Bài giảng đại cương về miễn dịch học miễn dịch đặc hiệu và miễn dịch không đặc hiệu BS đỗ đại hải

Bài giảng đại cương về miễn dịch học miễn dịch đặc hiệu và miễn dịch không đặc hiệu BS đỗ đại hải

ĐẠI CƯƠNG VỀ MIỄN DỊCH HỌC

MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU

VÀ MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU

BS Đỗ Đại Hải

2

CHỨNG CHỈ MIỄN DỊCH CĂN BẢN

Học các bài học theo chương trình (10 chuyên đề)

Tài liệu tham khảo:

 Immunology Ivan Roitt NXB: Mosby

 Fundamental Immunology 5th edition 2003 William E.Paul NXB: Lippincott Williams & Wilkins

 Miễn Dịch & Sinh Lý Bệnh 2006 NXB Y Học

Sau khi dứt thuyết trình 2 tuần: thi trắc nghiệm

LỊCH SỬ MIỄN DỊCH HỌC

Miễn dịch: miễn giảm

Miễn dịch (immunity) miễn, không mắc một bệnh nào đó

Khi khỏi một bệnh nào đó thì kèm theo khả năng không bị tái nhiễm

Khái niệm MD có trước khi biết VK và bệnh nhiễm

Hippocrate (460 trước CN) mô tả bệnh dị ứng (đặc ứng: idiosyncrasie)

Ngày nay MD học có liên quan đến nhiều lảnh vực

4

MIỄN DỊCH: BẢO VỆ

Chủng ngừa: vaccination (cuối TK XVIII)

TK XI Trung Hoa

Bệnh đậu mùa (smallpox)

Trung đông

TK XVIII Thổ Nhĩ Kỳ:

Cách chủng ngừa: rạch da, bôi mủ của người bệnh nhẹ

(variolation) đầu tiên ở Constantinople

Dr Emmanuel Timoni (1817) du nhập vào Anh

Lady Mary Wortley Montagu: áp dụng rộng rãi

MIỄN DỊCH: BẢO VỆ

6

MIỄN DỊCH: BẢO VỆ

Mẫn cảm chủ động (active immunization) Pasteur: sản xuất

vaccine chủng ngừa dại, dịch tả

Robert Kock: chủng ngừa lao, mô tả phản ứng mà nay được biết là phản ứng quá mẫn chậm

Roux và Yersin*: tìm ra exotoxin

Von Behring và Kitasato*: tiêm endotoxin cho loài vật  chất trung hòa độc tố (passive immunization)

Pfeiffer và Bordet*: (1896) bổ thể

Widal (1896) huyết thanh chẩn đoán sốt thương hàn (ngưng kết vk)

THẾ KỶ XX: BẢO VỆ & BỆNH LÝ

Miễn dịch được nghiên cứu theo 2 hướng: ngày nay được biết là

MD không đặc hiệu và MD đặc hiệu:

Eùlie Metchnikov (1845-1916) , zoologist, 1883, thuyết về sự thực bào, không mang tính đặc hiệu, không trí nhớ

Paul Ehrlich (1854-1915) 1880, thuyết chuỗi bên (side-chain theory) về sự sản xuất kháng thể: trên bề mặt tế bào có chuỗi bên hay receptor để tiếp nhận chất dinh dưỡng, khi tiếp nhận toxin phù hợp, khi tế bào tự lành  các chuỗi bên sẽ rơi ra và tế bào sẽ sản xuất thêm nhiều chuỗi bên

8 Paul Ehrlich’s side-chain theory

THẾ KỶ XX: BẢO VỆ & BỆNH LÝ

Charles Richet* & Portier (Pháp): 1902 mô tả shock phản vệ (anaphylactic shock)  đáp ứng miễn dịch không phải bao giờ cũng có ý nghĩa là sự bảo vệ mà còn có thể gây ra tổn thương hoặc rối lọan: miễn dịch bệnh lý (immunopathology) Ngày nay:

Phản ứng quá mẫn

Bệnh tự miễn

Suy giảm miễn dịch (bẩm sinh, mắc phải)

10

THẾ KỶ XX

Có nhiều thành tựu

1930-1960: thành phần hóa học và cấu trúc kháng thể Porter*

& Edelman (1959-1960): IgG, IgM, IgA, Ishizakas (1968) IgE

1950-1980: miễn dịch tế bào và thuyết lựa chọn (selections theories)

Gowans (1959): vai trò của tế bào lymphô

Woodruff (1967): kháng huyết thanh chống tế bào lymphô

 ức chế MD

Thải ghép, dung nạp MD

THẾ KỶ XX

Thuyết lựa chọn clon (Clonal Selection Theory) Burnet 1959 Kháng thể đơn clon (Monoclonal Antibodies) Georges Kohler*

& César Milstein* (1975)

Thuyết thông tin: (1950)

 Thuyết mô hình trực tiếp (Haurowitz, Pauling): KN có mặt thường trực trong tế bào  khuôn tổng hợp KT

 Thuyết mô hình gián tiếp (Burnet, Fenner) KN gây thay đổi có tính chất đặc hiệu về di truyền cho cơ chế tổng

12

THẾ KỶ XX

Thuyết lựa chọn:

Thuyết của Jerne (1955):

 Ig khác nhau của một cơ thể mang đủ các vị trí có thể kết hợp với tất cả các QĐKN tương ứng có thể có

 KN kết hợp với KT tương ứng  tế bào miễn dịch

 Tế bào miễn dịch sản xuất KT đã được lựa chọn với số lượng và tốc độ tăng gấp bội

THẾ KỶ XX

Thuyết lựa chọn clon của Burnet (1959)

 Tế bào miễn dịch có nhiều kiểu clon khác nhau, mỗi clon có chức năng sản xuất một kiểu glubulin miễn dịch nhất định, có qui cách di truyền nhất định

 Mỗi QĐKN sẽ được tiếp nhận bởi một clon tế bào lymphô tương ứng

 Việc lựa chọn clon là một kích thích đặc hiệu để clon tế bào đó sản xuất ra Ig đặc hiệu

14

THẾ KỶ XX

Thuyết lựa chọn clon được cũng cố nhờ sản xuất kháng thể đơn clon (monoclonal antibody) (Milstein & Kohler) 1975

 Tạo tế bào lai (hybrid cells)

 Tách từng clon lymphô tế bào nuôi cấy riêng

 Mỗi clon tế bào lymphô sản xuất ra KT đặc hiệu với chỉ

một epitope Ngày nay người ta biết mỗi clon tế bào lymphô có mang thụ thể kháng nguyên với vị trí nhận diện kháng nguyên mang tính

đa dạng (109), ngẫu nhiên, có trước (giải thích bằng gien học bởi Tonegawa)

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Miễn dịch học cơ sở

 Khái niệm cơ bản, thành phần, qui luật hoạt động của hệ

 Kháng nguyên, kháng thể, bổ thể

 Hình thành và điều hòa ĐƯMD

 Di truyền MD, dung nạp MD

18

Miễn dịch học lâm sàng

 Phản ứng quá mẫn

 Miễn dịch chống vi sinh vật, chống ký sinh trùng

 Vaccin

 Miễn dịch ghép

 Miễn dịch chống ung thư

 Dung nạp miễn dịch

 Bệnh tự miễn

Hệ thống miễn dịch (immune system )

Vi khuẩn

Virus

Vi nấm

Sinh vật đơn bào

Ký sinh trùng Xâm nhập bằng nhiều

đường Sinh sản trong tế bào,

Túc chủ

Diệt

20

ĐỊNH NGHIÃ

(Từ điển miễn dịch học 1989-Hà Nội)

“Miễn dịch học là môn học nghiên cứu về các cơ chế đề kháng cả đặc hiệu lẫn không đặc hiệu của cơ thể trong việc chống lại sự xâm nhập của các vật lạ, đặc biệt là các

vi sinh vật để có thể giữ được sự toàn vẹn hoặc không bị hoặc thoát khỏi các bệnh do các vi sinh vật đó gây ra"

 Miễn dịch không đặc hiệu (innate immunity)

 Miễn dịch đặc hiệu (adaptive immunity)

Cùng thuộc vào hệ thống miễn dịch, tác động qua lại

Có khi không có sự xâm nhập và hoặc cũng không phải là vật lạ: tế bào ung thư, kháng nguyên bình thường của bản thân Cấu trúc khác cũng gây nên các đáp ứng miễn dịch: thuốc, protein lạ, hóa chất, thức ăn

22

CHỨC NĂNG CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

Phát hiện mầm bệnh và vật lạ

Tạo phản ứng chống lại và loại trừ chúng ra khỏi cơ thể

Vật lạ (Foreign configuration)

Dung nạp (Tolerance) Đáp ứng MD (immune response)

Đáp ứng MD không đặc hiệu

Thực bào (phagocytosis)

Phản ứng viêm (inflammatory response)

Đáp ứng MD đặc hiệu

Dịch thể

Kháng thể hòa tan

Trung gian tế bào

Tế bào lymphô đặc hiệu

Miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch

đặc hiệu

Miễn dịch không đặc hiệu non specific immunity

 MD tự nhiên (natural immunity)

 MD bẩm sinh (innate immunity)

Miễn dịch đặc hiệu specific immunity

 MD thu được (acquired immunity)

 MD thích nghi (adaptive immunity)

MDKĐH có trước, chúng bổ túc, lồng ghép, khuếch đại, điều hòa

Hiệu quả hơn

Thành phần

tham gia

Dịch thể

Lyzozyme CRP

Bổ thể IFN

MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU

(innate immunity)

Đặc điểm

Không đặc hiệu Không trí nhớ

26

Ba cơ chế tổng quát, không chuyên biệt

Cơ chế cơ học

 Da, lớp sừng  Tế bào có bờ bàn chải  Sự thông suốt

Cơ chế hóa học

 Acid béo  pH thấp (dịch vị, âm đạo)

Cơ chế sinh học

 VK hội sinh (cạnh tranh và chất kìm khuẩn)

Sự bảo vệ được thực hiện bằng cách phối hợp

nhiều cơ chế

28

YẾU TỐ DỊCH THỂ

Lysozyme

Nước mắt, nước mũi, nước bọt

Làm tan màng vk gam (+)

Không tan vỏ của vk gam (-), phải phối hợp với bổ thể

Protein C phản ứng (CRP: C reactive protein)

 Gan sản xuất, tăng nhanh khi có viêm (6 giờ)

 Liên kết trên màng vi khuẩn

Ly giải khi có hoạt hóa bổ thể theo đường cổ điển Thực bào (opsonin hóa)

Interferon

30

Interferon (IFN)

 IFN , IFN từ tế bào nhiễm virus, IFN từ lymphocyteT

 Ngăn sự xâm nhập và nhân lên của virus

 Ưùc chế khối u,

 Hoạt hóa tế bào đơn nhân thực bào, tế bào NK

 Tăng biểu lộ HLA

Bổ thể

Hoạt hóa theo kiểu dòng thác với chức năng:

 Dãn mạch tăng tính thấm

 Hóa ứng động

 Opsonin hóa

 Ly giải màng tế bào, màng vk

32

Boå theå

Các tế bào

Bạch cầu hạt:

 BC trung tính: thực bào, đời

sống ngắn, có men tiêu đạm,

men thủy phân, sản xuất các

gốc hóa học có khả năng diệt

khuẩn

 BC ái toan: diệt ký sinh trùng

 BC ái kiềm: tham gia phản

34

 Tế bào mast: tham gia phản ứng quá mẫn type I

 Tế bào đơn nhân thực bào: BC đơn nhân vào mô thành đại thực bào có nhiều tên, vai trò:

thực bào sản xuất cytokine (IL1, TNF) tổng hợp bổ thể

xử lý và trình diện KN  mở đầu cho ĐƯMDĐH

 Tế bào NK (LGL: large granular lymphocyte) (5-15%), diệt tế bào ác tính, tế bào nhiễm virus không cần KT, nhận diện không thông qua HLA Gây độc tế bào phụ

thuộc kháng thể

Tế bào đơn nhân

thực bào giử vai

trò thực bào, xử

lý và trình diện

kháng nguyên

36

Miễn dịch đặc hiệu (adaptive immunity)

Thuộc tính cơ bản

Phân biệt cấu trúc bản thân và ngoại lai

Bình thường không chống với cấu trúc kháng nguyên bản thân

Tính đặc hiệu

Tạo được trí nhớ miễn dịch

Đáp ứng miễn dịch thì hai có thời gian, cường độ, chất lượng khác với đáp ứng miễn dịch thì đầu

Miễn dịch đặc hiệu (adaptive immunity)

Vùng VH vàVL

38

Yếu tố dịch thể trong miễn dịch đặc hiệu

Chỉ có một yếu tố dịch thể duy nhất:

Kháng thể hay globulin miễn dịch (immunoglobulin)

Có hai dạng:

Dạng tự do lưu hành trong dịch thể

Dạng biểu lộ trên tế bào B (thụ thể KN của tb B): vị trí nhận diện KN rất đa dạng, có trước (Tonegawa*, giải thích bằng gien học)

Yếu tố dịch thể trong miễn dịch đặc hiệu

Gồm 5 lớp: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD

Kết hợp KN-KT:

Trung hòa độc tính

Cản trở sự bám dính của VK vào tế bào

Hoạt hóa bổ thể gây ly giải, hóa hướng động, opsonin hóa Giúp thực bào

Tế bào của hệ thống miễn dịch

Lympho B

Có nguồn gốc từ tủy xương

Thụ thể trên bề mặt (BCR) để nhận diện KN Tăng sinh, biệt hóa  tương bào  KT

Lympho T

 Giúp tế bào B (TH: T-helper)

 Giúp đỡ đại thực bào

 Tiêu diệt tế bào bị nhiễm (TC : T-cytotoxic)

 Sự nhận diện KN phải thông qua nhóm HLA nhờ thụ

thể (TCR)

 Lympho TC giữ vai trò quan trọng nhất trong việc giết

tế bào khác

44

Nhận diện KN thông qua HLA

Tương tác tế bào

46

Sự tương tác tế bào

CƠ CHẾ BẢO VỆ CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

48

Hợp tác giữa đáp ứng MDKDH và MDĐH

Ưùc chế bám dính Trung hòa độc tố, nọc độc

Bệnh lý miễn dịch (immunopathology)

Phản ứng không phù hợp

Bệnh tự miễn: Viêm

đa khớp dạng thấp,

Lupus

Đáp ứng miễn dịch không

hiệu quả: suy giảm

miễn dịch

Đáp ứng quá mức