Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I131 tóm tắt

Việc điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, tái phát, thất bại trong điều trị với 131I hiện tại vẫn là thách thức đối với các nhà nội tiết học và ung thư học do i-ốt phóng xạ khôn

BỆNH VIÊN NỘI TIẾT TW TRIỂN CÔNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ

CHĂM SÓC SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG KC 10/16-20 -*** -

BÁO CÁO TÓM TẮT

KẾT QUẢ ĐỀ TÀI KHOA HỌC CÔNG NGHỆ

Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa

kháng I 131 Mã số KC.10.3/16-20

Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Trần Ngọc Lương

Cơ quan chủ trì : Bệnh viện Nội tiết Trung ương, Bộ Y tế

HÀ NỘI - 2019

mô bệnh học, vị trí và kích thước di căn xa cũng như khả năng bắt giữ và đáp ứng với điều trị 131I Mặc dù vai trò của điều trị 131I còn đang tranh cãi ở những bệnh nhân có tái phát và di căn xa nhưng đa số nghiên cứu đều cho rằng tính hiệu quả của phương pháp này có thể bị giảm sút do sự giảm tính biệt hóa của UTTG thể biệt hóa trong quá trình điều trị Nguyên nhân của hiện tượng này chính là do giảm biểu hiện của gene NIS - một protein quy định sự bắt giữ 131I của tế bào tuyến giáp Ở thời điểm hiện tại, chưa có phương pháp điều trị nào thực sự hiệu quả áp dụng cho những trường hợp BN UTTG mất tính biệt hóa và không còn đặc tính bắt giữ

131I Sử dụng hóa trị đem lại hiệu quả rất thấp và không còn được khuyết cáo trong các hướng dẫn điều trị trên thế giới Gần đây, khái niệm ung thư tuyến giáp thể biệt hoá kháng hoặc trơ với 131

I (radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma) được Hội tuyến giáp Hoa kỳ (2015) định nghĩa khi có bất cứ một trong các biều hiện gồm (1) tổ chức ác tính/di căn không bắt giữ iod trên xạ hình 131

I toàn thân ở vị trí di căn đã biết; (2) tổ chức ung thư mất khả năng bắt giữ iod ở tổn thương đã tập trung iod trước đó, (3) iod phóng xạ chỉ tập trung ở một số tổn thương ác tính nhưng các tổn thương khác lại không tập trung iod phóng xạ, (4) di căn tiếp tục tiến triển mặc dù tổ chức ác tính tập trung iod phóng xạ Trong thực hành lâm sàng, chúng ta có thể nhận biết các bệnh nhân UTTG kháng 131

I khi những tổn thương di căn đã được xác định không bắt giữ iod, tổn thương ác tính tiếp tục phát triển mặc dù có bắt giữ và điều trị I-131, di căn tiến triển trong 1 năm điều trị 131I và tổng liều 131I tích luỹ ≥ 600 mCi

Việc điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, tái phát, thất bại trong điều trị với 131I hiện tại vẫn là thách thức đối với các nhà nội tiết học và ung thư học do i-ốt phóng xạ không đem lại lợi ích trong chẩn đoán, điều trị đối với nhóm bệnh nhân này Đột biến gen BRAFV600E được phát hiện chủ yếu trong UTTG thể nhú với tần xuất từ 36 – 69% Cho đến thời điểm hiện tại, nhiều nghiên cứu đã chỉ rõ UTTG thể nhú mang đột biến này thì bệnh tiến triển nặng hơn và coi đột biến này

như một dấu ấn tiên lượng ở BN UTTG thể nhú Công trình công bố đầu tiên về mối liên quan giữa đột biến gen BRAFV600E và các gen chuyển hóa i-ốt và biệt

hóa tế bào tuyến giáp bao gồm: NIS (sodium/iodide symporter), TPO

(thyroperoxidase), Tg (thyroglobulin), pendrin và các gen liên quan đến cơ chế

dung nạp đường như: Glut-1 (glucose transporter type 1) và hexokinase I và II trên

các mẫu mô UTTG thể nhú ở những bệnh nhân thất bại trong điều trị với 131I được công bố trên tạp chí Nội tiết học lâm sàng năm 2008 Nghiên cứu cho thấy 23% đột biến BRAFV600E ở những mẫu mô tái phát so với 9% đột biến BRAF âm tính Điều lý thú là 54% số trường hợp dương tính với đột biến gen BRAFV600E so với một trường hợp âm tính với đột biến này là ở những bệnh nhân thất bại trong điều trị I-131 Đột biến BRAFV600E đặc biệt được phát hiện liên quan đến sự giảm biểu hiện của các gen TPO và PDS, bằng xét nghiệm so sánh giữa mẫu mô lành tính và các mẫu mô UTTG, cả mẫu mô ung thư tiên phát và di căn, mang gen BRAF kiểu dại Kết quả nghiên cứu này khẳng định lại phát hiện từ hai nghiên cứu trước đó được thực hiện bởi Porra và Giordano thực hiện năm 2005 (Journal of Clinical Endocrinnology and Metabolism số 90 và Oncogen số 24) Đó là, đột biến gen BRAFV600E trong mẫu UTTG nguyên phát liên quan đến mất hoặc giảm biểu

hiện của gen NIS (là gen/protein chịu trách nhiệm vận chuyển và dung nạp i-ốt trên

bề mặt tế bào tuyến giáp) và giảm mức độ biểu hiện của protein TPO Trong một

nghiên cứu in vitro của Riesco-Eizaguirre và cs năm 2006, các tác giả phát hiện khi

chuyển gen đột biến BRAFV600E vào tế bào tuyến giáp nuôi cấy PCCI3, đột biến này làm ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện của NIS Các nghiên cứu cho thấy hoạt tính phiên mã của NIS promoter bị giảm, tiếp sau đó NIS hướng đích màng bị suy yếu, sau cùng mức độ biểu lộ protein NIS bị suy giảm Bên cạnh đó, sự có mặt của

đột biến BRAFV600E liên quan đến sự tăng biểu hiện của các gen như Glut-1

Phát hiện này là cơ sở khoa học giải thích cho việc sử dụng FDG-PET cho những bệnh nhân UTTG có xạ hình toàn thân âm tính với 131I Với các bằng chứng về cơ chế phân tử, bệnh sinh UTTG và đặc biệt bản chất của hai con đường truyền tín hiệu trong tế bào của UTTG là MAPK và PI3K-AKT được khám phá, nên dược phẩm sorafenib đã được FDA phê chuẩn trong điều trị cho nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, thất bại trong điều trị với 131I vào cuối năm 2013 (NCCN

Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến giáp Hoa Kỳ, Version 2.2014)

Tại Việt Nam, đã nhiều nghiên cứu về UTTG nhưng các công trình này chỉ mới đề cập đến các khía cạnh lâm sàng, dịch tễ, phân loại mô bệnh học, điều trị

phẫu thuật và 131

I ung thư biểu mô tuyến giáp Cho đến nay, chưa có nhiều công trình nghiên cứu đa trung tâm, phối hợp các kỹ thuật tiên tiến, hiện đại, phối hợp nhiều chuyên khoa đề cập đầy đủ và chi tiết về những biến đổi hình thái mô bệnh học, hoá mô miễn dịch, các đột biến gen trong UTTG thể biệt hóa, tái phát, di căn

và tỷ lệ bệnh nhân thất bại trong điều trị với 131

I Công trình nghiên cứu này làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của UTTG thể biệt hóa di căn, kháng xạ trị 131

I cũng như xây dựng được các quy trình chẩn đoán lâm sàng, mô bệnh học, hoá mô miễn dịch,

y học hạt nhân và sinh học phân tử phát hiện các dấu ấn phân tử liên quan đến nhóm bệnh nhân này Từ các bằng chứng về sinh bệnh học và di truyền của nhóm bệnh nhân UTTG kháng 131

I, đề tài đề xuất chiến thuật điều trị thích hợp bằng phẫu thuật và điều trị đích ở nhóm bệnh nhân UTTG biệt hoá kháng xạ trị 131

I ở Việt

Nam Đó chính là lý do chúng tôi đề xuất thực hiện đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng

kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử trong chẩn đoán và điều trị bệnh

I

1 Mục tiêu nghiên cứu

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I-131

2 Xây dựng quy trình chẩn đoán bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131

3 Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng

2.Cách tiếp cận

Các nghiên cứu gần đây trên thế giới đã thấy có một tỷ lệ đáng kể BN UTTG thể biệt hóa không đáp ứng với I-131, mặc dù xạ hình toàn thân I-131 không phát hiện bằng chứng của di căn và tái phát trong khi nồng độ thyorglobulin (Tg) trong huyết thanh - một dấu ấn ung thư tái phát, di căn tăng cao Một vấn đề đặt ra trong thực hành lâm sàng mà chưa có giải pháp điều trị đối với nhóm bệnh nhân ung thư

này vì chưa có phương pháp đánh giá tiên lượng, dự đoán được tiến triển nên nhiều

BN điều trị I-131 không đem lại lợi ích mà còn gây tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị Những BN UTTG biệt hoá kháng I-131 thường có tiên lượng rất xấu do tái phát tại chỗ, xâm lấn, di căn nhanh, tỉ lệ tử vong cao hơn nhiều

so với nhóm BN đáp ứng với I-131 Giải pháp điều trị ở nhóm BN này đang là thách thức lớn đối với các nhà lâm sàng ung thư, nội tiết và y học hạt nhân

Một số nghiên cứu về mô bệnh học, hoá mô miễn dịch trên thế giới gần đây đã bước đầu nhận diện ra một số biến đổi về hình thái cấu trúc tế bào, mô bệnh học và các dấu ấn hoá mô miễn dịch của tổ chức ung thư này Các đặc điểm đó có ý nghĩa trong phân tầng nguy cơ tái phát, tiên lượng và định hướng điều trị bệnh nhân UTTG biệt hoá Gần đây, các dấu ấn phân tử đã được nghiên cứu và sử dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và định hướng điều trị đích ở BN UTTG thể biệt hóa, di căn, thất bại với liệu pháp điều trị I-131 Việc giảm hoặc làm mất chức năng biểu hiện của các gen vận chuyển i-ốt chỉ có ở tế bào UTTG là một trong những nguyên nhân mà tổ chức ung thư trơ với điều trị I-131 Với việc phát hiện các biến đổi về gen đã giải thích một phần cơ chế bệnh sinh và những bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng gần đây, FDA đã phê chuẩn dược phẩm sorafenib chỉ định cho nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, thất bại với điều trị với I-131 (NCCN Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến giáp Hoa Kỳ, Version 2.2014) Như vậy, bản chất của nhóm ung thư “kháng trị” này được đã được nghiên cứu sâu sắc hơn, các quy trình chẩn đoán và điều trị cập nhật trên thế giới đã được ứng dụng trong lâm sàng nhờ sự kết hợp giữa các nhà lâm sàng nội tiết, ung thư gắn liền với sự phát triển các kỹ thuật giải phẫu bệnh, hoá mô miễn dịch, y học hạt nhân và sinh học phân tử

Tại Việt Nam, chưa có nhiều công trình nghiên cứu đa trung tâm, phối hợp các

kỹ thuật tiên tiến, hiện đại đề cập đầy đủ và chi tiết về tỷ lệ bệnh nhân thất bại trong điều trị với I-131, về những biến đổi hình thái mô bệnh học, hoá mô miễn dịch, các đột biến gen trong UTTG thể biệt hóa kháng I-131 Công trình nghiên cứu này làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của UTTG thể biệt hóa kháng I-131 cũng như xây dựng được các quy trình chẩn đoán lâm sàng, giải phẫu bệnh và đặc biệt là

y học hạt nhân, sinh học phân tử trong phát hiện các dấu ấn phân tử liên quan đến nhóm bệnh nhân này Từ các bằng chứng về sinh bệnh học và di truyền của nhóm bệnh nhân này, đề tài đề xuất chiến thuật chẩn đoán và điều trị thích hợp ở nhóm bệnh nhân UTTG biệt hoá kháng xạ trị I-131 ở Việt Nam

II Vật liệu, nội dung và phương pháp nghiên cứu

1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp và theo dõi dọc

2 Thời gian nghiên cứu: 30 tháng

3 Địa điểm nghiên cứu

- Bệnh viện Nội tiết Trung ương

- Khoa Y học hạt nhân, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

- Khoa sinh học phân tử, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

- Khoa giải phẫu bệnh, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và Bệnh viện Nội tiết

4 Đối tượng nghiên cứu:

Bệnh nhân UTTG biệt hoá đã phẫu thuật cắt giáp toàn bộ tại Bệnh viện Nội tiết và Bệnh viện Trung ương quân đội 108 Các BN này đã điều trị I-131 và theo dõi định kỳ tại Khoa Y học hạt nhân, Bệnh viện Trung ương quân đội 108

5 Các bước tiến hành nghiên cứu:

- Lựa chọn 100 BN UTTG biệt hoá kháng I-131: Khám lâm sàng, xét nghiệm thường qui (siêu âm vùng cổ, định lượng Tg, anti-Tg, xạ hình I-131 toàn thân, Chụp FDG PET/CT hoặc/và CT để chẩn đoán, đánh giá và xác định vị trí tái phát, di căn ở các BN UTTG biệt hoá kháng I-131 …)

- Phẫu thuật điều trị và lấy 100 mẫu bệnh phẩm mô giáp tái phát tại chỗ, di căn hạch, di căn xa để làm xét nghiệm mô bệnh học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử

- Phân tích các đặc điểm mô bệnh học, hoá mô miễn dịch và các đột biến gen Đối chiếu các kết quả trên với 50 mẫu tổ chức tại khối ung thư tuyến giáp nguyên phát trong số 100 BN kháng I-131 trên

- Lựa chọn 15 bệnh nhân điều trị đích:

+ Chỉ định: các tổn thương ở nhiều vị trí, tình trạng toàn thân và tổn thương không cho phép phẫu thuật, bệnh nhân từ chối phẫu thuật, bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu điều trị đích

+ Thuốc điều trị đích: sorafenid 200 mg (hoặc các thuốc tương đương) x 3 -

4 viên/ngày x 45 ngày

+ Đánh giá kết quả điều trị: Theo dõi đánh giá lâm sàng, các tác dụng không

mong muốn của thuốc

- Đánh giá đáp ứng điều trị sau mỗi 6 tháng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1

- Theo dõi thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của 2 nhóm bệnh nhân được phẫu thuật và điều trị đích trong thời gian nghiên cứu

III Kết quả và thảo luận

Nội dung 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch

của bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131

1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư biểu mô

tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131

1.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131

- Tuổi trung bình: 48,9 ± 15,8 tuổi (12 - 81); tỷ lệ nữ/nam 3,2/1

- Trung vị thời gian biểu hiện kháng I131 là 26 tháng (4 - 226 tháng)

- 15,9% kích thước u T4; 60,2% di căn hạch, 4,4% di căn xa tại thời

điểm được chẩn đoán; 31% ở giai đoạn IV; 82,3% thuộc nguy cơ tái phát cao

- Tái phát, di căn nhiều nhất tại hạch (90,3%); giường tuyến giáp 17,7%

- Nhóm kháng I131 chủ yếu là nhóm II (chiếm 55,8%), số lần điều trị I131 trung bình 3,06 ± 1,72 lần (1- 9 lần); tổng liều điều trị I131 trung bình 413 mCi (trung vị 300 mCi, thấp nhất 75 mCi, cao nhất 1800 mCi)

1.2 Đặc điểm cận lâm sàng trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá

kháng I131

- Tại thời điểm được chẩn đoán kháng I131, Tg là 188,6 ng/ml (trung vị

129 ng/ml; 0,3 - 1000 mg/ml), anti-Tg là 164,6 IU/ml (trung vị 25 ng/ml; 10 -

4000 IU/ml); 23% số BN có xét nghiệm Tg không thay đổi

- Trong việc phát hiện tổn thương tại giường tuyến giáp, siêu âm có độ

nhạy 47,4%; độ đặc hiệu 91%; độ chính xác 82,5%; CT vùng cổ - ngực có tiêm thuốc cản quang có độ nhạy 83,3%; độ đặc hiệu 96,6%, độ chính xác 94,4%; PET/CT có độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xác lần lượt là 100%; 89,2% và 91,5%

- Trong việc phát hiện tổn thương tái phát, di căn tại hạch vùng cổ: siêu

âm có độ nhậy là 96,6%; độ đặc hiệu 33,3%; độ chính xác 92,5%; CT vùng cổ

- ngực có tiêm thuốc cản quang có độ nhậy 96,6%; độ đặc hiệu 45,5%, độ

129

chính xác 88,6%; PET/CT có độ nhậy, độ đặc hiệu, độ chính xác lần lượt là 95,1%; 50% và 89,4%

2 Đặc điểm mô bệnh học và hoá mô miễn dịch trong ung thư biểu mô

tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131

2.1 Đặc điểm mô bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá

kháng I131

- Số lượng hạch trung bình di căn: 4,2 ± 3,2 (1 - 15 hạch); di căn hạch II

chiếm tỷ lệ cao nhất (71,3%), ít gặp di căn hạch nhóm I, nhóm V, VII

- Thể nhú thông thường chiếm tỷ lệ cao nhất 54,0%, tiếp đến là biến thể

tế bào cao chiếm 17,7%; xâm nhập mạch máu chiếm 17,7%; hoại tử u chiếm 15,9%; xâm nhập xơ mỡ ngoài hạch chiếm 65,7%; 36% trường hợp chuyển sang thể tiến triển hơn so với mẫu u nguyên phát

- Các thể bệnh trong UTBMTGBH kháng I131 liên quan đến tuổi, giới

tính, giai đoạn bệnh III-IV, xâm nhập xơ mỡ ngoài hạch

2.2 Đặc điểm nhuộm hoá mô miễn dịch của ung thư biểu mô tuyến giáp

thể biệt hoá I131

- Các dấu ấn CK19, Thyroglobulin, TTF1, HBME1 dương tính cao

tương đồng ở cả mẫu nguyên phát và tái phát, di căn tương ứng với CK19 (76,7% - 85,7%), Thyroglobulin (91,1% - 97,7%), TTF1 (79,1 - 82,3%), HBME1 (93,0% - 95,5%) ; Ki67 và p53 dương tính thấp

- Biểu hiện của các dấu ấn Thyroglobulin, TTF1, HBME1 và CK19 phần lớn lan toả và cường độ biểu hiện chủ yếu là mạnh và vừa

- NIS âm tính trong UTBMTGBH kháng I131

- Galectin-3 và Thyroglobulin dương tính thấp còn Ki67 tăng ở biến thể nhú tiến triển so với biến thể nhú trung gian trong UTBMTGBH kháng I131

3 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan BRAF V600E với

một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131

130

3.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131

- Tỷ lệ đột biến BRAF V600E ở UTBMTGBH kháng I131 là 80,4%, ở thể

nhú là 84,1% chủ yếu ở biến thể tế bào cao (95,0%), thể nang âm tính

- Không có sự biểu hiện khác biệt về tình trạng đột biến gen BRAF

V600E ở mẫu nguyên phát và tái phát

3.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131

- Đột biến gen BRAF V600E liên quan đến liều điều trị I131, di căn xa

nhưng không thấy có mối liên quan đặc điểm lâm sàng như tuổi, giới, giai đoạn bệnh, kích thước u và tình trạng di căn hạch ở thời điểm u nguyên phát

- Đột biến BRAF V600E liên quan đến xâm nhập xơ mỡ ngoài hạch,

không liên quan đến xâm nhập mạch máu, thành phần mô bệnh dạng nhú hay

đặc, đặc điểm canxi

Nội dung 2: Xây dựng quy trình chẩn đoán bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể

biệt hóa kháng I-131

Định nghĩa về kháng 131I được chấp nhận rộng rãi trên lâm sàng là tổn thương cấu trúc không bắt phóng xạ trên xạ hình sau khi được điều trị liều 131I lớn hơn 30 mCi

Các nghiên cứu cho thấy các yếu tố sau đây liên quan đến việc bắt i-ốt phóng xạ không tốt của các tổn thương di căn do ung thư tuyến giáp theo Michael Tuttle và CS [40]:

- Đo liều trực tiếp tại tổn thương: liều điều trị được dự báo hấp thu tại tổn thương < 8.000cGy

- Các yếu tố gián tiếp đánh giá khả năng bắt 131I tại tổn thương:

Xạ hình toàn thân sau điều trị i-ốt phóng xạ âm tính: sau khi bệnh nhân đã ngừng hormon tuyến giáp, đảm bảo điều kiện điều trị (TSH > 30 µIU/ml), liều điều trị phù hợp (> 30 mCi)

Khi có tổn thương được phát hiện trên lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh và các tổn thương này không bắt 131I trên xạ hình toàn thân chẩn đoán,

18FDG PET dương tính

Liều 131I tích lũy > 500-600 mCi

- Đáp ứng đối với lần điều trị i-ốt phóng xạ trước:

Tiến triển bệnh có thể đánh giá bằng lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh

6-12 tháng sau điều trị 131

I Tăng Tg huyết thanh 6-12 sau lần điều trị 131I trước

Theo tác giả Schlumberger năm 2014 [39], sau khi loại trừ các trường hợp xạ hình toàn thân với 131I âm tính do I ốt (không thực hiện chế độ kiêng i-ốt hoặc chụp CT tiêm thuốc cản quang trong vòng 4 tuần trước khi chụp xạ hình) hoặc

TSH chưa đủ cao (< 30 µIU) thì có các tình huống sau:

- Bệnh nhân có di căn nhưng không bắt i-ốt phóng xạ tại thời điểm điều trị ban đầu

- Bệnh nhân mất khả năng bắt i-ốt sau một thời gian điều trị i-ốt phóng xạ

- Bệnh nhân có tổn thương bắt giữ i-ốt ở một số vùng nhưng những vùng khác thì không

- Bệnh nhân có di căn tiến triển mặc dù vẫn bắt i-ốt

- Không đạt được đáp ứng toàn bộ khi liều tích lũy 131I > 600 mCi

- Tổn thương bắt 18FDG mạnh trên hình ảnh PET/CT

- Bệnh nhân ở giai đoạn muộn không thể thực hiện phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp

Từ năm 2008 đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của các thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor - TKI) trên các bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân trong nghiên cứu DECISION, nghiên cứu phase III về hiệu quả của sorafenib [37]:

(i) Có ≥ 1 tổn thương đích không bắt i- ốt phóng xạ

(ii) BN có tổn thương bắt i- ốt phóng xạ đáp ứng các tiêu chí

- Tiến triển sau 1 lần điều trị i-ốt phóng xạ trong vòng 16 tháng

- Tiến triển sau 2 lần điều trị i- ốt phóng xạ mỗi lần cách nhau không quá

16 tháng

- Tổng liều i- ốt phóng xạ trong ≥ 600mCi

Còn đối với thử nghiệm SELECT (2015) [41], thử nghiệm lâm sàng pha 3 của thuốc Levantinib trên các BN UTTG thể biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ có các tiêu chuẩn chọn bệnh nhân như sau:

(i) BN có 1 hay nhiều tổn thương có thể lượng giá được không bắt i- ốt phóng xạ (nhóm không bắt i-ốt phóng xạ)

(ii) BN có 1 hay nhiều tổn thương có thể lượng giá được tiến triển trong vòng

12 tháng sau khi điều trị ốt phóng xạ (nhóm bệnh nhân tiến triển mặc dù có bắt

i-ốt phóng xạ)

(iii) BN đã điều trị tổng liều i- ốt phóng xạ trong > 600mCi với lần cuối điều trị dưới 6 tháng khi được nhận vào nghiên cứu (nhóm phơi nhiễm phóng xạ quá mức)

Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (ATA) năm 2015 đưa ra tiêu chuẩn kháng i-ốt phóng xạ gồm có 4 thể sau [9]:

- BN có di căn nhưng không bắt i-ốt phóng xạ tại thời điểm điều trị ban đầu

- BN mất khả năng bắt i-ốt sau một thời gian điều trị i-ốt phóng xạ

- BN có tổn thương bắt giữ i-ốt ở một số vùng nhưng những vùng khác thì không

- Bệnh nhân có di căn tiến triển mặc dù vẫn bắt i-ốt

Tuy nhiên, theo Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ, các tiêu chuẩn này còn nhiều vấn

đề cần bàn luận và trong trường hợp các tổn thương không đáp ứng hoàn toàn sau một số lần điều trị i-ốt phóng xạ (đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST) và một số trường hợp các tổn thương bắt FDG mạnh khi chụp PET/CT cũng cần được cân nhắc các phương pháp điều trị khác tránh các tác dụng phụ của 131I

Sơ đồ 1.1 Xử trí BN UTTG thể biệt hóa có hội chứng NIS [Error! Reference

source not found.],[Error! Reference source not found.]

UTTG thể biệt hóa đã phẫu thuật, điều trị I 131

Siêu âm

Điều trị I 131

liều kinh nghiệm Ức chế TSH Theo dõi

Không phát hiện tổn thương Phát hiện tổn thương

Không triệu chứng

Có triệu chứng, tiển triển nhanh

Điều trị tại chỗ, tại vùng

Điều trị đích TKIs

Xạ trị ngoài

Phẫu thuật

RFA, PEI

Ung thư tuyến giáp đang có xu hướng gia tăng trên toàn thế giới Mặc dù tỷ lệ

tử vong giảm nhưng vẫn còn tỷ lệ tái phát, di căn khoảng 5-30% Bệnh nhân ung thư tuyến giáp sau khi được phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, vét hạch cổ sẽ được điều trị 131

I bổ trợ với mục đích xoá mô giáp còn và điều trị di căn Phần lớn bệnh nhân có tiên lượng tốt với thời gian sống thêm tới 30 năm Tuy nhiên, có khoảng 5-15% bệnh nhân kháng với i-ốt phóng xạ Những bệnh nhân tái phát, di căn, kháng i-ốt có biểu hiện Tg cao, xạ hình toàn thân sau điều trị âm tính, bệnh nhân cần được chỉ định chụp CT, MRI hoặc PET/CT để phát hiện các tổn thương Những trường hợp này bệnh thường tiến triển, di căn và tiên lượng xấu Để quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp tốt, sớm phát hiện các BN kháng i-ốt phóng xạ, tránh điều trị phóng xạ quá mức các nhà lâm sàng, nhà y học hạt nhân có kế hoạch theo dõi cho từng bệnh nhân bằng các xét nghiệm sinh hoá Tg, anti-Tg hay chẩn đoán hình ảnh như xạ hình toàn thân, siêu âm vùng cổ, chụp CT, MRI, PET/CT khi có chỉ định thích hợp Chính vì vậy, hệ thống lại các phương pháp chẩn đoán và các tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư tuyến giáp kháng i-ốt phóng xạ là việc làm cần thiết giúp các nhà lâm sàng, y học hạt nhân, sinh hoá và giải phẫu bệnh có cái nhìn tổng quan

để theo dõi, quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp được tốt hơn

Nội dung 3: Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung

thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131

- Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 (04 quy trình phát hiện đột biến gen và 01 quy trình phát hiện chuyển đoạn nhiễm sắc thể)

- Tách ADN tổng số của 180 mẫu nghiên cứu và tách ARN của 150 mẫu (100 mẫu

bệnh phẩm ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 và 50 mẫu khối ung thư tuyến giáp nguyên phát của những bệnh nhân này) từ khối đúc nến

- Thực hiện phản ứng RealTime PCR phát hiện các đột biến của 04 gen

(BRAF/KRAS/NRAS/HRAS) sử dụng các bộ sinh phẩm thương mại trên 180 mẫu

nghiên cứu

- Thực hiện phản ứng RealTime PCR phát hiện chuyển đoạn nhiễm sắc thể

RET/PTC & PAX8/PPAR8 trên 150 mẫu (100 mẫu bệnh phẩm ung thư tuyến giáp

thể biệt hóa kháng I-131 và 50 mẫu khối ung thư tuyến giáp nguyên phát của những bệnh nhân này) từ khối đúc nến

- Phân tích kết quả RealTime PCR phát hiện đột biến gen/chuyển đoạn nhiễm sắc thể trên 180 mẫu nghiên cứu đột biến và 150 mẫu nghiên cứu chuyển đoạn nhiễm sắc thể

Nội dung 4: Xây dựng quy trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể

biệt hóa kháng I-131

PHẦN I QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ

Ung thư biểu mô tuyến giáp đang có xu hướng gia tăng trên toàn thế giới Mặc

dù tỷ lệ tử vong giảm nhưng vẫn còn tỷ lệ tái phát, di căn khoảng 5-30% Bệnh nhân ung thư tuyến giáp sau khi được phẫu thuật cắt tuyến giáp, vét hạch sẽ được điều trị 131

I xoá mô giáp còn lại sau phẫu thuật và điều trị di căn Những bệnh nhân tái phát, di căn kháng i-ốt phóng xạ biểu hiện Tg cao, xạ hình toàn thân sau điều trị

âm tính, bệnh nhân cần được chỉ định chụp CT hoặc PET/CT phát hiện các tổn thương về cấu trúc Những trường hợp này bệnh thường tiến triển, di căn và ít đáp ứng với i-ốt Để quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp tốt, các nhà lâm sàng, nhà y học hạt nhân có kế hoạch theo dõi cho từng bệnh nhân bằng các xét nghiệm sinh hoá Tg, anti-Tg hay chẩn đoán hình ảnh như xạ hình toàn thân, siêu âm vùng cổ, chụp CT, MRI, PET/CT khi có chỉ định thích hợp Khi bệnh nhân có khối tái phát,

di căn sẽ được ưu tiên phẫu thuật, sử dụng các phương pháp điều trị tại chỗ hay điều trị bằng các biện pháp điều trị toàn thân đặc biệt những trường hợp các tổn thương tái phát/di căn có khả năng gây chèn ép các cơ quan, có thể ảnh hưởng tới

tính mạng người bệnh Những trường hợp không còn chỉ định phẫu thuật hoặc không bắt i-ốt bệnh nhân sẽ được điều trị xạ trị giảm nhẹ, xem xét hoá chất hay điều trị đích Ngoài ra, bệnh nhân cần được điều trị hệ thống như bổ sung hormone tuyến giáp, điều trị loãng xương… Chính vì vậy, hệ thống lại chiến lược điều các phương pháp điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ tái phát, di căn là điều kiện cần thiết giúp các nhà lâm sàng, y học hạt nhân, ung thư, các phẫu thuật viên có cái nhìn tổng quan để theo dõi, quản lý và đưa ra các quyết định điều phù hợp với các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131

I

PHẦN II NGHIÊN CỨU PHẪU THUẬT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP TÁI PHÁT KHÁNG IOD-131

Qua nghiên cứu 104 trường hợp UTTG thể biệt hoá tái phát kháng Iod-131 được điều trị bằng phẫu thuật tại bệnh viện Nội tiết Trung ương và bệnh viện trung ương quân đội 108 từ T3/2015 đến T3/2019 chúng tôi rút ra một số kết luận sau:

- Phương pháp phẫu thuật: Phẫu thuật cắt lại TGTB + nạo vét hạch cổ 30,8%; nạo vét hạch cổ 69,2%

- Tần suất tai biến 13,5%

- Biến chứng sau phẫu thuật chủ yếu là khàn tiếng và tê chân tay với tỷ lệ 9,6%

và 15,4%; sau 3 tháng tỷ lệ này là 3,8% và 0% (trong đó 1,9% khàn tiếng từ trước phẫu thuật)

- Dịch dẫn lưu chủ yếu từ 80 – 100ml (69,2%), đa số BN rút dẫn lưu ≥ 72h 57,7%, thời gian nằm viện từ 6 – 10 ngày chiếm tỷ lệ cao nhất (65,4%)

tỷ lệ giới tính, tỷ lệ ung thư tuyến giáp thể nhú và thể nang cũng không có sự khác biệt lớn do nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 16 bệnh nhân Theo thống kê y văn thế giới tỷ lệ ung thư tuyến giáp thể nhú chiếm phần lớn với tỷ lệ cao hơn ung thư thể

nang từ 2-3 lần [8] Chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 vẫn có một số tranh cãi về tiêu chuẩn giữa các hiệp hội chuyên ngành Tiêu chuẩn chẩn đoán kháng I-131 của hiệp hội UTTG Hoa Kỳ 2016 phân thành 4 nhóm Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy bệnh nhân kháng I-131 chủ yếu rơi vào nhóm I với đặc điểm: ung thư tuyến giáp có các tổ chức ác tính hoặc di căn không bắt giữ I-131 trên xạ hình toàn thân ở vị trí di căn đã biết Hiện tại cũng chưa có nhiều nghiên cứu đề cập đến tỷ lệ giữa các nhóm tiêu chuẩn chẩn đoán do các phân loại còn nhiều tranh cãi Các tổn thương di được trong nhiên cứu của chúng tôi chủ yếu là hạch cổ, phổi, xương và không có tổn thương ở các cơ quan khác Điều này cũng phù hợp với vị trí di căn hay gặp ở ung thư tuyến giáp thể biệt hóa

Điều trị I-131 vẫn là phương pháp phổ biến dành cho UTTG biệt hóa nhưng cho đến nay chưa có phương pháp nào thực sự hiệu quả đối với UTTG kháng điều trị I-

131 Điều trị gene mới bắt đầu được thực hiện, nhắm vào các đột biến gây ra sự phát triển, duy trì và tiến triển của tế bào ung thư Sorafenib là thuốc ức chế đa tyrosine kinase khôi phục con đường truyền tin MAPK làm giảm sự hoạt động của các tế bào UTTG đã mất tính biệt hóa và kháng I-131 Nghiên cứu của chúng tôi lựa chọn các bệnh nhân được khuyến cáo điều trị đích theo hướng dẫn của hiệp hiệp UTTG Hoa Kỳ 2015 Trong nghiên cứu của mình, chúng tôi bước đầu xác định vai trò của sorafenib trong thực hành điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng I-131 mà không thể điều trị được bằng các phương pháp tại chỗ như phẫu thuật và xạ trị Dựa vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh có vai trò rất quan trọng đối với việc quyết định sự dụng sorafenib cho bệnh nhân hay không Điều trị trúng đích có thể mang lại hiệu quả nhưng độc tính của thuốc lại không hề nhỏ Nếu không xác định được các bệnh nhân đáp ứng sớm thì điều trị đích sẽ không mang lại hiệu quả cho bệnh nhân Cho đến nay, các nghiên cứu có đề cập đến đáp ứng điều trị đích ở bệnh nhân UTTG chủ yếu vẫn sử dụng tiêu chuẩn RECIST (tiêu

chuẩn đánh giá dựa vào sự thay đổi kích thước khối u) Trong khi đó, tiêu chuẩn PERCIST có thể đánh giá sớm đáp ứng điều trị thì vẫn còn chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành chụp PET/CT cao và khả năng ứng dụng thực tế còn nhiều khó khăn Nghiên cứu của Marotta VS và cộng sự thực hiện chỉ trên 17 bệnh nhân,

áp dụng PET/CT để đánh giá sớm đáp ứng sau điều trị cho thấy sorafenib có hiệu quả ở 71% bệnh nhân [9] Trong số các bệnh nhân có lợi ích sau điều trị đích thì có tới 41% bệnh ổn định và 30% bệnh đáp ứng một phần theo tiêu chuẩn PERCIST Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 11/16 (68,75%) bệnh nhân có lợi ích sau điều trị sorafenib 6 tuần Tất cả các bệnh nhân có đáp ứng đều đáp ứng một phần về mặt chuyển hóa Tỷ lệ đáp ứng một phần trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với so với nghiên cứu của Marotta và Cs Bên cạnh đó, nghiên cứu của chúng tôi còn phát hiện được 02 bệnh nhân có bệnh tiến triển sau điều trị và không còn chỉ định tiếp tục điều trị đích và thời gian tử vong trước thời điểm 6 tháng từ khi bắt đầu điều trị đích So sánh với các tiêu chuẩn đánh giá RECIST và đáp ứng sinh học, PERCIST có thể phát hiện sớm hơn sự thay đổi về đáp ứng do cơ chế đánh giá dựa vào chuyển hóa 18-FDG tại tổn thương Sự bắt giữ FDG của tổ chức có liên quan chặt chẽ với số lượng tế bào ung thư trong nó Cụ thể là, chuyển hóa 18FDG

sẽ tăng nếu số lượng tế bào ung thư, thể tích khối u tăng và ngược lại bởi vì tế bào ung thư sẽ tiêu thụ nhiều đường (glucose) hơn tế bào bình thường, đặc biệt khi bệnh tiến triển Do đó PET (positron emission tomography) phát hiện được những tổn thương ác tính sớm hơn sự biểu hiện trên hình ảnh giải phẫu của CT Những thay đổi về chuyển hóa FDG thường nhanh hơn thay đổi về mặt kích thước tổn thương sau điều trị Theo nghiên cứu của Marotta VS và cộng sự, đánh giá định lượng mức độ hấp thu 18-FDG tại tổn thương sau điều trị sorafenib mang lại lợi ích lâm sàng nhiều hơn các phương pháp đánh giá khác Trong nhiên cứu này, nếu dựa vào Tg thì số bệnh nhân có đáp ứng sẽ thấp hơn so với RECIST và PERCIST Hơn nữa, đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST, không phát hiện được các tổn

thương không đáp ứng với điều trị nhưng chưa tăng về kích thước mà chỉ biểu hiện

ở mức độ về mặt chuyển hóa

Bên cạnh đó SUV ban đầu tại tổn thương cũng có ý nghĩa tiên lượng thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy thời gian sống thêm bệnh ở nhóm có đáp ứng sớm sau điều trị dài hơn so với thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm không có đáp ứng Tuy nhiên, sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê và cần tiếp tục nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn Thời gian sống thêm không có bệnh tiến triển toàn bộ cũng như ở nhóm có đáp ứng điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với một sống nghiên cứu khác Nghiên cứu của Capdevilla và cs đánh giá đáp ứng điều trị sorafenib ở bệnh nhân 34 bệnh nhân kháng I-131 cho thấy thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 13,5 tháng, của Marotta và cộng sự là 11,5 tháng [10], [9] Sự khác biệt giữa thời gian sống thêm không bệnh giữa nhóm đáp ứng và không đáp ứng sớm sau điều trị có ý nghĩa thống kê ở nghiên cứu của Capdevilla và Marotta Sự khác biệt giữa thời gian sống thêm không tiến triển bệnh ở các nghiện cứu phụ thuộc vào thể trạng bệnh nhân và chủng tộc Tuy nhiên, vai trò của FDG PET trong tiên lượng thời gian sống thêm toàn bộ vẫn còn chưa được đề cập đến Cần phải có các nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn và theo dõi lâu dài