BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH ĐỨC THÀNH TRIỂN KHAI CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG HỢP LÝ IMIPENEM VÀ MEROPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ LUẬN ÁN TIẾ[.]
TỔNG QUAN
Tổng quan về kháng sinh carbapenem
Carbapenem là kháng sinh bán tổng hợp dựa trên cấu trúc beta-lactam, với khả năng kháng khuẩn vượt trội so với penicilin và cephalosporin Nhờ vào những thay đổi cấu trúc đặc biệt, carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong các hợp chất beta-lactam hiện nay, tác động lên nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), cũng như vi khuẩn ưa khí và kỵ khí.
1.1.1 Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện
Nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện là thách thức lớn trong điều trị, đặc biệt tại các đơn vị ICU Các tác nhân vi khuẩn thường gặp ở bệnh nhân nhiễm khuẩn tại bệnh viện thuộc nhóm ESKAPE, bao gồm E.faecium kháng vancomycin, S.aureus kháng methicilin, K.pneumoniae và Enterobacter spp tiết ESBL/KPC/AmpC, A.baumannii và P.aeruginosa đa kháng Nghiên cứu gần đây cho thấy tình trạng đề kháng kháng sinh của các chủng này ngày càng gia tăng, với tỷ lệ cao các chủng kháng thuốc.
Enterobacteriaceae bao gồm các vi khuẩn như E.coli, K.pneumoniae và Enterobacter tiết ESBL, với tỷ lệ đề kháng đáng báo động lần lượt là 64%, 66% và 46% theo nghiên cứu năm 2009 Các chủng này không chỉ kháng lại các kháng sinh cephalosporin mà còn cả aminoglycosid và fluoroquinolon Carbapenem trở thành lựa chọn cuối cùng cho các vi khuẩn này Thách thức hiện nay không chỉ là các chủng sinh ESBL mà còn tình trạng đề kháng gia tăng của các trực khuẩn Gram (-) không lên men như P.aeruginosa và Acinetobacter, với một số chủng đã kháng hầu hết các kháng sinh, bao gồm cả carbapenem như imipenem và meropenem.
Kháng sinh carbapenem được ưu tiên lựa chọn cho các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng và nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng Gram (-) sinh ESBL, nhờ vào hiệu quả cao, ít tác dụng phụ và độ an toàn vượt trội so với các kháng sinh cuối cùng khác như polymyxin.
Chúng tôi đã tổng hợp các chỉ định của imipenem và meropenem theo Dược thư quốc gia Việt Nam và tham khảo một số tờ thông tin sản phẩm tại Anh và Mỹ.
Imipenem và meropenem được chỉ định cho các nhiễm khuẩn nặng có biến chứng, bao gồm nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn sinh đẻ và hậu sản, cũng như nhiễm khuẩn da và mô mềm Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP tại Anh có sự tương đồng trong các chỉ định này, trong khi tờ TTSP của Anh còn bổ sung chỉ định cho bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính nghi ngờ do nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết Tờ TTSP của Mỹ cũng thống nhất các chỉ định này với imipenem.
Meropenem được cấp phép sử dụng cho ba chỉ định chính: nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng, cùng với viêm màng não do vi khuẩn.
Ngoài những chỉ định chung, imipenem và meropenem còn có một số chỉ định khác nhau Đối với imipenem, cả 3 tài liệu thống nhất chỉ định nhiễm khuẩn cơ
Imipenem được chỉ định trong các trường hợp chấn thương nặng với nhiễm khuẩn kèm theo, nhiễm khuẩn chân ở bệnh nhân đái tháo đường, nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày ruột hoặc đường sinh dục nữ, và các nhiễm khuẩn rất nặng không rõ loại vi khuẩn Tờ TTSP của Mỹ khuyến cáo sử dụng imipenem cho viêm nội tâm mạc Meropenem được chỉ định cho viêm màng não do vi khuẩn theo thống nhất của cả ba tài liệu, và Dược thư quốc gia Việt Nam cùng tờ TTSP của Anh còn chỉ định meropenem cho bệnh nhân nhiễm khuẩn phế quản - phổi ở bệnh nhân xơ nang.
1.1.3 Chế độ liều và cách dùng
* Liều dùng trên đối tượng người lớn
Imipenem và meropenem là hai loại thuốc kháng sinh chủ yếu được thải trừ qua thận Do đó, liều dùng của chúng cần được điều chỉnh dựa trên chức năng thận, được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinine (Cl cr) theo công thức Cockcroft-Gault.
Bảng 1.1 trình bày liều khuyến cáo của imipenem trên đối tượng có chức năng thận bình thường (Cl cr > 90 mL/phút) [63], [209]
B ảng 1.1 Li ều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường
Loại nhiễm khuẩn Liều 1 lần Tần suất
Nhiễm khuẩn nghi do vi khuẩn giảm nhạy cảm
(ví dụ: Sốt giảm bạch cầu trung tính) 1g Q6h
Kí hiệu: q8h: chế độ liều mỗi 8 giờ (3 lần/ngày), q6: 4 lần/ngày, q12h: 2 lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày.
Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, liều imipenem cần được điều chỉnh cho những người có Cl cr < 90 mL/phút Liều imipenem được xác định dựa trên tổng liều phù hợp với mức độ nhiễm khuẩn theo bảng 1.1, sau đó điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin để xác định liều tương ứng cho bệnh nhân.
[209] Thông tin chi tiết về các mức chỉnh liều đối với imipenem được trình bày trong bảng 1.2
B ảng 1.2 Hi ệu chỉnh liều imipenem theo chức năng thận
(ml/phút) Chế độ liều 1
Chế độ liều 2 (tương ứng 3g/ngày)
Chế độ liều 3 (tương ứng 4g/ngày)
Kí hiệu: 0,5g q6h: chế độ liều 0,5g mỗi 6 giờ (4 lần/ngày), q8: 3 lần/ngày, q12h: 2 lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày.
Bảng 1.3 trình bày liều khuyến cáo của meropenem trên đối tượng có chức năng thận bình thường (50 ≤ Clcr < 130 ml/phút) [4], [65], [199]
B ảng 1.3 Li ều meropenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường
Loại nhiễm khuẩn Liều 1 lần Tần suất
Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy nặng 0,5g - 1 g q8h
Nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp 0,5g - 1 g q8h
Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng 0,5g - 1 g q8h
Nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng 0,5g - 1 g q8h
Sốt giảm bạch cầu trung tính 1g q8h
Viêm phế quản phổi ở người bệnh xơ nang 2g q8h
Khi nghi ngờ vi khuẩn giảm nhạy cảm 2g q8h
Kí hiệu: q8h: chế độ liều mỗi 8 giờ (3 lần/ngày)
Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, cần điều chỉnh liều meropenem Thông tin chi tiết về các mức điều chỉnh liều của meropenem được trình bày trong Bảng 1.4.
B ảng 1.4 Hi ệu chỉnh liều meropenem theo chức năng thận
Thanh thải creatinin (ml/phút) Chế độ liều 1
(tương ứng 1,5g/ngày) Chế độ liều 2
Chế độ liều 3 (tương ứng 6g/ngày)
Kí hiệu: 0,5g q8h: chế độ liều 0,5g mỗi 8 giờ (3 lần/ngày), q6h: 4 lần/ngày, q12h: 2 lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày
Kháng sinh nhóm carbapenem thường được khuyến cáo sử dụng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch Mặc dù imipenem có thể tiêm bắp, nhưng phương pháp này ít được áp dụng trong thực tế lâm sàng.
* Cách pha và thời gian truyền
Bảng 1.5 dưới đây tóm tắt cách pha dung dịch tiêm truyền cũng như thời gian truyền theo khuyến cáo trong một số tài liệu [4], [63], [199], [200], [209]
B ảng 1.5 Cách pha và thờ i gian truyền điểm Đặc Imipenem Meropenem điểm Đặc Imipenem Meropenem
Hoàn nguyên mỗi lọ 500/500 imipenem/cilastatin bằng 10 ml dung môi (NaCl 0,9% hoặc Glucose 5%) để thu được dung dịch có nồng độ khoảng 5 mg/ml imipenem Tiếp theo, pha loãng để tạo ra 100 ml dung dịch dùng cho truyền Thuốc nên được truyền ngay sau khi pha.
Hoàn nguyên và pha loãng thuốc bằng dung môi như NaCl 0,9% hoặc Glucose 5% để đạt được nồng độ cuối cùng từ 1 - 20 mg/ml Sau khi pha, thuốc nên được truyền ngay lập tức.
- Truyền quãng ngắn trong 15 - 30 phút
Để tối ưu hóa đích fT>MIC trong điều trị nhiễm khuẩn nặng hoặc nghi ngờ do vi khuẩn giảm nhạy cảm, nên thực hiện truyền kéo dài trong 3 tiếng Đặc biệt, liều dùng đầu tiên nên được truyền trong quãng ngắn, trong khi các liều tiếp theo cần được truyền kéo dài để đạt hiệu quả điều trị tốt nhất.
- Truyền quãng ngắn, mỗi liều 500/500 mg imipenem/cilastatin truyền trong 20 - 30 phút, liều lớn hơn 500/500 mg imipenem/cilastatin cần truyền trong 40 - 60 phút
Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện và vai trò của dược lâm sàng trong quản lý sử dụng kháng sinh
1.2.1 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện
1.2.1.1 Định nghĩa về Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh
Kháng kháng sinh đang trở thành một vấn đề y tế toàn cầu nghiêm trọng, với khoảng 50.000 ca tử vong hàng năm tại Châu Âu và Hoa Kỳ do vi khuẩn kháng thuốc Dự báo con số này có thể tăng lên 10 triệu vào năm 2050 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (CTQLSDKS) được thiết kế nhằm tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh, bao gồm lựa chọn, liều lượng, đường dùng và thời gian điều trị, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu tác động tiêu cực và hạn chế kháng kháng sinh, đồng thời giảm chi phí chăm sóc y tế.
CTQLSDKS giúp bệnh viện đảm bảo kháng sinh được sử dụng đúng cách, đúng thời điểm, đúng liều lượng và đúng thời gian cho từng bệnh nhân, từ đó giảm nguy cơ phát sinh và lan truyền vi khuẩn kháng thuốc Các biện pháp can thiệp cụ thể sẽ được triển khai trong từng CTQLSDKS của quốc gia hoặc cơ sở điều trị Nghiên cứu cho thấy, tại nhiều cơ sở điều trị ở các nước phát triển, kháng sinh chiếm đến 30% chi phí thuốc, nhưng có đến 30% việc sử dụng kháng sinh lại không hợp lý, dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh gia tăng.
Năm 2015, Bộ Y tế đã ban hành Hướng dẫn sử dụng kháng sinh [1] Năm
2020, Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định số 5631/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu
Hướng dẫn quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện và triển khai các chương trình quốc gia nhằm ngăn chặn sự lan tràn của kháng thuốc, bao gồm tuần lễ truyền thông về phòng, chống kháng thuốc và thành lập đơn vị điều phối giám sát kháng thuốc quốc gia, là những cơ sở pháp lý quan trọng để thực hiện các hoạt động quản lý sử dụng kháng sinh tại các cơ sở điều trị.
1.2.1.2 Các thành tố của Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh
Các thành tố quan trọng của CTQLSDKS bao gồm [69]:
Lãnh đạo đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ triển khai chương trình, với sự cung cấp nhân lực, vật lực và công nghệ cần thiết Sự hỗ trợ này từ phía lãnh đạo là yếu tố quyết định cho sự thành công của chương trình.
- Trách nhiệm của bác sĩ: là người lãnh xướng, chịu trách nhiệm cho hiệu quả của CT
Dược sĩ là chuyên gia về thuốc kháng sinh, có trách nhiệm quan trọng trong việc cải thiện tình hình sử dụng kháng sinh.
Đánh giá hệ thống về việc quyết định ngừng hay tiếp tục phác đồ kháng sinh là một chiến lược quan trọng, dựa trên kinh nghiệm chỉ định ban đầu.
- Theo dõi điều trị: giám sát sử dụng kháng sinh và giám sát kháng thuốc
- Báo cáo: báo cáo thông tin sử dụng thuốc và kháng thuốc thường xuyên
- Đào tạo cho các nhân viên y tế: cập nhật cho bác sĩ các thông tin về sử dụng kháng sinh, đặc điểm kháng thuốc, tối ưu hóa điều trị
1.2.1.3 Các chiến lược trong Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh a Các chiến lược chung
Các chiến lược trong CTQLSDKS bao gồm chiến lược tiền kê đơn và hậu kê đơn Chiến lược tiền kê đơn yêu cầu bác sĩ phải được phê duyệt trước khi kê đơn thuốc cho bệnh nhân, với các biện pháp như xây dựng danh mục thuốc hạn chế, phê duyệt trước sử dụng thuốc, và xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc Ngược lại, can thiệp hậu kê đơn diễn ra sau khi bệnh nhân đã được chỉ định phác đồ kháng sinh, với các dược sĩ đánh giá và phản hồi để điều chỉnh phác đồ điều trị Một số chiến lược hậu kê đơn bao gồm rà soát tiến cứu, can thiệp tại chỗ, và chuyển đổi đường tiêm - đường uống Đối với kháng sinh dự trữ, các cơ sở y tế cần lập kế hoạch cụ thể để xây dựng và ban hành hướng dẫn sử dụng kháng sinh Nhóm 1 theo Quyết định 5631/QĐ-BYT của Bộ Y tế.
Chiến lược phê duyệt đơn trước khi sử dụng thuốc yêu cầu sự chấp thuận từ dược sĩ hoặc bác sĩ truyền nhiễm cho một số kháng sinh nhất định Điều này không chỉ tối ưu hóa phác đồ điều trị mà còn là hình thức tập huấn cho bác sĩ về việc sử dụng kháng sinh đúng cách Hơn nữa, chiến lược này đã chứng minh hiệu quả trong việc giảm sử dụng kháng sinh và chi phí điều trị.
Chiến lược phê duyệt trước sử dụng thuốc có thể hạn chế quyền tự quyết của bác sĩ và yêu cầu nhiều thời gian, nhân lực Nhiều chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (CTQLSDKS) với nguồn lực hạn chế chỉ cho phép kê đơn kháng sinh liều đầu tiên và thực hiện CTQLSDKS vào ngày tiếp theo, hoặc chỉ tập trung vào một số kháng sinh thường sử dụng không hợp lý Một số CTQLSDKS cho phép phê duyệt liều đầu kháng sinh qua điện thoại để tránh trì hoãn, đặc biệt khi đơn thuốc được kê ngoài giờ hoặc vào cuối tuần, trong khi các hoạt động rà soát chính thức sẽ diễn ra vào ngày làm việc tiếp theo Tuy nhiên, can thiệp phê duyệt trước có thể dẫn đến việc tăng sử dụng các kháng sinh không hạn chế, làm giảm hiệu quả của các biện pháp can thiệp trong việc kiểm soát tỷ lệ kê đơn kháng sinh.
Xây dựng hướng dẫn lâm sàng cho từng cơ sở điều trị là cần thiết, với CTQLSDKS cần phát triển các hướng dẫn thực hành và điều trị cho các nhiễm khuẩn thường gặp dựa trên dịch tễ học địa phương, mô hình nhạy cảm kháng sinh và tình trạng dự trữ thuốc Các hướng dẫn này cũng nên được xây dựng cho từng kháng sinh, đặc biệt là những kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng hoặc có tỷ lệ sử dụng không hợp lý cao Hướng dẫn điều trị từ các cơ quan Nhà nước thường không phù hợp với từng cơ sở điều trị do sự khác biệt về mô hình bệnh nhân, vi sinh và tính sẵn có của thuốc Do đó, hướng dẫn trong CTQLSDKS cần được điều chỉnh cho phù hợp với từng bệnh viện, chi tiết hóa để tăng tính tuân thủ và đảm bảo thực hiện trong thực hành lâm sàng, giữ lại các phác đồ điều trị kinh nghiệm phù hợp và củng cố các chiến lược xuống thang dựa trên dữ liệu lâm sàng và vi sinh học.
Chuyển đổi từ đường tiêm tĩnh mạch (IV) sang đường uống (PO) cần tuân thủ các tiêu chí cụ thể, bao gồm các kháng sinh tương ứng và khuyến cáo về thời gian điều trị Việc này dựa trên hướng dẫn chi tiết để theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.
Chiến lược tối ưu chế độ liều kháng sinh là can thiệp quan trọng tại Khoa lâm sàng, do nhóm chuyên trách của Ban QLSDKS thực hiện Việc tối ưu hóa liều dùng kháng sinh cần dựa trên đặc điểm cá nhân của bệnh nhân, vị trí nhiễm khuẩn, đặc tính PK/PD của kháng sinh, cũng như tính nhạy cảm của vi sinh vật Dược sĩ có vai trò giám sát liều kháng sinh và tư vấn cho người kê đơn về lựa chọn liều tối ưu, đặc biệt cho các bệnh nhân trong các khoa như Hồi sức tích cực, Truyền nhiễm, và Nhi Trong điều kiện nguồn nhân lực hạn chế, hoạt động này có thể được triển khai tập trung vào một số kháng sinh như aminoglycosid, carbapenem, colistin, và vancomycin.
1.2.2 Ứng dụng công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
1.2.2.1 Sơ lược về công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Việc ứng dụng công nghệ thông tin (CNTT) trong quản lý sử dụng kháng sinh đã bắt đầu cách đây hơn 30 năm, khi một nhóm bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu sử dụng các thuật toán máy tính để xác định 420 trường hợp không phù hợp giữa thuốc kháng sinh và vi sinh.
Trong một năm, có 1632 bệnh nhân nhập viện Việc áp dụng công nghệ này đã giúp nhắc nhở bác sĩ thay đổi hoặc bắt đầu liệu pháp kháng sinh trong một phần ba trường hợp, từ đó cải thiện việc sử dụng kháng sinh.
Kể từ khi công trình đầu tiên được công bố, số lượng chương trình ứng dụng công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh đã tăng lên đáng kể.