Giáo trình Miễn dịch học thú y: Phần 1 - PGS.TS. Phạm Hồng Sơn

Còn miễn dịch đặc hiệu là miễn dịch trong đó các yếu tố hiệu ứng kháng thể miễn dịch và tế bào lympho T được phát sinh trong quá trình sinh sống của cá thể sau khi cá thể tiếp xúc với mầ

i

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM PGS.TS PHẠM HỒNG SƠN (Chủ biên)

ThS BÙI THỊ HIỀN

GIÁO TRÌNH MIỄN DỊCH HỌC THÚ Y

NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC HUẾ

Huế, 2020

iii

LỜI NÓI ĐẦU

Giáo trình “Miễn dịch học thú y” này được biên soạn nhằm cung cấp kiến thức từ cơ bản đến ứng dụng đáp ứng yêu cầu dạy và học ở bậc đại học và đáp ứng phần cốt lõi của đào tạo sau đại học ngành Thú

y, và có thể làm tài liệu tham khảo đối với người học ở các ngành học liên quan sinh học khác

Miễn dịch học là học phần đề cập một lĩnh vực khoa học cơ bản

và ứng dụng, phát triển nhanh chóng với nhiều kiến thức được “sản xuất” hàng ngày do có vai trò ngày càng to lớn trong đời sống con người Đây là ngành khoa học cung cấp “phương tiện” cơ bản cho việc nghiên cứu các lĩnh vực vi sinh vật học, sinh học, bệnh truyền nhiễm, vệ sinh môi trường… và là một trong những “vũ khí” quan trọng nhất trong phòng và chống bệnh truyền nhiễm ở động vật và người Trong xã hội hiện đại, cùng với sự gia tăng tuổi thọ của con người, tỷ trọng bệnh ung thư ngày càng cao, nhu cầu cấy ghép mô ngày càng lớn… xã hội càng chú ý hơn đến vấn đề phòng trị bệnh ung thư cũng như chống loại thải mô ghép Miễn dịch học, vì vậy, càng ngày có vai trò càng cao trong đào tạo y khoa và thú y

Giáo trình cung cấp các kiến thức lý thuyết và ứng dụng, cơ bản

và cập nhật về các hiện tượng, quá trình liên quan đến sự đề kháng, các cơ chế của các đáp ứng miễn dịch, dung nạp miễn dịch và bệnh lý miễn dịch Nhờ đó, người học hiểu rõ hơn về các nguyên lý phòng và trị bệnh, cơ chế nâng cao sức đề kháng cho cơ thể, nguyên tắc hoạt động và nguyên lý sử dụng vaccine, kháng huyết thanh và các chất điều biến miễn dịch khác trong phòng và trị dịch bệnh truyền nhiễm, các bệnh miễn dịch và suy giảm miễn dịch, nguyên lý và quy trình thực hiện các phương pháp miễn dịch học chẩn đoán bệnh và đánh giá mức độ miễn dịch chống bệnh truyền nhiễm, đưa thuốc đến các mô đích đặc hiệu cũng như chống loại thải mô ghép Từ đó, người học

có cái nhìn toàn diện về nguyên nhân phát sinh các quá trình bệnh lý, tác động của đáp ứng miễn dịch đến quá trình hình thành, phát sinh và ngừng tắt dịch bệnh truyền nhiễm và ứng dụng của miễn dịch học trong chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh động vật, đến kết quả của việc ghép mô

iv

Giáo trình gồm 11 chương với nội dung phức tạp dần từ dẫn nhập các khái niệm cơ bản đến mô tả chi tiết các phạm trù khoa học cụ thể như hệ thống miễn dịch, kháng nguyên, kháng thể, bổ thể, cytokine, phức hợp hòa hợp mô chính và phản ứng ghép mô, đáp ứng miễn dịch chống mầm bệnh và khối u, tương tác và điều hòa đáp ứng miễn dịch, các dạng đáp ứng miễn dịch có tính chất bệnh lý, liệu pháp miễn dịch

và cuối cùng là những kỹ thuật miễn dịch học liên quan được ứng dụng trong chẩn đoán bệnh truyền nhiễm và định type phân loại vi sinh vật

Biên soạn giáo trình này, ngoài PGS TS Phạm Hồng Sơn là chủ biên đã biên soạn tất cả các chương (từ chương 1 đến chương 11), còn

có ThS Bùi Thị Hiền là người đã tham gia biên soạn nội dung của Chương 8: Kiểm soát đáp ứng miễn dịch

Miễn dịch học là một ngành có nhiều kiến thức mới được phát hiện nhanh chóng, với những cơ chế chuyên sâu phức tạp Cho nên việc trình bày phù hợp để dẫn nhập được đầy đủ nội dung chuyên môn hàm chứa những kiến thức cơ bản và cập nhật kịp thời là không dễ Tài liệu này vì vậy khó tránh khỏi những thiếu sót Tác giả rất mong được góp ý xây dựng để giáo trình được tốt hơn khi tái bản cập nhật

Thành phố Huế, tháng 12 năm 2020

Tác giả

v

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

1 5-ASA – 5-aminosalicylic acid

2 AB – bovine albumin: albumin bò (trong tổ hợp AB-NDP)

3 ACTH – adrenocorticotropic hormone: hormone sinh corticoid thượng thận

4 ADA – adenosine deaminase

5 ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity/antibody-dependent cellular cytotoxicity: độc tế bào phụ thuộc kháng thể

6 AEC − 3-amino-9-ethylcarbazole

7 AGP – alpha-1-acid glycoprotein

8 AID – activation-induced (cytidine) deaminase

9 AIDS – acquired immunodeficiency syndrome: hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

10 AIRE – autoimmune regulator: yếu tố điều hòa tự miễn

11 ALL – acute lymphocytic leukemia: ung thư lympho mãn tính

12 ALS – anti-lymphocyte serum (=SAL – serum anti-lymphocytaire: huyết thanh chống tế bào lympho)

13 APC – antigen-presenting cell: tế bào trình diện kháng nguyên

14 ASC – apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD: protein giống đốm bẩn liên quan apoptosis chứa enzyme phân giải dạng cysteine-aspatic acid (chứa miền huy động caspase)

15 B FO (cell) – follicular B cell: tế bào B nang

16 B MZ (cell) – marginal zone B cell: tế bào B vùng biên

17 BCG – bacille de Calmette et Guérin: vi khuẩn của Calmette và Guérin

18 bcl-2 (protein) – B cell lymphoma #2 (protein): protein u lympho số 2 tế bào B

19 BCR – B-cell receptor: thụ thể tế bào B

20 BCRF1 – B-cell reproduction factor: yếu tố sản sinh tế bào B (= viral interleukin-10 homolog: chất đồng dạng interleukin-10 từ virus)

21 BIV – bovine immunodeficiency virus: virus suy giảm miễn dịch bò

22 BSF-2 – B-cell stimulatory factor-2: yếu tố 2 kích thích tế bào B (= IL-6)

23 C – constant: bất biến/hằng định

24 C1-INH – C1 inhibitor: chất ức chế C1 (= serpin)

25 C8BP – C8-binding protein: protein liên kết C8

26 CARD – caspase recruitment domain: miền huy động caspase

27 CCL – C-C motif ligand: phối tử thụ thể dạng C-C

28 CCL2 – CCL dạng 2 (= monocyte chemotactic protein: protein dẫn dụ bạch cầu đơn nhân)

29 CCNS – (antineoplastic) cell-cycle non-specific (drug): (thuốc) (chống loạn sản/chống ung thư) không đặc hiệu chu kỳ tế bào

30 CCR – C-C chemokine receptor: thụ thể chemokine C-C

31 CCR1 – C-C chemokine receptor type 1: thụ thể chemokine C-C dạng 1

32 CCR9 – C-C chemokine receptor type 9: thụ thể chemokine C-C dạng 9

33 CD – cluster of differentiation: chùm phân biệt

34 CF – complement fixation: kết hợp bổ thể, hay cố định bổ thể

35 CIK (cell) – cytokine-induced killer cell: tế bào giết được cytokine cảm ứng

36 CLL – chronic lymphocytic leukemia: ung thư lympho cấp tính

37 CLL-B – chronic lymphocytic leukemia-type B-cell lymphocytosis: ung thư lympho mãn tính dòng B

38 CLL-T – chronic lymphocytic leukemia-type T-cell lymphocytosis: ung thư lympho mãn tính dòng T

39 CLP – common lymphoid progenitor cell: tế bào nguồn lymphoid chung

vi

40 CMP – common myeloid progenitor: tế bào nguồn myeloid chung

41 CR – complement receptor: thụ thể bổ thể

42 CRF – corticotropin-releasing factor: yếu tố phóng thích corticotropin

43 CRP – C-reactive protein: protein phản ứng C

44 CSR – class-switch recombination: tái tổ hợp chuyển lớp

45 CTL – cytotoxic T lymphocyte: killer T cell: Tc – cytotoxic T

46 CTLA-4 – cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4: protein 4 liên quan lympho bào T độc tế bào

47 CXC chemokine: cytokine dạng C-X-C

48 CXCR5 – C-X-C motif chemokine receptor 5: thụ thể dạng C-X-C thứ 5

49 CYP21 – steroid 21-hydroxylase: enzyme steroid 21-hydroxylase

50 DAB – 3,3'-diamino-benzidine tetrachloride

51 DAF – decay accelerating factor: yếu tố tăng tốc hủy hoại

52 DAMP – damage-associated molecular pattern: kiểu mẫu phân tử liên quan sự hủy hoại

53 DC – dendritic cell: tế bào tua

54 DLE – dialysable leukocyte extract: chất chiết bạch cầu thẩm tích được (= TF – transfer factor: yếu tố chuyển)

55 DNA – deoxiribonucleic acid

56 DNA-PK – DNA-dependent protein kinase: enzyme kinase protein phụ thuộc DNA

57 DNP – dinitrophenol

58 DTHT – delayed type hypersensitivity T cell: tế bào T quá mẫn muộn (= T D )

59 EDF – eosinophil differentiation factor: yếu tố biệt hóa bạch cầu ái toan (= IL-5)

60 EGFR inhibitor – epiderma growth factor receptor inhibitor: chất ức chế thụ thể yếu

tố phát triển biểu bì

61 EID 50 – 50% embryo infectious dose: liều gây chết phôi 50%

62 ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay: trắc nghiệm hấp phụ miễn dịch liên kết enzyme

63 ERV – endogenous retrovirus: retrovirus nội sinh

64 ESRD – end-stage renal disiease: bệnh suy thận giai đoạn cuối

65 Fab – antigen-binding fragment: mảnh kết hợp kháng nguyên

66 Fc – crystallizable fragment: mảnh có thể kết tinh

67 FcR – Fc receptor: thụ thể Fc

68 FcRn – neonatal Fc receptor: thụ thể Fc sơ sinh

69 FCSPs – fucose-containing sulfated polysaccharides (Fucoidan)

70 FcαR – Fcα receptor: thụ thể Fc của IgA

71 FIV – feline immunodeficiency virus: virus suy giảm miễn dịch mèo

72 Flt3 ligand – một cytokine tạo huyết do các tế bào nguồn của các tế bào tua tiết xuất, tương tác với thụ thể của tyrosine kinase III thiết yếu cho việc khởi đầu, duy trì và tăng cường sinh máu

73 fMLP – N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine

74 FNAIT – fetal/neonatal allo-immune thrombocytopenia: thiếu máu tiểu cầu do miễn dịch dị loại thai hoặc ấu nhi

75 GALT – gut-associated lymphoid tissue: tổ chức lympho liên quan ruột

76 G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor: yếu tố kích thích tập trung bạch cầu hạt

77 GH – growth hormone: hormone sinh trưởng

78 GM-CSF – granulocyte-macrophage colony stimulating factor: yếu tố kích thích tập trung đại thực bào và bạch cầu hạt

79 H&E – hematoxilin và eosin (stain): (nhuộm) hematoxilin-eosin

80 HA – hemagglutination: ngưng kết hồng cầu

81 HAT – aminopterin-thymidine (medium): (môi trường)

hypoxanthine-vii

aminopterin-thymidine

82 HERV – human endogenous retrovirus: retrovirus nội sinh ở người

83 HGPRT – hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase

84 HI – hemagglutination inhibition reaction: ngăn trở ngưng kết hồng cầu

85 HIV – human immunodeficiency virus: virus suy giảm miễn dịch người

86 HLA – human leucocyte antigen: kháng nguyên bạch cầu người

87 HPA – human platelet antigen: kháng nguyên tiểu cầu người

88 HPA (axis) – hypothalamic pituitary adrenal (axis): (trục) (tuyến) dưới đồi-tuyến yên-thượng thận

89 hR – hormone receptor: thụ thể hormone

90 HRF – histamine releasing factor: yếu tố giải phóng histamine

91 HSC – hematopoietic stem cell: tế bào gốc tạo huyết

92 HSC – hematopoietic stem cell: tế bào gốc tạo huyết

93 IB – infectious bronchitis: viêm khí quản truyền nhiễm (gà)

94 ICAM – intercellular adhesion molecule: phân tử dính giữa các tế bào

95 IFN – interferon: interferon (cản nhiễm tố)

96 IFNGR – interferon gamma receptor: thụ thể IFN-γ

97 Ig – immunoglobulin: globulin miễn dịch

98 IgH – immunoglobulin heavy chain: chuỗi nặng (H) của immunoglobulin

99 IgL – immunoglobulin light chain: chuỗi nhẹ (L) của immunoglobulin

100 IHA – indirect hemagglutination: phản ứng ngưng kết hồng cầu gián tiếp

101 IHI – indirect hemagglutination inhibition: phản ứng ngăn trở ngưng kết hồng cầu gián tiếp

102 IL – interleukin

103 IPMA − immunoperoxidase monolayer assay: phản ứng miễn dịch peroxidase đơn lớp

104 iTreg – induced regulatory T cell: tế bào T điều hòa được cảm ứng (= pTreg)

105 kDa – kilo dalton

106 KIR – killer immunoglobulin-like receptor: thụ thể giống immunoglobulin của tế bào diệt

107 LAK – lymphokine-activated killer: tế bào giết hoạt hóa bởi lymphokine

108 LAM – lymphangioleiomyomatosis: u mạch lympho cơ trơn nang hóa ở phổi

109 LD 50 – 50% lethal dose: liều gây chết 50%

110 Lf − limes flocculante: lượng giới hạn lên bông

111 LFA – lymphocyte function-associated antigen: kháng nguyên liên quan chức năng lympho bào

112 LGL – large granular lymphocyte: lympho bào lớn có hạt

113 LPF – lymphocytosis promoting factor: yếu tố tăng cường sinh lympho bào

114 LPS – lipopolysaccharide

115 LT – lymphotoxin (độc tố lympho)

116 M cell – microfold cell: tế bào M (tế bào nếp nhỏ, trong hạch hạnh nhân)

117 MAC – membrane attack complex: tổ hợp tấn công màng

118 MAC-IP – MAC-inhibitory protein: protein ức chế tổ hợp tấn công màng

119 MAF – macrophage activation factor: yếu tố hoạt hóa đại thực bào

120 MALT – mucosa-associated lymphoid tissue: tổ chức lympho liên quan niêm mạc

121 MASP – MBL assosiated serine protease: serine protease phụ thuộc MBL

122 MBL – mannan-binding lectin: lectin kết hợp mannan

123 MBP – major basic protein: protein kiềm chủ yếu

124 MBP – mannose-binding protein: protein gắn mannose

125 M-CSF – macrophage colony-stimulating factor: yếu tố tập trung bạch cầu hạt

126 MDP – muramyl dipeptide

127 MGF – myelomonocytic growth factor: yếu tố phát triển bạch cầu đơn nhân non

viii

128 MHA – major histocompatibility antigen: kháng nguyên phù hợp mô chính, kháng nguyên hòa hợp tổ chức chủ yếu

129 Mhc – major histocompatibility antigen, ở chuột

130 MHC – major histocompatibility complex: phức hợp phù hợp mô chính

131 MIF – macrophage migration inhibitory factor: yếu tố ức chế dịch chuyển đại thực bào

132 MiHC – minor histocompatibility complex: phức hợp phù hợp tổ chức thứ yếu

133 MIP – macrophage inflammatory protein: protein viêm từ đại thực bào

134 MIRL – membrane inhibitor of reactive lysis protein: chất trên màng ức chế protein dung giải hoạt tính

135 MIRR – multi-chain immune recognition receptor: thụ thể nhận biết miễn dịch đa chuỗi

136 MLC reaction – multiple lymphocyte culture reaction: phản ứng với hỗn hợp lympho bào nuôi cấy

137 MM – multiple myeloma: đa u tủy xương

138 MPP – multipotent progenitor cell: tế bào nguồn đa năng

139 mTEC – medullary thymic epithelial cell: tế bào biểu mô vùng tủy tuyến ức

140 mTOC – the mechanistic target of rapamycin: mục tiêu cơ giới của rapamycin

141 MTP – muramyl tripeptide

142 NADPH – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)

143 NF-κB – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell: yếu tố thúc đẩy chuỗi nhẹ kappa nhân tế bào B hoạt hóa

144 NI – neutralization index: chỉ số trung hòa virus

145 NK – natural killer cell: tế bào diệt tự nhiên

146 NKT – natural killer T cell: tế bào T diệt tự nhiên

147 NP − non-structural protein: protein phi cấu trúc

148 NS – normal serum: huyết thanh bình thường

149 NTFR – nerve growth (neurotrophic) factor receptor: thụ thể yếu tố phát triển thần kinh

150 nTreg – natural regulatory T cell: tế bào T điều hòa tự nhiên

151 NHEJ – non-homologous end joining: nối các đầu không đồng dạng

152 OA – oval albumin: albumin trứng (trong tổ hợp OA-DNP)

153 OXE1 – hydroxyicosatetraenoic acid and oxo-eicosatetraenoic acid family: họ hydroxyicosatetraenoic acid và 5-oxo-eicosatetraenoic acid

5-154 P – properdin

155 PAI – plasminogen activator inhibitor: chất ức chế hoạt hóa plasminogen

156 PALS – periarteriolar lymphoid sheath: bản lympho cận tiểu động mạch

157 PAMP – pathogen-associated molecular pattern: kiểu mẫu phân tử tùy thuộc mầm bệnh

158 PC – phosphoryl choline

159 PCB(s) – polychlorinated biphenyl(s): các biphenyl chlorate hóa

160 PEG – polyethylene glycol

161 pIgR – polymeric immunoglobulin receptor: thụ thể kháng thể đa phân

162 PMN – polymorphonuclear cell (family): (họ) tế bào nhân đa hình/tế bào đa nhân

163 PNP – purine nucleoside phosphorylase

164 PP – Peyer patches: mảng Peyer

165 PRR – pattern recognition receptor: thụ thể nhận biết kiểu mẫu mầm bệnh

166 PTD vaccine – pertussis-tetanus-diphtheria vaccine: vaccine phòng bệnh ho gà, uốn ván và bạch hầu

167 pTreg – peritory regulatory T (cell): tế bào T điều hòa ngoại vi (= iTreg)

168 Rh antigen – Rhesus antigen: kháng nguyên Rh

169 RNA – ribonucleic acid

ix

170 RR – relative risk (risk ratio): nguy cơ tương đối

171 RSV – respiratory syncytium virus: virus hợp bào hô hấp

172 SAD – serum anti-diphtheria: huyết thanh chống bạch hầu

173 SAL – serum lymphocytaire: huyết thanh chống tế bào lympho (=ALS – lymphocyte serum)

anti-174 SAP – signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)-associated protein: protein liên quan hoạt hóa phân tử truyền tín hiệu tế bào lympho

175 SAR – serum anti-rabies: huyết thanh chống bệnh dại

176 SAT – serum anti-tetanus: huyết thanh chống uốn ván

177 SAV – serum anti-venom: huyết thanh nọc rắn

178 SDS – sodium dodecyl sulfate

179 sIg – surface Ig: Ig bề mặt (= BCR)

180 sIgD – surface IgD: IgD bề mặt

181 sIgM – surface IgM: IgM bề mặt

182 SIV – simian immunodeficiency virus: virus suy giảm miễn dịch khỉ

183 SNP – single-nucleotide polymorphism: tính đa hình đơn nucleotide

184 SRS-A – slow reacting substance of anaphylaxis: chất phản ứng chậm của phản vệ

185 SSDHI – shifting assay of standardized direct hemagglutination inhibition: trắc định

xê lệch ngăn trở ngưng kết hồng cầu trực tiếp chuẩn

186 SSIA – shifting assay of standardized indirect agglutination: trắc định xê lệch ngưng kết gián tiếp chuẩn

187 STAT – signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1, STAT3): yếu tố hiệu ứng và hoạt hóa tín hiệu phiên mã

188 T – titre: hiệu giá

189 TAP – transporter associated with antigen processing: yếu tố vận chuyển liên quan xử lý kháng nguyên

190 Tc – cytotoxic T cell: tế bào T độc tế bào

191 TCID 50 – 50% tissue culture infective dose: liều gây nhiễm lứa cấy tế bào tổ chức 50%

192 TCR – T-cell receptor: thụ thể tế bào T

193 T D – delayed hypersensitivity T cell: tế bào T quá mẫn muộn (= DTHT)

194 TF – transfer factor: yếu tố chuyển = DLE – dialysable leukocyte extract: chất chiết bạch cầu thẩm tích được

195 TGF-β – transforming growth factor beta: yếu tố tăng trưởng biến nạp beta

196 TMB – tetramethyl benzidine

197 TNF – tumor necrosis factor: yếu tố hoại tử khối u

198 Ts – suppressor T cell: tế bào T ức chế

199 TS – tested serum

200 Tscm – stem memory T (cell): tế bào T nhớ gốc (= T SCM )

201 TSTA – (mouse) tumor-specific transplantation antigen: kháng nguyên cấy chuyển đặc hiệu khối u (chuột)

202 tTreg – thymus regulatory T (cell): tế bào T điều hòa tuyến ức (= nTreg)

203 Th – helper T cell: tế bào T giúp (= T H )

204 Treg – regulatory T (cell): tế bào T điều hòa

205 Trm (cell) – tissue-resident memory T (cell): tế bào T nhớ trú tại mô (= T RM )

206 V – variable: khả biến

207 V(D)J recombination – variable/diversity/joining domain recombination: tái tổ hợp V(D)J: tái tổ hợp các gene miền biến đổi, gene miền kết nối và miền đa dạng

208 VIP – vasoactive intestinal peptide: các peptide đường ruột gây hoạt mạch

209 VNA − virus neutralization assay: phản ứng trung hòa virus

x

xi

MỤC LỤC

Trang

1.1 Sự đề kháng, miễn dịch và dung nạp miễn dịch 1 1.2 Sơ lược lịch sử phát triển của miễn dịch học 3 1.3 Các phương pháp lý thuyết tiếp cận hệ miễn dịch 8

1.5.1 Vai trò của miễn dịch không đặc hiệu 13 1.5.2 Thành phần miễn dịch không đặc hiệu 13

2.1.1 Những rào cản cơ, lý, hóa và sinh học ở vị trí mầm

bệnh xâm nhập

29

2.1.2 Các cơ chế hoạt động của hệ miễn dịch không đặc hiệu 33 2.1.3 Các nhóm tế bào tham gia miễn dịch không đặc hiệu 46 2.1.4 Hệ thống miễn dịch dịch thể không đặc hiệu 65 2.1.5 Tính đề kháng nhờ miễn dịch đặc hiệu 69 2.2 Các cơ quan tham gia vào đáp ứng miễn dịch 83 2.2.1 Các cơ quan miễn dịch trung ương 83

3.4.1 Kháng nguyên hoàn toàn, kháng nguyên không hoàn

toàn và siêu kháng nguyên

4.4 Thụ thể FC kháng thể và vận chuyển kháng thể xuyên

bào

142

xiii

4.5 Quy luật hình thành kháng thể dịch thể đặc hiệu 151

5.1.3 Cơ chế hủy diệt mầm bệnh của hệ thống bổ thể 166

5.2.1 Khái niệm, hình thức tác động, lịch sử phát hiện và

vai trò của cytokine

172

5.2.2 Các thụ thể (receptor) của cytokine 174

Chương 6 Phức hợp phù hợp mô chính và trình diện

7.1.2 Miễn dịch đặc hiệu chống vi khuẩn 230

7.2.1 Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu chống virus 233 7.2.2 Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống virus 234 7.2.3 Sự lẫn tránh của virus khỏi tác động miễn dịch 237

7.3.1 Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu chống ký sinh trùng 240 7.3.2 Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống ký sinh trùng 241 7.3.3 Sự lẫn tránh miễn dịch của ký sinh trùng 242

7.4.1 Thuyết giám soát miễn dịch (Immunosurveillance theory) 242 7.4.2 Thuyết biên tập miễn dịch (Immunoediting theory) 244 7.4.3 Trình diện kháng nguyên và lẩn tránh miễn dịch của u 246

8.1 Đại cương về kiểm soát và điều hòa miễn dịch 249

xv

8.2 Vai trò của dung nạp trong kiểm soát miễn dịch 250

8.3 Vai trò kháng nguyên trong kiểm soát miễn dịch 253 8.4 Vai trò của tế bào trong điều hòa miễn dịch 256 8.4.1 Vai trò của tế bào Ts trong điều hòa miễn dịch 256 8.4.2 Vai trò của các tế bào Th trong điều hòa đáp ứng

8.4.4 Vai trò của đại thực bào, tế bào tua và tế bào khác

trong điều hòa miễn dịch

263

8.5 Vai trò của kháng thể trong đáp ứng miễn dịch 266 8.5.1 Tác động của kháng thể trong điều hòa âm tính ngược 266 8.5.2 Các phức hợp miễn dịch có thể điều hòa đáp ứng tế

8.8 Vai trò của thúc đẩy chết tế bào theo chu trình 281

9.1 Miễn dịch bệnh lý, sai lạc miễn dịch và bệnh miễn dịch 283

9.2.1 Các dạng sai lạc dung nạp miễn dịch 288 9.2.2 Cơ chế sai lạc dung nạp miễn dịch 288

xvi

9.2.3 Hiện tượng tự miễn (autoimmunity) và bệnh tự miễn

(autoimmune disease)

290

9.4 Hội chứng tăng sinh tế bào miễn dịch 298

9.4.3 Bệnh tăng globulin đại phân tử trong máu 301 9.4.4 Bệnh tăng sinh lympho đa dòng không ngừng biệt hóa 302 9.4.5 Leukemia tăng ngưng kết tố lạnh 302

9.5.4 Bệnh dung bào trong máu do phản ứng miễn dịch 318

Chương 10 Liệu pháp miễn dịch (immunotherapy) 321 10.1 Đại cương về liệu pháp miễn dịch 321

10.2.2 Huyết thanh trong liệu pháp miễn dịch 336

10.3.1 Thay thế huyết tương để loại bỏ kháng thể 341

xviii

11.5.2 Thí nghiệm xác định hiệu giá kháng thể và số đơn

vị trung hòa kháng nguyên

369

11.6 Các phản ứng sử dụng kháng thể đánh dấu 370 11.6.1 Phương pháp miễn dịch huỳnh quang 371 11.6.2 Phương pháp miễn dịch phóng xạ 372

SSDHI (trắc định xê lệch ngăn trở ngưng kết hồng cầu trực

tiếp chuẩn)

380

11.7.3 Chẩn đoán bằng phản ứng quá mẫn muộn 389

11.8.1 Khái niệm cấu trúc kháng nguyên 390 11.8.2 Các quy trình chủ yếu phân tích cấu trúc kháng nguyên 390

- Trình bày được các thành phần hiệu ứng tạo nên miễn dịch của cơ thể động vật và mối tương tác giữa các thành phần đó

- Trình bày được sự khác nhau và giống nhau của miễn dịch chủ động và miễn dịch thụ động

1.1 SỰ ĐỀ KHÁNG, MIỄN DỊCH VÀ DUNG NẠP MIỄN DỊCH

Sống trong môi trường đầy những vi sinh vật dị dưỡng, trong đó

có nhiều mầm bệnh truyền nhiễm (vi sinh vật ký sinh), cơ thể động vật không thể tránh khỏi sự tiếp xúc với chúng Mầm bệnh truyền nhiễm rất phong phú về chủng loại, có các hình thức tồn tại, phát triển, xâm nhập và phát tán đa dạng Tuy nhiên, không phải bất cứ lúc nào mầm bệnh xâm nhập vào cơ thể cũng có thể gây nên bệnh Đó là vì cơ thể

có các cơ chế chống lại các tác hại của mầm bệnh, một cách tổng thể tạo cho cơ thể một sự chống đỡ hay đề kháng

Khái niệm sự đề kháng (của cơ thể động vật) có thể dùng đồng

nghĩa với khái niệm miễn dịch, nhưng thực ra đây là khái niệm rộng hơn và bao hàm khái niệm miễn dịch Sự đề kháng với các yếu tố tác động xấu diễn ra trong thời gian đủ dài để cơ thể kịp có sự điều chỉnh các cơ chế thích ứng thường được coi là miễn dịch, trong khi các yếu

tố thuộc tính sẵn có chống chịu tác động cấp thời, như da chống tác hại của tác động cơ giới gây chấn thương, gân và dây chằng chịu được

2

sự co giãn mạnh, tăng cường nhịp tim… thường chỉ được gọi là sự đề kháng Nói chung, sự chống chịu lại những tác động bất lợi diễn ra nhanh chóng, cấp thời của các lực (cơ giới, nhiệt…) thường chỉ coi là

sự đề kháng mà không coi là sự miễn dịch, còn những dạng đề kháng chống lại sự tác động của các vật chất (các phân tử, các vi sinh vật…)

lạ xâm nhập cơ thể được gọi là miễn dịch Điểm phân biệt giữa miễn dịch với các cơ cấu đề kháng khác (các hàng rào đề kháng) là miễn dịch có hai giai đoạn, gồm: (1) cơ thể nhận biết vật lạ và (2) cơ thể sinh các phản ứng chống vật lạ

Miễn dịch (tiếng Anh: immunity, từ Latin “immunitas” có nghĩa là

không phải nạp thuế hoặc được giải phóng khỏi nhiệm vụ nào đấy)

ban đầu để chỉ hiện tượng người và động vật không mắc một bệnh nào

đó từ sau khi đã khỏi bệnh đó (như bệnh đậu mùa), hoặc là khả năng của sinh vật không cảm thụ đối với một tác nhân có hại đối với cơ thể

(trong đó có vi sinh vật gây bệnh) Về sau, cùng với những nhận thức

và thực hành liên quan đến việc ghép mô và các tác động của bức

xạ… khái niệm miễn dịch đã thay đổi nội hàm và được hiểu là sự

thích ứng của cơ thể nhằm bảo vệ tính toàn vẹn nội môi của cá thể, hình thành như là kết quả của quá trình tiến hóa lâu dài của sinh giới, chống lại sự xâm nhập của yếu tố ngoại lai

Có nhiều tiêu chí phân loại miễn dịch Trong đó, cách tiếp cận phổ biến nhất là chia các đáp ứng miễn dịch thành hai nhóm chính, đặc hiệu và không đặc hiệu Miễn dịch không đặc hiệu là sức đề kháng bẩm sinh (innate immune), cũng được gọi là “miễn dịch tiên thiên” hay “miễn dịch tự nhiên” (natural immune), thường là thuộc tính chung của loài Còn miễn dịch đặc hiệu là miễn dịch trong đó các yếu

tố hiệu ứng (kháng thể miễn dịch và tế bào lympho T) được phát sinh trong quá trình sinh sống của cá thể sau khi cá thể tiếp xúc với mầm bệnh hoặc thành phần của mầm bệnh, nên miễn dịch đặc hiệu còn được gọi là miễn dịch thích ứng (adaptive immune), hay “miễn dịch tiếp thu”, hay “miễn dịch thu được” (acquired immune), và có các thuộc tính phân biệt sau: (1) tính đặc hiệu (chỉ chống lại một yếu tố nhất định, bao gồm việc phân biệt thành phần của mình) và (2) tính nhớ (hồi ức) miễn dịch

3

Miễn dịch học không chỉ nghiên cứu hiện tượng miễn dịch mà còn nghiên cứu hiện tượng đối lập: dung nạp miễn dịch (immune tolerance), hay còn gọi là “dung thứ miễn dịch”

Dung nạp miễn dịch là hiện tượng hệ thống miễn dịch nguyên vẹn

về chức năng không có đáp ứng chống lại một yếu tố nào đó cho dù yếu tố đó có đủ các thuộc tính kích thích sự chống trả của hệ thống miễn dịch của cơ thể Hiện tượng này quan trọng trong đời sống sinh vật: hệ thống miễn dịch của một cơ thể không tấn công các thành phần của chính mình mặc dù những thành phần đó là những chất sinh miễn dịch hoàn hảo (kháng nguyên hoàn toàn) đối với cơ thể khác (tức kích thích cơ thể động vật khác sản xuất kháng thể)

Mất dung nạp miễn dịch dẫn đến các bệnh tự miễn (auto-immune diseases) với những triệu chứng như ban đỏ toàn thân, viêm khớp dạng thấp, tiểu đường, hội chứng đa nội tiết tự miễn type 1, hen, dị ứng, bệnh viêm kết tràng, hội chứng bệnh ruột đa nội tiết tố (ở ngườì) Ngược lại, dung nạp miễn dịch cũng có tác động có hại đối với sinh thể, như giúp một số vi sinh vật gây cảm nhiễm thành công và tránh được sự loại bỏ của cơ thể Tương tự, một số loại ung thư có thể tránh được hoạt động loại thải của cơ thể đối với chúng nhờ cảm ứng tạo dung nạp miễn dịch ngoại vi tại vị trí khu trú của chúng

1.2 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN CỦA MIỄN DỊCH HỌC

Miễn dịch là hiện tượng được loài người biết đến từ lâu trong quá trình trải nghiệm khá thường xuyên với dịch bệnh truyền nhiễm của người và động vật Trong những vụ dịch bệnh, người ta đã thấy nhiều người hoặc động vật bị bệnh và chết nhưng cũng nhiều cá thể sống sót

và tiếp tục phát triển Câu thành ngữ “lấy độc trị độc” là kết quả của chiêm nghiệm khách quan, dù thiếu cơ sở thực chứng, cũng có liên quan đến miễn dịch Theo sách cổ, từ lâu nhiều nơi được biết là đã dùng vẩy bệnh đậu mùa để khô lâu ngày cho người bình thường hít vào để phòng ngừa bệnh đậu mùa Tuy nhiên, miễn dịch học là một khoa học non trẻ, được coi là bắt đầu từ những nghiên cứu của Louis Pasteur vào nửa sau của thế kỷ thứ 19, mặc dù trước đó vào năm 1796 một bác sĩ người Anh là Edward Jenner đã đưa mụn đậu bò vào cơ thể người qua da để tạo miễn dịch chống bệnh đậu mùa với kết quả thuyết

4

phục Sau gần 100 năm, vào giai đoạn 1879 - 1881, Pasteur đã chế thành công ba vaccine giảm độc (attenuated vaccine) đầu tiên gồm vaccine chống bệnh tụ huyết trùng gà (chicken cholera, thường bị dịch nhầm là “dịch tả gà”), nhiệt thán (anthrax, còn gọi là bệnh than) và dại (rabies) Ông đã sử dụng thuật ngữ vaccine để ghi nhận đóng góp đầu tiên trong miễn dịch học của Jenner, người đã sử dụng vật liệu từ bò cái (tiếng Latin là “vacca”) để phòng bệnh cho người Năm 1888, Roux và Yersin đã tạo được vaccine chống độc tố bạch hầu, mở ra tiền

đề cho việc phát triển các vaccine chống độc tố vi khuẩn, rắn, rết… Năm 1890, Behring và Kitasato đã tạo ra vaccine kháng độc tố khác Những thành quả ban đầu đó đã mở ra giai đoạn ưu thế của miễn dịch dịch thể do việc nghiên cứu thành phần dịch thể của máu (huyết thanh) cho thấy sự liên quan của nó với miễn dịch chống bệnh Phân lập vi sinh vật gây bệnh và chế các loại vaccine chết, hay bất hoạt, vaccine chống độc tố, vaccine giảm độc và nhược độc đã phát triển nhanh chóng Đồng thời với nghiên cứu, phát triển và sử dụng huyết thanh trong điều trị và phòng bệnh tiếp tục đến ngày nay, các kỹ thuật phát hiện kháng nguyên và kháng thể dịch thể cũng liên tục được công

bố Gruber và Dulham mô tả kỹ thuật ngưng kết vi khuẩn vào năm

1896, Kraus mô tả kỹ thuật kết tủa vào năm 1897, Bordett mô tả kỹ thuật kết hợp bổ thể vào năm 1898 và sử dụng như chỉ thị kết hợp đặc hiệu của kháng nguyên với kháng thể Từ đó, phản ứng kháng huyết thanh phát hiện kháng nguyên vi sinh vật được dùng để chẩn đoán các bệnh cảm nhiễm vi sinh vật Các kỹ thuật miễn dịch với kháng thể đánh dấu huỳnh quang (Cooms, 1942), đánh dấu phóng xạ (Yalow, 1960) và đánh dấu enzyme (Avrameas, 1970) cùng với kỹ thuật điện

di miễn dịch (Grabar, 1953) và kỹ thuật thấm miễn dịch (Towbin, Staehelin và Gordon, 1979) được phát minh, đã tăng độ nhạy của việc phát hiện kháng nguyên cũng như phát hiện kháng thể Bên cạnh đó, thuộc tính ngưng kết hồng cầu của một số virus như virus cúm, virus

bệnh Newcastle… (và một số vi khuẩn, như Hemophilus

paragallinarum…) và sau đó là thuộc tính ngưng kết hồng cầu này bị

kháng thể đặc hiệu ngăn trở đã được phát hiện Hai phản ứng này đã được vận dụng thành công trong việc phát hiện kháng thể đặc hiệu chống virus Sau phát hiện của Hirst về tính gây ngưng kết hồng cầu

5

(HA) của virus cúm vào năm 1941, kỹ thuật ngăn trở ngưng kết hồng cầu (HI) được thiết lập (Clarke và Casals, 1958) và đã được sử dụng rộng rãi đến ngày nay trong việc đánh giá đáp ứng miễn dịch Hơn nữa, phản ứng HI vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá miễn dịch chống virus gây ngưng kết hồng cầu Tuy vậy, trong chẩn đoán việc phát hiện kháng thể không có ý nghĩa quyết định như phát hiện kháng nguyên mầm bệnh Hệ thống kỹ thuật HA-HI đó gần đây được

bổ sung thêm kỹ thuật trắc định xê lệch ngăn trở ngưng kết hồng cầu trực tiếp chuẩn (SSDHI) phát hiện kháng nguyên hemagglutinin (ngưng kết tố hồng cầu) của một số virus (cúm A, Newcastle, dại, Parvovirus chó…) trong bệnh phẩm (nước bọt và phân) Tương tự, phản ứng ngưng kết cũng được mở rộng thành phản ứng ngưng kết hồng cầu gián tiếp (IHA) với việc gắn virus hoặc protein (kháng nguyên) lên bề mặt hồng cầu (Boyden, 1951) Sau đó, cơ chất khác (latex) cũng được làm chất nền gắn kháng nguyên để có thể thực hiện ngưng kết với kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh Phản ứng ngưng kết hồng cầu gián tiếp giữa các kháng thể đặc hiệu với virus gắn trên chất nền là các tế bào hồng cầu đó cũng đã được phát triển mở rộng thành kỹ thuật trắc định xê lệch ngưng kết hồng cầu gián tiếp chuẩn (SSIA) để phát hiện một số virus (dịch tả lợn, Gumboro, dại, Newcastle…) có mặt trong bệnh phẩm (dịch họng, phân…) với mục đích chẩn đoán

Bên cạnh những nghiên cứu các yếu tố dịch thể trong hệ thống miễn dịch, các nghiên cứu yếu tố tế bào trong miễn dịch, tuy muộn hơn, cũng được thực hiện và đã mang lại nhiều kết quả ứng dụng lâm sàng quan trọng Năm 1884, Metchnikov đã phát hiện ra hiện tượng tế bào bạch cầu nuốt và giết vi khuẩn (hiện tượng thực bào) như một phương thức đề kháng của cơ thể chống nhiễm trùng Năm 1890, Koch phát hiện hiện tượng phản ứng muộn của da chống vi khuẩn là

có sự tham gia của các tế bào Hiện tượng này về sau, vào năm 1941, Chase và Landsteiner đã chứng minh bằng cách truyền tế bào bạch cầu, mặc dù chưa rõ về các tế bào lympho Coons (1942) nhờ kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang đã phát hiện có kháng thể đặc hiệu trong tế bào, minh chứng vai trò của một số nhóm tế bào trong đáp ứng miễn dịch Năm 1945, Owen phát hiện những tế bào có type gene khác nhau (chimeras) trong máu của động vật sinh đôi Năm 1948, Fagraeus phát

6

hiện hiện tượng các tương bào sản xuất ra kháng thể Năm 1953, Billingham, Brent và Medawar đã tạo được chuột chimeras bằng cách tiêm huyền dịch tủy xương dị gene cho chuột ngay lúc mới sinh Năm

1961, Miller phát hiện vai trò của tuyến ức trong hệ thống miễn dịch như là trung tâm huấn luyện các tế bào lympho T trở nên thành thục, sẵn sàng đi vào tuần hoàn và các hạch bạch huyết để tạo đáp ứng miễn dịch Năm 1966, sự hiện diện và hợp tác của tế bào T với tế bào B đã được Claman, Chaperon và Triplet phát hiện Kohler và Milstein đã thành công trong việc sản xuất kháng thể đơn dòng và công bố vào năm 1975, một thành công quan trọng đã góp phần đẩy nhanh việc nghiên cứu miễn dịch học và sinh học phân tử

Miễn dịch học phân tử cũng đã phát triển trên cơ sở các nghiên cứu sinh hóa Năm 1917, Landsteiner đã phát hiện chất có trọng lượng phân tử nhỏ khi kết hợp với chất khác để trở thành chất có kích thước lớn thì có tính kháng nguyên (tức kích thích cơ thể động vật sinh kháng thể), gọi là hapten Phát hiện ban đầu này đã thúc đẩy việc sử dụng kỹ thuật hóa học vào phân tích kháng nguyên và kháng thể, thúc đẩy hóa miễn dịch phát triển mạnh Năm 1929, Heidelberger đã đề xuất phương pháp xác định thành phần kháng nguyên polysaccharide Năm 1938, dùng kỹ thuật điện di để phân tích thành phần của huyết thanh, Kabat đã cho thấy các kháng thể là các gamma-globulin, những protein huyết thanh chuyển dịch ngược chiều so với các phân đoạn protein huyết thanh khác (beta-, alpha-globulin và albumin) Năm

1958, Porter công bố về cấu trúc phân tử globulin miễn dịch, còn Edelman công bố trình tự amino acid của phân tử đó Porter đã tách được ba mảnh của phân tử kháng thể trong đó có hai mảnh Fab’ và một mảnh Fc, còn Edelman đã tách riêng chuỗi nặng và chuỗi nhẹ Năm 1963, Oudin công bố công trình về idiotype của globulin miễn dịch Pushnam, Hilshman và Draig vào năm 1965 đã phát hiện vùng hằng định và vùng khả biến trong phân tử globulin miễn dịch Trình tự amino acid đầy đủ của globulin được Edelman và nhóm công bố năm

1969 Tonegawa đã xác định được sự tái sắp xếp gene mã hóa các phân tử globulin, chứng minh cơ sở di truyền học của tính đa dạng của đáp ứng miễn dịch Trong các thí nghiệm bắt đầu vào năm 1976 ông

đã chỉ ra rằng, vật liệu di truyền tự tái sắp xếp các đoạn để hình thành

7

hàng triệu loại kháng thể, rằng khi so sánh DNA của tế bào B ở chuột trưởng thành và ở bào thai ông thấy các gene chuột trưởng thành đã dịch chuyển, tái tổ hợp và bị cắt bỏ bớt tạo nên tính đa hình của miền khả biến của các kháng thể Cũng trong những năm 1960 và 1970 các thành phần khác của hệ thống miễn dịch như các yếu tố bổ thể, cytokine và các thụ thể (receptor) của tế bào đã được tách chiết, nghiên cứu và công bố

Cùng với việc sử dụng huyết thanh trong chẩn đoán bệnh, việc sản xuất và tinh chế các loại kháng huyết thanh và sử dụng chúng trong điều trị bệnh cảm nhiễm đã được phát triển, hình thành lĩnh vực kỹ thuật liệu pháp huyết thanh (serotherapy), đáp ứng yêu cầu điều trị nhiều bệnh truyền nhiễm và nhiễm độc nguy hiểm, như huyết thanh chống uốn ván, huyết thanh chống dại, huyết thanh chống nọc rắn… Việc nghiên cứu ngăn ngừa và chữa trị các biến chứng do tiêm kháng huyết thanh vào cơ thể cũng đã góp phần vào sự phát triển của miễn dịch học Xa hơn nữa, nhiều bệnh do miễn dịch hoặc kèm theo hiện tượng miễn dịch (tự mẫn, quá mẫn và loại thải mảnh ghép…) đã được nghiên cứu và tiếp cận điều trị bằng các phương pháp miễn dịch học Huyết thanh idiotype chống tự kháng thể trong bệnh đái tháo đường tự mẫn, huyết thanh chống interleukin 6 (IL-6) chống viêm, các kháng thể đơn dòng chuột nhân chủng hóa và gắn yếu tố hủy diệt khối u, IL-2 hoặc interferon chống bệnh leukosis… được áp dụng ngày càng phổ biến trong điều trị bệnh ở người Trước yêu cầu ngày càng tăng của kỹ thuật cấy ghép mô việc tìm kiếm các biện pháp chống đào thải mô ghép trở nên bức thiết Các chất sinh học khác nhau đã được thử thách Năm 1976, Borel phát hiện thuốc kháng sinh chống nấm hoạt phổ hẹp cyclosporine có tác động ức chế miễn dịch chọn lọc đến tế bào T đã hoạt hóa, chất này sau đó được cải biến tăng tính hấp thụ và được sử dụng thành công chống loại thải mô ghép, làm ghép tạng trở nên quy trình thường nhật chứ không còn thử nghiệm nữa Đồng thời, nhiều chất ức chế miễn dịch khác (rapamycin, tacrolimus, temsirolimus, everolimus, radofororlimus…) cũng đã được thử nghiệm và ứng dụng trong điều trị bệnh tự miễn và chống loại thải mô ghép với mức thành công ngày càng cao Gần đây, bắt đầu từ việc Charles Janeway Jr vào năm 1989 đề xuất về sự tồn tại của một tập hợp các thụ thể biểu hiện

8

bởi các tế bào miễn dịch bẩm sinh nhằm phát hiện các thành phần chung của vi sinh vật, nghiên cứu miễn dịch không đặc hiệu đã đi vào chiều sâu Những thành quả nghiên cứu xuất phát từ những giả thuyết

đó trên cơ sở các kỹ thuật genomics và proteiomics đã cách mạng hiểu biết của chúng ta về hệ thống miễn dịch Hàng loạt khái niệm mới xuất hiện, như các kiểu mẫu phân tử liên quan mầm bệnh, hay PAMP (pathogen-associated molecular pattern), tức kiểu mẫu phân tử liên quan vi sinh vật, hay MAMP (microbe-associated molecular pattern), cũng như kiểu mẫu phân tử liên quan hủy hoại, hay DAMP (damage-associated molecular partern), các thụ thể nhận diện kiểu mẫu, hay PRR (pattern recognition receptor), các thụ thể hình chuông (toll-like receptors – TLR) và các thụ thể lectin type C (C-type lectin receptors – CLR), các NLR, hay các thụ thể giống NOD (NOD-like receptor –nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors – “các thụ thể giống miền oligomer hóa gắn nucleotide”), các RLR, hay các thụ thể giống RIG, tức “các thụ thể giống gene-I cảm ứng được bởi acid retinoic” (RIG-like receptor – RLR, từ gốc: retinoic acid-inducible gene-I-like receptors) và hàng loạt các thụ thể khác Miễn dịch không đặc hiệu thực ra nhận diện được các phân tử nhất định không phải của mình và cũng được “nhớ” sẵn trong bộ gene của động vật trước khi cá thể chào đời Hệ thống miễn dịch bẩm sinh không còn bị coi là chỉ có tầm quan trọng thứ yếu trong đáp ứng miễn dịch

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP LÝ THUYẾT TIẾP CẬN HỆ MIỄN DỊCH

Miễn dịch học là khoa học mang tính thực nghiệm mạnh mẽ, cung cấp nhiều phương tiện nghiên cứu cho nhiều lĩnh vực nghiên cứu khoa học khác, như đã nhắc trên đây, nhưng cũng là một khoa học với những quan điểm, lý thuyết liên tục được đề xuất Từ khi hình thành vào cuối thế kỷ 19 đến nay, nhiều học thuyết miễn dịch học đã được

đề xuất, mở đầu là cuộc luận chiến kéo dài giữa hai lý thuyết “miễn dịch tế bào” với đại diện nổi bật là Elie Metchnikov và “miễn dịch dịch thể” với sự ủng hộ của Robert Koch và Emil von Behring Xây dựng lý thuyết trên những quan sát ban đầu và tìm phương pháp kiểm chứng lý thuyết đó đã thúc đẩy miễn dịch học phát triển Lý thuyết

9

“miễn dịch tế bào” cho rằng các tế bào thực bào có trách nhiệm trong đáp ứng miễn dịch Ngược lại, lý thuyết “miễn dịch dịch thể” cho rằng tác nhân đáp ứng miễn dịch là các thành phần hòa tan có mặt trong các

“thể dịch” (dịch của cơ thể) hơn là trong các tế bào

Tính đặc hiệu giữa kháng thể với số lượng khổng lồ các kháng nguyên luôn là vấn đề được các nhà nghiên cứu lưu tâm Năm 1900, Paul Ehrlich đã đưa ra “thuyết chuỗi bên” (“side chain theory”) về sự sản xuất kháng thể cho rằng, các tế bào nhất định biểu hiện trên bề mặt của chúng các “chuỗi bên” (“side chain”) khác nhau (là các kháng thể bám màng), đa dạng và với số lượng lớn có mặt trên mỗi tế bào Khi một kháng nguyên có mặt và kết hợp với một chuỗi bên tương thích thì tế bào dừng sản sinh tất cả các chuỗi bên khác và chỉ sản xuất kháng thể ứng với kháng nguyên gây cảm ứng Năm 1955, Niels Jerne đổi thuyết hình thành kháng thể của Ehrlich, cho rằng kháng thể (gamma-globulin) rất đa dạng và có sẵn trong máu (chứ không phải trên tế bào) Vào năm 1957, Frank Burnet đã xây dựng lại lý thuyết của Ehrlich thành thuyết chọn lọc dòng (clonal selection theory) cho rằng các dòng tế bào miễn dịch phát sinh với một loại thụ thể (kháng thể) đặc trưng trên bề mặt và con số khổng lồ các tế bào đó tạo nên tính đa dạng cao của các tế bào thẩm quyền miễn dịch đặc hiệu nhưng

đa số chúng phải chết vì không có kích thích tương ứng đến các thụ thể của chúng và chỉ những tế bào nhận được kích thích phù hợp (qua thụ thể) mới tiếp tục phát triển thành dòng tế bào đáp ứng phù hợp với yếu tố đã kích thích chúng phát triển Trên cơ sở thuyết chọn lọc dòng, Burnet đã phát triển một lý thuyết về cách thức đáp ứng miễn dịch được kích hoạt bằng sự phân biệt “của bản thân/không của bản thân”: Các thành phần của bản thân (thành phần cấu tạo của cơ thể) thì không gây ra đáp ứng miễn dịch tiêu diệt, trong khi các thành phần không phải của bản thân (mầm bệnh, hay mảnh ghép dị loại) kích hoạt phản ứng miễn dịch tiêu diệt Lý thuyết này sau đó đã được sửa đổi để phù hợp với các phát hiện mới về phức hợp hòa hợp mô chính, hay MHC (Benaceraff và McDevitt, 1972), sự phụ thuộc của sản xuất kháng thể vào MHC (Kindred, 1972) và sự hoạt hóa “song tín hiệu”

10

phức tạp của các tế bào T Lý thuyết miễn dịch “của bản thân/không của bản thân” đã rất có ảnh hưởng tuy cũng bị nhiều chỉ trích Về cơ chế hoạt động của hệ thống miễn dịch đặc hiệu có thuyết “giám sát miễn dịch” (immunosurveillance) và sau được bổ sung và phát triển thành thuyết “biên tập miễn dịch” (immunoediting) trong miễn dịch chống khối u Một số lý thuyết đã được đề xuất như thuyết “tự sinh” (autopoiesis), “miễn dịch nhận thức” (cognitive immune), thuyết “gián đoạn” (discontinuity) và “mô hình nguy hiểm” (danger model) đã thu hút nhiều thảo luận Miễn dịch học, vì vậy, vẫn còn là khoa học lý thuyết và thực nghiệm đang trên đà phát triển và tự phủ định để phát triển

1.4 PHÂN LOẠI MIỄN DỊCH

Theo những tiêu chí phân loại khác nhau ta có các loại miễn dịch khác nhau Miễn dịch được phân loại theo những tiêu chí sau đây:

Phân loại theo nguồn gốc phả hệ phát sinh miễn dịch ta có

miễn dịch bẩm sinh (hay miễn dịch tiên thiên, hay miễn dịch “tự nhiên”) và miễn dịch thích ứng (hay miễn dịch thu được, miễn dịch tiếp thu) Miễn dịch bẩm sinh (innate immunity) là miễn dịch hình

Hình 1.1 Sơ đồ phân loại miễn dịch động vật.

11

thành trong quá trình hình thành loài, chủng Khi đó, từng cá thể thuộc loài đó, chủng đó khi sinh ra đã có sẵn miễn dịch cùng dạng Miễn dịch bẩm sinh còn là miễn dịch không đặc hiệu, như trâu bò không mắc bệnh tị thư (của ngựa, lừa và la), người không mắc bệnh dịch tả lợn Miễn dịch bẩm sinh có thể là tuyệt đối là dạng đề kháng của động vật chống bệnh không chịu ảnh hưởng của sự biến đổi của ngoại cảnh (như bò chống bệnh tị thư được nêu ở trên), nhưng cũng có miễn dịch bẩm sinh thay đổi với sự thay đổi của điều kiện môi trường (miễn dịch bẩm sinh tương đối), như gà miễn dịch với bệnh nhiệt thán nhưng nếu ngâm chân gà trong nước đá rồi gây nhiễm thì gà trở nên mẫn cảm và phát bệnh Miễn dịch thích ứng (adaptive immunity) hình thành trong quá trình phát triển của cá thể để phù hợp với loại mầm bệnh có dịp tiếp xúc nên còn là miễn dịch đặc hiệu Miễn dịch thích ứng còn gọi là miễn dịch thu được, hay miễn dịch tiếp thu (acquired immunity) Do tạo nhớ miễn dịch (immune memory), miễn dịch thích ứng là dạng miễn dịch chuẩn bị cho cơ thể sự đề kháng với những yếu

tố gây hại có nguy cơ tiếp xúc lại trong môi trường sống

Phân loại theo mối tương quan giữa miễn dịch và mầm bệnh

(hay nhân tố chịu tác động của miễn dịch) ta có miễn dịch đặc hiệu (specific immunity) và miễn dịch không đặc hiệu, hay miễn dịch phi đặc hiệu (non-specific immunity) Một cá thể có miễn dịch đặc hiệu chống một mầm bệnh thì chỉ không mắc bệnh do loại mầm bệnh đó gây ra mà vẫn mắc bệnh do cảm nhiễm loại mầm bệnh khác Ngược lại, miễn dịch không đặc hiệu là sự đề kháng của cơ thể chống lại một cách thành công sự cảm nhiễm mầm bệnh thuộc loại bất kỳ

Phân loại theo yếu tố hiệu ứng miễn dịch, ta có miễn dịch tế bào

và miễn dịch dịch thể Cả miễn dịch tế bào (cellular immunity,

cell-based immunity) cũng như miễn dịch dịch thể (humoral immunity) đều có thể là đặc hiệu và không đặc hiệu Miễn dịch do các tế bào hiệu ứng là các loại tế bào bạch cầu khác tế bào lympho là miễn dịch tế bào chống lại mọi yếu tố “lạ” đối với cơ thể, còn miễn dịch tế bào do các

tế bào lympho T đảm trách là miễn dịch tế bào chống lại chỉ các yếu

tố lạ đã cảm ứng hoạt hóa chúng một cách đặc hiệu Trong cơ thể có nhiều yếu tố dịch thể tham gia chống lại sự xâm nhập của vật lạ như lysozyme làm tan peptidoglycan vách tế bào vi khuẩn, các protein bổ

12

thể khi được hoạt hóa thì tạo những kênh dạng lỗ thủng trên màng tế bào chất… gây dung giải tế bào không phân biệt chủng loại; cũng có những kháng thể làm vô hoạt chất độc thuộc chủng loại đã cảm ứng kích thích cơ thể sản sinh ra chúng một cách đặc hiệu Như vậy, ta có miễn dịch tế bào đặc hiệu do các tế bào lympho T đảm trách, miễn dịch dịch thể đặc hiệu do các kháng thể đặc hiệu đảm trách, miễn dịch

tế bào không đặc hiệu do các tế bào bạch cầu không phải tế bào lympho T đảm trách, còn miễn dịch dịch thể không đặc hiệu do hệ thống bổ thể, lysozyme, interferon và các loại yếu tố hòa tan khác trong thể dịch đảm trách

Phân loại theo sự liên quan giữa cơ thể thụ hưởng miễn dịch

và cơ thể phát sinh miễn dịch ta có miễn dịch chủ động và miễn dịch

thụ động Một cơ thể có miễn dịch chủ động khi nó đã được tiếp xúc

với mầm bệnh hoặc thành phần của mầm bệnh và tự nó sản sinh ra các yếu tố hiệu ứng miễn dịch, trong khi một cơ thể có được miễn dịch thụ động khi nó tiếp nhận từ cơ thể khác các kháng thể hay tế bào hiệu ứng miễn dịch

Phân loại theo sự tham gia tác động của con người ta có miễn

dịch tự nhiên và miễn dịch nhân tạo Khi gia súc non nhận được khả

năng chống bệnh sau khi bú sữa đầu với các kháng thể từ cơ thể mẹ, ta

có miễn dịch thụ động tự nhiên, còn động vật nhờ được tiêm kháng huyết thanh (huyết thanh chứa kháng thể hay huyết thanh miễn dịch)

mà không bị cảm nhiễm với mầm bệnh tương ứng là miễn dịch thụ động nhân tạo Một cơ thể không còn mắc bệnh truyền nhiễm sau khi mắc và khỏi một bệnh truyền nhiễm nào đó là ví dụ của miễn dịch chủ động tự nhiên, còn nhờ tiêm vaccine là miễn dịch chủ động nhân tạo

Phân loại miễn dịch theo vai trò của yếu tố mầm bệnh ta có

miễn dịch nhiễm trùng và miễn dịch phi nhiễm (không nhiễm trùng) Miễn dịch chống mô ghép là miễn dịch phi nhiễm Trong miễn dịch nhiễm trùng ta có thể gặp các trạng thái vô trùng, mang trùng và hữu trùng (không tồn tại mầm bệnh thì không còn miễn dịch) Phân loại theo chủng loại mầm bệnh truyền nhiễm ta có miễn dịch chống vi khuẩn, chống virus, chống nấm và chống ký sinh trùng

13

1.5 MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU

1.5.1 Vai trò của miễn dịch không đặc hiệu

Miễn dịch không đặc hiệu, hay phi đặc hiệu, bao gồm hoạt động của các tế bào nhận biết một cách bẩm sinh các yếu tố lạ xâm nhập vào cơ thể và hoạt động của các thể dịch trong cơ thể, tham gia vào quá trình đề kháng chống các mầm bệnh xâm nhập và phát triển trong

cơ thể, một cách không phân biệt chủng loại mầm bệnh hay vật lạ Tuy là yếu tố của hệ miễn dịch không đặc hiệu, nhưng các tế bào thực bào có tác động trình diện kháng nguyên khởi đầu cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Ngược lại, chúng được các tế bào của hệ thống miễn dịch đặc hiệu (thông qua việc tiết ra những cytokine, những hoạt chất

có tác dụng truyền đạt thông tin giữa các tế bào) tác động mà được hoạt hóa hoặc ức chế

1.5.2 Thành phần miễn dịch không đặc hiệu

Hình 1.2 Mối quan hệ giữa các nhóm tế bào chủ yếu của hệ thống miễn dịch bẩm

sinh và miễn dịch thích ứng

và tế bào nội mô của mạch máu (endothelial cell) Trong số đó, có các

tế bào thực bào và các tế bào không thực bào có chức năng miễn dịch chủ yếu nhờ các chất gây độc tiết xuất khi hoạt hóa

Các tế bào thực bào (phagocytic cells, phagocytes) là những tế bào bảo vệ cơ thể bằng cách bắt giữ, nuốt và tiêu hóa các hạt, các vi khuẩn

và các tế bào đã chết và lão hóa hoặc vô ích Chúng rất quan trọng đối với việc chiến đấu chống lại yếu tố cảm nhiễm lần đầu cũng như đối với sự miễn dịch sau đó Các tế bào thực bào chuyên nghiệp (professional phagocytes) về mặt miễn dịch gồm nhiều loại bạch cầu như các bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophils, còn gọi là “bạch cầu hạt trung tính”, hay “bạch cầu trung tính”), bạch cầu đơn nhân (monocytes), các đại thực bào (macrophages), các tế bào mast (mast cells – “tế bào phì”, hay “dưỡng bào”) và các tế bào tua (dendritic cells, không rõ ranh giới với nhóm đại thực bào), là những tế bào sau khi thực bào thường thực hiện quá trình trình diện kháng nguyên cho

tế bào Th

Đặc biệt, thuộc nhóm các tế bào thực bào còn có tế bào lympho B với vai trò hai mặt: vừa là tế bào thực bào (tuy chỉ bắt vật lạ có kháng nguyên đặc hiệu với thụ thể bề mặt của mình) vừa là tế bào trở thành

tế bào sản xuất kháng thể miễn dịch đặc hiệu sau khi được hoạt hóa, khi đó được gọi là các tương bào (plasma cells) do có tế bào chất có kích thước lớn

Đa số đại thực bào cố định tại các mô (hay tổ chức), lưu hành tự

do trong máu chỉ là số ít Tại các mô khác nhau chúng có tên gọi khác nhau: tế bào Langerhans trong da, osteoclast (hủy cốt bào) trong xương, microglia trong tổ chức thần kinh, tế bào Kuffer trong gan… Chúng có đời sống kéo dài hàng tháng, thậm chí hàng năm Tuy nhiên, là dạng thành thục, các đại thực bào không có khả năng phân chia Các đại thực bào phát sinh từ các monocyte (tế bào bạch cầu đơn

15

nhân, là một trong những “tiểu thực bào” – microphage) và là những

tế bào thực bào có nguồn gốc từ tủy xương (bone marrow) lưu hành trong bạch huyết và máu tuần hoàn Một khi tế bào monocyte vượt qua lớp nội mô (endothelium) của mạch máu để đi vào các mô bị tấn công, nó trải qua một loạt các biến đổi để trở thành đại thực bào Quá trình hấp dẫn tế bào monocyte lưu động vào các mô tổn thương thực

hiện thông qua cơ chế hóa hướng động Cơ chế này được khởi phát

bởi các sự kiện khác nhau tùy theo hoàn cảnh, chủ yếu là các tế bào bị tổn thương hay các tác nhân gây bệnh sản xuất ra các chất hóa học hấp dẫn đại thực bào Tại chỗ tổn thương, các tế bào lympho (chuyên rà soát cơ thể để phát hiện loại tế bào bất thường) sản xuất các interleukine, các tế bào mast và các tế bào ưa kiềm (basophil) tại chỗ tổn thương phóng thích các chất histamine, còn các đại thực bào khi bắt giữ vi khuẩn cũng tiết ra các chất cytokine Tất cả các chất này, cũng như một số sản phẩm của sự hoạt hóa hệ thống bổ thể, có tính hấp dẫn các tế bào thực bào

Bên cạnh các tế bào thực bào, tham gia đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu còn có các tế bào không bắt nuốt và tiêu hóa dị vật mà tiết xuất hóa chất độc khi tiếp cận tế bào đích Đó là các tế bào diệt tự nhiên (NK – natural killer cells), các bạch cầu ái toan, hay eosinophil Các tế bào này, cũng như các tế bào mast và các bạch cầu ái kiềm, hay basophil, có đặc trưng là mang các túi nhỏ/tiểu bào, hay các hạt, trong

tế bào chất, là kho chứa các chất có hoạt tính gây viêm như histamine, serotonin… gây tổn thương các tế bào tiếp xúc, đồng thời hoạt hóa các

tế bào khác tham gia đáp ứng miễn dịch Các hạt trong bạch cầu hạt trung tính và ái toan còn chứa các enzyme khác nhau

Trong máu và một số chất dịch của cơ thể còn có các yếu tố dịch thể tự nhiên không đặc hiệu (hay kháng thể tự nhiên, kháng thể không

đặc hiệu) và kháng thể đặc hiệu Các kháng thể không đặc hiệu được

tổng hợp sẵn trong cơ thể trước khi cơ thể tiếp xúc với mầm bệnh, và

có tác dụng đối với các mầm bệnh một cách không chọn lựa hoặc với

mức độ chọn lựa khác nhau tạo nên hàng rào thể chất của động vật

Chúng bao gồm hệ thống bổ thể, các cytokine (gồm interferon, lymphokine ), kháng thể nhóm máu, hệ thống đông máu, transferrin, lactoferrin… Nhiều yếu tố dịch thể đó được sản xuất sẵn và lưu hành

16

dưới dạng chưa hoạt hóa, nhưng cũng có yếu tố hòa tan được tổng hợp

và tiết xuất ra dưới dạng hoạt động khi có sự xâm nhập của mầm bệnh hay dị vật Trong số các yếu tố dịch thể đó có hệ thống bổ thể (complement system) gồm các protein enzyme chưa hoạt hóa chủ yếu

do các tế bào gan sản xuất và khi được hoạt hóa thì lần lượt hoạt hóa theo dây chuyền tạo những phức hợp tấn công màng có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn và vật ký sinh khác (cũng như có thể làm tổn hại tế bào vật chủ khi tế bào cơ thể chủ thiếu yếu tố điều hòa tương ứng), tạo một số các sản phẩm gây phản ứng viêm và tham gia hoạt hóa các đại thực bào theo cơ chế opsonin hóa Ngoài ra, trong số các sản phẩm

của sự hoạt hóa của hệ thống miễn dịch có thể có yếu tố đồng kích

hoạt đối với miễn dịch đặc hiệu (làm tế bào trình diện kháng nguyên

dính với tế bào nhận diện kháng nguyên), các protein pha cấp được

gọi chung là CRP (C-reactive protein) vì gắn với protein C của phế

cầu khuẩn (pneumococci, gồm các type Streptococcus pneumoniae),

tương tự một số sản phẩm hoạt hóa bổ thể (C3a, C5a), làm chúng bị thực bào dễ dàng hơn Các cytokine (interferon, interleukin…) là những hợp chất được tế bào sản xuất và tiết ra dưới dạng hoạt hóa nhưng có hiệu ứng phụ thuộc thụ thể trên bề mặt tế bào, trong số đó, các chemokine là những hợp chất hóa hướng động có tác dụng dẫn dụ, thu hút các tế bào bạch cầu khác nhau đến chỗ tổn thương hay mô có vật lạ xâm nhập Các chất transferrin, lactoferrin, chẳng hạn, có tác dụng tạo phức với sắt hòa tan trong thể dịch nên vi khuẩn nếu xâm nhập vào cơ thể cũng khó thu đủ lượng sắt cần thiết cho sự phát triển…

1.5.3 Tế bào thực bào và bệnh lý

Thực bào thường có tác dụng tích cực trong việc “giải quyết” các quá trình bệnh lý, nhưng trong một số trường hợp hoạt động của các tế bào thực bào lại liên quan tới sự trầm trọng của bệnh, gây nên “tình trạng bệnh lý miễn dịch” Chúng tham gia vào quá trình hình thành u hạt (granuloma), các tổn thương dạng viêm do nhiều nguyên nhân khác nhau Trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và trong nhiễm trùng huyết, đại thực bào phóng thích các cytokine gây viêm mạnh, đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của các hội chứng

17

này Trong một số bệnh lý hiếm gặp, tình trạng suy giảm miễn dịch có liên quan đến suy giảm chức năng của đại thực bào cũng như khả năng thực bào không hiệu quả Đại thực bào là tế bào chủ đạo trong việc hình thành các tổn thương tiến triển trong chứng xơ vữa động mạch Trong đáp ứng với cúm, đại thực bào được tập trung tại hầu họng Tuy nhiên, sự tập trung này có hại hơn là có lợi Các đại thực bào này không chỉ tiêu diệt các tế bào nhiễm virus cúm mà chúng còn tiêu diệt

cả những tế bào lành xung quanh đó Trong chứng viêm tai giữa, nếu quá mạnh, thực bào thường làm cho việc điều trị bằng thuốc diệt khuẩn không hiệu quả Đại thực bào cũng có liên quan trong nhiễm HIV ở người Cũng giống như tế bào T, đại thực bào có thể trở thành

ổ chứa cho virus này tiếp tục nhân lên

Bên cạnh các đại thực bào, các tế bào bạch cầu hạt trung tính, ái kiềm và tế bào mast cũng thông qua các hoạt chất mà có tác động bệnh lý khác nhau trong trường hợp đáp ứng quá mức

1.6 MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU

1.6.1 Khái niệm và các tính chất miễn dịch đặc hiệu

Miễn dịch đặc hiệu (specific immunity) là miễn dịch cơ thể thu

được trong quá trình sống nhờ sự tiếp xúc với yếu tố cảm ứng hoặc yếu tố hiệu ứng miễn dịch, cho nên được gọi là miễn dịch tiếp thu, tức miễn dịch thu được, (acquired immunity) hay miễn dịch thích ứng (thích nghi, adaptive immunity) và là cơ cấu miễn dịch của cơ thể nhằm chống lại chỉ một loại mầm bệnh nhất định

Miễn dịch đặc hiệu có ba thuộc tính quan trọng: Tính phân biệt cấu trúc bản thân với cấu trúc ngoại lai, tính đặc hiệu, tính nhớ miễn dịch, trong đó tính phân biệt cấu trúc bản thân với cấu trúc ngoại lai cũng là thuộc tính chung với miễn dịch không đặc hiệu

Tính đặc hiệu: Đáp ứng miễn dịch được gọi là đặc hiệu vì nó chỉ

xảy ra với các kháng nguyên hay quyết định kháng nguyên cùng loại với kháng nguyên đã kích thích (tức gây cảm ứng) cơ thể tạo đáp ứng

miễn dịch đó mà không xảy ra với các yếu tố nào khác

Tính phân biệt cấu trúc bản thân và cấu trúc ngoại lai cũng là thuộc tính quan trọng của miễn dịch đặc hiệu Tuy nhiên, cũng cần lưu

18

ý rằng việc phân biệt cấu trúc bản thân và cấu trúc ngoại lai không phải là thuộc tính riêng của miễn dịch đặc hiệu Các tế bào miễn dịch không đặc hiệu cũng phân biệt vật ngoại lai và yếu tố biến tính của cơ thể nhờ các thụ thể nhận biết kiểu mẫu đặc hữu mầm bệnh hoặc kiểu mẫu phân tử thành phần mà tế bào chết hoặc tổn thương bài xuất ra Nhờ đó, sinh vật không tạo ra các đáp ứng miễn dịch gây tổn thương cho các cấu trúc của bản thân, nhưng luôn có phản ứng đào thải chất

lạ hoặc chất biến tính Sự khác biệt căn bản là các tế bào hệ miễn dịch không đặc hiệu nhận biết đồng thời nhiều yếu tố lạ vốn không có trong thành phần của mình nhưng là những yếu tố riêng có tính gây hại thường gặp trong thế giới vi sinh vật hoặc sản phẩm từ thành phần của mình đã bị biến tính, trong khi mỗi tế bào miễn dịch đặc hiệu chỉ nhận biết một nhân tố lạ duy nhất

Tính nhớ miễn dịch: Sau khi cơ thể đã tiếp xúc với một kháng

nguyên nhất định, nhiều tế bào bạch cầu (gồm lympho B và T) được mẫn hóa (sensibilized) và sản xuất yếu tố hiệu ứng miễn dịch (tương bào sản xuất kháng thể) hoặc trở thành tế bào hiệu ứng miễn dịch đặc hiệu (Tc) Sau một thời gian, cả kháng thể lẫn tế bào T đặc hiệu có thể không còn lưu hành trong tuần hoàn Tuy vậy, phản ứng của cơ thể với kháng nguyên đã có sự thay đổi Bên cạnh hình thành các tương bào sản xuất kháng thể và tế bào Tc gây độc tế bào có đời sống ngắn, trong cơ thể cũng đã xuất hiện một số dòng tế bào đã mẫn hóa đặc hiệu kháng nguyên, có đời sống kéo dài trong tổ chức lympho, đóng vai trò tế bào nhớ miễn dịch Khi tiếp xúc lại với kháng nguyên cùng loại, những tế bào nhớ này tạo ra đáp ứng miễn dịch thứ phát Trong đáp ứng thứ phát, hay miễn dịch nhắc lại, tức đáp ứng miễn dịch lần thứ hai và các lần sau đó, các tế bào nhớ miễn dịch phát triển rất nhanh và mạnh thành các dòng tế bào chuyên sản xuất ra kháng thể đặc hiệu (tương bào) hoặc tế bào T hiệu ứng độc tế bào (Tc) Vì vậy, đáp ứng thứ phát có thời gian tiềm tàng ngắn hơn, cường độ đáp ứng mạnh hơn (tức có nồng độ kháng thể cao hơn) và thời gian duy trì đáp ứng dài hơn

19

1.6.2 Ba giai đoạn của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu ở động vật do các tế bào lympho T và lympho B thành thục (nhưng còn trinh nguyên) thực hiện Những tế bào này đã trải qua các giai đoạn chọn lọc trong các mô lympho trung ương chuyên biệt, kết quả là chỉ những tế bào lympho (nhờ có thụ thể tương ứng) đã nhận diện được (chọn lọc dương tính) nhưng không phản ứng gây hại (chọn lọc âm tính) với thành phần của mình được

giữ lại Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu gồm ba giai đoạn chính: nhận

diện, cảm ứng và hiệu ứng

1.6.2.1 Giai đoạn nhận diện kháng nguyên

Nhận diện kháng nguyên khác nhau diễn ra ở hai hình thức khác nhau Các kháng nguyên có cấu trúc đơn điệu như carbohydrate, lipid

và các peptide đơn giản thường được các tế bào lympho B nhận diện trực tiếp bằng cách gắn thụ thể bề mặt của chúng với những kháng nguyên đó (với điều kiện là có ít nhất hai thụ thể bề mặt của tế bào này tương tác đồng thời với hai vị trí quyết định kháng nguyên, tức hai epitope, trên cùng một phân tử hay một tổ hợp phân tử) Các kháng nguyên đó được gọi là kháng nguyên không phụ thuộc tuyến

ức Còn với các protein phức tạp thì sự nhận diện thực hiện bởi cả tế bào B và tế bào T và phải có sự tham gia của các tế bào lympho trình diện kháng nguyên (APC – antigen-presenting cell) là nhóm các tế bào bạch cầu bao gồm cả tế bào B (đối với kháng nguyên từ ngoài) hoặc tất cả các tế bào có nhân (đối với kháng nguyên tổng hợp nội bào, như kháng nguyên virus và kháng nguyên khối u) Các tế bào APC bắt nuốt, tiêu hóa vật lạ làm biến đổi kháng nguyên có cấu trúc phức tạp thành những sản phẩm giáng hóa nhưng giữ lại những đoạn peptide đặc trưng và đưa chúng ra bề mặt tế bào của mình dưới dạng

tổ hợp epitope kháng nguyên với phân tử phức hợp hòa hợp mô chính (MHC – major histo-compatibility complex) lớp II (MHC-II) để cho các tế bào lympho B và T có thẩm quyền miễn dịch có thể nhận biết được Các APC trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T này chủ yếu tại các hạch lympho Trong khi đó các tế bào lympho T di động luôn làm nhiệm vụ rà soát bề mặt tất cả các tế bào trong cơ thể để

20

nhận diện các tế bào cĩ thành phần kháng nguyên bề mặt khác biệt so với bình thường nhờ tương tác với phân tử MHC lớp I (MHC-I) của chúng

Trong cơ thể đã trải qua quá trình mẫn hĩa miễn dịch (tức đã tiếp

xúc với kháng nguyên trong quá khứ), các epitope được nhận diện bởi

tế bào lympho B và T nhớ nhờ những thụ thể ái lực cao cĩ sẵn trên mặt các tế bào ấy Cĩ hai nhĩm tế bào T tham gia vào nhận diện kháng nguyên Những tế bào T là tế bào tiền thân của Tc được cảm ứng và phân bào liên tiếp mà phát triển đồng loạt thành dịng tế bào trực tiếp gây hiệu ứng miễn dịch tức trở thành tế bào Tc (gây độc tế bào) Những tế bào T là tiền thân của tế bào T hỗ trợ, hay T giúp (Th – helper T cell) khơng thành tế bào Tc sau khi được hoạt hĩa mà, ngược lại, cĩ tác động hoạt hĩa các tế bào lympho B và APC khác nhau đang trình diện kháng nguyên đĩ hoặc hoạt hĩa tế bào Tc đã được mẫn hĩa bởi kháng nguyên cùng loại đĩ Các tế bào tiền Tc và tiền Th phân biệt nhau bởi kháng nguyên “dấu ấn bề mặt” (surface marker), hay chùm phân biệt (CD – cluster of differentiation), hoặc CD8 hoặc CD4 trên bề mặt của chúng

1.6.2.2 Giai đoạn cảm ứng

Giai đoạn cảm ứng gồm tương tác, hoạt hĩa và ghi nhớ

Quá trình cảm ứng bao gồm việc hàng loạt các tế bào lympho cả T

và B thành thục (tức đã mang trên bề mặt một loại thụ thể, hay kháng thể bề mặt, đặc trưng) nhưng cịn trinh nguyên (nạve, tức chưa từng

tiếp xúc kháng nguyên) lần lượt tiếp xúc với một kháng nguyên được

trình diện) hoặc chỉ gồm các tế bào B tiếp xúc với kháng nguyên đơn điệu (polysaccharide, lipid…) và nhận diện trực tiếp, đều thơng qua các thụ thể đặc hiệu cĩ trên bề mặt Nếu sự tương tác giữa thụ thể bề mặt và kháng nguyên là tương thích và đồng thời nếu cĩ sự tương tác của các yếu tố đồng kích thích (tương tác giữa các nhĩm hợp chất cĩ tính kết dính với nhau cĩ cả trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên và trên bề mặt tế bào lympho, hoặc đồng thời tế bào B cĩ ít hai thụ thể bề mặt tương tác với kháng nguyên cùng một loại kết nối với nhau trong cùng một tổ hợp phân tử hay cùng một phân tử) thì tế

bào lympho bắt đầu được hoạt hĩa Tế bào này tiết ra cytokine kích

hoạt các loại tế bào khác sản sinh các cytokine khác tham gia vào sự

21

điều hòa miễn dịch làm cho các tế bào có thụ thể bề mặt đang kết hợp với kháng nguyên tương thích đó được đồng thời hoạt hóa (tương tự các tế bào bình thường được kích thích bởi hormone sinh trưởng) Dưới tác động kích thích của các cytokine, chúng diễn ra nhiều lần phân bào liên tiếp tạo thành dòng tế bào có cùng thụ thể bề mặt Ngược lại, nếu thiếu sự tương tác của các yếu tố đồng kích thích thì tế bào lympho được trình diện kháng nguyên có thể trở nên trơ (vô cảm, hay vô năng) với kháng nguyên đó, hay dung nạp miễn dịch Trong khi đó, các tế bào lympho thành thục mà không gặp kháng nguyên tương thích để tương tác với thì bị thoái biến và chết dần trong hạch bạch huyết, nơi tập trung các chất độc từ dòng tuần hoàn (Chọn lọc dương tính ngoại vi trong lần này khác với chọn lọc dương tính trong

cơ quan miễn dịch trung ương tức là các tế bào lympho nhận biết được MHC của tế bào của chính mình thì tiếp tục phát triển) Số nhiều các

tế bào lympho được hoạt hóa và phát triển thành các dòng tế bào thực hiện đáp ứng miễn dịch Trong số đó, các tế bào B phát triển thành các tương bào (plasma cell, plasmocyte) tổng hợp kháng thể và tiết xuất chúng ra khỏi tế bào (kháng thể đóng vai trò yếu tố hiệu ứng miễn dịch) Trong số các tế bào T được trình diện kháng nguyên, có loại phân bào và tăng cường tổng hợp thụ thể bề mặt tế bào đặc hiệu kháng nguyên và tự mình là các yếu tố hiệu ứng miễn dịch gây độc tế bào (tế bào Tc) và có loại khác (tế bào Th) tiếp nhận tín hiệu từ kháng nguyên được trình diện mà có hiệu ứng hỗ trợ tế bào lympho B cũng như Tc hoạt hóa Trong quá trình này, các tế bào Th hoạt hóa sản xuất cytokine (interleukin) kích hoạt các tế bào khác hoạt hóa, phân bào và đồng thời biểu hiện gene liên quan để chế tiết các cytokine khác có vai trò điều hòa miễn dịch Dưới tác dụng của các cytokine, nhiều tế bào khác nhau, kể cả các Th, được hoạt hóa và phân bào mãnh liệt nên đáp ứng được khuyếch đại Do mỗi cytokine (trong số rất nhiều cytokine)

có thể có tác dụng nhiều hướng trên nhiều tế bào (kích thích tế bào B thì ức chế tế bào T và ngược lại, chẳng hạn) nên sự tương tác miễn dịch tạo nên mạng lưới điều hòa các quá trình miễn dịch

Những tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch sau khi trở thành mẫn hóa, tức là đã được tiếp xúc với kháng nguyên và được hoạt hóa, sản xuất những chất có khả năng kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên

22

ấy Những chất đó được gọi là kháng thể Kháng thể có thể là kháng thể dịch thể, được đổ vào hệ thống tuần hoàn, nhưng cũng có thể là kháng thể tế bào, nằm ngay trên màng tế bào sinh ra nó Kháng thể dịch thể do tế bào lympho B sản xuất và là các gamma-globulin, còn kháng thể tế bào do quần thể tế bào lympho Tc sản xuất được gọi là các thụ thể tế bào T, hay TCR (T-cell receptor) Đáp ứng miễn dịch lần đầu có thời gian tiệm phát (tiềm tàng) dài, cường độ đáp ứng thấp

và thời gian duy trì đáp ứng ngắn Tuy vậy, trong số các tế bào B và T

đã được hình thành trong quá trình hoạt hóa bởi kháng nguyên có những tế bào “ẩn náu” lại trong cơ quan lympho ngoại vi và tồn tại lâu dài ở đó, đóng vai trò của các tế bào nhớ miễn dịch (memory cell) Khi có kháng nguyên cùng loại xâm nhập vào lần sau, nhờ có sẵn các thụ thể bề mặt (và với bộ gene không còn phải tái sắp xếp để dịch mã protein thụ thể cho phù hợp kháng nguyên, tức đã được mẫn hóa) chúng được hoạt hóa nhanh chóng và phân bào mạnh thành dòng tế bào thực hiện đáp ứng miễn dịch Đó là đáp ứng miễn dịch lần hai, hay thứ phát Trong đáp ứng miễn dịch thứ phát, khi có sự xâm nhập của kháng nguyên các tế bào nhớ miễn dịch không cần trải qua quá trình nhận diện kháng nguyên kéo dài với xác suất thành công thấp nữa mà nhanh chóng được kháng nguyên cùng loại kích thích và phát triển mạnh, tạo thành một dòng tế bào chuyên sản xuất ra kháng thể đặc hiệu Vì vậy, đáp ứng thứ phát có thời gian tiềm tàng ngắn hơn, cường độ đáp ứng cao hơn và thời gian duy trì yếu tố hiệu ứng miễn dịch dài hơn

1.6.2.3 Giai đoạn hiệu ứng

Giai đoạn hiệu ứng là giai đoạn các sản phẩm của quá trình đáp ứng miễn dịch đặc hiệu tác động lên các yếu tố ngoại lai đặc hiệu Trong miễn dịch dịch thể, sản phẩm chính của tế bào lympho B đã được mẫn hóa và phát triển thành các tương bào là kháng thể Các kháng thể kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên dẫn đến tiêu diệt và thải trừ kháng nguyên ấy hoặc hỗ trợ cho các cơ cấu miễn dịch khác thải trừ kháng nguyên Trong đó, kháng thể có thể trung hòa virus và độc tố… hoặc kết nối các tế bào vi sinh vật gây bệnh (ngưng kết) hoặc thành phần của chúng (kết tủa) và lưu giữ tại chỗ, hoặc gắn lên bề mặt

tế bào đại thực bào và hỗ trợ tế bào đó bắt giữ vật lạ (opsonin hóa)…