[Kl-Hup] Nghiên Cứu Xây Dụng Công Thức Màng Bao Tan Tại Ruột Cho Viên Nén Natri Diclofenac.pdf

BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRÀN KHÁNH LY NGHIÊN CỨU XÂY DựNG CÔNG THỨC MÀNG BAO TAN TẠI RUỘT CỦA VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI 2022 BỘ YTỂ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ[.]

BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRÀN KHÁNH LY

NGHIÊN CỨU XÂY DựNG CÔNG THỨC

MÀNG BAO TAN TẠI RUỘT CỦA VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ

HÀ NỘI - 2022

BỘ YTỂ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Mã sinh viên: 1701352

NGHIÊN CỨU XÂY DựNG CÔNG THỨC

MÀNG BAO TAN TẠI RUỘT CỦA VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ

và giải đáp những thắc mắc mà em gặp phải trong quá trình thực hiện khóa luận.

Tiếp theo, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới chị ThS Bùi Thị Lan

Phương, người chị luôn tràn đằy năng lượng, đã nhiệt tình hướng dẫn, cho em nhiều bài học kinh nghiệm quý giá và luôn động viên tinh thần để em có thể hoàn thành khóa luận này

Em cũng xin được cảm ơn các anh chị cán bộ, kỹ thuật viên của Viện công nghệ Dược phẩm quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Vật lý- Hóa lý, Bộ môn Thực vật đã sẵn sàng tạo điều kiện giúp đờ em trong quá trình thực hiện khoá luận

Em xin được gửi lời tri ân sâu sắc đến gia đình và bạn bè vì đã luôn luôn ở bên hỗ trợ, ủng hộ và động viên em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, em xin được trích một câu nói của một người anh mà em rất ngưỡng mộ:

‘"Nêu ai đó đã dành thời gian cho mình nghĩa là họ đã dành một phần cuộc đời của họ cho mình rồi ”, Em thực sự rất biết ơn những cuộc gặp gỡ, những chia sẻ và những góp ý của mọi người đã giúp em ngày một trưởng thành và hoàn thiện bản thân mình hơn

Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2022

Sinh viên

Trần Khánh Ly

MỤC LỤC

_Tocl09055348_Tocl 09055349

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỦ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC HÌNH VÊ VÀ ĐÒ THỊ

DANH MỤC CÁC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐÈ 1

CHƯƠNG 1: TỒNG QUAN 2

1.1 Tồng quan về màng bao phim 2

1.1.1 Thành phần của màng bao phim 2

1.1.2 Giới thiệu về công nghệ nano và màng bao nano (nano-coating) 3

1.2 Tổng quan về màng bao tại ruột và một số polyme bao tan tại ruột 4

1.2.1 Mục đích thiết kế màng bao tan trong ruột 4

1.2.2 Một số loại polyme bao tan ở ruột 4

1.2.3 Polyme có khả năng phân hủy sinh học (Biodegradable polyme) 5

1.3 Tổng quan về alginat 8

1.3.1 Nguồn gốc và công thức cấu tạo 8

1.3.2 ú’ng dụng của alginat trong bào chế các hệ phân phối thuốc 9

1.3.3 Đặc điểm, tính chất của natri alginat liên quan đến bào chế màng bao tan tại ruột 9

1.3.4 ưu, nhược điểm của natri alginat trong bào chế màng bao tan tại ruột 10

1.3.5 Một số nghiên cứu về màng bao sử dụng natri alginat 11

1.4 Tổng quan về dưọc chất 12

1.4.1 Natri diclofenac 12

1.4.2 Thiamin nitrat (Thiamin) 13

CHƯƠNG 2: ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỦƯ 14

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị 14

2.1.1 Nguyên vật liệu 14

2.1.2 Thiết bị 14

2.2 Nội dung nghiên cứu 15

2.3 Phương pháp nghiên cứu 15

2.3.1 Xây dựng công thức màng bao 15

2.3.2 Phương pháp đánh giá 18

2.3.3 ứng dụng màng bao vào bào chế viên natri diclofenac 22

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÃN LUẬN 25

3.1 Kết quả xây dựng đường chuẩn định lượng dược chất bằng phương pháp đo

quang 25

3.2 Kết quả khảo sát xây dựng công thức màng bao 25

3.2.1 Ket quả khảo sát các yếu tố thuộc về công thức màng bao 25

3.2.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nano lipid 29

3.2.3 Ket quả khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel 34

3.2.4 Kết quả khảo sát bề dày màng bao 36

3.2.5 Kết quả đánh giá một số đặc tính khác của màng bao 38

3.3 Ket quả ứng dụng màng bao vào bào chế viên natri diclofenac bao tan ở ruột 40

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu Nghĩa đầy đủ (tên Tiếng Anh)

ACS Alcol cetostearylic

NaAlg Natri alginat

NaD Natri diclofenac

PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index)

SD Độ lệch chuân (Standard deviation)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia)kl/tt Khối lượng trên thể tích

DANH MỤC CÁC HÌNH VỄ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của các polyme phân hủy sinh học 6

Hình 1.2 Cấu trúc của alginat: (a) cấu trúc chuồi và (b) phân bố khối 8

Hình 1.3 Công thức phân tử của natri diclofenac 12

Hình 1.4 Công thức phân tử Thiamin nitrat 13

Hình 3.1 Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát tỉ lệ talc 26

Hình 3.2 Đồ thị đánh giá khả năng trưong nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo sát tỉ lệ talc 26

Hình 3.3 Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát chất hóa dẻo 28

Hình 3.4 Đồ thị đánh giá khả năng trưong nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo sát chất hóa dẻo 29

Hình 3.5 Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát loại lipid 31

Hình 3.6 Đồ thị đánh giá khả năng trưong nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo sát loại lipid 31

Hình 3.7 Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát KTTP nano lipid 33

Hình 3.8 Đồ thị đánh giá khả năng trưong nở cúa viên bao trong môi trường acid khi khảo sát KTTP nano lipid 33

Hình 3.9 Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát chất tạo gel 35

Hình 3.10 Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo sát chất tạo gel 35

Hình 3.11 ĐÒ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát bề dày màng bao 37

Hình 3.12 Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo sát bề dày màng bao 37

Hình 3.13 Hình thái bề mặt viên bao dưới KHV soi nổi: bên trái CT F4, bên phải là CT A6 38

Hình 3.14 Phân bố các thành phần rắn trong màng bao quan sát dưới KHV: bên trái là CT F4, bên phải là CT A6 38

Hình 3.15 Hình thái bề mặt viên bao: hình ảnh SEM của CT F4 (A) và CT A6 (B), và dựng cấu trúc 3D cho bề mặt viên CT F4 (C) và CT A6 (D) 39

Hình 3.16 Phố FT-IR của natri alginat và các màng bao 40

Hình 3.17 ĐÒ thị thử hòa tan khảo sát màng natri alginat trên viên diclofenac 41

Hình 3.18 Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo sát khảo sát màng bao natri alginat trên viên diclofenac 41

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu 14

Bảng 2.2 Công thức màng bao khảo sát chất hóa dẻo và chất chống dính 15

Bảng 2.3 Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng của nano lipid 16

Bảng 2.4 Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel 17

Bảng 3.1 Các công thức khảo sát tỉ lệ talc 25

Bảng 3.2 Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát tỉ lệ talc 26

Bảng 3.3 Các công thức khảo sát chất hóa dẻo 28

Bảng 3.4 Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát chất hóa dẻo 28

Bảng 3.5 Các công thức khảo sát loại lipid 30

Bảng 3.6 Đánh giá KTTP và PDI của hệ nano khi khảo sát loại lipid 30

Bảng 3.7 Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát loại lipid 30

Bảng 3.8 Các công thức khảo sát kích thước nano lipid 32

Bảng 3.9 Đánh giá KTTP và PDI của hệ nano khi khảo sát ảnh hưởng của KT nano 32

Bảng 3.10 Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát KTTP nano lipid 32

Bảng 3.11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel 34

Bảng 3.12 Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát tác nhân tạo gel 34

Bảng 3.13 Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát bề dày màng bao 36

Bảng 3.14 Kết quả thử độ bền kéo của các màng bao 39

Bảng 3.15 Kết quả thử khả năng chống ẩm của màng bao 40

Bảng 3.16 Kết quả thử độ rã khi khảo sát màng bao NaAlg trên viên NaD 40

Bảng 4.1 Công thức bao tối ưu 43

ĐẶT VÁN ĐÈ

Việc sử dụng các polyme tự nhiên và các dẫn xuất của chúng trong hệ phân phối thuốc

là một lĩnh vực nghiên cứu hấp dẫn mặc cho sự ra đời của nhiều loại polyme tống hợp Polyme tự nhiên, đặc biệt các loại polyme có khả năng phân hủy sinh học (biodegradable polymers) được đánh giá cao do tưong thích với cơ thể và thân thiện với môi trường trong quá trình sản xuất Trong đó, natri alginat được coi là một polyme phân hủy sinh học, là một tá dược có nguồn gốc tự nhiên, có tính sinh học cao, đặc biệt có khả năng tạo gel acid không tan trong môi trường acid dịch vị ứng dụng tính chất này, natri alginat được phối hợp để bào chế màng bao tan trong ruột nhằm bảo vệ dược chất khỏi ảnh hưởng của acid dịch vị và để tránh tác động bất lợi của dược chất lên dạ dày Do đó, sử dụng natri alginat

để làm màng bao tan tại ruột là một hướng tiếp cận mới hứa hẹn nhiều tiềm năng

ứng dụng công nghệ nano trong dược phẩm đang ngày càng phát triển, trong đó trong

đó màng bao nano là một hướng nghiên cứu mới đáng được quan tâm Màng bao nano được bào chế kết hợp với các hệ tiểu phân nano có thể cải tiến một số đặc tính bề mặt, tăng khả năng kiêm soát giải phòng dược chât (thậm chí tạo ra các chức năng mới) Ngoài ra, các tiểu phân nano giúp thay đổi đặc tính bề mặt nhằm tăng độ bền cơ học cho viên

Từ những thông tin tìm hiểu được ở trên, nhóm nghiên cứu quyết định thực hiện đề tài

"Nghiên cứu xây dụng công thức màng bao tan tại ruột cho viên nén natri diclofenac "

CHUÔNG 1: TÔNG QUAN

1.1 Tổng quan về màng bao phim

Bao phim là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hóa dẻo, chất màu và các chất phụ khác trên bề mặt của viên, hạt, pellet, tiểu phân Lóp bao phim rất mỏng, chỉ từ 10 - 100 pm Bao viên nhằm mục đích sau:

- Che dấu mùi vị của dược chất

- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ấm, ánh sáng, oxy không khí , làm tăng độ ổn định của chế phẩm

- Tăng khả năng phân biệt, tránh nhằm lẫn không chỉ trong quá trình sản xuất mà còn cho người sử dụng

- Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bấn thiết bị, nhiễm chéo do bay bụi

- Cải thiện hình thức viên, tăng độ cứng cho viên

- Kiểm soát giải phóng dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài, giải phóng tới đại tràng [1]

1.1.1 Thành phần của màng bao phim

Thành phần của một công thức màng bao điến hình gồm có:

- Polyme: là thành phần chính của màng bao, tùy theo mục đich sử dụng có thể chia thành

ba nhóm: bao bảo vệ, bao tan trong ruột và bao kiểm soát giải phóng dược chất

4- Polyme dùng bao bảo vệ: hydroxy propyl methyl celulose (HPMC), hydroxy propyl celulose (HPC), hydroxy ethyl celulose (HEC), Eudragit E, alcol polyvinylic (PVA) + Polyme dùng để bao tan ở ruột: celulose acetat phtalat (CAP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP), hydroxylpropyl methylcelulose phtalat (HPMCP), shellac, Eudragit L, Eudragit s, zein

+ Polyme dùng bao kéo dài giải phóng dược chat: ethyl celulose (EC), Eudragit RL, RS

- Chất hóa dẻo: có tác dụng làm tăng độ mèm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng độ bám dính cúa màng bao vào nhân bao

- Chất màu: làm tãng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản sáng để tăng

với môi trường Vì vậy, người ta tìm kiếm các polyme tan trong nước, hoặc bào chế dịch bao dưới dạng giả nhựa (pseudolatex) với polyme không tan trong nước Pseudolatex trong nước có một số ưu điểm hơn polyme hòa tan trong dung môi hữu cơ, bao gồm độ nhớt phun thấp hơn, tải chất rắn cao hơn, tốc độ phun cao hơn, không có các vấn đề về bay dung môi, độc tính hoặc cháy nổ [1], [16].

Một số công ty dược phẩm sản xuất các công thức bao của riêng họ, nhưng nhiều công

ty khác thay vào đó mua bột có công thức đầy đủ vì lý do tiết kiệm chi phí, cải thiện hiệu quả và tính nhât quán của sản phâm [22]

1.1.2 Giói thiệu về công nghệ nano và màng bao nano (nano-coating)

Công nghệ nano là một lĩnh vực liên quan đến nghiên cứu và ứng dụng các vật liệu có kích thước cực nhỏ (10-100 nm), dựa vào tính chất khác biệt của vật liệu khi ở kích thước này so với kích thước thông thường của cùng một hợp chất và có thể ứng dụng cho tất cả các lĩnh vực khác nhau như vật lý, hóa học, dược học, y học, sinh học [5], [24] Tỉ lệ diện tích bề mặt trên thể tích lớn thường được thấy ở vật liệu nano và ảnh hưởng của các tương tác vật lý, hóa học ở quy mô nano đóng vai trò quan trọng đối với các thuộc tính tổng thể của hệ nano đó Các yếu tố đó có thể cung cấp các chức năng khác hoặc mới đối với sản phẩm hiện có như cho phép phân tán các chất không tan trong nước (ví dụ như các acid béo, alcol béo ), tăng tính ổn định, cho phép phân phối tới đích và giải phóng có kiểm soát các chất có hoạt tính sinh học

ứng dụng công nghệ nano trong dược phẩm đang ngày càng phát triển và đa dạng, và màng bao nano là một hướng nghiên cứu mới mẻ đáng được quan tâm Màng bao nhằm cải thiện đặc tính bề mặt (ví dụ: độ bền và khă năng chống mài mòn), đồng thời bảo vệ các sản phấm được bao bên trong nó Màng bao nano được bào chế thông qua một quy trình được kiểm soát ở cấp độ nano và có thế cải tiến một số đặc tính bề mặt, thậm chí tạo ra các chức năng mới [24]

Các nguyên liệu ứng dụng trong bào chế hệ nano nên là các nguyên liệu tương hợp sinh học và có khả năng phân hủy sinh học để tránh nguy cơ tích lũy trong cơ thể Các polyme

có thể phân hủy sinh học (ví dụ alginat, pectin, chitosan, zein ) và lipid không độc với cơ thế, có cấu tạo gần giống với lipid sinh lý (ví dụ glyceryl monostearat, acid stearic, cholesterol ) đã được lựa chọn và là xu hướng tương lai của ngành dược phẩm

1.2 Tổng quan về màng bao tại ruột và một số polyme bao tan tại ruột

1.2.1 Mục đích thiết kế màng bao tan trong ruột

Việc giải phóng thuốc từ một dạng bào chế đường uống có thế bị cố ý trì hoãn cho đến khi nó đến ruột vì một số lý do:

- Bảo vệ dược chất, tránh phân hủy dược chất trong môi trường dịch vị dạ dày như enzym, nhóm ức chế bơm H+/K+ ATPase (omeprazol, lansoprazol )

- Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng cho dược chất gây kích ứng với niêm mạc dạ dày như aspirin, các thuốc chống viêm NSAIDs (diclofenac, ketoprofen )

- Các thuốc hấp thụ tại chỗ như các thuốc kháng khuẩn đường ruột

- Các thuốc hấp thu tại ruột cần nồng độ dược chất cao tại vùng hấp thu như riboflavin

Vì vậy, màng bao tan ớ ruột ngăn cản sự giải phóng thuốc trong dạ dày nhưng cho phép thuốc giải phóng ở ruột non là giải pháp hữu hiệu [21] Lớp màng bao tan trong ruột có thể thiết kế phụ thuộc vào độ pH, bị phá vỡ trong môi trường ít acid hơn của ruột; phụ thuộc vào thời gian, bị xói mòn bởi âm theo thời gian trong quá trình vận chuyến trong đường tiêu hóa; hoặc phụ thuộc vào enzym, bị phân hủy bởi hoạt động xúc tác thủy phân của các enzym đường ruột [18]

1.2.2 Một số loại polyme bao tan ở ruột

Một số loại polyme hay được sử dụng để làm màng bao tan trong ruột:

> Celuỉose acetat phtalat (CAP):

Là este của acid acetic và acid phtalic với celulose Trong môi trường dịch ruột, CAP

bị men esterase phân hủy làm rã màng bao Có thể dùng một trong các loại dung môi sau

để bao: aceton, ethyl acetat- isopropanol (1:1), aceton- ethanol (1:1), aceton- methanol (1:1 hoặc 2:3), aceton- methylen clorid (1:3) CAP có thể háo ẩm và kháng dịch vị, nếu thêm các chất hóa déo hoặc các polyme sơ nước có thể chống ẩm tốt hơn một mình

> Polyme acrylic:

Polymethacrylat dùng để bao tan ở ruột là Eudragit L, Eudragit s, Eudragit FS, Eudragit

L 30 D-55, Các polyme này đều tan ở pH trên 5, như Eudragit L tan được trong dịch ruột

từ pH 6, Eudragit S/FS tan trong dịch ruột từ pH 7 Nguyên liệu được cung cấp dưới dạng bột; dung dịch trong dung môi hữu cơ và hồn dịch trong nước

> Hydroxy propyl methyl celulose phtalat (HPMCP):

HPMCP là dẫn chất của celulose có đặc tính không tan trong nước nhưng tan trong dung dịch kiềm và hỗn hợp dung môi aceton/ nước (95:5) Trên thị trường có một số loại HPMCP có độ nhớt khá nhau: HP-50, HP-55, HP-55S (Neo Unicap Co., Ltd), trong đó dạng HP-55S có KL phân tử cao hơn cả, tạo màng bao có độ bền cơ học cao, ít thấm ấm

> Shellac:

Shellac là polyme không tan trong nước, không tan trong dung dịch kiềm nên thích họp cho màng bao tan ở ruột Shellac được dùng từ rất lâu với nhiều mục đích khác nhau như: bao nền để chống ấm, bao tan ở ruột, bao giải phóng kéo dài Shellac tan tốt trong ethanol nóng, thường dùng dung dịch 35-40% trong ethanol để bao

> Zein:

Zein là prolamin không tan trong nước, tan trong ethanol, được tách từ gluten của tinh bột ngô Đây là loại polyme mới được dùng trong công nghệ dược phâm và thực phâm và ngày càng được sử dụng rộng rãi hơn do đặc tính an toàn và tương hợp sinh học cao Zein

có đặc tính rất ưu việt là chống ẩm tốt, bền vừng và dễ phối hợp với các polyme khác Zein

có thế dùng đế bao cách ly trong bao đường, bao tan ở ruột và bao đế kéo dài giải phóng dược chất Ngoài ra, có thể dùng zein để bào chế hệ cốt, vi cầu, vi nang, hệ nano và nhiều

hệ giải phóng có kiểm soát khác do tương hợp tốt với cả dược chất thân dầu và thân nước Zein có thế sử dụng dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ hoặc hỗn dịch nước hoặc bột khô trong phương pháp bao không dùng dung môi [ 1 ]

Natri alginat không được nhắc đến như một loại polyme bao tan ở ruột, và thực tế ở Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào sử dụng loại polyme này với chức năng như thế Do

đó, nghiên cứu này lựa chọn natri alginat đề tạo lớp màng bao tan trong ruột với mong muốn cung cấp thêm một sự lựa chọn mới cho lĩnh vực nghiên cứu dạng thuốc giải phóng biến đổi

1.2.3 Polyme có khả năng phân hủy sinh học (Biodegradable polyme)

1.2.3.1 Định nghĩa và ưu nhược điểm

Polyme phân hủy sinh học là loại polyme đặc biệt bị phân hủy bởi vi khuấn tạo thành các sản phẩm phụ tự nhiên: khí (CƠ2, N2), nước, sinh khối và muối vô cơ [19], [28] Chúng trải qua quá trình phân hủy sinh học in vivo và tạo ra các chất không gây hại cho cơ thể cũng như môi trường khi bị đào thải ra khỏi cơ thể Đây là ưu điếm nối bật so với polyme không phân hủy sinh học có nguy cơ gây độc do tích lũy trong cơ thề và gây ô nhiễm môi trường khi chúng phân tán trong tự nhiên Ngoài ra, nhiều polyme phân hủy sinh học có sẵn trong tự nhiên, giá thành rẻ [31 ], trong khi các polyme tống họp ngày nay được sản xuất

từ hóa dầu và không có khả năng phân hủy sinh học Do đó, trong những năm gần đây, các sản phấm có nguồn gốc sinh học và phân hủy sinh học đã được quan tâm nhiều do việc dự trữ nhiên liệu hóa thạch ngày càng giảm và mối quan tâm ngày càng tăng đối với môi trường Tuy nhiên, cho đến nay, polyme phân hủy sinh học vẫn chưa được ứng dụng rộng rãi trong

các ngành công nghiệp để thay thế phần lớn các vật liệu nhựa thông thường, lý do là chi phí sản xuất cao và đôi khi là tính chất kém hiệu quả của chúng [19].

1.2.3.2 Cấu trúc của polyme phân hủy sinh học

Các polyme phân hủy sinh học có xu hướng bao gồm các liên kết este, amid hoặc ete

Poly (glycolic acid) Poly (lactic acid) Poly (lactide-co-glycolidc)

Polycaprolactone Polyanhydride Polyurethane

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của các polyme phân hủy sinh học

Nói chung, các polyme phân hủy sinh học có thể được nhóm thành hai nhóm lớn dựa trên cấu trúc và sự tống hợp ra chúng [19]:

- Các polyme nông nghiệp bao gồm polysaccharid (ví dụ như tinh bột, chitin, chitosan

và pectin ), và protein (gồm protein thực vật như zein, gluten, hay protein động vật như gelatin, collagen ) [19] Polysaccharid bao gồm các đơn vị monosaccharid liên kết với nhau bằng liên kết ete O-glycosidic Đây là những chất rất ổn định, ưa nước, tương thích sinh học, không độc hại và dễ sửa đổi, cung cấp nhiều ứng dụng trong phân phối thuốc nhắm mục tiêu Protein được tạo ra từ các acid amin, chứa nhiều nhóm chức năng khác nhau Các acid amin này lại kết hợp với nhau thông qua phản ứng trùng ngưng đề tạo thành liên kết peptid , bao gồm các nhóm chức amid [17]

- Các polyme phân hủy sinh học tống hợp bao gồm poly (acid lactic) (PLA), poly (acid glycolic) (PGA), poly (acid lactic-co-glycolic) (PLGA), polycaprolacton (PCL), polyurethanes (PU) có chứa các liên kết este, polyanhydrides có chứa liên kết ete [31].

1.2.3.3 Cơ chế phân hủy

Các polyme phân hủy sinh học bị phân hủy đế tạo thành khí, muối và sinh khối Sự phân hủy sinh học hoàn toàn được cho là xảy ra khi không còn các oligome hoặc monome [14] Sự phân hủy của các polyme này phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm cả polyme và yếu tố môi trường Các đặc tính của polyme ảnh hưởng đến sự phân hủy là loại liên kết, độ hòa tan và đồng trùng hợp [28] Môi trường xung quanh của polyme cũng quan trọng, bao gồm độ pH, nhiệt độ, vi sinh vặt hiện diện và nước [20], [25]

Có hai co chế phân hủy chính: một là thông qua sự phân húy vật lý thông qua các phản ứng như thủy phân và phân hủy quang học, có thể dẫn đến sự phân hủy một phần hoặc hoàn toàn; hai là thông qua các quá trình sinh học, có thể được chia nhỏ hơn nữa thành các quá trình hiếu khí và kỵ khí [28]

Có rất nhiều sinh vật có khả năng phân hủy các polyme tự nhiên Những vi sinh vật này thường đưa các đoạn polyme, chẳng hạn như oligome hoặc monome, vào tế bào nơi các enzym hoạt động đề tạo ra adenosine triphosphate (ATP) và các sản phẩm cuối cùng của polyme là carbon dioxid, khí nitơ, methan, nước, khoáng chất và sinh khối [28] Như vậy,

cơ chế phân hủy và sản phấm cuối cùng của quá trình phân hủy đã cho thấy rõ sự thân thiện với môi trường của các polyme phân hủy sinh học, hướng tới mục tiêu phát triên bền vững

1.2.3.4 Một số polyme có khả năng phân hủy sinh học và ứng dụng

- Chitosan: là một polyme cation thuộc polysaccharid không có nguồn gốc từ con người,

có khả năng tạo liên kết chéo với các polyme khác Nó được FDA chấp thuận không độc hại và được sử dụng như một chất phụ gia thực phẩm và đã được nghiên cứu đế băng vết thương từ 20 năm nay [12], [31] Tính chất tích điện dương giúp chitosan hoạt động như một chất bám dính sinh học, có khả năng bám vào các bề mặt tích điện âm như màng nhầy [5]

- Acid hyaluronic (HA) là mucopolysaccharid được tìm thấy trong chất nền tế bào, bao gồm các đơn vị acid D-glucuronic và (l-b-3) N-acetyl-D-glucosamin xen kẽ Tính tương thích sinh học, tính không sinh miễn dịch, khả năng phân hủy sinh học và bản chất đàn hòi của HA khiến nó là thành phần thuận lợi trong hệ phân phối thuốc nano, phân phối vắc xin

và hệ phân phối niêm mạc, cùng với ứng dụng trong phẫu thuật, chữa lành và tái tạo vết thương, và như một chất bổ sung cho dịch khớp [31]

- Poly (acid lactic-co-glycolic) (PLGA) là chất đồng trùng hợp của PLA và PGA được

sử dụng rộng rãi do có thể phân hủy sinh học, không gây miễn dịch và không độc hại, ứng dụng trong các thiết bị phẫu thuật, hệ phân phối thuốc, cung cấp khả dụng sinh học vượt trội, mô hình giải phóng có kiểm soát PLGA được gọi là “polyme thông minh” bởi hành

vi nhạy cảm với kích thích Các túi PLGA chứa thuốc điều trị ung thư và các hạt nano từ tính đã được phát triến cho hệ phân phối thuốc nhắm mục tiêu [31 ]

- Rosin và các dẫn xuất của rosin: rosin là một polyme sinh học, sản phẩm phố biến từ cây thông, được nghiên cứu ứng dụng trong hệ phân phối kiêm soát giải phóng thuốc P.M Satturwar và cộng sự (2003) [29] đã nghiên cứu các vật liệu tạo màng mới với ứng dụng tiềm năng trong phân phối thuốc duy trì, sử dụng rosin và hai dẫn xuất tổng hợp mới của rosin Các dẫn xuất được bao lên một loại thuốc mẫu (NaD), thử hòa tan cho kết quả thuốc duy trì giải phóng đến 10 giờ

Các polyme có khả năng phân hủy sinh học cho thấy tiềm năng to lớn và khả năng ứng dụng trên nhiều lĩnh vực Thật vậy, nó đã và đang trở thành chú đề của nhiều nghiên cứu

và có tốc độ phát triển nhanh chóng (10-20 %/năm) [19]

1.3 Tổng quan về aỉginat

1.3.1 Nguồn gốc và công thức cấu tạo

Alginat là các polysaccharid thu được tự nhiên được phân lập từ tảo nâu bằng cách chiết xuất bằng kiềm Acid alginic là một polyme mạch thẳng bao gồm các đơn vị của acid D- mannuronic (M) và acid L-guluronic (G) liên kết với nhau bằng liên kết 1,4 - glycosid Lõi polyme được tạo thành từ các vùng homopolyme với trình tự xen kè cùa các khối M và G, được ngăn cách bởi các khối MG dị trùng hợp [10], [6]

b MMMMGMGGGGGMGMGGGGGGGGMMGMGMGGM

K K V_

Hình 1.2 Cấu trúc của alginat: (a) cấu trúc chuỗi và (b) phân bố khối [33]

1.3.2 ủng dụng của aỉgỉnat trong bào chế các hệ phân phối thuốc

- Phân phối protein: Alginat đóng một vai trò quan trọng trong việc bao bọc các loại thuốc protein vì nó giúp tránh hoặc giảm thiếu sự biến tính và có thế bảo vệ protein khỏi sự biến chất cho đến khi protein được giải phóng Tốc độ giải phóng protein cũng có thể được kiếm soát bằng gel alginat Các yếu tố tăng trưởng liên kết với heparin như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu hoặc yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi liên kết ngược với hydrogel alginat và dẫn đến sự giải phóng duy trì do đặc tính thích nghi của nó Các protein

có chỉ số đa phân tán cao, chẳng hạn như lysozym và chymotrypsin, được liên kết chéo một cách hiệu quả vào vi cầu alginat Natri alginat được sử dụng như một chất liên kết chéo cho các dạng thuốc giải phóng liên tục [231

- Phân phối thuốc dùng đường uống: Viên nén và viên nang là các dạng bào chế uống thông thường và có thể được bào chế thành dạng thuốc giải phóng ngay để thuốc được hấp thu nhanh chóng Alginat thường được sử dụng để bao lên dạng thuốc giải phóng ngay để làm giảm tốc độ giải phóng của thuốc Đối với các dạng bào chế giải phóng ngay, acid alginic được sử dụng làm tá dược rã và natri alginat có thể được sử dụng làm tá dược dính [1], [11]

- Dạng giải phóng có kiểm soát: Dược chất được giải phóng kiểm soát bằng cách sử dụng hàng rào vật lý hoặc hóa học Ở mỗi dạng bào chế đường uống, hàng rào có thể được tạo ra bằng cách sử dụng các phương pháp khác nhau như bao màng hoặc đóng gói hoạt chất vào cồt polyme [11] Alginat thường được sử dụng trong các dạng bào chế như dạng giải phóng ngay và dạng giải phóng có kiểm soát Trong quá trình trương nở hệ alginat liên kết chéo, chênh lệch áp suất thẳm thấu giữa gel alginat và môi trường đóng một vai trò quan trọng Sự phồng lên của hạt calci alginat hiếm khi xảy ra trong môi trường acid, trong khi

nó lại trương nở và giải phóng có kiểm soát trong môi trường trung tính [13], [15]

1.3.3 Đặc điểm, tính chất của natri alginat liên quan đến bào chế màng bao tan tại ruột

Độ nhởt: Độ nhót của các loại natri alginat khác nhau phụ thuộc vào tỷ lệ block M và

G có mặt trong các chuỗi polyme và theo thứ tự sau: GG > MM > MG Ngoài ra, độ nhớt của natri alginat còn thay đối phụ thuộc vào nồng độ, nhiệt độ, pH và sự có mặt của các ion kim loại [27]

Độ tan: thực tế không tan trong cồn và hỗn hợp cồn nước với nồng độ cồn trên 30%, không tan trong dung dịch acid có pH dưới 3 [27] Điều này cho phép mở ra ý tưởng sứ dụng natri alginat làm nguyên liệu cho màng bao tan tại ruột Natri alginat hòa tan trong nước, độ hòa tan trong nước được điều chỉnh bởi ba thông số: pH, cường độ ion môi trường

và sự hiện diện của các ion tạo gel trong dung môi Để tạo natri alginat hòa tan, điều cần thiết là độ pH lớn hơn 3 và các nhóm acid carboxylic được deproton hóa Natri alginat tạo gel khi có mặt các ion hóa trị 2, do đó, dung môi nước cần không chứa các ion này đế có thể hòa tan natri alginat [33].

Khả năng tạo gel: Alginat có khả năng tạo thành hai loại gel phụ thuộc vào pH, tức là gel acid và gel ionotropic, mang lại cho polyme những đặc tính độc đáo so với các đại phân

tử trung tính Ở pH thấp, quá trình hydrat hóa acid alginic dẫn đến sự hình thành “gel acid”

có độ nhớt cao Natri alginat cũng dễ dàng tạo gel khi có mặt các cation đa hóa trị, tạo ra một hàng rào khuếch tán làm giảm lượng di chuyền của các phân tử nhỏ (ví dụ: thuốc) [10]

Gel liên kết chéo ion: Một trong những đặc tính quan trọng nhất của natri alginat là khả

năng tạo gel thuận nghịch với khả năng giừ nước lớn, do liên kết chéo khi tương tác với cation hóa trị hai, chẳng hạn như Ca2+ Ái lực của alginat đối với kim loại kiềm thồ tăng theo thứ tự Mg « Ca < Sr < Ba Độ bền của gel tạo thành phụ thuộc nhiều vào hàm lượng khối G và độ dài trung bình của nó Các gốc M không đóng một vai trò quan trọng như vậy trong quá trình hình thành gel do ái lực của chúng đối với các ion hóa trị hai yếu hơn Tuy nhiên, các đặc tính của gel bị ảnh hưởng bởi cả khối M và G và tỷ lệ của chúng trong chuồi polyme [10], [6]

Gel acid alginic: khi pH của dung dịch natri alginat được hạ xuống dưới pKa của các

acid uronic, các gel acid được hình thành và được ốn định bằng liên kết hydro giữa các phân tử mạng Có hai phương pháp thường được sử dụng để tạo gel acid Ớ phương pháp đầu tiên, một lacton thủy phân chậm như D-glucono-h-lacton (GDL) được thêm vào dung dịch natri alginat để giảm pH Ớ phương pháp thứ hai, gei calci alginat hình thành trước được chuyển thành gel acid bằng cách trao đổi proton [33], [9]

Đặc tính tạo gel đã làm cho natri alginat trở thành một trong những tá dược được sử dụng rộng rãi nhất trong ngành công nghiệp mỹ phẩm và dược phẩm, được áp dụng để cải thiện các đặc tính ốn định, liên kết của các hợp chất khác nhau Thêm vào đó, natri alginat đang được khảo sát để ứng dụng tiềm năng trong hệ phân phối thuốc

1.3.4 Ưu, nhược điểm của natri alginat trong bào ché màng bao tan tại ruột

ưu điểm:

NaAlg là polyme tự nhiên rất dồi dào, rẻ tiền, phổ biến rộng rãi ở nhiều quốc gia và có thế tái tạo được [34] Chúng cũng có các đặc tính sinh học, hóa học như không độc hại, độ tương thích sinh học, khả năng phân húy sinh học, thân thiện với môi trường và cơ thế người [30], [29] NaAlg không tan trong môi trường acid có pH < 3, do đó bền trong acid dịch vị dạ dày

Nhược đi êm:

NaAlg có tính chất hút nước mạnh do các nhóm hydroxyl trong chuồi [30], vì vậy dễ thấm nước vào trong viên nhân, gây hòa tan hoặc phân hủy dược chất Do vậy, cần có biện pháp nhằm hạn chế khả năng hút nước của màng bao NaAlg

1.3.5 Một số nghiên cứu về màng bao sử dụng natri aỉginat

Chetan Rajsharad và các cộng sự (2006) [7] đã tiến hành bào chế màng bao phim sử dụng NaAlg có độ nhớt khác nhau trong khoảng 5-30 cps Chuẩn bị hỗn dịch bao bằng cách trộn 300 g natri alginat, 44 g bột polyethylen glycol 6000, 400 g bột talc, 250 g titanium dioxyd, 1,0 g natri benzoat và 5,0 g methyl paraben trong máy trộn với chu kỳ trộn và thời gian trộn thích hợp Bột hỗn họp khô thu được sau đó được rây qua rây 300 Phân tán 50 g bột hồn hợp này vào cốc một lít có chứa 300 g nước (pH 7) được khuấy bằng cánh khuấy

để tránh hiện tượng vón cục Hồn họp được khuấy khoảng 45 phút, sau đó lọc qua rây 500

đề loại các cục vón nếu có, thu được hỗn dịch bao Dịch bao sau đó bao lên viên nén Ibuprofen hàm lượng 200 mg, sử dụng nồi bao cổ điển với các thông số bao thích hợp Viên bao thu được có màu trắng, bề mặt nhẵn bóng, độ tăng KL viên là 2 % Độ cứng ban đầu trung bình của viên nén Ibuprofen có bao là 7,0 kg Thử độ mài mòn của viên nén đã bao

là 0% sau 4 phút, và thời gian rã ít hơn hơn 5 phút trong nước khứ ion tại 37°c Sau hai tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng, độ cứng vào khoảng 6,5 kg, và thời gian rã là ít hơn hơn

5 phút Còn sau hai tháng bảo quản ở 40°C và độ ấm tương đối 75%, độ cứng 6,6 kg và thời gian rã nhỏ hơn 5 phút

Bodinge và các cộng sự (2012) [32] đà nghiên cứu màng bao kháng acid dịch vị và kháng cồn, cho phép giải phóng dược chất không quá 15% trong điều kiện in vitro ở môi trường pH 1,2 trong 2 giờ (USP), có và không bố sung 40% (tt/tt) ethanol, trong đó sử dụng một hoặc nhiều muối cúa acid alginic có độ nhớt từ 30 đến 720 cps, và có thể thêm một số polyme không tan trong nước (ví dụ như Eudragit NE/NM, Eudragit RL/RS, polyvinylacetat) và bề dày màng ít nhất là 4 mg/cm2

Rober Habashy và các cộng sự (2020) [26] đã nghiên cứu màng bao trong ruột mới dựa trên sáp tự nhiên và Alg, bao lên viên nén theophylline bằng kỹ thuật phun tầng sôi Dịch bao dạng nhũ tương nóng D/N được chuấn bị như sau: đầu tiên, NaAlg, sáp và glyceryl monostearat (GMS) được trộn với các tỉ lệ khác nhau, hồn hợp thu được sau đó được phân tán vào nước nóng 70°C khuấy từ 150 vòng/phút trong 45 phút để được dịch bao có nồng

độ 2,25 % (kl/tt) Các tác giả cho biết màng bao sử dụng sáp ceresin cho thấy hiệu quả vượt trội trong việc ức chế hấp thu acid (< 5 %) và cho phép giải phóng thuốc đáp ứng với độ

pH cao so với các sản phấm lớp phủ GRAS thương mại khác nhau (Eudraguard® Control,

Swanlac® ASL10 và Aquateric ™ NI00) Lớp phủ ôn định trong 6 tháng ở 30°C và 65 % RH.

Từ kết quả trên của những nghiên cứu trên, nhóm nghiên cứu xây dựng công thức màng bao tan ở ruột sử dụng natri alginat áp dụng kỹ thuật bao màng mỏng và ứng dụng bào chế viên bao NaD

1.4 Tổng quan về dược chất

1.4.1 Natri diclofenac

1.4.1.1 Tính chắt vật lý

Hình 1.3 Công thức phân tủ'của natri diclofenac

- Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần vàng nhạt

- Độ tan: Hơi tan trong nước, độ tan trong nước ớ 25°C thay đổi tuỳ theo giá trị pH;

tan tốt trong methanol (24 mg/ml); tan trong ethanol; aceton; thực tế không tan trong ether

- Cực đại hấp thụ tia ƯV trong dung mồi methanol (MeOH): 283 nm; trong đệm

1.4.1.3 Một số dạng bào chế của natri diclofenac trên thị trường dùng đường uống

Sau khi tham khảo các tài liệu và tìm hiểu trên thị trường, các dạng bào chế được chia thành các mức liều như sau:

- Liều NaD 25 mg: dạng bào chế là viên nén kháng acid dịch vị

- Liều NaD 50 mg: dạng bào chế là viên nén kháng acid dịch vị

- Liêu NaD 75mg: dạng bào chê là viên nén giải phóng kéo dài (prolonged-release)

hoặc viên nén thay đôi giải phóng (modified-release)

- Liều NaD 100 mg: dạng bào chế là viên giải phóng kéo dài (prolonged-release)

1.4.2 Thiamin nitrat (Thiamin)

HO

Hình 1.4 Công thức phân tử Thiamin nitrat

Cảm quan: tinh thế không màu hoặc bột kết tinh màu trắng, nhở

- Độ tan: dê tan trong nước, khó tan trong ethanol, khồng tan trong ether, benzen và

cloroform

- Hấp thụ bước xạ vùng tử ngoại, ứng dụng để định lượng bằng phương pháp đo quang

phổ hấp thụ tử ngoại [2J

> Vai trò của Thiamin nitrat trong nghiên círu này:

Với tính chất tan tốt trong nước và trong môi trường HC1 0,1 N, nó là loại thuốc lý tưởng

để kiểm tra hiệu quả của lớp màng bao tan trong ruột Mặt khác, do nguồn nguyên liệu có săn trong phòng thí nghiệm và quy trình định lượng thiamin nitrat nhanh, đơn giản, vì vậy, nghiên cứu này sử dụng thiamin nitrat như một thuốc mẫu (model drug) khi khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến màng bao

CHƯƠNG 2: ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1 Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu

STT Nguyên vật liệu Nguồn gốc Tiêu chuấn

1 Natri alginat, 40 cps Trung Quốc TCNSX

2 Alcol cetostearylic Thái Lan TCNSX

3 Acid stearic Trung Quốc TCNSX

4 Lecithin đậu nành, HLB=7 Trung Quốc TCNSX

5 Tween 80 Trung Quốc TCNSX

6 Natri diclofenac Trung Quốc USP

7 Thiamin nitrat Trung Quốc TCNSX

8 Starch 1500 Trung Quốc TCNSX

14 Aerosil 200 Trung Quốc TCNSX

15 PEG 6000 Trung Quốc TCNSX

16 D&c yellow #10 Trung Quốc TCNSX

17 Ethanol 96% Việt Nam TCNSX

18 Acid hydrocloric Việt Nam TCNSX

19 Natri hydroxyd Trung Quốc TCNSX

20 Natri clorid Việt Nam TCNSX

21 Natri phosphat tribasic Trung Quốc TCNSX

22 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

2.1.2 Thiết bị

- Cân kĩ thuật OHAUS (Đức)

- Cân phân tích Sartorius (Đức)

- Máy bao phim mini Caleva (Anh)

- Máy đo kích thuớc tiểu phân nano Zetasize (Anh)

- Máy dập viên 1 lóp SHAKTI (Ắn Độ)

- Máy đo lực gây vờ viên Pharma Test (Đức).

- Máy đo độ mài mòn Erweka TA 10 (Đức)

- Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức)

- Máy khuấy từ IKA RH (Mỹ)

- Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức)

- Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức)

- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TAR 120 (Đức)

- Máy đo quang phố ƯV-VĨS HITACHI ư-5100 (Nhật Bản)

- Máy xác định độ ẩm Moisture Analyzer (Nhật Bản)

- Kính hiển vi soi nổi Labomed Luxeo-4Z (Mỹ)

- Máy quang phổ FT-IR 6700 Jasco

-Bộ rây các cỡ

- Bình định mức, pipet các loại

2.2 Nội dung nghiên cứu

> Xây dựng công thức màng bao tan ở ruột:

- Khảo sát ảnh huởng của các yếu tố thuộc về công thức màng bao NaAlg, ảnh huởng của tiểu phân nano lipid rắn, chất tạo gel và bề dày màng bao đến chỉ tiêu chất lượng viên bao

- Khảo sát một số tính chất co-lý của màng bao: độ bền co học, hình thái màng bao và

bề mặt viên bao (sử dụng kính hiển vi và kính hiển vi điện tử quét SEM), phổ hồng ngoại IR

> ứng dụng màng bao vào bào chế viên NaD

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Xây dựng công thức màng bao

2.3.1.1 Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về công thức màng bao

- Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay đối như trong bảng:

Bảng 2.2 Công thức màng bao khảo sát chất hóa dẻo và chất chong dính

Thành phần Tá dược

•

Polyme Natri alginat 2g ,Chất hóa dẻo PEG 6000/ lecithin Thay đồiChất chống dính Talc Thay đổi

Chất màu D&c yellow #10 2,5 mgDung môi Nước tinh khiết 80 ml

Cách pha dịch bao:

• Cân NaAlg, rắc từ từ vào khoảng 50 ml nước trên máy khuấy từ, khuấy khoảng 30

phút đến khi tan hoàn toàn, thu được dung dịch trong suốt có nồng độ NaAlg 4%

• Hòa tan/phân tán chất hóa dẻo vào một lượng nước, rồi phối vào dung dịch NaAlg

trên, khuấy đều, thu được dịch A

• Nghiền mịn talc, rây qua rây 150 Cân talc, chất màu cho vào cối sứ, thêm lượng

nước còn lại tạo bột nhão và kéo talc, chất màu vào dịch A, tiếp tục khuấy thêm 30 phút

• Lọc dịch qua rây 150, thu được hỗn dịch bao

- Sau khi pha chế được dịch bao, tiến hành bao viên sử dụng thiết bị bao phim mini Caleva (mỗi mẻ khoảng 50 viên) với các thông số kỹ thuật như sau:

J Tốc độ rung: 3-5%

J Dung lượng khí thổi vào buồng bao: 90-100%

J Nhiệt độ khí vào: 45-50°C

•S Bơm đẩy dịch: 2-3 rpm (tương ứng với tốc độ phun dịch 0,5-0,75 ml/phút)

J Áp suất khí phun: 1,2-1,5 bar

Viên trước khi bao được sấy nóng ở 45°c trong 10 phút, sau khi bao tiếp tục sấy ở 45°c trong 10 phút Dịch bao được duy trì khuấy từ trong suốt quá trình bao với tốc độ phù hợp

Be dày màng bao tăng khối lượng 10%

Cách tính độ dày màng bao: cân KL viên trước (mi) và sau (m2) khi bao

2.3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng của nano lipid

- Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay đối như trong bảng:

Bảng 2.3 Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng của nano lipid

Thành phần Tá dược

•

Cách pha dịch bao:

Dung môi Nước tinh khiết Thay đổi

Chất màu D&c yellow #10 2,5 mg

• Chuẩn bị dung dịch NaAlg: Cân NaAlg, rắc từ từ vào một lượng nước trên máy

khuấy từ, khuấy khoảng 30 phút đến khi tan hoàn toàn

• Chuẩn bị hồn dịch nano lipid rắn bằng kỹ thuật đồng nhất hóa kết hợp siêu âm [5]:

• Pha dầu: cân lipid, lecithin, đun chảy hỗn họp, trộn đều, duy trì nhiệt độ 75°c

• Pha nước: đun nóng một lượng nước (không hoặc có thêm tween 80, khuấy đều),

duy trì nhiệt độ 80°C

• Phối hợp hai pha: nhỏ từ từ pha dầu vào pha nước với tốc độ nhỏ 2,5 mL/phút trên

máy khuấy từ, kết hợp siêu âm đầu dò công suất phù hợp trong 7 phút, sau đó làm nguội hỗn dịch về nhiệt độ phòng

• Phối họp hỗn dịch nano lipid vào dung dịch NaAlg, khuấy từ 15 phút

• Nghiền mịn talc, rây qua rây 150 Cân talc, chất màu cho vào cối sứ, dùng lượng

nước còn lại tạo bột nhão và kéo talc, chất màu vào dịch A, tiếp tục khuấy thêm 30 phút

• Lọc dịch qua rây 150, thu được hỗn dịch bao

- Quy trình bao viên tưong tự như mô tả ở mục 2.3.1.1

2.3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel

- Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay đối như trong bảng:

Bảng 2.4 Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel

(cho 150 viên)

Dung dịch

NaAlg

Polyme Natri alginat 1 g

Chất tạo gel Calci clorid, acid hydrocloric,

acid fumaric, acid acetic Thay đổiDung môi Nước tinh khiết 35 ml

Hỗn dịch nano

lipid rắn

Lipid Alcol cetostearylic 0,5 gChất diện hoạt Lecithin 0,2 gChất diện hoạt Tween 80 0,075 gDung môi Nước tinh khiết 30 ml

Chât màu D&c yellow #10 2,5 mg

Cách pha dịch bao:

• Chuẩn bị dung dịch NaAlg: Với chất tạo gel là CaCh, chuẩn bị dung dịch CaCỈ2

0,05%, cân NaAlg, rắc từ từ vào dung dịch CaCỈ2 0,05% trên máy khuấy từ, khuấy khoảng 30 phút đến khi tan hoàn toàn Với chất tạo gel là các acid, cân NaAlg, rắc

từ từ vào một lượng nước trên máy khuấy từ, khuấy khoảng 30 phút đến khi tan hoàn toàn, sau đó điều chỉnh dung dịch NaAlg đến pH 4,0 bang acid loãng

• Chuấn bị hỗn dịch nano lipid rắn rồi phối hợp, phối họp talc, chất màu tưong tự như

mục 2.3.1.2

- Quy trình bao viên tưong tự như mô tả ở mục 2.3.1.1

2.3.I.4 Khảo sát ảnh hưỏng của bề dày màng

- Tiến hành pha chế CT dịch bao tốt nhất đã khảo sát ở trên

- Quy trình bao viên tương tự như mô tả ở mục 2.3.1.1, với độ dày màng bao thay đối: 5%, 7,5%, 10% và 12,5%

2.3.2 Phương pháp đánh giá

2.3.2.1 Phương pháp đánh giá viên bao

Sử dụng thiamin nitrat làm thuốc mẫu (model drug) để đánh giá các chỉ tiêu của viên bao khi khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới màng bao Bào chế viên nhân thiamin nitrat hàm lượng 50 mg theo công thức trình bày ở phụ lục bằng phương pháp xát hạt ướt, dập viên trên máy quay tròn với bộ chày cối có đường kính 7 mm, lực gây vờ viên 6-8 kP, khối lượng viên 160 mg rồi tiến hành bao viên như ở mục 2.3.1.1 hoặc 2.3.1.2 Sau đó đánh giá một số chỉ tiêu sau:

Đo độ hấp thụ của dung dịch chuấn và dung dịch thử tại bước sóng 266 nm, dùng nước cất làm mẫu trắng.

„ , At.Dt.mc

% Hàm lượng thiamin nitrat = -—-7 xioo%

y4c.£)c.?TZ.fTrong đó: Ac, At lần lượt là độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn và mẫu thử

Dc, Dt lần lượt là độ pha loãng của mẫu chuẩn và mẫu thử

mc, mt lần lượt là khối lượng mẫu thử và mẫu chuấn (mg)

Yêu cầu: Hàm lượng thiamin nitrat, C12H17N5O4S , từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn

> Thử hòa tan:

Chỉ thử trong môi trường acid

Giai đoạn môi trường acid:

•S Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

J Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch acid HC1 0,lN

Trong đó: Cc là nồng độ dung dịch chuấn (mg/ml)

Dn là mật độ quang của dung dịch thừ tại thời điểm lấy mẫu

Dc là mật độ quang của dung dịch chuấn

Ci-1 là nồng độ dung dịch thử tại thời điểm trước đó (mg/ml)

m là khối lượng thiamin nitrat có trong mẫu thử hòa tan (mg)

Tiến hành phép thử 3 lần, lấy kết quả trung bình

Yêu cầu: Không quá 10 % lượng thiamin nitrat, C12H17N5O4S, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2 giờ.

- Làm với 3 viên

> Khả năng trương nở trong môi trường acid

Để đánh giá khả năng chống và bảo vệ khói acid dạ dày, khối lượng khô (mo) của 3 viên được ghi lại và sau đó đặt cả 3 viên vào trong ống nghiệm chứa 10 IĨ1L HC1 0,1 M ở 25°c, cứ sau 30 phút thì lấy viên ra, thấm khô nước rồi cân khối lượng viên trương nở (mt), sau đó lại cho vào ngâm trong ống nghiệm Thí nghiệm tiến hành trong 2 giờ, lặp lại 3 lằn Phần trăm khả năng trương nở được tính theo công thức:

mn ,

Khả năng trương nở (%) = — -X 100 %

771O

2.3.2.2 Phương pháp đánh giá dịch bao

Với dịch bao có chứa nano lipid rắn, sau khi bào chế được nano, tiến hành đánh giá kích thước tiểu phân (KTTP) trung bình và hệ số phân bố kích thước tiểu phân (PDI) bằng máy đo Zetasize Nguyên tắc của thiết bị này là dựa vào mức độ tán xạ của chùm tia sau khi va chạm vào tiểu phân có thể tính được KTTP theo thuyết Mic

Hỗn dịch nano được pha loãng đến nồng độ đếm tiểu phân khoảng 200-400 kcps

2.3.2.3 Đánh giá một so đặc tính của màng bao

❖ Các nguyên liệu sử dụng đế đánh giá một số đặc tính khác của màng bao:

Màng bao: Dịch bao được chuẩn bị như mục 2.3.1, nồng độ chất rắn là 4,25% (kl/tt) Màng phim được chuẩn bị bằng cách đổ riêng lẻ 10 g dịch bao vào đĩa petri đường kính 95

mm Dịch bao trong đìa petri được làm khô trong tủ sấy ở 40°C trong 48 giờ Sau khi làm khô, các màng phim được bóc ra, để sử dụng cho các thí nghiệm đánh giá độ bền cơ học, soi kính hiển vi, đo phổ IR và khả năng chống ẩm của màng

Viên hao: viên mẫu thiamin được bào chế ở mục 2.3.1.5, sử dụng cho thí nghiệm quan sát hình thái bề mặt viên bao, chụp SEM.

❖ Thiết kế thí nghiệm:

> Hình thái hê mặt viên hao

- Thí nghiệm 1: Quan sát viên bao dưới kính hiển vi soi nổi để xem màu sắc, độ nhẵn

mịn của bề mặt viên

- Thí nghiệm 2: Phun dịch bao lên phiến kính, sấy khô đế tạo lớp màng mỏng, đem

quan sát dưới kính hiển vi để quan sát sự phân bố của thành phần rắn trong màng bao

- Thí nghiệm 3: Quan sát hình thái bề mặt viên bao qua kính hiển vi điện tử quét SEM

Mầu được gắn trên một giá đo phủ một lớp mong platinum đế tránh tích tụ điện, sau

đó được đưa vào buồng chân không và tiến hành đo tại thế gia tốc 10 kV Nguyên tắc của SEM là chùm điện tử quét trên toàn bộ bề mặt của mẫu được thu lại bởi các đầu dò để biến đổi thành những tín hiệu phản ánh bề mặt của mẫu đưa ra màn hình quan sát

> Độ hển cơ học

Màng bao được cắt thành các dải hình chữ nhật kích thước 30 mm X 10 mm, bảo quản trong bình hút ẩm trong 1 ngày ở nhiệt độ phòng Mỗi dải phim được cố định hai đầu với khoảng cách ban đầu là 10 mm Một đầu cố định vào lực kế, đầu còn lại kéo dãn dải phim đến khi dải phim bị đứt, ghi lại giá trị lực [291-

n Lực gây đứt màng (N)

Độ bền kéo (kN/m2) = xiooo

Thiết diện màng (771771 2 )

> Khả năng chống ẩm của màng

Cắt màng bao thành các mảnh hình tròn có đường kính 2 cm, bảo quản trong bình hút

ẩm 1 ngày ở nhiệt độ phòng Sau đó màng bao được đưa vào môi trường khắc nghiệt, nhiệt

độ 25°c, độ ấm khoảng 75% (dung dịch bão hòa natri clorid trong bình hút ắm) trong 3 ngày Khả năng chống ẩm của màng được đánh giá thông qua phần trăm khối lượng màng tăng lên