh bụi phổi silic của một cá thể có liên quan gần gũi với sự tích lũy phơi nhiễm của cá thể đó với tinh thể silic trong suốt cuộc đời làm việc của họ Phơi nhiễm đó có thể tính toán theo công thức sau:

Liều tích lũy silic = Phần bụi hô hấp × nồng độ silic tự do (tính theo mg/m 3 ) × Số năm phơi nhiễm

Các yếu tố sau cũng cần quan tâm tới khi tính toán sự phơi nhiễm của các cá thể:

Phần bụi hô hấp (fragtion of respirable dust): là các hạt bụi có kích thước nhỏ có thể theo dòng khí thở đi tới các đơn vị phế nang (Với các hạt kích thước 5µm: 30%, các hạt kích thước 1µm: 100%, với các hạt kích thước lớn hơn 10µm được giữ lại ở đường hô hấp trên.15

Giá trị giới hạn nồng độ bụi silic trong không khí môi trường lao động: đây là các giá trị tham chiếu cho thấy mức độ an toàn của phơi nhiễm Nếu như các khu công nghiệp hoặc các ngành nghề có liên quan tới không khí môi trường lao động tuân thủ các nguyên tắc này thì đại đa số các công nhân bị phơi nhiễm trong suốt thời gian làm việc của họ sẽ tránh được những ảnh hưởng xấu tới sức khỏe Tùy theo luật pháp của từng khu vực quy định giá trị giới hạn không khí môi trường lao động này lại khác nhau Tiêu chuẩn cho phép áp dụng trong việc xác định nồng độ các loại bụi có chứa silic (silic dioxyt tự do - SiO2) và đánh giá ô nhiễm bụi có chứa silic trong không khí của môi trường lao động trong Quyết định 3733/2002/QĐ-BYT.16

Đến đầu năm 2019, Bộ Y tế đã ban hành Thông tư 02/2019/TT-BYT ban hành kèm quy chuẩn QCVN 02:2019/BYT đưa ra các quy chuẩn kỹ thuật quốc gia về bụi - giá trị giới hạn tiếp xúc cho phép 5 yếu tố bụi tại nơi làm việc Theo Thông tư này, giá trị giới hạn tiếp xúc tối đa cho phép bụi silic tại nơi làm việc cụ thể như sau: nồng độ silic tự do trong bụi toàn phần là 0,3 mg/m3; nồng độ silic tự do trong bụi hô hấp là 0,1 mg/m3.17

Tiếp xúc với bụi silic tự do có thể gây ảnh hưởng tới sức khoẻ người lao động bao gồm bệnh bụi phổi silic, viêm phổi, viêm phế quản mạn tính, ung thư phổi và làm tăng nguy cơ mắc lao ở những người mắc bệnh bụi phổi silic.18-21 Tuy nhiên có nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng giới hạn nồng độ bụi ở mức 0,05 mg/m3 cũng không phải là mức nồng độ bụi tạo nên sự bảo vệ

đủ hiệu quả cho người lao động tránh được bệnh bụi phổi silic và cũng không

có một giới hạn nào đủ an toàn và loại bỏ hoàn toàn nguy cơ mắc bệnh.22 Đến nay, các nhà khoa học đã đặt ra nhiều giả thiết khác nhau giải thích

cơ chế bệnh sinh bệnh bụi phổi silic như thuyết cơ học, thuyết hoá học, thuyết nhiễm khuẩn, thuyết ảnh hưởng của điện áp, thuyết hấp thụ protein, thuyết hòa tan, nhưng thuyết miễn dịch và thuyết đại thực bào đang được quan tâm hơn cả. 23-30

Bụi silic có tính gây độc đối với đại thực bào phế nang, gây chết đại thực bào và gây nên hiện tượng tự thực bào Đại thực bào bị phá hủy sẽ giải phóng ra nguyên bào sản xuất sợi collagen (yếu tố sinh xơ) và kháng nguyên Nơi các đại thực bào bị lưu giữ và tiêu hủy cũng đồng thời là nơi tích lũy bụi silic Sự xơ hóa phổi có thể được chia thành hai giai đoạn: thứ nhất, tăng sinh

tế bào và hình thành các sợi collagen, và thứ hai, kết tủa hyaline trên các sợi collagen Giai đoạn thứ hai này làm cho bệnh bụi phổi silic trở thành một bệnh tiến triển không hồi phục

Đại thực bào là những tế bào đầu tiên tương tác với các hạt silic và sự tương tác này có thể kích hoạt một loạt các tín hiệu ngoại bào dẫn đến sự biệt hóa của các tế bào này Các đại thực bào M1 chịu trách nhiệm cho các phản ứng chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn và các yếu tố dị vật gây viêm Các tế bào được biệt hóa theo kiểu hình này khi có sự hiện diện của iNOS Các đại thực bào biệt hóa thành kiểu hình M2 để đáp ứng với enzyme arginase và

trong trường hợp này chúng tham gia vào quá trình giảm đáp ứng viêm và sửa chữa mô.10,30,31

Trong viêm do bụi silic gây ra, các tế bào biểu mô và đại thực bào phế

nang tiết ra các interleukin như IL-1α và IL-1β.23,32 Cả hai cytokine đều tham gia kích hoạt nguyên bào sợi và lắng đọng collagen Sự gắn kết cạnh tranh

giữa các phân tử chất chủ vận IL-1α và IL-1β với chất đối kháng với thụ thể

IL-1 (IL-1Ra) xảy ra tự nhiên và nó có thể ức chế tác dụng của IL-1 làm giảm phản ứng viêm.33,34 Hơn nữa, IL-1 β và yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) làm

tăng sự biểu hiện của IL-6, một chất trung gian tham gia vào tiến triển của bệnh.35,36

Sự biểu hiện gia tăng của TNF-α trong bệnh bụi phổi silic dẫn đến việc

thu hút và tăng sinh nguyên bào sợi.28,37 TNF-α cũng có thể kết nối với thụ thể

chết tế bào và bắt đầu dòng thác của quá trình chết theo chương trình (appotosis) đối với các tế bào nhu mô phổi.37,38

Khi nguyên bào sợi được thu hút tới vị trí tổn thương, các yếu tố biến đổi

tăng trưởng (TGF- β- Transformer-growth factor beta) gây ra lắng đọng

collagen cũng như tăng sản xuất elastin.39 Sự gia tăng biểu hiện của enzyme tiêu hủy cấu trúc nền ngoại bào (Matrix metallicoprotease-2,9 (MMP-2, MMP-9)) và yếu tố ức chế enzyme tiêu hủy cấu trúc nền ngoại bào 1 và 2 của

mô (tisue inhibitor- metallicoprotease-1,2 (TIMP- 1 và TIMP-2)) gây ra sự tái cấu trúc nhu mô phổi trong quá trình bệnh.40 Sự tổn thương mô tăng lên do các hạt silic, sự suy giảm của chất nền ngoại bào bởi MMP và sự lắng đọng collagen đồng tâm ở mức độ nghiêm trọng là nguyên nhân hình thành u hạt và

xơ hóa phổi và dẫn đến hậu quả suy yếu chức năng phổi.41

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh bụi phổi silic

1.1.3.1 Lâm sàng

 Triệu chứng cơ năng

- Khó thở khi gắng sức, sau đó là khó thở thường xuyên: khó thở gắng sức là triệu chứng phổ biến và có tính đặc hiệu

- Đau tức ngực vùng đáy phổi, ho, khạc đờm: có thể coi là hậu quả của viêm phế quản mạn tính do tiếp xúc với bụi nghề nghiệp Yếu tố hút thuốc lá, hút thuốc lào, môi trường lao động không đảm bảo có thể được coi là yếu tố nguy cơ của bệnh

- Ho khạc ra máu: chỉ xuất hiện khi có liên quan tới các biến chứng nặng của bệnh như lao phổi, u phổi

- Khạc đờm đen: ít gặp, có thể gặp ở người lao động tại các mỏ than

 Triệu chứng thực thể

- Rale nổ, rale ẩm (thể cấp)

- Rale rít, rale ngáy (thể mạn, do bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

- Triệu chứng toàn thân không đặc hiệu (mệt mỏi, khó chịu, sút cân)

- Có thể xuất hiện một số các triệu chứng suy hô hấp hoặc tràn khí màng phổi ở thể nặng của bệnh.6,7,8,9,42

1.1.3.2 Cận lâm sàng

 Hình ảnh Xquang phổi

Bệnh bụi phổi silic là bệnh tiến triển, vì vậy ở mỗi giai đoạn, hình ảnh của tổn thương phổi rất đa dạng và có nhiều điểm khác biệt Theo Tổ chức Lao động quốc tế (ILO), để chẩn đoán bệnh bụi phổi, người bệnh cần được chụp phim Xquang phổi thẳng, nghiêng nhiều lần và so sánh giữa các lần chụp (có thể áp dụng hình thức một người đọc nhiều lần hoặc nhiều người đọc một lần) ILO

cũng cung cấp bộ phim mẫu ILO 2000 hoặc phim mẫu kỹ thuật số ILO 2011 Trên hình ảnh chụp Xquang phổi có thể thấy cơ bản các hình ảnh:

+ Nốt mờ nhỏ tròn đều ký hiệu p, q, r hoặc đám mờ lớn ký hiệu A, B, C (theo bộ phim mẫu ILO 2000 hoặc phim mẫu kỹ thuật số ILO 2011) Các hình ảnh tổn thương nốt mờ với mật độ đám mờ từ 1/0 đến 3/+ và kích thước đám

mờ nhỏ từ p đến r thì cần chụp 2 phim cách nhau ít nhất 1 năm và điều kiện là các hạt này phải tồn tại ở cả hai phim

+ Có thể thấy hình ảnh khí phế thũng, hoại tử khoang hạch, vôi hóa hạch dạng vỏ trứng

Việc chụp cắt lớp vi tính (CT) phổi cũng được các bác sĩ cân nhắc khi cần thiết để đảm bảo không bỏ sót các tổn thương khác ở phổi.6,7,8,9,42

 Chức năng hô hấp:

Bệnh bụi phổi silic là một bệnh gây suy giảm chức năng hô hấp, tiến triển không hồi phục Vì vậy việc đánh giá chức năng hô hấp (CNHH) của đối tượng cũng là một bước quan trọng để đánh giá tình trạng bệnh

Rối loạn thông khí (RLTK) phổi không đi đôi với hình ảnh Xquang phổi Trong giám định bệnh nghề nghiệp, bệnh bụi phổi silic có thể xuất hiện

cả 2 hội chứng hạn chế và tắc nghẽn Vì vậy hội chứng hỗn hợp thường xuất hiện hơn cả, nếu chỉ xuất hiện một hội chứng thì hội chứng hạn chế thường phổ biến hơn.6,7,8,9,42

1.1.3.3 Tiến triển, biến chứng

- Bệnh không hồi phục, tiến triển một chiều tiếp tục xơ hóa;

- Viêm phế quản cấp hoặc mạn tính;

- Xơ hóa phổi khối tiến triển;

- Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD);

- Tâm phế mạn (suy tim do bệnh phổi mạn tính);

- Tràn khí màng phổi tự phát;

- Ung thư phổi.6,7,8,9,42

1.1.4 Chẩn đoán xác định bệnh bụi phổi silic

 Yếu tố tiếp xúc nghề nghiệp:

Người lao động làm việc trong môi trường lao động có nồng độ bụi silic trong môi trường lao động vượt quá giới hạn tiếp xúc ngắn cho phép hoặc giới hạn tiếp xúc ca làm việc cho phép theo quy chuẩn, tiêu chuẩn hiện hành; có thời gian tiếp xúc tối thiểu: cấp tính: 3 tháng; mạn tính: 5 năm và thời gian bảo đảm (thời gian tối đa phát bệnh sau khi ngừng tiếp xúc): cấp tính: 1 năm; mạn tính: 35 năm. 8,9,17,42

Theo Thông tư 02/2019/TT-BYT của Bộ Y tế, giá trị giới hạn tiếp xúc tối đa cho phép bụi silic tại nơi làm việc, nồng độ silic tự do trong bụi toàn phần không vượt quá 0,3 mg/m3 và nồng độ silic tự do trong bụi hô hấp không vượt quá 0,1 mg/m3.17

 Hình ảnh X-quang phổi: xuất hiện các hình ảnh tổn thương nốt mờ theo quy định tại bộ phim mẫu ILO 2000 hoặc phim mẫu kỹ thuật số ILO

Bảng 1.1 Phân loại thể bệnh bụi phổi silic

Ho tiến triển âm

thầm

Nốt mờ tròn đều đường kính ≤ 10µm, chủ yếu ở vùng trên phổi, có thể kèm theo hình lưới mờ; có thể có hình ảnh hạt silico ở màng phổi, hạch vôi hóa ở rốn phổi

Triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sau 10-20 năm tiếp xúc trước khi có hình ảnh trên phim Xquang

Triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sau 5-10 năm tiếp xúc Thường kèm theo lao phổi

hơi”

Xuất hiện ở người hít nồng độ bụi silic cao trong thời gian ngắn Diễn biến nhanh, suy hô hấp, giảm oxy máu Có thể tử vong

Xơ hóa lan tỏa, có thể xuất hiện sau khi không tiếp xúc với bụi nữa, thường kèm viêm phế quản mạn tính, nhiễm khuẩn tái diễn, lao phổi, tràn dịch màng tim Thể

khác

Thường kèm theo viêm phế quản mạn tính, khí phế thũng, suy chức

năng hô hấp, hội chứng Caplan-Colinet.8,9

1.1.5 Điều trị và dự phòng bệnh bụi phổi silic

Điều trị: việc điều trị bệnh bụi phổi silic hiện nay vẫn còn khó khăn, chưa

có phương pháp điều trị đặc hiệu mà chủ yếu là điều trị triệu chứng và phục hồi chức năng Trong một số trường hợp có thể sử dụng kháng sinh, corticoid chống bội nhiễm, hoặc làm chậm quá trình xơ hóa phổi, tuy nhiên kết quả chưa như mong đợi Bên cạnh đó, rửa phổi cũng là một kỹ thuật điều trị một

số bệnh lý hô hấp trong đó có bệnh bụi phổi silic Hiện nay các nhà lâm sàng đang hy vọng sẽ tìm được những phương pháp điều trị mới mang lại hiệu quả cho người bệnh.6,7

Dự phòng: dự phòng có vai trò đặc biệt trong chương trình phòng chống

bệnh bụi phổi silic.43

 Dự phòng cấp 1 với mục tiêu là làm giảm tỷ lệ mắc bệnh bằng cách kiểm soát các yếu tố nguy cơ mắc bệnh bụi phổi silic như áp dụng các phương pháp kỹ thuật kiểm soát bụi trong môi trường lao động hoặc truyền thông nâng cao kiến thức cộng đồng về phòng chống bệnh bụi phổi silic Có thể nhằm đến toàn thể quần thể với mục đích làm giảm nguy cơ hoặc những người có nguy cơ do kết quả của những phơi nhiễm đặc biệt

 Dự phòng cấp 2 là phát hiện, chẩn đoán và điều trị sớm bệnh bụi phổi silic nhằm làm giảm các hậu quả trầm trọng của bệnh và có các phương pháp can thiệp hiệu quả Khám sức khoẻ định kỳ cho công nhân, những người thuộc nhóm đối tượng nguy cơ mắc bệnh cao là một trong những

ví dụ ở cấp độ dự phòng này

 Dự phòng cấp 3 nhằm làm giảm sự tiến triển hoặc biến chứng của bệnh bụi phổi silic và là khía cạnh quan trọng của điều trị và phục hồi chức năng.43

1.2 Đặc điểm dịch tễ học của bệnh bụi phổi silic

1.2.1 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic

1.2.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic trên thế giới

Bệnh bụi phổi silic là một trong những bệnh hô hấp nghề nghiệp phổ biến và là vấn đề sức khỏe toàn cầu với tỉ lệ mắc bệnh cao ở các nước đang phát triển Các nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ học cũng cho thấy đa số người mắc bệnh bụi phổi silic là nam giới do các ngành nghề có tiếp xúc trực tiếp với bụi silic, hầu hết là các ngành thuộc nhóm ngành công nghiệp nặng

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ mắc căn bệnh này trong số người lao động tiếp xúc trực tiếp với bụi silic là từ 20-50% Mặc dù bệnh bụi phổi silic là một trong những bệnh phổi lâu đời nhất, tuy nhiên, hàng năm trên thế giới ước tính ghi nhận 20.000 ca mắc mới Điều này cho thấy căn bệnh này vẫn còn rất phổ biến Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic cao ở các khu vực châu Á, châu Phi và Nam Mỹ là đặc biệt đáng quan tâm Ngay cả các nước có thu nhập cao cũng không miễn nhiễm với căn bệnh nghề nghiệp có thể dự phòng này.44

Năm 2017, nghiên cứu Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu (Global Disease Burden) đã được thực hiện nhằm cung cấp bức tranh toàn diện về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong của hàng trăm các loại bệnh tật, chấn thương tại nhiều quốc gia trên thế giới Kết quả nghiên cứu ghi nhận 23.695 trường hợp mắc bệnh bụi phổi silic Tỷ lệ mắc bệnh chuẩn hoá theo tuổi (ASIR) = 0,30 trên 100.000 dân, chiếm 39% trong số 60.055 trường hợp mắc bệnh bụi phổi.3

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic được chuẩn hoá theo độ tuổi

(ASIR) năm 2017

Tại châu Á, ghi nhận mắc mới bệnh bụi phổi silic trong khu vực Đông Á

là 15.980, Đông Nam Á là 656, Trung Á là 18 và Nam Á là 2823 Như vậy khu vực Đông Á có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất với tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic chuẩn hoá theo độ tuổi (ASIR) là 0,78 trên 100.000 dân.3 Nhìn lại giai đoạn 1951-1995, Trung Quốc đã ghi nhận 500.000 trường hợp mắc bệnh bụi phổi silic, số ca mắc mới hàng năm khoảng 6000 người và trên 24.000 người tử vong mỗi năm Tại Ấn Độ trong một nghiên cứu xác định khoảng 55% số người lao động (NLĐ) bị mắc bệnh bụi phổi silic Phần lớn trong số họ là nhưng người trẻ tuổi làm việc tại một mỏ đá (loại đá trầm tích) với điều kiện thông gió rất kém Trong một số nghiên cứu tại miền trung Ấn Độ cũng cho thấy tỷ lệ tử vong do bụi phổi rất cao, tuổi thọ của những người mắc bệnh này chỉ là 35 và tuổi nghề là 12 năm.45 Năm 2014, nghiên cứu về NLĐ mài đá mã

não ở Iran đã chỉ ra tuổi trung bình là 31,2 ± 10,1 năm, thời gian tiếp xúc với bụi silic trung bình là 13 ± 8,2 năm có nguy cơ mắc các bệnh về đường hô hấp, đặc biệt đối với bệnh bụi phổi silic và viêm phế quản mạn tính Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic ở những người lao động mài đá mã não là 12,9%.46Tại châu Phi, bệnh bụi phổi silic chiếm 32% tổng số bệnh bụi phổi và số

ca mắc mới tăng 124% từ năm 1990 đến năm 2017 Trong khi tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic chuẩn hoá theo độ tuổi (ASIR) toàn cầu giảm 0,4% mỗi năm, tỷ

lệ này tại châu Phi cận Sahara phía Tây và Bắc Phi cho thấy xu hướng tăng lên Năm quốc gia có số ca mắc mới hàng đầu là Ai Cập, Nam Phi, Ethiopia, Cộng hòa Dân chủ Congo và Algeria Người ta ước tính rằng 5% số ca tử vong do bệnh bụi phổi trên toàn cầu đến từ châu Phi, 20% số ca tử vong là do bệnh bụi phổi silic.3

Tại châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic có xu hướng giảm đáng kể từ năm 1990 đến năm 2017 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic chuẩn hoá theo độ tuổi (so sánh giữa năm 1990 với 2017) là 0,33 so với 0,20 ở Trung Âu, 0,09

so với 0,07 ở Đông Âu, 0,12 so với 0,04 ở Tây Âu.3 Mặc dù có sự sụt giảm này, nhưng lại xuất hiện sự không đồng nhất về mô hình tỷ lệ mắc bệnh giữa các quốc gia Bên cạnh đó, xuất hiện lo ngại về các nguồn nguy cơ tiếp xúc mới với bụi silic Điều này khiến các cơ quan y tế quốc gia tại Châu Âu luôn

đề cao công tác cập nhật kiến thức y tế và dịch tễ học về nguy cơ mắc bệnh trong thập kỷ qua.47,48 Theo báo cáo của tác giả Fishwick và cộng sự ở Anh về đặc điểm dịch tễ học của bệnh bụi phổi silic thì trong khoảng thời gian từ năm

1996 đến 2017, có 216 trường hợp mắc bệnh bụi phổi silic thuộc 8 nhóm ngành nghề mà NLĐ có tiếp xúc trực tiếp với bụi silic trong môi trường lao động (MTLĐ) Tuổi trung bình của những trường hợp này là 61 tuổi (23 - 89), với phần lớn NLĐ là nam giới chiếm 98% Từ năm 2006 đến 2017, 81% đối tượng bị bệnh bụi phổi silic là có triệu chứng lâm sàng như ho, khó thở,

khạc đờm.49 Tại Thổ Nhĩ Kỳ, một nghiên cứu theo dõi dọc trong 4 năm về tỷ

lệ mắc bệnh bụi phổi silic ở những NLĐ làm cát của Akgun M năm 2015 cho thấy: tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic tăng nhanh từ 55,4% năm 2007 lên 95,9% năm 2011, 82% số NLĐ có sự tiến triển bệnh trên phim X-quang và 66% các NLĐ có suy giảm chức năng thông khí phổi (FVC) sau 4 năm theo dõi.50 Tại Tây Ban Nha, một nghiên cứu cắt ngang đánh giá mức độ phơi nhiễm bụi silic và bệnh hô hấp của 440 NLĐ làm đá granit của Gumersindo Rego năm 2008 cho thấy: có 77 NLĐ (chiếm 17,5%) bị bệnh bụi phổi silic,

18 NLĐ (chiếm 4,1%) có rối loạn thông khí tắc nghẽn.51

Ở Nam Mỹ, các ngành khai thác khoáng sản, sản xuất và xây dựng đóng vai trò quan trọng vì chúng tạo ra thuế, việc làm và cung cấp nguyên liệu thô Tuy nhiên, khi các hoạt động này được tiến hành mà không có công nghệ và biện pháp kiểm soát thích hợp, chúng sẽ dẫn đến sự xuống cấp của môi trường vật chất và làm tăng nguy cơ đối với sức khỏe của người lao động do mức bụi silic tăng cao.44 Tại bang Minas Gerais, Brazil đã có hơn 4500 người được chẩn đoán bị bệnh bụi phổi silic Khu vực đông bắc của nước này, người lao động thường xuyên đào các giếng nước xuyên qua tầng đá

có thành phần là hạt quartz trên 97% và tỷ lệ mắc bệnh là trên 26% Nhiều

ca trong số đó có tiến triển bệnh rất nhanh.48 Năm 2017, tác giả Souza và cộng sự đã kết luận tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic ở NLĐ ngành khai thác đá ở Brazil là 28%, tuổi trung bình của NLĐ là 40,1 ± 11,9 tuổi, tuổi trung bình của NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic là 47,5 ± 9,9 tuổi, tuổi nghề trung bình của những NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic là 28,3 ± 10,4 năm.52

Bệnh bụi phổi silic vẫn là một bệnh phổi nghề nghiệp quan trọng ở Bắc

Mỹ Ước tính có khoảng 2,3 triệu công nhân ở Hoa Kỳ tiếp xúc với bụi silic, bao gồm 1,85 triệu công nhân xây dựng và 320.000 công nhân công nghiệp và hàng hải nói chung Tại Hoa Kỳ, theo ước đoán có khoảng trên 1 triệu có tiếp

xúc nghề nghiệp với bụi silic, (khoảng trên 100.000 người làm nghề phun cát) trong số đó có khoảng 59.000 người có nguy cơ mắc bệnh bụi phổi silic Báo cáo của Hoa Kỳ xác nhận số ca mới mắc bệnh hàng năm vào khoảng 300 người, tuy nhiên, con số thực tế còn cao hơn rất nhiều.45

Nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2017 cũng chỉ ra rằng tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic chuẩn hoá theo độ tuổi (ASIR) ở Úc là 0,06 và 0,07 ở New Zealand Mặc dù số lượng công nhân được chẩn đoán mắc bệnh bụi phổi silic ở mức tương đối thấp trong vài thập kỷ ở khu vực châu Úc, tuy nhiên, từ năm 2017, nghiên cứu đã ghi nhận có sự gia tăng đáng báo động về các trường hợp xảy ra trong ngành công nghiệp sản xuất bàn ghế đá.3

1.2.1.2 Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic tại Việt Nam

Tại Việt Nam, bệnh bụi phổi silic được công nhận là bệnh nghề nghiệp

và được bảo hiểm chi trả từ năm 1976 theo thông tư liên bộ số 08/TT-LB ngày 19/5/1976.53 Báo cáo của Cục quản lý môi trường y tế tính cho tới năm 2020, ghi nhận 30.228 người lao động mắc bệnh nghề nghiệp và hưởng trợ cấp bảo hiểm xã hội, trong đó có 21.407 người lao động mắc bệnh bụi phổi silic, chiếm tỷ lệ 70,8%.4 Tuy nhiên, số lượng người cần khám thực tế cao hơn rất nhiều và tỷ lệ người được chẩn đoán bệnh bụi phổi silic phụ thuộc rất nhiều vào khả năng của từng cơ sở y tế mỗi tỉnh Theo thống kê thì người mắc bệnh bụi phổi silic chủ yếu ở các ngành nghề

có tiếp xúc thường xuyên với bụi silic như công nghiệp sản xuất vật liệu xây dựng (VLXD), khai thác đá, sản xuất gạch, và sửa chữa đóng tàu Cho tới nay đã có một số nghiên cứu về thực trạng mắc bệnh và mức độ biểu hiện bệnh bụi phổi silic, trong đó tập trung nghiên cứu ở một số ngành nghề như sản xuất VLXD, khai thác, chế tác đá, khai khoáng và luyện kim… Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic rất khác nhau, dao

động từ 3% đến 28% Các biểu hiện của bệnh bụi phổi silic được các nghiên cứu chủ yếu đề cập đến bao gồm các triệu chứng về mặt cơ năng như ho, khó thở, khạc đờm, đau tức ngực và các triệu chứng về mặt thực thể như rale ở phổi Bên cạnh đó không thể thiếu các biểu hiện về rối loạn chức năng hô hấp

và X-quang.6,7,42,45

Nghiên cứu “một số đặc điểm dịch tễ học bệnh bụi phổi silic ở NLĐ sản xuất vật liệu ngành xây dựng” của Đào Xuân Vinh và Lê Thị Hằng năm 2002 kết luận tỷ lệ NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic là 7,8%, nhóm NLĐ sản xuất gạch chịu lửa và khai thác đá chiếm 13,2% Có 17,1% NLĐ mắc bệnh có tuổi nghề dưới 10 năm Tỷ lệ NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic giảm chỉ số FVC (71,15%), FEV1(32,69%) và FEV1/FVC(26,92%) nhiều hơn những NLĐ không mắc bệnh bụi phổi silic (tương ứng: 1,85%; 5,56% và 4,32%) Tỷ lệ RLTK phổi

ở những NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic rất cao (84,62%), chủ yếu là RLTK hạn chế (57,70%), tiếp đến là RLTK tắc nghẽn (13,46%) và RLTK hỗn hợp (13,46%).54

Nghiên cứu “tình hình mắc bệnh bụi phổi silic ở NLĐ Công ty đá ốp lát

và xây dựng Bình Định” của Nguyễn Thị Bích Liên năm 2003 tiến hành trên

83 NLĐ tại công ty đá ốp lát và xây dựng Bình Định có tuổi nghề >5 năm, 86% NLĐ là nam và 14% NLĐ là nữ Tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic là 9,6%, với đa số NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic ở thể nhẹ.55

Năm 2003, nghiên cứu của Nguyễn Bạch Ngọc và cộng sự trên đối tượng NLĐ khai thác đá ở Bình Định đã xác định có 19 NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic chiếm 3,23%, thể bệnh chủ yếu mà NLĐ mắc là thể 1/0 p Đa số những đối tượng này có tuổi đời còn trẻ, tuổi nghề thấp (6 - 20 năm) Những NLĐ làm việc dưới 5 năm không có ai bị mắc bệnh bụi phổi silic.56

Nghiên cứu “khảo sát tình hình bệnh nhiễm bụi phổi silic nghề nghiệp tại một số cơ sở sản xuất vật liệu xây dựng thuộc công ty xây dựng Dĩ An - Bình

Dương” năm 2008 của Huỳnh Thanh Hà và Trịnh Hồng Lân đã kết luận tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic của NLĐ làm việc tại một số cơ sở sản xuất vật liệu xây dựng ở tỉnh Bình Dương là 12% Kết quả chụp XQ phổi thẳng cho thấy tổn thương 0/1 p/p là 9,73%, tổn thương nhẹ 1/0 p/p có tỉ lệ 1,74%, chưa phát hiện trường hợp nào nặng 22,13% NLĐ có chức năng thông khí bất bình thường, trong đó hội chứng hỗn hợp chiếm tỷ lệ cao nhất 11,27%, hội chứng hạn chế 10,22%, hội chứng tắc nghẽn chỉ chiếm 0,64%.57

Năm 2010, kết quả nghiên cứu của Phạm Thúc Hạnh về chức năng thông khí của người bệnh bụi phổi silic cho thấy chủ yếu NLĐ mắc bệnh ở các thể nhẹ và trung bình (1p, 1q, 2p, 2q) đa số là ở tuổi lao động (43,2 ± 5,35 tuổi).58

Theo Nguyễn Ngọc Sơn, Lê Hoài Cảm (2012) nghiên cứu trên những NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic tại xí nghiệp tàu thủy Sài Gòn, kết quả cho thấy:

có 43/171 NLĐ làm việc trực tiếp có RLTK phổi, chiếm tỷ lệ 25,23% Trong

đó chủ yếu là RLTK hạn chế (15,3%), RLTK tắc nghẽn (6,4%) và RLTK hỗn hợp (3,5%) chiếm tỷ lệ ít hơn.59

Nghiên cứu “Đặc điểm bệnh lý đường hô hấp của NLĐ tiếp xúc trực tiếp với bụi silic tại một số nhà máy xí nghiệp quốc phòng” của Lê Minh Dũng năm 2012 đã chỉ ra rằng NLĐ tiếp xúc với bụi silic có nguy cơ mắc nhiều loại bệnh đường hô hấp như bệnh viêm mũi dị ứng, viêm họng mạn tính, viêm phế quản mạn tính, bệnh bụi phổi silic cao hơn so với nhóm chứng (p<0,05) Chủ yếu là bệnh bụi phổi silic thể nhẹ 1/0 (16 trường hợp) Tỷ lệ rối loạn thông khí hạn chế 18,3%, rối loạn thông khí hỗn hợp 18,7% cao hơn nhóm chứng rõ rệt (p<0,05).60

Năm 2013, nghiên cứu “Đánh giá tình hình ô nhiễm bụi tại công ty gang thép Thái Nguyên và bước đầu ứng dụng giải pháp phòng chống bụi cá nhân bằng khẩu trang KT4-5L” của Nguyễn Duy Bảo cho thấy nồng độ bụi

ở 2 nhà máy thuộc Công ty Gang thép Thái Nguyên cao hơn tiêu chuẩn tối

đa cho phép từ 5 – 30 lần, trong đó tỷ lệ bụi silic tự do (22,4 – 26,4%) và tỷ

lệ bụi hô hấp (49,5 – 53,3%) cao, làm gia tăng nguy cơ NLĐ mắc bệnh bụi phổi silic.61

Nghiên cứu “Nghiên cứu đặc điểm ô nhiễm bụi và tình hình bệnh bụi phổi silic nghề nghiệp của NLĐ một số nhà máy sửa chữa, đóng tàu quốc phòng khu vực phía Nam giai đoạn năm 2005 – 2010” của Nguyễn Văn Thuyên và Hoàng Việt Phương năm 2014 Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic nghề nghiệp là 21,35%, trong đó thể bệnh bụi phổi silic đơn thuần là 17,43%, bụi phổi silic thể phối hợp với lao là 3,92% Tỷ lệ rối loạn

hô hấp chung của NLĐ là 22,88%, chủ yếu là rối loạn thông khí hạn chế chiếm 15,47%, rối loạn thông khí hỗn hợp là 5,01% và rối loạn thông khí tắc nghẽn chiếm 2,4%.62

Nghiên cứu “Đặc điểm bệnh bụi phổi silic của người lao động tại một công ty sản xuất xi măng ở tỉnh Hải Dương năm 2018” của Đặng Phương Linh Kết quả cho thấy: tỷ lệ người lao động tiếp xúc trực tiếp với bụi silic tại Công ty xi măng Phúc Sơn mắc bệnh bụi phổi silic (BPSi) là 6,1%, số năm trung bình trong nghề là 10,2 ± 3,7 năm Đám mờ nhỏ ở nhu mô phổi xuất hiện ở 100% người mắc bệnh (mật độ 1/1 và 1/0 chiếm đa số với tỷ lệ 80%) 88,6% người lao động mắc bệnh có tổn thương lan tỏa toàn bộ 2 phổi trên phim Xquang.63

Năm 2019, nghiên cứu “ Thực trạng mắc bệnh bụi phổi silic của người lao động tại một nhà máy luyện thép ở thái nguyên và một số yếu tố liên quan” của Thân Đức Mạnh Kết quả chỉ ra tỷ lệ NLĐ trực tiếp mắc bệnh bụi phổi silic tại nhà máy luyện thép Lưu Xá là 10,37% Trên phim chụp X-quang, tất cả các trường hợp tổn thương trên hình ảnh phim X-quang có kích thước p (100%) Mật độ tổn thương 1/1 chiếm 62,85%, đám mờ có mật độ 1/0 là 28,57%.64

1.2.2 Tỷ lệ mắc bệnh theo ngành nghề

Tại Việt Nam, theo Thông tư số 15/2016/TT-BYT ngày 15/6/2016 quy định về bệnh nghề nghiệp được hưởng bảo hiểm xã hội, bệnh bụi phổi silic là một trong 34 bệnh hiện nay được ban hành và được định nghĩa “Bệnh bụi phổi silic nghề nghiệp là bệnh xơ hóa phổi tiến triển do hít phải bụi chứa silic

tự do trong quá trình lao động”.5

Mặc dù nguyên nhân gây bệnh cũng như tác hại của bụi tinh thể silic hô hấp được biết đến rộng rãi trên khắp thế giới, nhưng sự tiếp xúc bụi silic vẫn thường gặp ở mọi nơi trên phạm vi rộng, thuộc các ngành công nghiệp hàng đầu cũng như trong ngành xây dựng và khai mỏ Đã có nhiều quốc gia công nghiệp phát triển đạt được thành công to lớn trong việc ngăn chặn bệnh bụi phổi silic Trong khi những năm gần đây, sự phát triển mạnh mẽ của các ngành công nghiệp, đặc biệt ngành công nghiệp mỏ và khai thác khoáng chất

ở châu Á, châu Phi và châu Mỹ đã làm tăng số người lao động có nguy cơ mắc bệnh bụi phổi silic Một số nghề, công việc thường tiếp xúc với bụi silic:

- Khoan, đập, khai thác quặng đá có chứa silic tự do

- Tán, nghiền, sàng và thao tác khô các quặng hoặc đá có chứa silic tự do

- Đẽo, mài đá có chứa silic tự do

- Sản xuất và sử dụng các loại đá mài, bột đánh bóng và các sản phẩm có chứa silic tự do

- Chế biến chất carborundum, chế tạo thủy tinh, đồ sành sứ, các đồ gốm khác, gạch chịu lửa

- Công việc đúc có tiếp xúc với bụi cát (khuôn mẫu làm sạch vật đúc…)

- Các công việc mài, đánh bóng, rũa khô bằng mài đá có chứa silic tự do

- Làm sạch hoặc làm nhẵn bằng tia cát

- Và các nghề/công việc khác có tiếp xúc với bụi silic.6,7

Việt Nam cũng đã thống kê những công việc chủ yếu có tiếp xúc với bụi silic tự do, có thể gây bệnh cho người lao động Nghiên cứu 615 cơ sở sản xuất nguy cơ cao thuộc 45 tỉnh thành trên cả nước gồm 138.974 đối tượng, số người lao động phải tiếp xúc trực tiếp với bụi silic chiếm 48,18% tổng số người lao động được thống kê, cho thấy nguy cơ bệnh bụi phổi silic

ở Việt Nam là rất lớn Trong đó ngành khai thác, chế biến khoáng sản có tỷ

lệ người lao động có tiếp xúc với bụi silic cao nhất: 38,65%, tiếp theo là ngành sản xuất vật liệu xây dựng: 30,26%, ngành luyện kim, đúc, cơ khí có

tỷ lệ 15,78%, ngành giao thông, đóng tàu: 9,59% Số người lao động có tiếp xúc bụi silic ngành sản xuất gốm, sứ, thủy tinh chiếm tỷ lệ thấp nhất: 3,69% trong khi một số ngành khác chiếm tỷ lệ là 4,33%.65

Theo báo cáo của Viện Y học lao động và Vệ sinh môi trường (nay là Viện Sức khỏe nghề nghiệp và môi trường), tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic có

Một số nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam cũng đưa ra mối liên quan giữa tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic và ngành nghề

Năm 2014, tác giả Perez - Alonso A và cộng sự đã chỉ ra rằng việc sử dụng vật liệu xây dựng mới như thạch anh đã làm tăng nguy cơ mắc bệnh bụi phổi silic

do phơi nhiễm nghề nghiệp Đá thạch anh với sự đa dạng về màu sắc và bề mặt được sử dụng trong trang trí nội thất, thay thế dần các đá truyền thông như granit hay cẩm thạch Đá thạch anh có hàm lượng bụi silic tinh thể tự do cao (70–90%) Nghiên cứu chỉ ra rằng trong vòng chưa đầy 3 năm (2009–2012), 47 công nhân được chẩn đoán mắc bệnh bụi phổi silic Tuổi trung bình khi được chẩn đoán là 33 tuổi (khoảng từ 29–37 tuổi) và 26% công nhân dưới 30 tuổi khi được chẩn đoán Thời gian làm việc trung bình là 12,8 năm.67

Tại Việt Nam, nghiên cứu “tỷ lệ mới mắc, chỉ số mật độ mới mắc và một

số yếu tố liên quan của bệnh bụi phổi silic ở NLĐ sản xuất vật liệu xây dựng” của Đào Xuân Vinh và cộng sự tiến hành trên đối tượng NLĐ ở các cơ sở sản xuất vật liệu xây dựng có thâm niên tiếp xúc với MTLĐ có nồng độ bụi silic vượt quá tiêu chuẩn cho phép liên tục ít nhất là 5 năm Cụ thể gồm 3 nhóm bao gồm nhóm 1: NLĐ khai thác đá, sản xuất gạch chịu lửa; nhóm 2: NLĐ sản xuất xi măng ở các phân xưởng thuộc các công ty sản xuất xi măng; nhóm 3: NLĐ làm nghề đổ, đúc, khoan bê tông, thợ cơ khí, sản xuất kính,… Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi silic của NLĐ sản xuất vật liệu xây dựng là 3,8% và tỷ lệ mắc có sự khác biệt thống kê giữa các nhóm nghề (p<0,05) Nhóm NLĐ khai thác đá, sản xuất gạch chịu lửa chiếm tỷ lệ cao nhất là 6,4%.68

1.2.3 Một số yếu tố liên quan của bệnh bụi phổi silic

1.2.3.1 Đặc điểm công việc

Một số yếu tố đặc điểm công việc có liên quan đến bệnh bụi phổi silic bao gồm tuổi nghề, số giờ làm việc trong ngày, vị trí làm việc của NLĐ, thời

gian phơi nhiễm với bụi silic, sử dụng khẩu trang việc sử dụng các biện pháp chống bụi của NLĐ và phân xưởng Năm 2008, Takemura Y và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về tác dụng của việc đeo khẩu trang và giáo dục NLĐ về phòng ngừa phơi nhiễm bụi cho thấy 58% NLĐ đeo khẩu trang không hiệu quả Việc giáo dục người lao động đeo khẩu trang đúng cách có thể ngăn ngừa tình trạng suy giảm CNHH ở những NLĐ phải tiếp xúc với bụi.69

Cần phải xem xét tiền sử nghề nghiệp của người bệnh để ước tính được yếu tố nguy cơ phơi nhiễm tích lũy với bụi silic Đôi khi có người bệnh thay đổi nhiều công việc trong suốt thời gian làm việc của họ, do đó sẽ làm cho cách xác định tiền sử nghề nghiệp chính xác trở nên khó khăn hơn nhưng ít nhất phải có 1 trong các tiêu chí dưới đây:

 Các hoạt động nghề nghiệp trước đây và hiện tại có ghi nhận thời gian phơi nhiễm với tinh thể silic

 Mô tả chi tiết công việc

 Các trang thiết bị kĩ thuật bảo vệ (cắt tia nước, quạt thông gió, hút bụi)

và các trang thiết bị phòng hộ cá nhân (khẩu trang, mặt nạ)

Ngoài ra cần tiến hành đo lượng bụi hô hấp để có thể xác định được nguy

cơ phơi nhiễm tích lũy (khi thông tin này rõ ràng).6,7,9,42

1.2.3.2 Yếu tố cá nhân

Một số yếu tố nhân khẩu học liên quan tới bệnh BPSi được phát hiện bao gồm giới tính, tuổi đời, tiền sử mắc các bệnh hô hấp mạn tính, tiền sử hút thuốc lá/ thuốc lào của người lao động

Giới tính: nghiên cứu 8887 người lao động phơi nhiễm bụi tại Trung Quốc kết luận nam giới có tỷ lệ mắc bệnh bụi phổi sillic cao hơn 77% so với

nữ giới.70

Tuổi đời: nghiên cứu bệnh bụi phổi silic trên NLĐ mài đá mã não ở Iran năm 2014 bệnh chủ yếu xảy ra ở những NLĐ trên 40 tuổi và những người có thời gian phơi nhiễm > 25 năm.46

Tiền sử bệnh hô hấp: năm 2019, nghiên cứu của Chattopadhyay K về tỷ

lệ mắc các bệnh hô hấp ở những NLĐ sản xuất sắt ở Ấn Độ Kết quả cho thấy

có mối liên quan giữa mức độ bệnh với tiền sử mắc các bệnh hô hấp mạn tính của gia đình (OR = 0,47, 95% CI: 0,24 - 0,91 và trình độ học vấn của những NLĐ, những người biết chữ có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn những người mù chữ (OR 0,34, 95% CI: 0,12 - 0,94).71

Tiền sử hút thuốc: mối liên quan giữa thuốc lá và bệnh bụi phổi silic vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ ràng, mặc dù thuốc lá được coi là nguy cơ cao trong sự phát triển xơ hóa phổi cũng như các bệnh phổi nặng.72 Một cơ chế sinh lí có thể làm rõ mối liên quan giữa hút thuốc lá và bệnh bụi phổi silic đã được hình thành Theo đó, các nghiên cứu hiện nay chỉ ra rằng bệnh bụi phổi silic gây ra sự mất cân bằng oxy hóa, tăng cường quá trình chết theo chương trình và thay đổi quá trình đáp ứng miễn dịch cũng như thu hút các đại thực bào, các tế bào viêm và việc hút thuốc tự nó gây ra những thay đổi biểu sinh tồn tại ngay cả khi đã chấm dứt việc hút thuốc Trên thực tế, nhiều nghiên cứu

đã chỉ ra rằng những người hút thuốc lá có methyl hóa cao hơn, cũng như DNA-methyltranferase-1, và làm giảm chức năng histone deacetelase 2 Cả hai thay đổi đều có liên quan đến quá trình xơ hóa xảy ra ngay trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển bệnh bụi phổi silic.73

1.3 Đặc điểm dịch tễ học phân tử, gen TNF-α của bệnh bụi phổi Silic

TNF-α là chất trung gian gây viêm tham gia vào nhiều quá trình bệnh lý của viêm, nhiễm trùng, bệnh tự miễn cũng như các bệnh lý ác tính TNF-α được sản xuất ra để đáp ứng với nhiễm trùng và được coi là đáp ứng miễn dịch Tuy nhiên, TNF-α mang lại cả những lợi ích lẫn tác dụng bất lợi đối với

cơ thể nên cần thiết kiểm soát chặt chẽ sự sản xuất chất này.74

Nhiều loại tế bào có khả năng tiết TNF- α gồm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bạch cầu trung tính, các tế bào biểu mô, tế bào lympho T và các tế bào cơ trơn của đường dẫn khí và tế bào cơ tim.75 Đoạn gen 37 mã hóa cho TNF-α nằm trên nhiễm sắc thể số 6, giữa các gen HLA-DR nhóm I và các gen HLA-B nhóm II Vị trí này đưa đến giả thuyết có sự kết hợp của các allen tạo TNF- α với một số bệnh lý.76,77

1.3.1.2.Vị trí, cấu trúc gen TNF-α

Hình 1.2 Hình ảnh vị trí gen TNF-α trên nhiễm sắc thể số 6

Gen TNF-α nằm ở vị trí nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 6 6p21.33 bên

trong vùng gen của phức hợp hoà hợp mô chủ yếu giữa locus MHC lớp III và MHC lớp II có chiều dài 2770 bp có 4 exon và 3 intron, 4 exon mã hóa cho protein dài 157 axit amin

1.3.1.3 Chức năng của protein TNF-α

Protein TNF-α được mã hóa bởi gen TNF-α là một cytokine tiền viêm

thuộc siêu họ yếu tố hoại tử u (TNF) TNF-α chủ yếu được các đại thực bào tiết ra Các chức năng sinh học của TNF-α rất đa dạng và phức tạp một mặt nó

có tác dụng chống lại bệnh tật nhưng mặt khác nó gây biến chứng bệnh lí

Thực tế các vai trò trái ngược của TNF-α có thể liên quan đến các đa hình di truyền trong gen mã hóa protein TNF-α và nó gây ảnh hưởng đến điều tiết và tác dụng của protein này Trong các tổn thương cấp tính sự sản xuất TNF -α tại chỗ có tác dụng có lợi với cơ thể Nó có tác dụng làm tăng hoạt tính của các phân tử kết dính bề mặt nội mô mạch máu cho phép các tế bào miễn dịch như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính có thể di chuyển tới các vị trí

có tổn thương và nhiễm trùng.78 Hơn nữa, TNF-α hoạt hóa các tế bào thực bào

để nuốt các tác nhân truyền nhiễm và các mảnh vụn tế bào Tuy nhiên phơi nhiễm toàn thân hoặc kéo dài với TNF-α có thể gây hại như trong trường hợp sốc nhiễm trùng do nội độc tố vi khuẩn hay trong trường hợp rối loạn chuyển hóa trong phẫu thuật hoặc người bệnh chấn thương có rối loạn hệ đệm do có nồng độ TNF-α lưu hành rất cao.79 Ngoài ra,TNF-α còn có tác dụng là cytokine kích thích các tế bào tiết ra IL-1, IL-6 dẫn đến gây tăng nhiệt độ (trong sốt), hoặc tăng giải phóng glucocorticoid.80 Đây có thể là các phản ứng tức thời nhằm giúp cơ thể chống lại các yếu tố gây bệnh nhiễm trùng tuy nhiên kéo dài tình trạng này lại có thể gây hại cho cơ thể

TNF-α có thể tự điều chỉnh việc sản xuất của chính nó qua một hiệu ứng

có liên quan đến các thụ thể bề mặt màng tế bào của TNF-α là TNFR1 và TNFR2 Các tế bào chuột thiếu TNFR1 và TNFR2 đã tăng đáng kể nồng độ

TNF-α khi có kích thích, in vitro Ban đầu TNF-α được sản xuất là một

protein gắn màng có TLPT 26kDa, sau đó protein màng này được xử lí bởi enzym metalloproteinase disintegrin là enzym chuyển đổi TNF-α (TACE) tạo nên một phân tử protein có hoạt tính TLPT 17kDa Đáng chú ý, TACE cũng hoạt động trên protein TNFR2, gắn trên bề mặt màng tế bào do đó kiểm soát lượng TNFR2 hòa tan trong tuần hoàn Điều này cung cấp thêm một yếu tố đóng vai trò điều hòa chức năng TNF-α vì thụ thể TNF-α hòa tan ảnh hưởng hoạt động của TNF-α.81

1.3.1.4 Cơ chế phân tử của gen TNF-α

Cơ chế phân tử về hoạt động của TNF-α ngày càng được nghiên cứu rộng rãi và đặc biệt các nhà khoa học ngày càng muốn làm sáng tỏ vai trò của TNF-α với hoạt động của IkappaB kinase (IKK)/ NF-κB và protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen (MAPK)/AP-1 Đây là cơ chế rất cần thiết của các cytokine gây viêm và để hiểu được tại sao TNF- α gây ra quá trình chết theo chương trình và hoại tử.82

Hình 1.3 Cơ chế phân tử của TNF-α (Nguồn: Cancer letter, 2012)

* Hoạt hóa của con đường IKK/NF-κB và MAPK/AP1

Khi TNFR1 gắn với TNF-α hình dạng của nó bị thay đổi sao cho miền chết của nó có thể tương tác với với các yếu tố liên quan đến TNFR có chứa miền chết (TRADD), từ đó thu hút thêm các yếu tố liên quan đến TNFR(TRAFs) bao gồm TRAF2 và TRAF5, cũng như yếu tố ức chế tế bào của protein chết theo chương trình 1 và 2 (c-IAP1/2) để hình thành phức hợp thụ thể tín hiệu TNF-α Không chỉ c-IAP1/2 đóng vai trò quan trọng trong quá trình hoạt hóa của IKK, cũng như rất quan trọng cho sự hoạt hóa của các yếu

tố thuộc về con đường MAPK bao gồm JNK và p38.83

(Sự chết theo chương trình)

(Yếu tố sống sót tế bào)