Nghiên cứu ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ đánh giá sự bộc lộ của các dấu ấn miễn dịch PDL1 và Ki67 trong một số bệnh ung thư

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai trên toàn cầu, sau các bệnh tim mạch, cứ 6 người mắc bệnh thì có 1 người tử vong 1. Liệu pháp miễn dịch, một cách tiếp cận sử dụng các loại thuốc tăng cường hệ thống miễn dịch tự nhiên của cơ thể để chống lại khối u, đã góp phần đáng kể vào việc điều trị ung thư trong những năm gần đây 2.Trong số các loại liệu pháp miễn dịch khác nhau, các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào kháng nguyên tế bào lympho T4 (CTLA4) và protein PD1 được quan tâm đặc biệt và đóng một vai trò quan trọng trong tương lai của liệu pháp miễn dịch 3.

K Biểu B1-2a-TMĐTCN

08/2017/TT-BKHCN

THUYẾT MINH

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG

VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ CẤP QUỐC GIA 1

I THÔNG TIN CHUNG VỀ ĐỀ TÀI

1 Tên đề tài:

Nghiên cứu ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ đánh giá

sự bộc lộ của các dấu ấn miễn dịch PD-L1 và Ki-67

trong một số bệnh ung thư

1a Mã số:

(Từ tháng 01/2022 đến tháng 12/2024) Quốc gia

4 Tổng kinh phí thực hiện: 9.406,75 triệu đồng, trong đó:

- Từ nguồn ngoài ngân sách nhà nước

5 Đề nghị phương thức khoán chi:

Khoán đến sản phẩm cuối cùng

Khoán từng phần, trong đó:

- Kinh phí khoán: 7.350,38 triệu đồng

- Kinh phí không khoán: 2.056,37 triệu đồng

6

Thuộc Chương trình (Ghi rõ tên chương trình, nếu có): Chương trình trọng điểm cấp

quốc gia giai đoạn đến năm 2025 “hỗ trợ nghiên cứu, phát triển và ứng dụng công nghệ của

Tự nhiên; Nông nghiệp;

1 Bản Thuyết minh đề tài này dùng cho hoạt động nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ thuộc 4

lĩnh vực khoa học nêu tại mục 7 của Thuyết minh Thuyết minh được trình bày và in trên khổ A4

Kỹ thuật và công nghệ; Y, dược.

8 Chủ nhiệm đề tài

Họ và tên: Tạ Việt Hưng

Ngày, tháng, năm sinh: 07/06/1968 Giới tính: Nam/ nữ: Nam Học hàm, học vị/ Trình độ chuyên môn: Tiến sĩ, Bác sĩ

Chức danh khoa học:

Chức vụ: Giám đốc trung tâm Huyết học-Truyền máu, Học Viện Quân y, Bộ Quốc Phòng

Tên tổ chức đang công tác: Học Viện Quân y, Bộ Quốc phòng

Địa chỉ tổ chức: Số 160, đường Phùng Hưng, Phường Phúc La, Quận Hà Đông, Hà Nội Điện thoại: 069566100

Fax: 04.36884779 E-mail: hungtv103@gmail.com

Chức danh khoa học: Nghiên cứu viên chính

Chức vụ: Chủ nhiệm Bộ môn kiêm Chủ nhiệm Khoa Giải phẫu bệnh lý, Bệnh viện Quân y

103, Học viện Quân y

Tên tổ chức đang công tác: Học Viện Quân y, Bộ Quốc Phòng.

Địa chỉ tổ chức: Số 160, đường Phùng hưng, Phường Phúc la, Quận Hà đông, Hà nội

Tên tổ chức chủ trì đề tài: Học Viện Quân y - Bộ Quốc Phòng

Điện thoại: 069566100 Fax : 04.36884779

Website: vmmu.edu.vn

Địa chỉ: Số 160, đường Phùng Hưng, Phường Phúc La, Quận Hà đông, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Trung tướng, GS.TS Đỗ Quyết

Số tài khoản: 3713.0.9053336.00000

Mã ĐVQHNS: 9053336

Mã Kho bạc: 0026

Tại Kho bạc Nhà nước Hà Đông, Hà Nội

Tên cơ quan chủ quản đề tài: Bộ Khoa học và Công nghệ

11 Các tổ chức phối hợp chính thực hiện đề tài (nếu có)

1 Tổ chức 1: Bệnh viện Bạch Mai

Tên cơ quan chủ quản: Bộ y tế

Điện thoại: 844 3869 3731 Fax: +84438691607

Địa chỉ: số 78 đường Giải Phóng, phường Phương Mai, quận Đống Đa, thành phố Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: GS TS Nguyễn Quang Tuấn

Số tài khoản: 05411.0106.5007

Ngân hàng: Ngân hàng TMCP Quân đội Hà Nội chi nhánh Thăng Long

2 Tổ chức 2: Trường Đại học y Hà Nội

Tên cơ quan chủ quản: Bộ y tế

Điện thoại: +84 02438.523.798 Fax: +84 02438.525.115

Địa chỉ: Số 1, Tôn Thất Tùng, Đống Đa, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: GS.TS Tạ Thành Văn

Số tài khoản: 3713.0.1057280

Ngân hàng: Kho bạc nhà nước Hà Nội

3 Tổ chức 3: Bệnh viện Quân y 175

Tên cơ quan chủ quản: Bộ Quốc Phòng

Điện thoại: 069.641125 Fax: 069.641382

Địa chỉ: 786 Nguyễn Kiệm, Phường 3, Quận Gò Vấp, Thành phố Hồ Chí Minh

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Thiếu tướng PGS.TS.Nguyễn Hồng Sơn

Số tài khoản: 371309061377

Ngân hàng: Kho bạc Nhà nước thành phố Hồ Chí Minh

4 Tổ chức 4: Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức

Tên cơ quan chủ quản: Bộ y tế

Điện thoại: (84- 24) 38.253.531 Fax: (84-24) 38.248.308

Địa chỉ: 40 Tràng Thi, Hoàn Kiếm, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: GS TS Trần Bình Giang

5 Tổ chức 5: Bệnh viện Trung ương Huế

Tên cơ quan chủ quản: Bộ y tế

Điện thoại: +84 - 234 - 3822325 Fax:

Địa chỉ: 16 Lê Lợi, Vĩnh Ninh, Thành phố Huế, Thừa Thiên Huế

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: GS.TS.BS Phạm Như Hiệp

6 Tổ chức 6: Bệnh viện Ung bướu Hà Nội

Tên cơ quan chủ quản: Sở Y tế Hà Nội

Điện thoại: 091 554 6116 Fax:

Địa chỉ: 42A Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: TS BS Bùi Vinh Quang

Số tài khoản: 22210001686668

Ngân hàng: Ngân Hàng BIDV chi nhánh Thanh Xuân

7 Tổ chức 7: Viện công nghệ thông tin, Đại học Quốc Gia Hà Nội

Tên cơ quan chủ quản: Đại học Quốc Gia Hà nội

Điện thoại: (024) 37547347 Fax:

Địa chỉ: E3, số 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: PGS.TS Trần Xuân Tú

Số tài khoản: 22010000675377

Ngân hàng: BIDV chi nhánh Thăng Long

8 Tổ chức 8: Học Viện Kỹ thuật Quân sự

Tên cơ quan chủ quản : Bộ Quốc Phòng

Điện thoại: 069515200 Fax:

Địa chỉ: Số 236 Hoàng Quốc Việt, Bắc Từ Liêm, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Trung tướng Nguyễn Công Định

Số tài khoản: 05611.0004.9009

9 Tổ chức 9: Trường Đại học Công nghiệp Hà Nội

Tên cơ quan chủ quản: Bộ công thương

Điện thoại: +84 243 765 5121 Fax:

Địa chỉ: Số 298 Đường Cầu Diễn, Minh Khai, Bắc Từ Liêm, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: PGS.TS Trần Đức Quý

12

Cán bộ thực hiện đề tài

(Ghi những người có đóng góp khoa học và thực hiện những nội dung chính thuộc tổ chức chủ trì

và tổ chức phối hợp tham gia thực hiện đề tài Kỹ thuật viên, nhân viên hỗ trợ lập danh sách theo mẫu này có xác nhận của tổ chức chủ trì và gửi kèm theo hồ sơ khi đăng ký)

học hàm học vị

Chức danh thực hiện đề tài

2 Tổ chức công tác

2 Theo quy định tại bảng 1 Điểm b Khoản 1 Điều 7 thông tư liên tịch số 55/2015/TTLT-BTC-BKHCN

ngày 22/4/2015 hướng dẫn định mức xây dựng, phân bổ dự toán và quyết toán kinh phí đối với nhiệm vụ

2 TS Trần Ngọc Dũng Thư ký đề tài Học Viện Quân y

3 PGS.TS Phạm Quang Vinh Thành viên chính Học Viện Quân y

4 BSNT CK1 Nguyễn Khắc Tuyến Thành viên chính Bệnh viện Quân y 175

6 PGS.TS Vũ Việt Vũ Thành viên chính Viện công nghệ thông tin,

Đại học Quốc gia Hà Nội

Kỹ thuật Quân sự

8 TS Vũ Việt Thắng Thành viên chính Khoa CNTT, Trường Đại họcCông nghiệp Hà Nội

9 PGS.TS Phạm Cẩm Phương Thành viên chính Bệnh viện Bạch Mai

10 TS Trần Ngọc Minh Thành viên chính Trường Đại học y Hà Nội

11 ThS Nguyễn Sỹ Lánh Thành viên chính Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức

12 TS Phạm Nguyên Cường Thành viên chính Bệnh viện Trung ương Huế

13 TS Dương Hoàng Hảo Thành viên chính Bệnh viện Ung bướu Hà Nội

15 BSNT.CK1 Lê Trọng Dũng Thành viên chính Học Viện Quân y

16 ThS Nguyễn Thùy Linh Thành viên chính Học Viện Quân y

17 BSNT.CK1 Đặng Thái Trà Thành viên chính Học Viện Quân y

18 BS Nguyễn Trung Kiên Thành viên chính Học Viện Quân y

II MỤC TIÊU, NỘI DUNG KH&CN VÀ PHƯƠNG ÁN

hóa mô miễn dịch PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư biểu mô đường niệu.

2 Bộ CSDL có gán nhãn của tối thiểu 20.000 mẫu ảnh về tình trạng bộc lộ dấu ấn hóa mômiễn dịch Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

02 bộ CSDL này đáp ứng yêu cầu:

- Chuẩn DICOM;

- Sử dụng được trong đào tạo, giảng dạy đại học, sau đại học;

- Sử dụng được mẫu hóa mô miễn dịch trong lĩnh vực giải phẫu bệnh, miễn dịch học, ungthư học cũng như các chuyên ngành khác

3 Phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định sự bộc lộ của dấu ấn hóa mô miễndịch PD-L1 và Ki-67 có độ chính xác tối thiểu 90% cho pha phân lớp các tế bào, bào gồm cácchức năng:

- Đánh giá được tình trạng bộc lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch PD-L1 trong ung thư phổi không

6 Bộ tài liệu thiết kế và thu thập CSDL tình trạng bộc lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch PD-L1

Mới Kế tiếp hướng nghiên cứu của chính nhóm tác giả

Kế tiếp nghiên cứu của người khác

15 Tổng quan tình hình nghiên cứu, luận giải về mục tiêu và những nội dung nghiên cứu của đề tài

15.1 Đánh giá tổng quan tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực của đề tài

Ngoài nước (Phân tích đánh giá được những công trình nghiên cứu có liên quan và những kết quả

nghiên cứu mới nhất trong lĩnh vực nghiên cứu của đề tài; nêu được những bước tiến về trình độ

KH&CN của những kết quả nghiên cứu đó)

Tình hình nghiên cứu về dấu ấn PD-L1 và Ki-67 trên thế giới

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai trên toàn cầu, sau các bệnh timmạch, cứ 6 người mắc bệnh thì có 1 người tử vong Liệu pháp miễn dịch, một cách tiếp cận sửdụng các loại thuốc tăng cường hệ thống miễn dịch tự nhiên của cơ thể để chống lại khối u, đã gópphần đáng kể vào việc điều trị ung thư trong những năm gần đây Trong số các loại liệu pháp miễndịch khác nhau, các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào kháng nguyên tế bào lymphoT-4 (CTLA-4) và protein PD-1 được quan tâm đặc biệt và đóng một vai trò quan trọng trongtương lai của liệu pháp miễn dịch

Vào những năm cuối của thế kỷ XX, tiếp sau nghiên cứu của James P Allison (Hoa kỳ) vềmột loại Protein (CTLA-4) có vai trò kiểm soát hệ miễn dịch, Tasuku Honjo (Nhật Bản) đã tìm rađược Protein (PD-1) với vai trò tương tự nhưng với cơ chế khác Từ đó Tasuku Honjo  phát triểnthành một liệu pháp mới để điều trị hiệu quả một số ung thư cho bệnh nhân Hiện nay, liệu phápdựa trên phát hiện của Tasuku Honjo đã được áp dụng trong lâm sàng và trở thành đột phá trongcuộc chiến chống lại ung thư Nhờ thành tựu nghiên cứu này, năm 2018, hai nhà khoa học JamesP.Allison và Tasuku Honjo đã vinh dự nhận Giải Nobel Y học và Sinh lý học với “Phương phápđiều trị ung thư bằng cơ chế ức chế điều hòa miễn dịch âm tính”

Sự phát triển các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và các xét nghiệm liên quan đến L1 ngày càng tăng Từ năm 1980 đến năm 1990 khởi đầu của sự phát hiện điểm kiểm soát miễndịch trong điều trị ung thư Sự phát triển của chẩn đoán đồng hành với nó là sự ra đời của thuốctrastuzumab, vemurafenib: Năm 2011 là Ipilimumab cho u hắc tố ác tính; Năm 2014 làPembrolizumab và Nivolumab cho u hắc tố ác tính Năm 2015, Pembrolizumab được ứng dụngcho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, Nivolumab được điều trị cho ung thư phổi không tếbào nhỏ, ung thư biểu mô tế bào thận và Ipilimumab cho u hắc tố ác tính Năm 2016 Nivolumabđiều trị cho u lympho không Hodgkin kinh điển và ung thư biểu mô vảy đầu cổ, Atezolizumab choung thư biểu mô đường niệu di căn và ung thư phổi không tế bào nhỏ, Pembrolizumab cho ung thưbiểu mô vảy đầu cổ Nivolumab được chấp thuận cho điều trị u hắc tố ác tính Năm 2017,Duvalumab điều trị cho ung thư biểu mô đường niệu di căn, vi vệ tinh mất ổn định cao và thiếuhụt sửa chữa ghép đôi không cân xứng của ung thư đại trực tràng (MSI-H hoặc DMMR CRC) vàung thư biểu mô tế bào gan Pembrolizumab cho u lympho không Hodgkin kinh điển, ung thư biểu

PD-mô đường niệu di căn, sự mất ổn định vi vệ tinh hoặc thiếu hụt sửa chữa ghép cặp không cân xứngcủa các u đặc, với PTX (pemetred), carboplatin (CBP) cho điều trị bước 1, và cho ung thư thựcquản, dạ dày Cũng trong 2 năm này, Ventana PD-L1 (SP142) được chấp thuận chẩn đoán bổ sungcho atezolizumab trong ung thư biểu mô đường niệu di căn và ung thư phổi không tế bào nhỏ năm2016; Ventana (SP263) được chấp thuận cho chẩn đoán bổ sung Durvalumab trong ung thư biểu

mô đường niệu di căn, Nivolumab trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, Pembrolizumab cho ungthư phổi không tế bào nhỏ năm 2017 Tương lai nhiều điều trị bổ sung và kết hợp cùng phát triểnthử nghiệm PD-L1 đang được tiếp tục

Bên cạnh đó, trong một số bệnh ung thư nói chung và ung thư biểu mô biểu mô tuyến vú nóiriêng, việc đánh giá mức độ tăng sinh tế bào có ý nghĩa lớn trong xác định chẩn đoán cũng nhưtiên lượng và liên quan đến lựa chọn phác đồ điều trị Sự tăng sinh tế bào được đánh giá chủ yếubằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch Dấu ấn Ki67 được coi là dấu ấn miễn dịch được ưachuộng nhât hiện nay trong đánh giá sự tăng sinh tế bào với sự bộc lộ ở nhân tế bào và được sửdụng rộng rãi trong chuyên ngành giải phẫu bệnh Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng PD-L1 bộc lộvới tỷ lệ cao trong ung thư liên quan đến tiên lượng xấu tương tự như Ki67 và có mối tương quan

thuận giữa hai dấu ấn này.

Trên thế giới, để hỗ trợ cho các nhà giải phẫu bệnh, OptraScan (Hoa kỳ) đã phát triển phầnmềm OptraSCAN’s Immuno Oncology Biomarker Analysis & PD-L1 Biomarker Analysis đồngthời một số phần mềm như ImmunoRatio – JPEG 2000 Virtual Slide microscope để tính tỷ lệ bộc

lộ Ki67 trong ung thư biểu mô tuyến vú đã bắt đầu được nghiên cứu, ứng dụng tại một số cơ sở y

tế và tiến tới triển khai ở các loại ung thư khác

Tình hình nghiên cứu về trí tuệ nhân tạo trên thế giới và áp dụng cho lĩnh vực y tế

Trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence – AI) là lĩnh vực nghiên cứu nhằm xây dựng những

hệ thống giải quyết vấn đề giống như cách thức hoạt động của con người Với mục tiêu như vậy,đối tượng nghiên cứu của AI sẽ là tất cả mọi lĩnh vực vì trên thực tế lĩnh vực nào cũng xuất hiệncác bài toán cần giải quyết Lịch sử phát triển của AI xuất hiện từ những năm 60 của thể kỉ XX khi

mà các hệ thống máy tính bắt đầu phổ biến ở các quốc gia Tại thời kỳ này, một số quốc gia pháttriển đã có những nghiên cứu về Trí tuệ nhân tạo ứng dụng trong Y tế, trong công nghiệp như tại

Mỹ và Nhật Nghiên cứu về AI thực sự nở rộ mạnh mẽ từ những năm 2000 trở lại đây khi mà cácmáy tính đã đạt những tốc độ tính toán mạnh mẽ kết hợp với các công nghệ của Kỹ thuật điện tử

và đặc biệt các nghiên cứu cơ bản về AI cũng đã có những bước đột phá thì lĩnh vực AI đã thực sự

có một vị thế vô cùng quan trọng Trí tuệ nhân tạo (AI) có thể diễn giải như sau:

AI = Tri thức + Suy diễn

Các hệ thống AI sẽ gồm có Tri thức là các kiến thức liên quan đến lĩnh vực đang nghiên cứu được biểu diễn trong máy tính (ảnh, ngôn ngữ tự nhiên, tiếng nói,…) và Suy diễn chính là bộ óc

của hệ thống AI được tạo lên bởi các thuật toán học máy được mã hóa bởi các ngôn ngữ lập trình

Hiện nay ứng dụng của AI đã đi vào thực tiễn và dần quen thuộc với tất cả chúng ta, chúng tôi cóthể liệt kê một số ứng dụng như sau:

o Lĩnh vực công nghiệp: Rô bốt, người máy, các hệ thống điều khiển tự động ứng dụng trênmáy bay, tàu điện, ô tô, dây chuyền sản xuất công nghiệp

o Lĩnh vực Y tế: Các hệ thống hỗ trợ xử lý và chẩn đoán bệnh qua hình ảnh, qua văn bản,quan bệnh án điện tử, rô bốt hỗ trợ phẫu thuật… Trong lĩnh vực Y tế trên thế giới có lẽ nổibật là hệ thống ứng dụng CNTT vào lĩnh vực Y tế IBM Watson Health (IBM WH); trong

hệ thống IBM WH hỗ trợ chẩn đoán hình ảnh, hỗ trợ quyết định dựa trên thông tin bệnh án,phân tích dữ liệu lâm sàng,… Các hãng sản xuất thiết bị phần cứng phục vụ trong Y tế nhưPhillips gần đây cũng đang nghiên cứu tích hợp thêm các hệ thống phần mềm hỗ trợ quátrình chẩn đoán qua hình ảnh

o Lĩnh vực giáo dục: Hệ thống hỗ trợ học tiếng Anh thông minh, hệ thống hỗ trợ giải bài tập,

hệ thống hỗ trợ nhận dạng và điểm danh học sinh,…

o Lĩnh vực thương mại điện tử: các hệ thống hỗ trợ phân tích nhu cầu khách hàng, hệ gợi ý,

hệ thống dự đoán nhu cầu mua, hỗ trợ quản cáo,…

o Lĩnh vực an ninh: camera thông minh hỗ trợ giám sát, phân tích dữ liệu, phân tích ảnh,phát hiện bất thường,…

Việc ứng dụng AI trong Y tế như một lẽ tự nhiên và đang thu hút rất nhiều nhà nghiên cứutrong và ngoài nước vì quy trình khám chữa bệnh trong Y tế tạo ra rất nhiều dữ liệu như dự liệuhình ảnh, dữ liệu hồ sơ khám chữa bệnh, dữ liệu lâm sàng… Trí tuệ nhân tạo (ArtificialIntelligence - AI) đang dẫn đầu xu thế ứng dụng công nghệ trong lĩnh vực y tế Phát triển và ứngdụng trí tuệ nhân tạo trong y tế đã và đang trở thành xu thế tất yếu của thời đại Trên thế giới, việcứng dụng trí tuệ nhân tạo để xây dựng các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (clinical decisionsupport system) được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu Các hệ thống hỗ trợ ra quyết địnhlâm sàng có nhiệm vụ hỗ trợ các bác sĩ hoặc nhân viên y tế trong việc ra quyết định lâm sàng Các

hệ thống này có thể nâng cao chất lượng công tác chăm sóc sức khỏe bằng việc đưa ra các thôngtin tham khảo cho bác sĩ dựa trên những tri thức được học từ chuyên gia hoặc dựa trên các dữ liệutrong quá khứ Trên thế giới, các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng đã được nghiên cứu pháttriển từ những năm 1970, ví dụ như các hệ thống MYCIN, INTERNIST-1 và CASNET Các hệthống hỗ trợ ra quyết định đã được phát triển và ứng dụng vào thực tiễn trong nhiều lĩnh vực của y

tế như chẩn đoán bệnh, xây dựng phác đồ điều trị, chế tạo thuốc, theo dõi và chăm sóc bệnh nhân,

… Các hệ thống này đã được áp dụng trên nhiều cơ sở trên thế giới Các thuật toán trí tuệ nhân tạotrong y tế được nhiều công ty đầu tư phát triển, trong đó có những công ty lớn như IBM,Microsoft, Google, Intel, Facebook và cả những công ty khởi nghiệp Trong những năm gần đây,việc phát triển, ứng dụng các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng ngày càng được đẩy mạnh

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến sự phát triển này, đó là sự phát triển của phần cứng dẫn tới khảnăng tính toán tăng lên, rút ngắn thời gian thu thập và xử lý dữ liệu; khối lượng dữ liệu liên quanđến y tế thu thập từ các thiết bị y tế và thiết bị cá nhân ngày càng tăng; sự phát triển của các cơ sở

dữ liệu gen; các hệ thống quản lý hồ sơ bệnh án điện tử ngày càng phổ biến; sự phát triển của các

kĩ thuật trí tuệ nhân tạo tiên tiến có độ chính xác cao (như các phương pháp học sâu) trong các lĩnhvực thị giác máy tính và xử lý ngôn ngữ tự nhiên giúp nâng cao độ chính xác của các hệ thống trítuệ nhân tạo

Những lợi thế của AI đã được thảo luận rộng rãi trong các tài liệu y khoa , , , nó đã đượcứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực y khoa , Sức mạnh của AI nằm ở khả năng sử dụng cácthuật toán tinh vi để “học” các đặc trưng từ một khối lượng lớn dữ liệu chăm sóc sức khỏe, và sau

đó sử dụng những hiểu biết thu được để hỗ trợ thực hành lâm sàng Nó có khả năng học và tự sửalỗi để cải thiện độ chính xác dựa trên phản hồi Một hệ thống AI có thể hỗ trợ các bác sĩ bằng việcđưa ra các thông tin tham khảo cho bác sĩ dựa trên những tri thức được học từ chuyên gia hoặc dựatrên các dữ liệu thực tế Ngoài ra, một hệ thống AI có thể giúp giảm các lỗi của con người trongchẩn đoán và điều trị không thể tránh khỏi trong thực hành lâm sàng , , , Hơn nữa, một hệ thống

AI trích xuất thông tin hữu ích từ một lượng lớn dữ liệu bệnh nhân để hỗ trợ đưa ra cảnh báo rủi rosức khỏe Với AI, việc thu nhận nhanh chóng toàn bộ bệnh sử của bệnh nhân và khả năng bao phủ

và phân tích nhiều bộ dữ liệu cùng lúc giúp phát hiện ra các bất thường trong các ca bệnh Đây làmột bước tiến lớn trong việc điều trị các bệnh lý với tỷ lệ sống cao hơn khi phát hiện bệnh sớmhơn, như ung thư AI còn giúp các hệ thống chăm sóc sức khỏe dễ dàng chuyển trọng tâm và

nguồn lực từ chữa bệnh sang phòng bệnh Nhất là các bệnh không lây nhiễm như bệnh tim mạch

và tiểu đường, vốn là mối đe dọa ngày càng tăng AI có thể được áp dụng cho các loại dữ liệuchăm sóc sức khỏe khác nhau (có cấu trúc và không cấu trúc) Các kỹ thuật AI phổ biến bao gồmcác phương pháp học máy cho dữ liệu có cấu trúc, như Support Vector Machine (SVM) và mạngnơron, các kỹ thuật học sâu hiện đại cho dữ liệu phi cấu trúc (dữ liệu ảnh, ngôn ngữ tự nhiên) Một

số lĩnh vực bệnh chính đã được nghiên cứu và ứng dụng công nghệ AI như: ung thư, thần kinh vàtim mạch Trong lĩnh vực thần kinh: Bouton và cộng sự đã phát triển một hệ thống AI để khôiphục sự kiểm soát chuyển động ở bệnh nhân bị liệt tứ chi Farina và cộng sự đã thử nghiệm sứcmạnh của giao diện người/máy ngoại tuyến, sử dụng thời gian phóng điện của các tế bào thần kinhvận động cột sống để kiểm soát các bộ phận giả trên chi Trong chẩn đoán bệnh liên quan đến timmạch: Dilsizian và Siegel đã thảo luận về ứng dụng tiềm năng của hệ thống AI để chẩn đoán bệnhtim thông qua hình ảnh tim Arterys gần đây đã nhận được thông qua từ Cục Quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) để tiếp thị ứng dụng Arterys Cardio DL, sử dụng AI để cung cấpphân đoạn tâm thất tự động, có thể chỉnh sửa dựa trên hình ảnh MRI tim thông thường AI cũngđược áp dụng trong các bệnh khác như ví dụ gần đây nhà khoa học Long và các cộng sự đã phântích dữ liệu hình ảnh mắt để chẩn đoán bệnh đục thủy tinh thể bẩm sinh , Gulshan và các cộng sự

đã áp dụng thuật toán học sâu để phát hiện tự động bệnh võng mạc tiểu đường và phù hoàng điểmtiểu đường trong các hình ảnh đáy võng mạc

Bên cạnh những lĩnh vực bệnh nêu trên, trong chẩn đoán ung thư: Somashekhar và cộng sự

đã chứng minh rằng hệ thống IBM Watson về ung thư sẽ là một hệ thống AI đáng tin cậy để hỗ trợchẩn đoán ung thư thông qua một nghiên cứu xác nhận mù đôi Esteva và cộng sự đã phân tíchhình ảnh lâm sàng để xác định các phân nhóm ung thư da

Trong đó dữ liệu ảnh có lẽ là một trong những loại dữ liệu quan trọng nhất, nhiều và đadạng nhất phục vụ cho việc hỗ trợ chẩn đoán rất nhiều các loại bệnh, đặc biệt là những bệnh khó

và phức tạp như ung thư Các vấn đề chẩn đoán sử dụng hình ảnh như đã nói ở trên có tính quyếtđịnh quan trọng trong việc chẩn đoán, định lượng và tìm ra phác đồ điều trị phù hợp Nói chungvới các loại ảnh như đã trình bày trên các bài toán có thể áp dụng các kỹ thuật AI là: phân loại ảnh,nhận dạng đối tượng trong ảnh, phân đoạn ảnh để tìm ra vùng cần đánh giá, định lượng các thông

số thông qua phát hiện các vùng ảnh, phát hiện ảnh hoặc vùng ảnh dị thường (có các dấu hiệu bấtthường trong ảnh), khôi phục ảnh, dựng lại ảnh,…

Hình 1.1 Các kỹ thuật học máy áp dụng cho nghiên cứu về dữ liệu ảnh trong Y tế

Hình 1.1 trình bày các kỹ thuật học máy áp dụng cho các bài toán khai phá dữ liệu ảnh Y tế;

có thể thấy rằng mặc dù là một chủ đề nghiên cứu sôi động trong khoảng 10 năm trở lại đây tuynhiên kỹ thuật học sâu (deep learning) đóng vai trò quan trọng cho việc khai phá tri thức đối vớiảnh Y tế

Hình 1.2 Các bước của quá trình khai phá tri thức từ dữ liệu ảnh

Hình 1.2 trình bày các bước của quá trình khai phá tri thức từ dữ liệu ảnh, các diễn giải tiếptheo sẽ nằm trong khung cảnh của bài toán học có giám sát (supervised learning) Trong đó gồmcác bước cơ bản như thu thập dữ liệu nhằm thu thập đủ về số lượng các dữ liệu cũng như đa dạngcác chủng loại cần thiết, pha tiền xử lý dữ liệu sẽ gồm làm sạch dữ liệu, gán nhãn dữ liệu bởi cácchuyên gia, có thể biến đổi dữ liệu, tăng cường dữ liệu,… Pha khai phá dữ liệu nhằm xây dựng môhình học sử dụng tập dữ liệu huấn luyện để từ đó sử dụng mô hình cho tập dữ liệu kiểm thử Mô

hình học sẽ sử dụng các thuật toán học máy như học sâu, support vector machine, decision tree,…như là lõi của hệ thống suy diễn Pha đánh giá và diễn giải kết quả có thể bao gồm các sơ đồ, biểu

đồ, các tổng kết, các báo cáo về kết quả suy diễn của hệ thống chúng có thể là kết quả phân loạihình ảnh cho bài toán phân loại ảnh, vùng chấn thương trong ảnh/vùng bất thường trong ảnh chobài toán phát hiện dị thường

Sau đây chúng tôi trình bày một số công trình nghiên cứu trong thời gian gần đây đối với bàitoán khai phá tri thức từ dữ liệu ảnh trong lĩnh vực Y tế, tổng kết được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Một số công trình nghiên cứu đối với bài toán khai

phá tri thức từ dữ liệu ảnh trong lĩnh vực Y tế

1

Qian Yu et al Phân đoạn ảnh y tế lọa

MR và X-quang

Mạng học sâu sử dụng cácđặc trưng được học theo cáchướng ngang và dọc để bổsung vào quá trình huấnluyện

.2020

Nour et al trường hợp dương tính

với COVID-19 sử dụngảnh X-quang

mạngCNNvới cáctham sốđược tối

ưu theophươngphápBayes;các đặctrưngthuđược sẽđượcphânloại sửdụngphươngphápSVM20205

Z

Swiderska-Chadaj et al

Phát hiện các bộc lộ choKi-67

Sử dụng học sâu và thực hiệnhai bước: bước phát hiệnvùng tế bào và bước phânloại tế bào

2021

7

Majid Ghasemi

et al

Phân loại ảnh y tế Sử dụng phương pháp mã

hóa thưa kết hợp với học dựatrên từ điển mờ

2021

Vivek Kumar

Singh et al

Phân đoạn khối u vú

Sử dụng mạng Nơ ron GAN

vúMạng học sâu lai kết hợp vớiphân loại của ba kỹ thuậtphân lớp khác nhau nhằ

tăngchấtlượng

hệ thống202111

Elima Hussain et

al

Phân đoạn và phân lớpnhân tế bào cho ảnhPAM smear

Để xuất mạng DeepCoroNetdựa trên mạng

STM.2021

13

Saban Öztürk et

al

Nghiên cứu thực nghiệm

kỹ thuật AI dựa trênthuật toán đàn ong chobài toán phân cụm, phânlớp, phân đoạn ảnh y tế

Các kỹ thuật tối dựa trên đànong ưu ứng dụng cho các lớpbài toán được thống kê vàthực hiện thực nghiệ

2020

Feixiao Long Phân đoạn ảnh hạt nhân

tế bào

Sử dụng mạng mạng U-netcải tiến

Sử dụng kết hợp các kỹ thuậtphân cụm, mạng nơ ron vàphương pháp k-láng giềnggần nhất

2019

Xie et al Phát hiện và tính toán số lượng tế bào trên ảnh soi tế

bào trên kính hiể vi

Mạng học sâu hồi quy

2018

23

Ansh Kapil et al Tính toán tỷ lệ % bộc lộ

tế bào u của ảnh hóa mômiễn dịch PD-L1

Sử dụng mạng học sâu GAN 2018

24

Hamad et al Phát hiện và phân loại

nhân tế bào trong ảnh mô

bệnh học (ảnh nhuộm tiêubản H&E)

Sử dụng tổ hợp hai loạimạng nơ ron hồi quy tíchchập và mạng nơ ron tíchchập

2018

25 Song et al Phân đoạn ảnh ung thư

cổ tử cung và tế bào(nhuộm H&E) Sử dụng mạng nơ ron tích

chấp đa tỷ lệ kết hợp với kỹthuật phân nhóm trên đồ thị

2016

Ngoài các nghiên cứu vừa nêu trong bảng 1.1, chúng tôi cũng liệt kê ra đây những kiến trúchọc sâu hiệu quả với kích thước mạng lớn áp dụng cho bài toán phân loại ảnh như: AlexNet ,GoogLeNet , ResNet , DenseNet , Inception ; các kỹ thuật áp dụng cho bài toán phát hiện đốitượng trong ảnh như Mask R-CNN và U-net Trong quá trình phát triển các hệ thống xử lý ảnhtrong Y tế, các kỹ thuật trên hoàn toàn có thể áp dụng cho dữ liệu là ảnh Y tế

Sau đây chúng tôi trình bày chi tiết hơn một số công trình nghiên cứu cho việc đánh giá sự

bộc lộ của các dấu ấn miễn dịch PD-L1 Với dữ liệu ảnh đầu vào là những ảnh nhuộm hóa mô

miễn dịch việc xác định các tình trạng bộc lộ của các dấu ấn miễn dịch PD-L1 sẽ theo công thức

đã trình bày ở trên; việc tính giá trị bộc lộ sẽ phải đi đếm xem có bao nhiêu tế bào/nhân tế baodương trên tổng số tế bào trong vùng ảnh đang xét Thông qua các nghiên cứu thì đây là vấn đềkhó vì việc đếm các tế bào rất dễ gây nhầm lẫn khi mà các tế bào có thể rất gần nhau, kích thước

khác nhau, biểu hiện bộc lộ khác nhau, và tồn tại cả trong các mô bào và tế bào chết,… Trong , L.Sha và các tác giả đã nghiên cứu về sự đánh giá sự bộ lộ dấu ấn PD-L1 cho dữ liệu ảnh của cácbệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Kiến trúc hệ thống tổng thể được trình bày trong hình1.3 Pha huấn luyện sự dụng một mạng học sâu nhiều lớp ResNet để thực hiện huấn luyện Pha dựđoán cho một ảnh sẽ gồm quá trình chia nhỏ ảnh thành các phần nhỏ hơn để phù hợp với đầu vàocủa mô hình, sau đó phân loại và ghép lại để cho kết quả đánh giá cuối cùng Độ chính xác của môhình đạt được theo độ đo AUC là 0.85

Hình 1.3 Mô hình phân lớp áp dụng cho ảnh xác định dấu ấn bộc lộ của PD-L1

Trong , Y Kang và các cộng sự đã đề xuất phương pháp đánh giá sự bộc lộ dấu ấn PD-L1qua hệ thống học gồm hai bước, đó là bước xác định vị trí tế bào và bước phân vùng ảnh Với dữliệu trên 100 WSI (Whole Slide Image: WSI), kết quả thử nghiệm cho pha phát hiện và phân loạivùng tính theo MAE (Mean Absolute Error) là 14.7 Trong , A Kapil và các cộng sự đã đề xuấtphương pháp tính toán TPS cho dữ liệu ung thư không tế bào nhỏ Đầu tiên các vùng TC+ và TC-được phát hiện sử dụng mạng AC-GAN (xem hình 1.4), tiếp đó giá trị TPS được tính toán dựa trêncác điểm tương ứng của các vùng đó Kết quả thực nghiệm đạt được MAE là 15

Hình 1.4 Kiến trúc hệ thống sử dụng mạng AC-GAN

Với các nghiên cứu về đánh giá tình trạng bộc lộ của Ki-67, trong những năm gần đây đã cómột số nghiên cứu chúng tôi sẽ liệt kê sau đây Trong , Monjoy Saha và các cộng sự đã giới thiệunghiên cứu về phát hiện dấu ấn và đánh giá tỷ lệ tăng sinh dựa trên thuật toán học sâu áp dụng cho

dữ liệu ảnh ung thư vú (hình 1.5) Trước khi thực hiện phân loại, một thuật toán dựa trên EM được

sử dụng để phát hiện các nhân tế bào (hình 1.6) Kết quả thực nghiệm đạt được 0.91 theo độ đo F1

Hình 1.5 Kiến trúc mạng học sâu cho phân loại nhân tế bào

Hình 1.6 Quá trình phát hiện các nhân tế bào

Trong , Jie Shu và các cộng sự giới thiệu phương pháp tính toán tự động các nhân tế bàogồm hai pha là pha phát hiện vùng nhân tế bào và pha đếm số lượng nhân tế bào Vì các tế bào cóthể chồng lấp lên nhau nên thuật toán đề xuất pha xác định nhân tế bào dựa vào mức xám, kíchthước và hình dạng của chúng Kết quả thực nghiệm đạt được F1 = 0.68 cho pha phát hiện nhân tếbào Trong , R S Geread trình bày phương pháp tính chỉ số tăng sinh cho Ki-67, phương phápmang tên PiNet dựa trên kiễn trúc U-Net Kết quả thực nghiệm đạt được F1 = 0.86 cho pha pháthiện nhân tế bào

Hình 1.7 Kiến trúc phương pháp PiNet

Như vậy, trên thế giới đã có một số nghiên cứu bước đầu về ứng dụng trí tuệ nhân tạo tronglĩnh vực y tế và đặc biệt là ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong hỗ trợ đánh giá sự bộc lộ dấu ấn PD-L1trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và một số loại ung thư khác cũng như Ki-67 trong ung thưbiểu mô tuyến vú

Trong nước (Phân tích, đánh giá tình hình nghiên cứu trong nước thuộc lĩnh vực nghiên cứu của

đề tài, đặc biệt phải nêu cụ thể được những kết quả KH&CN liên quan đến đề tài mà các cán bộ tham gia đề tài đã thực hiện Nếu có các đề tài cùng bản chất đã và đang được thực hiện ở cấp khác, nơi khác thì phải giải trình rõ các nội dung kỹ thuật liên quan đến đề tài này; Nếu phát hiện

có đề tài đang tiến hành mà đề tài này có thể phối hợp nghiên cứu được thì cần ghi rõ Tên đề tài, Tên Chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì đề tài đó)

Tình hình nghiên cứu về dấu ấn PD-L1 và Ki-67 tại Việt Nam

Tại Việt Nam, từ cuối năm 2017, Bộ y tế đã chính thức cho lưu hành thuốc điều trị ung thưtheo liệu pháp miễn dịch như một trụ cột thứ 5 (cùng với phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và điều trị trúngđích) trong cuộc chiến chống lại ung thư Hiện mới có thuốc điều trị miễn dịch đầu tiênKEYTRUDA được Bộ y tế cấp phép, vậy nên chưa có nhiều đề tài nghiên cứu về sự bộc lộ PD-L1.Tác giả Trần Thị Tuấn Anh và cộng sự nghiên cứu sự biểu hiện PD-L1 trên 102 đối tượng bệnhnhân có ung thư biểu mô tuyến tại bệnh viện Phổi trung ương tỷ lệ dương tính cao, dương tínhthấp và âm tính là 20,6%; 31,4% và 48% Tác giả Đoàn Minh Khuy và cộng sự đã báo cáo 82trường hợp ung thư biểu mô không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ PD-L1 dương tính là59,7%, PD-L1 dương tính ≥50% là 25,6% Theo Trần Thị Tươi (2018), tỷ lệ này là 40,9% âmtính, 40,0% dương tính < 50% và 19,1% dương tính ≥ 50% trên 110 bệnh nhân Hiện chưa thấy

có công bố trong nước về nghiên cứu PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu

Bên cạnh đó, ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu về giải phẫu bệnh ung thư vú và dấu ấnKi-67, đặc biệt là nghiên cứu về dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú cho thấy giá trị củaKi-67 trong tiên lượng, phân nhóm phân tử và lựa chọn phương pháp điều trị ung thư vú ,

Tình hình nghiên cứu về trí tuệ nhân tạo tại Việt Nam và áp dụng trong lĩnh vực y tế

Như đã trình bày ở phần trên, lĩnh vực AI là một lĩnh vực liên ngành trong đó có nhiều lĩnh

vực con như học máy, khai phá dữ liệu, tối ưu, lý thuyết lập luận và suy diễn, lập lịch, trò chơi, xử

lý ngôn ngữ tự nhiên,… Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu ứng dụng trí tuệ nhân tạo trongchẩn đoán y tế Từ những năm 90 của thế kỷ XX đến nay, đã có những nghiên cứu sử dụng hệchuyên gia và lý thuyết tập mờ trong việc xây dựng các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng , ,, Một số hệ thống đã được xây dựng và thử nghiệm tại các bệnh viện, có chức năng hỗ trợ chẩnđoán trong các lĩnh vực như các bệnh về phổi , y học cổ truyền , các bệnh rối loạn tâm thần , Các

kỹ thuật trí tuệ nhân tạo tiên tiến như học sâu (deep learning) cũng đã được nghiên cứu và áp dụngtrong chẩn đoán y tế, chủ yếu cho các bài toán hỗ trợ phân tích ảnh y tế , , Nhóm nghiên cứu củaTrần Minh Quân đã đề xuất sử dụng Adversarial Network giúp thu được hình ảnh chất lượng cao

từ những ảnh có độ phân giải thấp, giúp giảm thiểu thời gian chụp ảnh (như khi chụp MRI) nhưngvẫn thu được hình ảnh có chất lượng cao phục vụ chẩn đoán và điều trị Từ năm 2017, công tyFive9 bắt đầu triển khai thử nghiệm phần mềm trí tuệ nhân tạo IBM Waston for Oncology ở một

số bệnh viện tại Việt Nam Đây là phần mềm có giá trị tư vấn, hỗ trợ bác sỹ chuyên ngành ung thưlựa chọn phác đồ điều trị ung thư tiên tiến, phù hợp, hiệu quả cho người bệnh Ban Công nghệ FPTSoftware đã xây dựng và phát triển phần mềm Deep Clinics áp dụng công nghệ trí tuệ nhân tạotrong chẩn đoán và hướng dẫn điều trị các bệnh về da liễu, vết thương thông qua hình ảnh chụp bềmặt tổn thương trên da Ngoài ra, nhiều nhóm nghiên cứu đã bắt đầu đầu tư phát triển các giảipháp ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong y tế Nhóm nghiên cứu của PGS.TS Võ Trương Như Ngọcđang tiến hành nghiên cứu ứng dụng học máy để hỗ trợ chẩn đoán các bệnh lý răng miệng thườnggặp và đưa ra các lời khuyên nha khoa dựa vào các hình ảnh chụp từ smartphone Nhóm nghiêncứu của TS Trần Minh Triết phát triển các ứng dụng của AI trong phân loại và phân vùng ảnh y tế,tập trung vào ứng dụng tự xác định nhân, phân vùng và đếm tế bào trên ảnh mô bệnh học Nhómnghiên cứu của công ty AINovation cũng có những nghiên cứu về độ thị tri thức y tế, được xâydựng từ bệnh án điện tử bằng các phương pháp học máy, giúp thiết lập mối quan hệ giữa các bệnh,triệu chứng, phác đồ điều trị và diễn biến bệnh tự động từ dữ liệu, qua đó mở ra tiềm năng lớntrong việc tự chẩn đoán và điều trị bệnh, cũng như đào tạo và đánh giá các bác sĩ qua phần mềm.Nhóm nghiên cứu của TS Ngô Thanh Hoàn, trường Đại học Quốc tế đã được một số thành tựutrong việc phát triển hệ thống chẩn đoán các bệnh về mắt

Trong khuôn khổ của đề tài sẽ tập trung vào việc nghiên cứu, tìm hiểu và phát triển các kỹthuật học máy áp dụng vào dữ liệu ảnh Bài toán xử lý ảnh áp dụng trong Y tế đã được tập trungnghiên cứu mạnh mẽ trong những năm trở lại đây Tại các doanh nghiệp, Viện nghiên cứu, cáctrường Đại học lớn đều có các nhóm nghiên cứu liên quan đến lĩnh vực này Hiện doanh nghiệpnhư Vingroup, Viettelđều có những nhóm xây dựng các sản phẩm liên quan đến Y tế, các trườngnhư Đại học Quốc gia Hà Nội, Đại học Bách khoa Hà Nội,… đều có các nhóm nghiên cứu nghiêncứu về học máy áp dụng cho xử lý ảnh Nhóm của TS Đinh Viết Sang (Đại học BKHN) nghiêncứu về học sâu ứng dụng cho dữ liệu ảnh , nhóm nghiên cứu của PGS.TS Vũ Việt Vũ đã triểnkhai một số nghiên cứu thực nghiệm cho dữ liệu ảnh dạ dày, phân loại ảnh mặt người Ngoài ratrong khuôn khổ các đề tài nghiên cứu cũng đang có những nhóm nghiên cứu kết hợp giữa Y tế vàCNTT thực hiện các đề tài áp dụng với bệnh phổi, bệnh về tuyến tiền liệt, bệnh về dạ dày, bệnhliên quan đến nhi,…

Nhóm nghiên cứu của chúng tôi trọng tâm là nghiên cứu các kỹ thuật học máy như phâncụm, phân cụm bán giám sát, học sâu và đã có những công bố trên các tạp chí quốc tế ISI trongnhững năm gần đây Các phương pháp đã đề xuất đều có thể tiếp tục nghiên cứu, thử nghiệm đểgiải quyết bài toán phân loại ảnh, phân đoạn ảnh, phân cụm ảnh,…

Về tình hình ứng dụng hiện nay, nhiều bệnh viện đã có hệ thống lưu trữ và truyền tải dữ liệu

PACS, tuy nhiên các hệ thống hỗ trợ chẩn đoán, phân tích dữ liệu hình ảnh thông minh còn rất hạnchế.

Với nghiên cứu chuyên sâu về ứng dụng AI cho bài toán đánh giá tình trạng bộc lộ dấu ấncủa PD-L1 và Ki-67 ở Việt nam hiện chưa có nghiên cứu nào, vì vậy việc tiến hành thu thập dữliệu, xây dựng mô hình và đánh giá triển khai bước đầu của đề tài này sẽ có ý nghĩa thực tiễn cao.Hơn nữa với số lượng dữ liệu thu thập được rất nhiều trong thực tế ở mỗi loại bệnh, việc ứng dụngcác công cụ AI vào khai phá các dữ liệu quý giá này để tăng chất lượng khám chữa bệnh, điều trịbệnh cũng là việc làm rất thiết thực trong việc chăm sóc sức khỏe toàn dân

Như vậy, ở Việt Nam đã có những nghiên cứu ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong y tế và bướcđầu đã có một số phần mềm được thử nghiệm trên thực tế Tuy nhiên, chưa có đơn vị hay tổ chứcnào nghiên cứu về ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong hỗ trợ đánh giá sự bộc lộ dấu ấn PD-L1 trongung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tuyến vú cũng như đánh giá sự bộc lộ dấu ấn Ki-

67 trong ung thư biểu mô tuyến vú Do chênh lệch về mặt cơ sở vật chất và chuyên môn giữa cácbệnh viện tuyến Trung ương với Tuyến địa phương, việc xây dựng 1 hệ thống thông minh có thểtrợ giúp các bác sĩ giải phẫu bệnh giảm tải áp lực công việc và giảm thiểu sai sót ở tuyến Trungương đồng thời cũng tăng sự tiếp cận chẩn đoán chính xác bằng giải phẫu bệnh và nâng cao chấtlượng khám chữa bệnh ở tuyến dưới là thực sự cần thiết

15.2 Luận giải về việc đặt ra mục tiêu và những nội dung cần nghiên cứu của đề tài

(Trên cơ sở đánh giá tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, phân tích những công trình nghiên cứu có liên quan, những kết quả mới nhất trong lĩnh vực nghiên cứu đề tài, đánh giá những khác biệt về trình độ KH&CN trong nước và thế giới, những vấn đề đã được giải quyết, cần nêu rõ những vấn đề còn tồn tại, chỉ ra những hạn chế cụ thể, từ đó nêu được hướng giải quyết mới - luận giải và cụ thể hoá mục tiêu đặt ra của đề tài và những nội dung cần thực hiện trong đề tài để đạt được mục tiêu)

1 Dấu ấn hóa mô miễn dịch PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư biểu mô đường niệu

PD-L1 (hay còn được gọi là B7-H1 hoặc CD274) là một protein xuyên màng, điều hòa ứcchế đáp ứng miễn dịch thông qua gắn kết với 2 thụ thể PD-1 và B7-1 (CD80), được mã hóa bởigen PDCDL1 trên nhiễm sắc thể số 9 tại vị trí p24 PD-1 là một thụ thể trên tế bào lympho T sauquá trình hoạt hóa và được duy trì ở trạng thái kích thích mạn tính như nhiễm trùng hay ung thư

Sự gắn kết của PD-L1 với PD-1 gây ức chế sự phát triển của tế bào T, sự sản sinh cytokin và hoạttính ly giải tế bào CD80 là một phân tử biểu hiện trên các tế bào trình diện kháng nguyên và tếbào T hoạt hóa PD-L1 gắn kết với CD80 trên tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên gây dậptắt phản ứng miễn dịch, ức chế sự hoạt hóa tế bào T và giảm tiết cytokin Do đó, sự bộc lộ của PD-L1 trên tế bào khối u làm cản trở khả năng miễn dịch chống khối u, giúp cho khối u có thể lẩntránh khỏi hệ miễn dịch

Sự bộc lộ PD-L1 có thể là tự nhiên hoăc cảm ứng Bình thường, sự bộc lộ PD-L1 ở ngưỡngthấp có thể được tìm thấy ở các tế bào lympho không hoạt động, các tế bào trình diện khángnguyên, các nguyên bào nuôi, các tế bào đảo tụy, góp phần tạo ra sự ổn định trong đáp ứng tiềnviêm PD-L1 giúp cho một số mô đặc biệt như: rau thai, tinh hoàn, tiền phòng của mắt có đượctình trạng “đặc quyền miễn dịch” nơi kháng nguyên ngoại sinh được dung nạp mà không gây rađáp ứng miễn dịch Sự bộc lộ PD-L1 được tác động bởi receptor giống toll (toll likereceptors_TLRs) dựa vào sự hoạt hóa MEK/ERK kinases, qua đó tăng cường quá trình sao mãmRNA PD-L1 IFN-γ cũng tham gia vào điều hòa bộc lộ PD-L1

PD-L1 biểu hiện trong một loạt các u đặc bao gồm: ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư

biểu mô đường niệu, u hắc tố, ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư buồng trứng, u tuyến ức vàung thư đại trực tràng Tần suất bộc lộ PD-L1 phụ thuộc vào các xét nghiệm khác nhau với cáccut-off khác nhau và phụ thuộc vào từng loại u Tỉ lệ này được báo cáo là vào khoảng từ 12-100%tùy từng loại u Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, khoảng 24-60% bộc lộ PD-L1

1.1 Đặc điểm bắt màu khi nhuộm PD-L1

- Tế bào u

+ Tế bào u có thể dương tính với màng hoặc bào tương, một phần hoặc toàn bộ

+ Có thể biểu hiện đồng nhất hoặc không đồng nhất trong toàn bộ khối u

+ Tế bào chất thường bắt màu khuếch tán, một số trường hợp có dạng hạt mịn Màng tế bào

có kiểu bắt màu gián đoạn, hình vòng chu vi hoặc nhuộm đáy/bên

Hình 1.8 Ung thư phổi không tế bào nhỏ (x20)

tế bào lympho

Hình 1.9 Ung thư phổi không tế bào nhỏ (x20)

A Nhuộm HE

B Nhuộm PD-L1, tương bào và lympho quanh đám tế bào u bắt màu, đám tế bào u âm tính

1.2 Tiêu chuẩn đánh giá

Đánh giá sự bộc lộ PD-L1 trên tế bào u nếu chỉ màng tế bào hoặc cả màng và bào tươngcùng bắt màu Dương tính một phần hay dương tính toàn bộ, tất cả các cường độ bắt màu đều được

A

B

tính Sự bắt màu chỉ ở màng đáy tế bào không được tính.

Cường độ bắt màu được đánh giá với 3 mức độ (+) dương tính yếu, (++) dương tính vừa,dương tính mạnh (+++)

PD-L1 được tính điểm là tỉ lệ phần trăm của các tế bào u bắt màu trên toàn bộ khối u (chỉ số

u – TPS)

Các bộ xét nghiệm đánh giá mức độ bộc lộ PD-L1 khác nhau được sản xuất từ nhiều thửnghiệm lâm sàng khác nhau trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư biểu mô đường niệu(ung thư phổ biến nhất trong hệ tiết niệu) FDA đã chấp nhận các thuốc Pembrolizumab sử dụng

bộ xét nghiệm PD-L1 IHC 22C3 pharmDx của Dako với kháng thể kháng PD-L1 dòng 22C3 vàAtezolizumab sử dụng bộ xét nghiệm Ventana PD-L1 (SP142) sử dụng kháng thể kháng PD-L1dòng SP142 Tế bào ung thư trong mẫu bệnh phẩm đánh dấu kháng thể PD-L1 được đánh giá dựatrên sự bắt màu diaminobenzidine (DAB) của màng tế bào tại bất kỳ cường độ nào Cách đánh giátình trạng bộc lộ PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu quamột số thang điểm khác nhau, tương ứng sẽ có các thuốc ức chế miễn dịch khác nhau

- Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (một trong các thuốc hay điều trị nhất làPembrolizumab sử dụng thang điểm đánh giá là TPS với sử dụng bộ xét nghiệm PD-L1 IHC 22C3pharmDx của Dako)

Tổng số tế bào u dương tính và âm tính với PD-L1Được chia làm 2 mức độ:

Atezolimumab, Durvalumab đã được Cục Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm của Mỹ (FDA) phê

duyệt trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Tại Việt Nam, Pembrolizumab vàAtezolimumab đã được Bộ Y tế cấp phép sử dụng Pemprolizumab đã được Bộ Y tế đề xuất làphương pháp điều trị bước một cho các bệnh nhân không có các đột biến đích và có tăng biểu hiệu

PD L1 ≥ 50% Mức độ biểu hiện của PD-L1 trên khối u càng cao thì khả năng đạt đáp ứng vớiliệu pháp miễn dịch càng cao Miễn dịch có thể được tiến hành kết hợp với các phương pháp điềutrị truyền thống khác như hóa trị, xạ trị, điều trị đích để tăng cường hơn nữa hiệu quả diệt tế bàoung thư

- Trong ung thư biểu mô đường niệu (một trong các thuốc hay điều trị nhất làPembrolizumab sử dụng thang điểm đánh giá là CPS với sử dụng bộ xét nghiệm PD-L1 IHC 22C3pharmDx của Dako):

tế bàomiễn dịchdương tínhvới PD-L1(Lymphobào, đạithực bào)Tổng số tế bào u (tổng số tế bào u dương tính và âm tính với PD-L1)

Ở Việt Nam, Pembrolizumab (Keytruda) được Bộ Y tế chấp thuận cho trường hợp ung thưbiểu mô đường niệu tiến triển di căn

+ Bước 1: Không phù hợp Cisplatin, đơn trị, PD-L1 ≥ 10 (CPS)

+ Bước 2: Đơn trị bất kể PD-L1

Hình 1.10 Ung thư phổi không tế bào nhỏ (x20), nhuộm HE và hóa mô miễn dịch PD-L1 bắt màu ở

các cường độ khác nhau A) Dương tính yếu B) Dương tính vừa C) Dương tính mạnh

Hình 1.11 Sự bộc lộ của PD-L1 bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch

2 Dấu ấn hóa mô miễn dịch Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Ki-67 là một kháng thể đơn dòng đặc hiệu với kháng nguyên nhân, chỉ được bộc lộ ở những

tế bào đang tăng sinh (pha G1, S, M, G2) của chu kỳ tế bào Kháng thể này có thể được phát hiệnbằng nhuộm hóa mô miễn dịch Mức độ tăng sinh của tế bào ung thư vú có liên quan trực tiếp vớitiến triển và tiên lượng bệnh Nhiều nghiên cứu đã sử dụng dòng chảy tế bào để xác định pha Shoặc HMMD để nghiên cứu sự bộc lộ sự tăng sinh nhân Ki67 Những khối u có bộc lộ Ki-67 cao

sẽ tiến triển nhanh Kháng thể này liên quan trực tiếp với kích thước u, độ mô học, xâm nhập huyếtquản và tình trạng hạch nách, liên quan đảo ngược với thụ thể steroid Bằng nhuộm hóa mô miễndịch, Charpin và cộng sự (1988) cho rằng bộc lộ Ki-67 cao trong lát cắt mô làm tăng nguy cơ táiphát ở bệnh nhân ung thư vú Các nghiên cứu phân tích đa biến cho thấy chỉ số Ki67 cao là yếu tố

tiên lượng xấu trong ung thư vú Tuy nhiên, điểm giới hạn khác nhau đã được sử dụng để xác địnhchỉ số tăng sinh cao và các kỹ thuật khác nhau đã được sử dụng để xác định chỉ số Ki67 Do đó,ASCO 2013 đã có hướng dẫn sự đánh giá Ki67 trong ung thư vú Một số nghiên cứu hơn 200 ungthư vú được phân loại phân tử theo hóa mô miễn dịch cho thấy chỉ số Ki67 trung bình cao nhất ởcác khối u bộ ba âm tính và hầu hết các khối u typ này có chỉ số Ki67 >50% Các khối u HER2 cóchỉ số Ki67 cao thứ 2 (Ki67 trung bình là 28%), tiếp theo là các khối u thụ thể nội tiết dương tính(LBHH>LAHH= Luminal B> Luminal A) Mặc dù chỉ số Ki67 trung bình là thấp ở các khối u thụthể nội tiết dương tính, song không phải tất cả các khối u này đều có chỉ số Ki67 thấp mà có mộtphổ rộng Ki67 Sự tăng sinh đa dạng này cùng với sự bộc lộ ER là căn cứ để dự báo tiên lượng vàđiều trị ung thư vú Mặc dù, không phải dấu ấn dự báo và tiên lượng mạnh nhất, song chỉ số Ki67

là một yếu tố bổ sung thêm thông tin có thể sử dụng để đưa ra các quyết định lâm sàng Kháng thểnày có thể được phát hiện bằng nhuộm hóa mô miễn dịch Những khối u có bộc lộ Ki-67 cao sẽtiến triển nhanh Kháng thể này liên quan trực tiếp với kích thước u, độ mô học, xâm nhập huyếtquản và tình trạng hạch nách, liên quan đảo ngược với thụ thể steroid Năm 2013, Inwald và cs đãtiến hành nghiên cứu mối quan hệ Ki-67 với tiên lượng bệnh nhân và kết quả nghiên cứu đã chỉ ravới mức độ bộc lộ càng cao thì tiên lượng xấu hơn , Việc chọn điểm cắt cho Ki-67 đã được thựchiện qua rất nhiều nghiên cứu, năm 2013, tại hội nghị St Gallen, các thành viên từ 94 quốc giathống nhất điểm “cut-off” cho Ki-67 bộc lộ cao là 20% ,,

Bảng 1.2 Phân typ phân tử theo St Gallen Consensus (ASCO 2013)

Phân nhóm phân tử hóa mô miễn dịch Bộc lộ của dấu ấn Điều trị được đề nghị Tỷ lệ

Phân nhóm lòng ống A

(Luminal

)ER(+) và/hoặc PR(+),HER2(-) và Ki67 thấp (<20%)

Điều trị nội tiết đơn thuần

- Với HER2(+): Điều trịnội tiết + hóa trị ở phầnlớn trường hợp

- Với HER2(-): Hóa trị +kháng HER2 + Điều trịnội tiết ở gần như tất cảcác bệnh nhân

Ki-67 dương tính khi có bất kỳ nhân tế bào u bắt màu

+ Cách đánh giá sự bộc lộ của dấu ấn Ki-67 trong ung thư vú:

Tỷ lệ bộc lộ của Ki67 (%) =

Số tế bào u dương tính với Ki-67

× 100Tổng số tế bào u (tổng số tế bào u dương tính

và âm tính với Ki-67)

Hình 1.12 Hình ảnh hóa mô miễn dịch dấu ấn Ki67 bộc lộ trong ung thư vú

Nhân bắt màu vàng nâu cho thấy tế bào u dương tính với Ki67 , tuy nhiên trên thực tế việcđánh giá này còn gặp rất nhiều khó khăn do PD-L1, Ki67 biểu hiện ở cả hai quần thể tế bào u vàkhông phải tế bào u, đồng thời việc đánh giá từng tế bào để đưa ra tỷ lệ bộc lộ của dấu ấn mất rấtnhiều thời gian, nhất là các nhà giải phẫu bệnh chưa có nhiều kinh nghiệm Việc chẩn đoán sai cóthể dẫn đến một quyết định điều trị sai và ảnh hưởng trực tiếp đến người bệnh Thực tế ở ViệtNam hiện nay chưa có phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ đánh giá tình trạng bộc lộ PD-L1 cũng như đánh giá mức độ tăng sinh tế bào ở trong các bệnh ung thư Với những tiến bộ vượtbậc trong những năm gần đây trong lĩnh vực AI, ngày càng nhận thấy lợi ích của việc áp dụng AItrong việc phát triển các công cụ hổ trợ việc chăm sóc sức khỏe, đặc biệt là trong lĩnh vực ungbướu Chính vì vậy phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ đánh giá sự bộc lộ của các dấu ấnmiễn dịch PD-L1 và Ki-67 trong một số bệnh ung thư hiện nay là rất cần thiết hiện nay

Tóm lại, các phân tích đánh giá tổng quan trong phần 15.1 cho thấy thị giác máy tính nóichung và bài toán nhân dạng ảnh y tế nói riêng là lĩnh vực nghiên cứu đang thu hút sự quan tâmlớn trên thế giới Các công nghệ về cả phần cứng lẫn phần mềm liên quan đến lĩnh vực này đangphát triển rất nhanh chóng đòi hỏi giới nghiên cứu trong lĩnh vực này phải luôn luôn cập nhật TạiViệt Nam tuy có những nghiên cứu bước đầu về thị giác máy tính nhưng việc ứng dụng vào phântích nhân dạng ảnh y tế còn rất hạn chế Vì vậy nghiên cứu và ứng dụng thị giác máy trong nhândạng ảnh y tế và cụ thể trong hỗ trợ chẩn đoán giải phẫu bệnh là rất cần thiết do giá trị khoa học,tính thực tiễn và hiệu quả kinh tế mà chúng đem lại

Xuất phát từ tình hình nghiên cứu ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ chăm sóc sức khỏe bệnhnhân, lợi ích của việc ứng dụng công nghệ trí tuệ nhân tạo trong hỗ trợ chẩn đoán y khoa như đãnêu ở các phần trên, các lý do để đặt ra mục tiêu của đề tài như sau:

- Cần nghiên cứu, xây dựng được cơ sở dữ liệu về tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ungthư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu và Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Hiện tại các bộ dữ liệu mở trên thế giới về tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổikhông tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu và Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú đang rất

ít Đa phần bộ dữ liệu này đều có số lượng mẫu khiêm tốn và chủ yếu lấy từ dữ liệu người nướcngoài Các phương pháp học sâu khi áp dụng lên các bộ dữ liệu này thường dễ bị hiện tượng họcquá khớp (overfitting) dẫn tới chẩn đoán không hiệu quả với dữ liệu ảnh mới Hơn nữa, các môhình học được dễ có sự sai lệch khi hoạt động chính xác hơn với người ngoại quốc nhưng lại kémhơn với người Việt Nam Vì vậy nội dung thu thập và gán nhãn dữ liệu ảnh hóa mô miễn dịch chongười Việt Nam là rất quan trọng, quyết định sự thành công của hệ thống chẩn đoán Bên cạnh đóhiện nay tại Việt Nam chưa có bộ cơ sở dữ liệu nào có quy mô lớn và đầy đủ thông tin về tìnhtrạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu vàKi-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú Bộ cơ sở dữ liệu này chính là tập dữ liệu huấn luyện choviệc xây dựng các mô hình học máy của hệ thống phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ đánhgiá sự bộc lộ của các dấu ấn miễn dịch PD-L1 và Ki-67 trong một số bệnh ung thư Không chỉphục vụ cho các nghiên cứu của đề tài này, bộ dữ liệu này còn là một tài nguyên quý cho cácnghiên cứu về trí tuệ nhân tạo khác Ngoài ra, từ bộ dữ liệu này còn được sử dụng để phục vụ tracứu, tìm kiếm, cung cấp thông tin trong giảng dạy, học tập

Từ cơ sở dữ liệu về ảnh hóa mô miễn dịch dấu ấn PD-L1 và Ki-67, cần phát triển được hệthống phần mềm hỗ trợ đánh giá sự bộc lộ của các dấu ấn miễn dịch PD-L1 và Ki-67 trong một sốbệnh ung thư và ứng dụng tại một số cơ sở y tế

Từ những luận giải nêu trên, cần thiết phải đặt ra các mục tiêu nghiên cứu chính của đề tàilà:

Xây dựng được bộ cơ sở dữ liệu về tình trạng bộc lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch PD-L1trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư biểu mô đường niệu Xây dựng được bộ cơ sở

dữ liệu về tình trạng bộc lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú.Phát triển được phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ đánh giá sự bộc lộ của dấu ấn PD-L1

và Ki-67 Hệ thống phần mềm có chức năng hỗ trợ các nhà giải phẫu bệnh đánh giá sự bộc lộcủa dấu ấn PD-L1 và Ki-67 Đầu vào của hệ thống là ảnh hóa mô miễn dịch đạt chuẩn DICOM.Các kết quả này có thể được nhập vào hệ thống bằng cách thủ công hoặc tự động Sau đó hệthống dùng các thuật toán AI (Artificial Intelligence) để đưa ra các chẩn đoán gợi ý Các kết quảnày được sử dụng để bác sĩ tham khảo trước khi đưa ra quyết định cuối cùng Hệ thống có tínhchất trợ giúp bác sĩ chứ không thay thế bác sĩ trong chẩn đoán bệnh Thử nghiệm, đánh giá hiệuquả phần mềm hỗ trợ đánh giá bộc lộ hai dấu ấn hóa mô miễn dịch PD-L1 và Ki-67 đối với cácloại ung thư tương ứng nói trên tại một số cơ sở y tế

Để đạt được mục tiêu đặt ra, đề tài cần phải thực hiện những nội dung nghiên cứu chính nhưsau:

Nội dung 1: Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu ảnh tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi

không tế bào nhỏ

Nội dung 2: Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu ảnh tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong trong ung thư

biểu mô đường niệu

Nội dung 3: Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu ảnh tình trạng bộc lộ dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô

tuyến vú

Nội dung 4: Xây dựng phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc lộ dấu

ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Nội dung 5: Xây dựng phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc lộ dấu

ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu.

Nội dung 6: Xây dựng phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc lộ dấu

ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Nội dung 7: Triển khai thử nghiệm và đánh giá hiệu quả của phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo

hỗ trợ xác định tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 và Ki-67

Nội dung 8: Tổng hợp dữ liệu, kết quả nghiên cứu, viết báo cáo tổng kết và bài báo khoa học

16 Liệt kê danh mục các công trình nghiên cứu, tài liệu có liên quan đến đề tài đã trích dẫn khi đánh giá tổng quan

(Tên công trình, tác giả, nơi và năm công bố, chỉ nêu những danh mục đã được trích dẫn để luận giải cho sự cần thiết nghiên cứu đề tài)

Tài liệu tham khảo

17 Nội dung nghiên cứu khoa học và triển khai thực nghiệm của đề tài và phương án thực hiện

(Liệt kê và mô tả chi tiết những công việc của từng nội dung nghiên cứu và triển khai thực nghiệm phù hợp cần thực hiện để giải quyết các vấn đề và tạo ra sản phẩm theo đặt hàng, kèm theo nhu cầu về nhân lực, trong đó chỉ rõ những nội dung mới, những nội dung kế thừa kết quả nghiên cứu của các đề tài trước đó, dự kiến những nội dung có tính rủi ro và giải pháp khắc phục – nếu có; nội dung thuê chuyên gia trong, ngoài nước thực hiện nếu có không kê khai ở mục này, sẽ được kê khai ở mục 21)

Nội dung 1: Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu ảnh tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Hoạt động 1.1 Nghiên cứu tổng quan về PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.1.1 Nghiên cứu tổng quan về lâm sàng và cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏCông việc 1.1.2 Nghiên cứu tổng quan về giải phẫu bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.1.3 Nghiên cứu tổng quan về hóa mô miễn dịch trong ung thư

Công việc 1.1.4 Nghiên cứu tổng quan về hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán và điều trị ung thưphổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.1.5 Nghiên cứu tổng quan về dấu ấn PD-L1 trong ung thư

Công việc 1.1.6 Nghiên cứu tổng quan về dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Hoạt động 1.2 Thu thập tiêu bản, khối nến bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.2.1 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư phổi không tế bào nhỏ tại khu vực miền Bắc

Công việc 1.2.2 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư phổi không tế bào nhỏ tại khu vực miền Trung

Công việc 1.2.3 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư phổi không tế bào nhỏ tại khu vực miền Nam

Công việc 1.2.4 Tổng hợp các tiêu bản khối nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ung thưphổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.2.5 Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bàonhỏ trong nhóm đối tượng nghiên cứu.

Hoạt động 1.3 Nhuộm và đánh giá kết quả hóa mô miễn dịch của dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.3.1 Tiến hành chọn lốc nến và cắt tiêu bản HE

Công việc 1.3.2 Tiến hành nhuộm tiêu bản HE

Công việc 1.3.3 Hội chẩn tiêu bản HE xác chẩn bởi các chuyên gia giải phẫu bệnh

Công việc 1.3.4 Nghiên cứu quy trình nhuộm HMMD cho dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không

tế bào nhỏ

Công việc 1.3.5 Tiến hành nhuộm HMMD cho dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏCông việc 1.3.6 Đánh giá kết quả nhuộm HMMD cho dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tếbào nhỏ

Công việc 1.3.7 Lựa chọn tiêu bản nhuộm PD-L1 cho việc xây dựng bộ cở sở dữ liệu đầu vào

Hoạt động 1.4 Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.4.1 Nghiên cứu và phân tích các đặc trưng về ảnh hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộdấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.4.2 Tiến hành quét các tiêu bản đã được cắt nhuộm hóa mô miễn dịch dấu ấn PD-L1trên hệ thống máy quét tiêu bản có kết nối máy tính

Công việc 1.4.3 Tiến hành lấy ảnh hóa mô miễn dịch dấu ấn PD-L1 từ các lam ảo đã được quét ởtrên để đưa ra bộ cơ sở dữ liệu ảnh ban đầu

Hoạt động 1.5 Xây dựng mô đun phần mềm dùng cho việc gán nhãn ảnh PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 1.5.1 Phân tích yêu cầu bài toán (đầu vào, đầu ra, yêu cầu chức năng về quy trình gánnhãn, các ràng buộc,…)

Công việc 1.5.2 Thiết kế tổng thể mô đun phần mềm (thiết kế các mô đun, thiết kế cơ sở dữ liệu,thiết kế giao diện, thiết kế báo cáo,…)

Công việc 1.5.3 Lập trình mô đun phần mềm tương ứng với pha thiết kế

Công việc 1.5.4 Kiểm thử mô đun phần mềm gán nhãn

Công việc 1.5.5 Viết tài liệu hướng dẫn sử dụng và tiến hành huấn luyện nhóm người dùng

Hoạt động 1.6 Tiến hành gán nhãn ảnh PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ bởi các chuyên gia giải phẫu bệnh

Nội dung 2: Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu ảnh tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong trong ung thư biểu mô đường niệu.

Hoạt động 2.1 Nghiên cứu tổng quan về PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu

Công việc 2.1.1 Nghiên cứu tổng quan về lâm sàng và cận lâm sàng ung thư biểu mô đường niệu.Công việc 2.1.2 Nghiên cứu tổng quan về giải phẫu bệnh ung thư biểu mô đường niệu

Công việc 2.1.3 Nghiên cứu tổng quan về hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán và điều trị ung thưbiểu mô đường niệu

Công việc 2.1.4 Nghiên cứu tổng quan về dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu.

Hoạt động 2.2 Thu thập tiêu bản, khối nến bệnh nhân ung thư biểu mô đường niệu

Công việc 2.2.1 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư biểu mô đường niệu tại khu vực miền Bắc

Công việc 2.2.2 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư biểu mô đường niệu tại khu vực miền Trung

Công việc 2.2.3 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư biểu mô đường niệu tại khu vực miền Nam

Công việc 2.2.4 Tổng hợp các tiêu bản khối nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ung thưbiểu mô đường niệu

Công việc 2.2.5 Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô đườngniệu trong nhóm đối tượng nghiên cứu

Hoạt động 2.3 Nhuộm và đánh giá kết quả hóa mô miễn dịch của dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu

Công việc 2.3.1 Tiến hành chọn lốc nến và cắt tiêu bản HE

Công việc 2.3.2 Tiến hành nhuộm tiêu bản HE

Công việc 2.3.3 Hội chẩn tiêu bản HE xác chẩn bởi các chuyên gia giải phẫu bệnh

Công việc 2.3.4 Nghiên cứu quy trình nhuộm HMMD cho dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu môđường niệu

Công việc 2.3.5 Tiến hành nhuộm HMMD cho dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu Công việc 2.3.6 Đánh giá kết quả nhuộm HMMD cho dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đườngniệu

Công việc 2.3.7 Lựa chọn tiêu bản nhuộm PD-L1 cho việc xây dựng bộ cở sở dữ liệu đầu vào

Hoạt động 2.4 Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu

mô đường niệu

Công việc 2.4.1 Nghiên cứu và phân tích các đặc trưng về ảnh hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộdấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu

Công việc 2.4.2 Tiến hành quét các tiêu bản đã được cắt nhuộm hóa mô miễn dịch dấu ấn PD-L1trên hệ thống máy quét tiêu bản có kết nối máy tính

Công việc 2.4.3 Tiến hành lấy ảnh hóa mô miễn dịch dấu ấn PD-L1 từ các lam ảo đã được quét ởtrên để đưa ra bộ cơ sở dữ liệu ảnh ban đầu

Hoạt động 2.5 Xây dựng mô đun phần mềm dùng cho việc gán nhãn ảnh PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu

Công việc 2.5.1 Phân tích yêu cầu đối với mô đun phần mềm gán nhãn ảnh PD-L1 như giao diện,yêu cầu về hiển thị dữ liệu và gán nhãn, lưu trữ,…

Công việc 2.5.2 Thiết kế các mô đun cho hệ thống gán nhãn gồm: giao diện, mô đun hiển thị ảnh,

mô đun tự động chia ảnh gốc thành các mảnh ảnh, mô đun gán nhãn và lưu trữ

Công việc 2.5.3 Lập trình các chức năng tương ứng với pha thiết kế: xây dựng giao diện và cácchức năng tương ứng

Công việc 2.5.4 Kiểm thử các mô đun phần mềm tương ứng

Công việc 2.5.5 Viết tài liệu hướng dẫn sử dụng và tiến hành huấn luyện nhóm người dùng

Hoạt động 2.6 Tiến hành gán nhãn ảnh PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu bởi các chuyên gia giải phẫu bệnh

Nội dung 3: Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu ảnh tình trạng bộc lộ dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Hoạt động 3.1 Nghiên cứu tổng quan về Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Công việc 3.1.1 Nghiên cứu tổng quan về lâm sàng và cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến vú.Công việc 3.1.2 Nghiên cứu tổng quan về giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tuyến vú

Công việc 3.1.3 Nghiên cứu tổng quan về hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán và điều trị ung thưbiểu mô tuyến vú

Công việc 3.1.4 Nghiên cứu tổng quan về dấu ấn Ki67 trong ung thư

Công việc 3.1.5 Nghiên cứu tổng quan về dấu ấn Ki67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Hoạt động 3.2 Thu thập tiêu bản, khối nến bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú

Công việc 3.2.1 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư biểu mô tuyến vú tại khu vực miền Bắc

Công việc 3.2.2 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư biểu mô tuyến vú tại khu vực miền Trung

Công việc 3.2.3 Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ungthư biểu mô tuyến vú tại khu vực miền Nam

Công việc 3.2.4 Tổng hợp các tiêu bản khối nến và các thông tin liên quan của bệnh nhân ung thưbiểu mô tuyến vú

Công việc 3.2.5 Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vútrong nhóm đối tượng nghiên cứu

Hoạt động 3.3 Nhuộm và đánh giá kết quả hóa mô miễn dịch của dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Công việc 3.3.1 Tiến hành chọn lốc nến và cắt tiêu bản HE

Công việc 3.3.2 Tiến hành nhuộm tiêu bản HE

Công việc 3.3.3 Hội chẩn tiêu bản HE xác chẩn bởi các chuyên gia giải phẫu bệnh

Công việc 3.3.4 Nghiên cứu quy trình nhuộm HMMD cho dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu môtuyến vú

Công việc 3.3.5 Tiến hành nhuộm HMMD cho dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú Công việc 3.3.6 Đánh giá kết quả nhuộm HMMD dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú Công việc 3.3.7 Lựa chọn tiêu bản nhuộm PD-L1 cho việc xây dựng bộ cở sở dữ liệu đầu vào

Hoạt động 3.4 Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu tình trạng bộc lộ dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu

Công việc 3.4.3 Tiến hành lấy ảnh hóa mô miễn dịch dấu ấn Ki-67 từ các lam ảo đã được quét ởtrên để đưa ra bộ cơ sở dữ liệu ảnh ban đầu.

Hoạt động 3.5 Xây dựng mô đun phần mềm dùng cho việc gán nhãn ảnh Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Công việc 3.5.1 Phân tích chi tiết yêu cầu bài toán gán nhãn cho ảnh Ki-67

Công việc 3.5.2 Thiết kế các giao diện và các mô đun xử lý như: mô đun cho phép gán nhãn, môđun lưu trữ ảnh,…

Công việc 3.5.3 Lập trình các mô đun tương ứng với pha thiết kế

Công việc 3.5.4 Kiểm thử mô đun phần mềm gán nhãn

Công việc 3.5.5 Viết tài liệu hướng dẫn sử dụng

Hoạt động 3.6 Tiến hành gán nhãn ảnh Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú bởi các chuyên gia giải phẫu bệnh

Nội dung 4: Xây dựng phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc

lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Hoạt động 4.1 Phân tích bài toán

Công việc 4.1.1 Khảo sát chi tiết các chức năng của bài toán, các ràng buộc của bài toán

Công việc 4.1.2 Phân tích khả năng áp dụng các phương pháp tiền xử lý ảnh như lọc nhiễu, tăngcường độ tương phản,…

Hoạt động 4.2 Thiết kế hệ thống

Công việc 4.2.1 Xây dựng thiết kế tổng thể của hệ thống

Công việc 4.2.2 Thiết kế chi tiết các mô đun tiền xử lý dữ liệu, các mô đun huấn luyện sử dụnghọc sâu

Công việc 4.2.3 Thiết kế chi tiết cho mô đun triển khai tính toán độ bộc lộ dấu ấn PD-L1 trongung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 4.2.4 Thiết kế chi tiết cho từng giao diện (giao diện với người dùng như lựa chọn dữliệu, điều chỉnh tham số, giao diện huấn luyện, giao diện kiểm thử, giao diện trình bày kết quả,…)

Hoạt động 4.3 Pha lập trình

Công việc 4.3.1 Lập trình xây dựng các mô đun tương ứng

Công việc 4.3.2 Lập trình xây dựng tích hợp các mô đun để được hệ thống tổng thể

Hoạt động 4.4 Pha kiểm thử

Công việc 4.4.1 Xây dựng các kịch bản kiểm thử cho pha huấn luyện

Công việc 4.4.2 Kiểm thử và điều chỉnh các tham số

Công việc 4.4.3 Xây dựng kịch bản cho pha đánh giá mô hình

Công việc 4.4.4 Đánh giá tổng thể mô hình

Hoạt động 4.5 Viết tài liệu hướng dẫn sử dụng

Nội dung 5: Xây dựng phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc

lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu.

Hoạt động 5.1 Phân tích bài toán

Công việc 5.1.1 Xác định các yêu cầu cụ thể của bài toán (các ràng buộc chức năng và phi chứcnăng).

Công việc 5.1.2 Phân tích chi tiết về cơ sở dữ liệu ảnh, đặc trưng của ảnh cũng như các công cụtiền xử lý có thể áp dụng

Hoạt động 5.2 Pha thiết kế

Công việc 5.2.1 Thiết kế kiến trúc tổng thể của hệ thống

Công việc 5.2.2 Thiết kế chi tiết từng mô đun cho pha tiền xử lý dữ liệu và xây dựng mô hình baogồm lựa chọn các thuật toán học máy phù hợp

Công việc 5.2.3 Thiết kế chi tiết cho các mô đun triển khai đánh giá dấu ấn bộc lộ PD-L1 cho ungthư biểu mô đường niệu

Công việc 5.2.4 Thiết kế chi tiết cho từng giao diện (giao diện với người dùng như lựa chọn dữliệu, điều chỉnh tham số, giao diện huấn luyện, giao diện kiểm thử, giao diện trình bày kết quả,…)

Hoạt động 5.3 Pha lập trình

Công việc 5.3.1 Lập trình các mô đun cho pha huấn luyện

Công việc 5.3.2 Lập trình các mô đun cho pha triển khai

Hoạt động 5.4 Pha kiểm thử

Công việc 5.4.1 Xây dựng các kịch bản kiểm thử: kiểm thử theo từng phần dữ liệu, kiểm thử tổngthể

Công việc 5.4.2 Kiểm thử các mô đun cho pha huấn luyện

Công việc 5.4.3 Kiểm thử các mô đun cho pha triển khai

Công việc 5.4.4 Lập tài liệu báo cáo chi tiết về các kết quả kiểm thử toàn bộ mô hình

Hoạt động 5.5 Viết tài liệu hướng dẫn sử dụng

Nội dung 6: Xây dựng phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc

lộ dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú.

Hoạt động 6.1 Pha phân tích bài toán

Công việc 6.1.1 Khảo sát chi tiết các chức năng của bài toán: chức năng xây dựng mô hình họcmáy, chức năng triển khai tính toán

Công việc 6.1.2 Phân tích về dữ liệu và khả năng áp dụng các công cụ tiền xử lý dữ liệu

Hoạt động 6.2 Pha thiết kế

Công việc 6.2.1 Thiết kế kiến trúc tổng thể

Công việc 6.2.2 Thiết kế chi tiết các mô đun cho pha tiền xử lý dữ liệu

Công việc 6.2.3 Thiết kế chi tiết từng mô đun (đầu vào, đầu ra, đề xuất thiết kế thuật toán học máycho pha huấn luyện, các bước thực hiện của thuật toán, phương pháp đánh giá kết quả, đề xuấtngôn ngữ lập trình)

Công việc 6.2.4 Thiết kế chi tiết cho từng giao diện (giao diện với người dùng như lựa chọn dữliệu, điều chỉnh tham số, giao diện huấn luyện, giao diện kiểm thử, giao diện trình bày kết quả,…)

Hoạt động 6.3 Pha lập trình

Công việc 6.3.1 Lập trình giao diện tổng thể

Công việc 6.3.2 Lập trình các chức năng

Hoạt động 6.4 Pha kiểm thử

Công việc 6.4.1 Xây dựng các kịch bản kiểm thử

Công việc 6.4.2 Kiểm thử theo mô đun

Công việc 6.4.3 Kiểm thử theo nhóm chức năng

Công việc 6.4.4 Kiểm thử tổng thể

Hoạt động 6.5 Pha viết tài liệu hướng dẫn sử dụng

Nội dung 7: Triển khai thử nghiệm và đánh giá hiệu quả của phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 và Ki-67.

Hoạt động 7.1 Triển khai thử nghiệm và đánh giá hiệu quả của phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 7.1.1 Triển khai thử nghiệm phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo xác định tình trạngbộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Công việc 7.1.2 Báo cáo thu thập thông tin hỗ trợ kỹ thuật từ xa

Công việc 7.1.3 Xây dựng bộ công cụ, tiêu chí đánh giá

Công việc 7.1.4 Tổng hợp số liệu và đánh giá hiệu quả triển khai thử nghiệm phần mềm

Hoạt động 7.2 Triển khai thử nghiệm và đánh giá hiệu quả của phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu

Công việc 7.2.1 Triển khai thử nghiệm phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo xác định tình trạngbộc lộ dấu ấn PD-L1 trong ung thư biểu mô đường niệu

Công việc 7.2.2 Báo cáo thu thập thông tin hỗ trợ kỹ thuật từ xa

Công việc 7.2.3 Xây dựng bộ công cụ, tiêu chí đánh giá

Công việc 7.2.4 Tổng hợp số liệu và đánh giá hiệu quả triển khai thử nghiệm phần mềm

Hoạt động 7.3 Triển khai thử nghiệm và đánh giá hiệu quả của phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo hỗ trợ xác định tình trạng bộc lộ dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú.

Công việc 7.3.1 Triển khai thử nghiệm phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo xác định tình trạngbộc lộ dấu ấn Ki-67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Công việc 7.3.2 Báo cáo thu thập thông tin hỗ trợ kỹ thuật từ xa

Công việc 7.3.3 Xây dựng bộ công cụ, tiêu chí đánh giá

Công việc 7.3.4 Tổng hợp số liệu và đánh giá hiệu quả triển khai thử nghiệm phần mềm

Nội dung 8: Tổng hợp dữ liệu, kết quả nghiên cứu, viết báo cáo tổng kết và bài báo khoa học

18 Cách tiếp cận, phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật sử dụng

(Luận cứ rõ cách tiếp cận vấn đề nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu,

kỹ thuật sẽ sử dụng gắn với từng nội dung chính của đề tài; so sánh với các phương pháp giải quyết tương tự khác và phân tích để làm rõ được tính mới, tính sáng tạo của đề tài)

Cách tiếp cận: Cách tiếp cận của đề tài có các đặc trưng cơ bản như sau:

Để tiếp cận cuộc cách mạng công nghiệp lần thứ 4, Bộ Y tế đã xác định 3 mục tiêu cụ thể là:Xây dựng và từng bước hình thành hệ thống chăm sóc sức khỏe và phòng bệnh thông minh, gópphần thực hiện tốt Chương trình sức khỏe Việt Nam; ứng dụng công nghệ thông tin toàn diện tạitất cả các cơ sở khám, chữa bệnh góp phần cải cách hành chính và giảm quá tải bệnh viện; sử dụng

hồ sơ bệnh án điện tử tiến tới không sử dụng bệnh án giấy, thanh toán viện phí điện tử, hình thànhcác bệnh viện thông minh; tăng cường ứng dụng công nghệ thông tin trong công tác quản lý y tế,triển khai hệ thống văn phòng điện tử, cổng dịch vụ công và hệ thống thông tin một cửa điện tử vềthủ tục hành chính, đẩy mạnh các dịch vụ công trực tuyến mức 3, 4, xây dựng nền quản trị y tếthông minh

Hệ thống nền tảng chủ yếu là các mã nguồn mở: là một cách tiếp cận phổ biến hiện nay, chophép hệ thống được xây dựng sẽ dễ dàng mở rộng, nâng cấp trong tương lai, đồng thời giúp giảmthời gian và chi phí phát triển hệ thống

Hướng người dùng: đa số các hệ thống được xây dựng đều hướng đến mục tiêu thoả mãnnhu cầu của một/một nhóm người dùng đơn thuần Hệ thống hỗ trợ này trong quá trình phát triển,các yêu cầu của các đối tượng nhiều nhóm người dùng khác nhau (cả bác sĩ, người bệnh, nhà quản

lý và người làm chính sách) sẽ luôn được đặt lên hàng đầu, với mục tiêu phải xác định ngày càng

rõ các yêu cầu sử dụng, để cuối cùng đáp ứng một cách tốt nhất các yêu cầu đó

Hướng quá trình: Hệ thống được xây dựng để có thể cập nhật các dữ liệu được chuẩn hóa, sốhóa và quy trình vận hành chẩn đoán để thu thập, lưu trữ, phân tích và xử lý dữ liệu lớn Các dữliệu chuẩn hóa và quy trình vận hành chẩn đoán làm dữ liệu thu thập ngày càng có chất lượng vàmáy được học ngày cảng thông minh hơn

Phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật sử dụng:

Các phương pháp theo từng nội dung nghiên cứu xây dựng phần mềm bao gồm:

Nội dung 1- 2-3: Xây dựng bộ cơ sở dữ liệu ảnh tình trạng bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu và dấu ấn miễn dịch Ki-

67 trong ung thư biểu mô tuyến vú

Để xây dựng được bộ cơ sở dữ liệu ảnh tình trạng bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-L1 trong ungthư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu và dấu ấn miễn dịch Ki-67 trong ung thưbiểu mô tuyến vú cần thực hiện một số nghiên cứu tổng quan trên Thế giới và Việt Nam hiện naysau đó tiến hành thu thập tiêu bản khối nến ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đườngniệu và ung thư biểu mô tuyến vú, nhuộm và đánh giá kết quả hóa mô miễn dịch dấu ấn miễn dịchPD-L1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu, Ki-67 trong ung thưbiểu mô tuyến vú Tiến hành quét các tiêu bản nhuộm hóa mô miễn dịch PD-L1 và Ki-67 trên hệthống máy quét tiêu bản có kết nối máy tính để đưa ra bộ cơ sở dữ liệu ban đầu

* Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan gồm mã số tiêu bản, tuổi, nghề nghiệp, dân tộc, nơi ở của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu và ung thư biểu mô tuyến vú

Đối tượng nghiên cứu: dự tính cỡ mẫu 1300 mẫu (500 mẫu ung thư phổi không tế bào nhỏ,

300 mẫu ung thư biểu mô đường niệu và 500 mẫu ung thư biểu mô tuyến vú)

Phương pháp nghiên cứu: Dự kiến nghiên cứu tiến cứu

Quy trình lấy mẫu bệnh phẩm

- Liên hệ các cơ sở lấy mẫu về việc triển khai hợp tác nghiên cứu

- Lấy danh sách BN và các thông tin liên quan các ca bệnh có chẩn đoán sơ bộ từ khoa lâmsàng có nghi ngờ ung thư phổi, ung thư biểu mô đường niệu, ung thư vú

- Lấy mẫu bệnh phẩm nghiên cứu (Ngoài số mẫu dùng để chẩn đoán và điều trị cho Bệnhnhân) Chất lượng mẫu: đủ mẫu & tính kháng nguyên của mẫu mô (nêu rõ ở Yêu cầu về mẫu mô

và mô chứng với kháng thể PD-L1 và Ki67)

- Tiến hành quy trình chuyển đúc, cắt nhuộm HE tại cơ sở lấy mẫu để có chẩn đoán xác địnhung thư trên mô bệnh học

- Điền các thông tin cần thiết vào phiếu thông tin bệnh nhân theo mẫu phiếu thu thập

- Tổng hợp danh sách bệnh nhân, sắp xếp và vận chuyển tiêu bản, khối nến các bệnh nhânung thư phổi, ung thư biểu mô đường niệu, ung thư vú về cơ quan chủ trì nghiên cứu

- Tiến hành cắt nhuộm hóa mô miễn dịch dấu ấn PD-L1 và Ki-67 theo quy trình chuẩn (nêu

rõ ở quy trình nhuộm HMMD dấu ấn PD-L1 và Ki-67)

- Dự tính cỡ mẫu 1300 mẫu (500 mẫu ung thư phổi không tế bào nhỏ, 300 mẫu ung thư biểu

mô đường niệu và 500 mẫu ung thư biểu mô tuyến vú)

Các Bệnh viện dự kiến tiến hành lấy mẫu:

- Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan gồm mã số tiêu bản, tuổi,nghề nghiệp, dân tộc, nơi ở của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đườngniệu và ung thư biểu mô tuyến vú tại khu vực miền Bắc

+ Dự kiến tiến hành thu thập tại các bệnh viện khu vực Hà Nội: Bệnh viện Quân Y 103,Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội - Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Ungbướu Hà Nội, Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện Trung ương TháiNguyên…

- Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan gồm mã số tiêu bản, tuổi,nghề nghiệp, dân tộc, nơi ở của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đườngniệu và ung thư biểu mô tuyến vú tại khu vực miền Trung

+ Dự kiến tiến hành thu thập tại các bệnh viện khu vực Huế, Nghệ An: Bệnh viện Đa khoaTrung ương Huế, Bệnh viện Ung bướu Nghệ An…

- Tiến hành thu thập tiêu bản, lốc nến và các thông tin liên quan gồm mã số tiêu bản, tuổi,nghề nghiệp, dân tộc, nơi ở của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đườngniệu và ung thư biểu mô tuyến vú tại khu vực Nam bộ

+ Dự kiến tiến hành thu thập tại các bệnh viện khu vực Thành phố Hồ Chí Minh, Cần thơ:Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Quân y 175, Bệnh viện Đa khoa Trungương Cần Thơ…

* Tiến hành cắt và nhuộm các tiêu bản ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu

mô đường niệu và ung thư biểu mô tuyến vú ở các lốc nến đã thu thập.

Đối tượng nghiên cứu: dự tính cỡ mẫu 1300 tiêu bản, khối nến được thu thập tại 3 vùng

miền trong cả nước

Phương pháp

Các bước tiến hành:

và mềm mại Sau đó ta vớt lên lam kính sao cho lát cắt nằm cân đối trên lam.

Ghi mã số bằng bút chì mỗi lame

Để tiêu bản lên lò sấy để sáp tan ra và mẫu mô được dán chặt vào lame Cuối cùng cho tiêubản vào khay để chuẩn bị nhuộm

+ Quy trình nhuộm tiêu bản HE:

Tiêu bản tẩy Paraphin trong xylen 3 lần mỗi lần 1 – 2 phút

Loại bỏ xylen bằng cồn 100 và cồn 90, mỗi lần 1 – 2 phút

Rửa nước chảy trong 5 phút

Nhuộm nhân trong dung dịch Hematoxylin thời gian từ 3 - 10 phút theo nồng độ đậm, nhạtcủa thuốc nhuộm

Biệt hóa cồn acid 1%

Làm xanh bằng Lithincacbonat

Rửa kỹ nước chảy tới khi mảnh cắt có màu xanh ( 10 – 15 phút)

Nhuộm trong dung dịch Eosin ( 1- 5 phút)

Rửa nước; Tẩy nước bằng cồn tuyệt đối, làm trong và gắn Lamen

Đánh giá kết quả:

- Đánh giá tiêu bản: Bào tương: hồng – hồng xẫm Nhân tế bào: xanh – xanh đen

- Đánh giá xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô đường niệu và ung thư biểu mô tuyến vú:

+ Ung thư phổi không tế bào nhỏ

 Ung thư biểu mô tuyến:

o Dưới typ Lepidic: vẫn còn cấu trúc phế nang, biến thể của các phế bào (phế bào typ

II hoặc tế bào Clara) phát triển dọc bề mặt của vách phế nang, mô đệm nguyên bào sợi cơ thường

đi kèm với các tế bào u xâm nhập, tìm dặc điểm xâm nhập mạch, và màng phổi, đánh giá chấthoại tử đi kèm

o Dưới typ chùm nang: thành phần chính là các ống tuyến, hình oval hoặc tròn vớilòng tuyến có khoảng trống bao quanh bởi các tế bào u, thường chứa chất nhầy Cấu trúc chùmnang có thể có biến dạng hình tròn, với các tế bào u xếp xung quanh, nhân tế bào phân cực nằmngoại biên, bào tương nằm trung tâm mà không cần có tiêu chuẩn lòng ống tuyến rõ ràng Cấutrúc tuyến dạng sàng cũng là 1 đặc trưng của dưới typ chùm nang

o Dưới typ nhú: Thành phần chính trong biến thể này là các tế bào tuyến phát triểndọc theo trục xơ mạch, cần phân biệt với vách phế nang

o Dưới typ vi nhú: Thành phần chính là các tế bào u phát triển thành các nhú nhỏnhưng không thấy trục xơ mạch Tế bào u thường tròn, hoặc vuông đơn, nhân bất thường Cấutrúc tuyến vòng nhẫn (ring-like) có thể trôi nổi trong khoảng trống phế nang Chú ý đánh giá xâmnhập mạch và mô đệm Thể cát có thể xuất hiện

o Dưới typ đặc: Thành phần chính là các dãy tế bào u hình đa diện, không nhận biết

rõ cấu trúc ống tuyến chùm nang, Lepidic, nhú và vi nhú Nếu 100% tế bào u có cấu trúc đặc,chất nhầy trong nội bào phải hiện diện ít nhất trong 5 tế bào/2 vi trường lớn, nên đề nghị nhuộmhóa mô với chất nhầy

o Typ nhầy: các tế bào u chế tiết nhiều chất nhầy, dạng tế bào đài giống ở ruột, hoặc

tế bào hình trụ, nhân bất thường và không rõ ràng hoặc không thấy nhân Bao xung quanh cácphế nang lấp đầy chất nhầy, thường sẽ đi kèm các hình ảnh mô bệnh học khác của UTBMT nhưLepidic, nhú, vi nhú, chùm nang Cần chẩn đoán phân biệt với UTBMT có hoạt động chế nhầynhưng lại không có hình ảnh tế bào đài hoặc trụ

o Typ keo: Nổi bật rất rất nhiều chất nhầy phá hủy vách phế nang, chất nhầy xâmnhập vào nhu mô phổi lân cận, tế bào hình trụ, tế bào đài nổi bật, các tế bào u trôi nổi trong bểnhầy Có vùng biểu mô nhân giả tầng, tế bào chất bất thường, nhưng không thấy phân bào vàchất hoại tử, cần chú ý tế bào viêm, mô bào, và đại thực bào hoạt động

o Typ thai: Mô u bao gồm phức hợp cấu trúc tuyến giàu glycogen, các tế bào khôngnhung mao tương tự như sự phát triển của biểu mô trong pha giả tuyến của phổi lúc phôi thai, ítthấy nhân bất thường, hình dạng phôi dâu Typ này có 2 độ; độ thấp: nhân ít bất thường và cóhình ảnh phôi dâu, các tuyến tân sinh thường bao quanh bởi mô đệm sợi myxoid Độ cao: bấtthường nhân nổi trội, không thấy hình ảnh phôi dâu, có chất hoại tử

o Typ ruột: hình ảnh mô học tương tự ung thư tuyến đại trực tràng với cấu trúc chùmnang, dạng sàng, ống tuyến nhú Tế bào u bắt màu eosin, trụ cao, bờ bàn chải, nhân có khôngbào Cần chẩn đoán phân biệt ung thư tuyến đại trực tràng di căn phổi

 Ung thư biểu mô vảy: các tế bào u có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:

o Các tế bào u có nhân lớn nhỏ không đều,tăng kiềm tính, tạo chất keratin

o Cầu liên bào giữa các tế bào vảy

Biến thể tế bào khổng lồBiến thể kém biệt hóaBiến thể giàu lipidBiến thể tế bào sáng

 UTBMĐN không xâm nhập gồm có: UTBMĐN tại chỗ (CIS), u nhú BMĐN tiềm năng ác tính thấp, UTBMĐN dạng nhú độ thấp và độ cao

+ Ung thư biểu mô tuyến vú

Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt

Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST) thường được biết đến với tên gọi ungthư biểu mô ống xâm nhập không đặc biệt, đây là nhóm lớn nhất của ung thư vú xâm nhập Không

dễ để định nghĩa về ung thư biểu mô xâm nhập NST do đây là một nhóm ung thư không đồng