Giáo trình Miễn dịch học thú y: Phần 2 - PGS.TS. Phạm Hồng Sơn

Khi có sự cảm nhiễm nội bào hoặc có sự thực bào ở các APC, các phân tử MHC là những yếu tố vận tải các kháng nguyên được xử lý ra bề mặt tế bào và trình diện kháng nguyên đó với tế bào

- Trình bày được quá trình trình diện kháng nguyên

- Giải thích được tính đặc hiệu của quá trình trình diện

kháng nguyên

- Trình bày được các cơ chế dung nạp miễn dịch

- Vận dụng được các quy luật dung nạp miễn dịch trong

việc chọn và xử lý các loại mô ghép

6.1 PHỨC HỢP PHÙ HỢP MÔ CHÍNH (MHC)

6.1.1 Các loại MHC

Các kháng nguyên phù hợp mô chính, hay kháng nguyên MHC, là

những yếu tố đóng vai trò dấu hiệu phân biệt giúp các tế bào lympho

T nhận biết tế bào “của mình” hay “không phải của mình” trong quá

trình rà soát và phản ứng để duy trì sự hằng định nội môi của cơ thể

Các tế bào T có chức năng rà soát các tế bào trong cơ thể để phát

hiện những tế bào mang kháng nguyên không phải của mình và xử lý

chúng một cách khác biệt so với các tế bào của mình Đóng vai trò là

dấu hiệu để phân biệt tế bào “của mình” hay “không phải của mình”

có các phân tử kháng nguyên bề mặt chuyên biệt là kháng nguyên phù

hợp mô chính, hay kháng nguyên MHC Do phát hiện đầu tiên trên tế

bào bạch cầu nên ở người kháng nguyên này được gọi là HLA, tức

kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen), tương tự, ở

chuột nhắt được gọi là H2, ở khỉ vàng là RhL-A, ở tinh tinh

(chimpanzee) là ChL-A, ở bò là BoL-A, ở lợn là SL-A, ở cừu là VL-A, ở

chó là DL-A, ở thỏ là RL-A, ở chuột lang là GPL-A, ở chuột đồng là

RT-1, ở gà là B Các kháng nguyên này được gọi chung là MHC và có

hai loại (lớp): MHC lớp I (MHC-I) và MHC lớp II (MHC-II), trong đó

Về cấu tạo, phân tử MHC-I gồm một chuỗi nặng xuyên màng (chuỗi α), liên kết không đồng hóa trị với một chuỗi nhẹ ngoài màng β2-microglobulin Khối lượng của chuỗi α khoảng 44 kDa, chuỗi β2-microglobulin khoảng 12 kDa Phần ngoại bào của chuỗi nặng gồm 3 miền (domain): α1, α2 và α3, mỗi domain khoảng 90 amino acid Phần xuyên màng gồm 25 - 26 amino acid và phần nội bào 30 - 35 amino acid

Vị trí gắn mẩu peptide ở giữa hai miền α1 và α2 (là những domain ở xa màng tế bào nhất) là những chuỗi có tính đa hình (tức khác biệt giữa các tế bào, tương ứng với cấu trúc mỗi loại “siêu kháng nguyên”, tức đoạn peptide dài khoảng 9 - 24 amino acid của kháng nguyên có thể được MHC giữ lại nhờ tương thích về cấu trúc không gian, tương tự giữa kháng nguyên

Hình 6.1 Mô hình cấu trúc phân tử của MHC-I (trái)

và MHC-II (phải)

Ngoài tương tác của peptide “siêu kháng nguyên” trên

rãnh giữa miền α1 và α2 ở MHC-I hoặc “siêu kháng

nguyên” trên rãnh giữa α1 và β1 ở MHC-II với các

TCR đặc hiệu còn có các tương tác giữa trình tự α3

của MHC-I với phân tử CD8 (của Tc) và giữa trình tự

β2 của MHC-II với CD4 (của Th) để thực hiện trình

diện kháng nguyên

200

với kháng thể) Khác với chuỗi α, chuỗi β2-microglobulin là chuỗi duy nhất, không có tính đa dạng kiểu hình và không được mã hóa bởi các gene thuộc phức hệ MHC

6.1.1.2 MHC lớp II

Các phân tử MHC lớp II (MHC-II) chỉ có trên một số loại tế bào của hệ miễn dịch chuyên bắt giữ, nuốt và tiêu hóa mầm bệnh với tư cách là các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (đại thực bào, tế bào tua hoặc các lympho B đã thành thục) Các mầm bệnh bị các tế bào thực bào nuốt và tiêu hóa thành các đoạn peptide, gắn chúng với phân tử MHC-II có sẵn trong hệ thống mạng lưới nội chất

tế bào chất rồi nhờ sự dịch chuyển của hệ thống này mà phô bày trên màng tế bào

Phức hệ phân tử MHC-II gồm hai chuỗi xuyên màng, α và β Cả hai đều thuộc về siêu họ các phân tử globulin miễn dịch và được mã hóa bởi các gene trong hệ MHC Mỗi chuỗi góp một miền ngoài cùng (α1 và β1) là các đoạn có tính đa hình, tạo nên vị trí gắn mẩu peptide Khối lượng chuỗi α khoảng 33 - 35 kDa, chuỗi β khoảng 26 - 28 kDa

6.1.2 Sự khám phá các nguy cơ bệnh tật liên quan đến MHC

Người ta thấy có sự liên hệ giữa một số kiểu hình HLA với một số bệnh, nhất là các bệnh tự miễn Năm 1967, một vài kiểu hình MHC được xác định là có nguy cơ cao mắc bệnh lymphoma (ung thư bạch huyết) Hodgkin (Amiel, 1967) Không lâu sau đó, nhiều bệnh cũng được chứng tỏ là có liên quan đến các gene MHC Tuy nhiên, cơ chế chính xác của nguy cơ liên quan đến MHC trong các bệnh tự miễn vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ

6.1.3 Gene mã hóa phức hệ MHC

Phức hợp các gene HLA (MHC ở người) nằm ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 6 (băng 6p21.3) Còn gene mã hóa chuỗi β2-microglobulin của MHC lớp I (không có tính đa dạng kiểu hình) nằm trên nhiễm sắc thể 15 (15q21-q22.2) không được xem là thuộc phức hợp HLA Các chuỗi protein được tổng hợp từ khuôn là các gene HLA

có chung một số đặc điểm với các globulin miễn dịch và được xếp vào siêu họ (superfamily) các phân tử globulin miễn dịch Trong miền các

201

gene của hệ HLA còn có các gene mã hóa các yếu tố khác của hệ miễn dịch (một số bổ thể, TNF-α và β, lymphotoxin B) và một số gene khác (CYP21A, CYP21B, TAP1 và TAP2 )

6.1.3.1 Các gene HLA lớp I

Ba gene HLA-A, -B và -C mỗi gene mã hóa một chuỗi α của

MHC-I (tương ứng với các phân tử HLA-A, -B và -C) Mỗi gene được

tổ chức từ 8 exon: exon 1 mã hóa peptide tín hiệu, bị cắt bớt trong quá trình vận chuyển phân tử ở nội bào; các exon 2, 3, 4 mã hóa lần lượt cho các domain α1, α2 và α3; các exon 5, 6, 7, 8 mã hóa peptide liên kết, phần xuyên màng và phần nội bào của phân tử MHC Cuối cùng còn có vùng 3' không dịch mã Tính đa dạng tập trung ở các hai exon

2 và 3 (mã hóa cho α1 và α2 – vị trí gắn peptide)

6.1.3.2 Các gene HLA lớp II

Các gene HLA-D mã hóa cho các chuỗi α và β của MHC lớp II

Tổ chức gene mã hóa HLA-D (HLA-D) đa dạng hơn tổ chức của các gene MHC-I, bao gồm các locus HLA-DR (D-related), -DQ, -DP Tại

mỗi locus có hai gene A1 và B1 mã hóa tương ứng cho các chuỗi α và

β cùng một số các pseudogene (gene giả) Sự biểu hiện các gene thuộc

HLA-DR rất phức tạp: tùy theo kiểu gene, một hoặc hai phân tử DR sẽ

được phiên mã

Các gene MHC-II được tổ chức thành 5 hoặc 6 exon: exon 1 mã hóa peptide tín hiệu, các exon 2, 3 mã hóa cho các domain ngoại bào; exon 4 mã hóa peptide liên kết, phần xuyên màng và đoạn đầu của phần nội bào; các exon 5 và 6 mã hóa đoạn cuối phần nội bào và vùng 3' không dịch mã

6.1.3.3 Các đặc tính cơ bản của các gene HLA

Các gene HLA có 3 đặc tính:

1 Di truyền theo bộ đơn bội: Một người thừa hưởng nguyên một

khối gene HLA của cha và một khối gene HLA của mẹ Các gene HLA liên kết theo trình tự chiều dọc chặt chẽ, hiện tượng tái tổ hợp (bắt chéo giữa gene có nguồn gốc từ mẹ với gene có nguồn gốc từ cha) rất hiếm khi xảy ra (khoảng 1% giữa các locus B và DR)

202

2 Tính đa dạng: Nhiều locus có rất nhiều (lên đến hàng trăm)

allele khác nhau Đó là kết quả của các đột biến cổ xưa cũng như của hiện tượng chuyển gene

3 Tính đồng trội: Cả hai allele (từ cha và từ mẹ) cùng được biểu hiện

Về cách gọi tên (danh pháp), các nhà nghiên cứu sinh hóa thống nhất cách gọi gene theo vị trí của chúng trên nhiễm sắc thể Danh pháp hiện hành của các gene HLA, theo công thức chung của tên các allele là: Tên gene + dấu * + mã số allele + mã số của sub-allele

 HLA lớp I: A*1101, hàm chỉ: “locus HLA-A, allele 11, tiểu loại 01” (là A11, hay A11E theo các danh pháp cũ)

 HLA lớp II: HLA-DRB1*0101, hàm chỉ: “locus DRB1 (mã hóa chuỗi β1), allele 01, tiểu loại 01” (là DR1, hay Dw1 theo danh pháp cũ)

6.1.4 Các chức năng của MHC

Các Mhc (tức MHC ở động vật khác người) đã được tìm ra với tư cách là một kháng nguyên quan trọng trong sự phù hợp mô, nhưng mãi đến thập niên 1970 vai trò sinh lý của chúng mới được khám phá Năm 1972, Benaceraff và McDevitt đã xác định các gene Ir (Immune response) trong hệ H-2 kiểm soát tính chất “đáp ứng” hay “không đáp ứng” miễn dịch đối với một số kháng nguyên polypeptide Vào năm

1973 Rosenthal đã phát hiện tương tác giữa các phân tử Mhc với các

tế bào lympho T trong các phản ứng miễn dịch Quá trình sản xuất kháng thể (đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu) được xác định là phụ thuộc Mhc (Kindred, 1972), và cụ thể là vào các Mhc lớp II (Katz, 1973) Năm 1974, Zinkernagel đã chứng minh rằng đáp ứng miễn dịch của lympho T (miễn dịch tế bào đặc hiệu) phụ thuộc vào bản chất của kháng nguyên lẫn vào phân tử MHC (ở người) Dần dần, nhờ kỹ thuật tinh thể học, người ta đã nghiên cứu được nhiều chi tiết về chức năng của phân tử Mhc cũng như cấu trúc của các phân tử MHC lớp I (Bjorkman, 1987) và lớp II (Brown, 1993)

Cho đến nay, chức năng của các MHC đã được xác định là gắn

các mảnh peptide xuất phát từ mầm bệnh và bộc lộ chúng trên bề mặt

tế bào để các tế bào T nhận biết Hệ quả của tác động này thường rất

tàn phá đối với mầm bệnh: các tế bào bị nhiễm virus bị dung giải, các

là tiểu bào, hay túi nhỏ (vesicles), rồi dung hợp với màng tế bào chất Khi dung hợp với màng tế bào chất, sự dịch chuyển cấu trúc phospholipid hai lớp khảm lỏng dẫn đến việc chuyển mặt trong mạng lưới nội chất ra mặt ngoài tế bào Kết cục là các MHC lộ xuất ra ngoài Khi tiếp cận với tổ hợp kháng nguyên bề mặt này ở giai đoạn phôi thai hoặc còn non các tế bào T non chịu sự chọn lọc dương tính Nếu không nhận diện MHC của cơ thể mình (tức không kết hợp chặt chẽ dẫn đến hoạt hóa) thì các tế bào lympho phải chết, để lại những tế bào lympho có thể kết hợp với MHC tồn tại và tiếp tục phát triển Khi

có sự cảm nhiễm nội bào hoặc có sự thực bào (ở các APC), các phân tử MHC là những yếu tố vận tải các kháng nguyên được xử lý ra bề mặt tế bào và trình diện kháng nguyên đó với tế bào lympho T, gây hoạt hóa tế bào T, khởi phát cho các phản ứng miễn dịch đặc hiệu có tính chất nhớ miễn dịch

Một các tổng quát, các NK rà soát bề mặt các tế bào trong cơ thể Khi gặp MHC bình thường chúng không bị hoạt hóa do MHC-I có tác dụng ức chế đối với chúng Khi không có MHC-I hoặc MHC-I bị che lấp, tổn thương hoặc khác loại vốn có của cá thể, các NK tiếp cận bị kích hoạt và thể hiện thuộc tính diệt tế bào Các lympho bào T CD8+ thường nhận diện các kháng nguyên chủ yếu qua phân tử MHC-I, còn

204

các T CD4+ thường chỉ nhận diện các kháng nguyên thông qua

MHC-II Trên các MHC-I có miền α3 có cấu tạo tương hợp với phân tử CD8, còn trên MHC-II có miền β2 có cấu tạo tương hợp với CD4 Ngoài ra, tham gia trong trình diện kháng nguyên còn có những phân tử đồng kích hoạt biểu hiện trên bề mặt tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên Nhìn chung, trình diện kháng nguyên dẫn đến hoặc sự hoạt hóa tăng sinh hoặc sự vô cảm của tế bào T (cả CD4+ lẫn CD8+) phụ thuộc vào sự tham gia hay không của các yếu tố đồng kích thích vào việc kết dính tế bào

6.2 TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

6.2.1 Các tế bào trình diện kháng nguyên

Tế bào trình diện kháng nguyên (APC – antigen presenting cell) là những tế bào biểu hiện kháng nguyên lạ đã liên kết với phức hợp phù hợp mô chính (major histo-compatibility complex – MHC) trên bề mặt của nó Tế bào lympho T chỉ có thể nhận diện được kháng nguyên trên phức hợp này và bằng thụ thể tế bào T (T-cell receptor – TCR) của chính mình

Tất cả các tế bào trong cơ thể đều có thể là APC do đều có thể trình diện kháng nguyên cho TCR của tế bào T gây độc tế bào (tế bào

T CD8+) qua phân tử MHC lớp I Dù không có nhân, các tế bào hồng cầu của động vật có vú vẫn có thể trình diện kháng nguyên, do trong giai đoạn phát triển sớm chúng có nhân hoàn chỉnh (như tế bào các loài chim) điều khiển sự biểu hiện các gene MHC Tuy nhiên, thuật ngữ APC thường dùng để chỉ những tế bào đã được biệt hóa đóng vai trò hoạt hóa tế bào T Các tế bào này thường biểu hiện cả phân tử MHC lớp I lẫn MHC lớp II với chức năng kích hoạt cả các tế bào T CD4+ (tế bào T giúp, hay T hỗ trợ, Th) cũng như tế bào T CD8+ (tế bào T gây độc, Tc) Hơn nữa, những tế bào biểu hiện phân tử MHC lớp II (trình diện cho Th) thường được gọi là tế bào trình diện kháng

nguyên chuyên hóa (hay APC chuyên nghiệp)

Có ba loại tế bào trình diện kháng nguyên chuyên hóa chính: Tế bào tua (dendritic cells), đại thực bào (macrophages) và tế bào B (B cells) Các tế bào này có khả năng thực bào hiệu quả, qua đó chúng có

Các tế bào tua với phổ trình diện kháng nguyên cực lớn chính là

nhóm tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng nhất Đặc biệt, chúng còn có thể bẩy các “siêu kháng nguyên” tự do do vi sinh vật tiết xuất hoặc do các tế bào thực bào thải ra bằng các TCR trên bề mặt các tua của mình và thực hiện trình diện Các tế bào tua đã được hoạt hóa còn luôn biểu hiện những phân tử đồng kích hoạt (như phân tử B7) có khả năng hoạt hóa các tế bào Th

Tế bào B, với những kháng thể trên bề mặt, bắt giữ, tiêu hóa vật lạ

và trình diện rất hiệu quả các kháng nguyên đặc hiệu với kháng thể, nhưng lại không hiệu quả đối với các kháng nguyên loại khác

Ngoài ra, một số dòng tế bào bạch cầu biệt hóa ở một số cơ quan

(như tế bào thần kinh đệm nhỏ, tức microglia trong não, tế bào Kuffer

ở gan…) vốn có nguồn gốc từ các monocyte như đại thực bào khác cũng có khả năng hoạt động như các APC

6.2.2 Các tế bào tiếp nhận trình diện kháng nguyên

Các tế bào tiếp nhận trình diện kháng nguyên bao gồm tế bào lympho T CD8+ sau đó phát triển chủ yếu thành tế bào gây độc tế bào

Tc, tức tế bào T giết (killer T cell), còn các tế bào lympho T CD4+ sau

đó phát triển chủ yếu thành các tế bào T trợ giúp Th (helper T cell)

Từ hai nhóm tế bào lympho này, tùy môi trường cytokine, tương ứng, cũng hình thành các quần thể tế bào T ức chế (Ts), các tế bào T điều hòa (Treg) và tế bào T quá mẫn muộn (TD, hay TDTH)

206

Các tế bào này có điểm chung là đều mang thụ thể tế bào T (tức TCR) trên bề mặt khi đã trở nên thành thục (trong tuyến ức)

Khác với các kháng thể dịch thể, các TCR có cấu tạo từ hai chuỗi khác nhau là alpha và beta sắp xếp song song với nhau và liên kết với nhau qua một cầu nối S-S Trên mỗi chuỗi, tính từ ngoài vào trong tế bào, đều có một miền khả biến (V – variable region) và một miền bất biến (C – constant region) nối tiếp với vùng xuyên màng và đoạn trong màng (hay vùng nội bào) Mỗi vùng khả biến cũng như vùng bất biến đều có cấu trúc gồm 3,5 vòng polypeptide tạo thành một bản xuôi (gồm 4 đoạn)

và một bản ngược (gồm 3 đoạn) đều với một liên kết nội vùng qua cầu nối S-S Miền khả biến cũng có đoạn siêu biến tương thích với cấu trúc epitope của kháng nguyên cảm ứng và tạo nên mối liên kết đặc hiệu, tương tự liên kết kháng nguyên-kháng thể Do cấu trúc này tương tự ở kháng thể nên các TCR được xếp vào siêu họ immunoglobulin Hơn nữa, các TCR cũng đã từng được coi là “kháng thể tế bào” như các sIg (hay BCR) ở tế bào lympho B Không giống phần lớn các tế bào B chưa hoạt hóa thường có thể có đồng thời hai loại kháng thể bề mặt (hay BCR) IgM và IgD, mỗi tế bào T chỉ có một loại TCR, còn vùng khả biến (vùng V) của các TCR cũng rất đa dạng phù hợp với cấu trúc không gian của kháng nguyên này hay kháng nguyên khác Sự đa dạng này cũng là kết quả của quá trình tái sắp xếp lại các gene mã hóa

sự tổng hợp vùng V

Ở người, gene mã hóa chuỗi alpha của TCR nằm trên nhiễm sắc thể số 14, còn gene mã hóa chuỗi beta nằm trên nhiễm sắc thể số 7 Sự tái tổ hợp gene V diễn ra trong tuyến ức dẫn đến hình thành tế bào T

Hình 6.2 Sơ đồ cấu tạo thụ thể tế

bào T (TCR)

Các TCR cấu tạo từ hai chuỗi không

hoàn toàn giống nhau gọi là alpha và

beta, đều cấu tạo từ một miền khả

biến (V) và một miền bất biến (C) ở

ngoài màng kèm theo vùng xuyên

màng và vùng nội bào (trong màng)

Các miền V và C đều cấu tạo từ một

vùng cơ bản dài khoảng 110 amino

acid, tương tự các vùng ở phân tử

immunoglobulin

J, do đó số lượng tổ hợp để có một gene thành thục trong đó có một gene V ngẫu nhiên kết hợp với một gene J là lớn Bên cạnh đó, có đến

6 gene V, 2 gene D và 13 gene J mã hóa chuỗi beta Số tổ hợp V-D-J tạo một gene thành thục mã hóa chuỗi beta, vì vậy, cũng không nhỏ Các TCR có vai trò tiếp nhận sự trình diện kháng nguyên từ các APC hoặc tế bào đích thông qua cặp tương tác đặc hiệu peptide kháng nguyên với TCR và tương tác hoặc MHC-II với CD4 (ở Th) hoặc MHC-I với CD8 (ở Tc) Tuy nhiên, các tương tác đó chưa đủ mạnh để dẫn đến hoạt hóa qua lại giữa tế bào T với tế bào trình diện kháng nguyên Tham gia vào sự tương tác giữa các cặp tế bào này còn có các cặp phân tử kết dính khác trên bề mặt của chúng Khi thành thục, bề mặt tế bào trình kháng nguyên biểu hiện phân tử B7 có sự tương thích không gian đặc hiệu với phân tử CD28 biểu hiện trên bề mặt tế bào T

CD4 và T CD8 Cặp chất kết dính này được gọi là cặp yếu tố đồng

kích hoạt (co-activator) trong trình diện kháng nguyên Thiếu sự

tương tác của cặp này thì trình diện kháng nguyên không dẫn đến hoạt hóa tế bào lympho cũng như hoạt hóa tế bào trình diện kháng nguyên

mà dẫn đến hình thành tế bào T vô năng (anergic T cell) hay dung nạp miễn dịch Nguyên nhân là khi thiếu tương tác đồng kích thích này các đại thực bào không thể tiết xuất IL-1 để kích hoạt tế bào T, chủ yếu là

tế bào Th, sản xuất IL-2 và thụ thể IL-2 (IL2R) Th khi đó, với IL-2 tiết ra, có tác dụng vừa kích hoạt chính mình vừa hoạt hóa tăng sinh tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào miễn dịch khác (Tc, TD, B…)

có tương tác với kháng nguyên tương ứng, cũng như hoạt hóa chuỗi sản xuất các interleukin khác (IL-4, IL-6…) Dưới tác động kích hoạt này các tế bào T CD8+ chỉ sản xuất được IL2R và quá ít IL-2 nên cần

sự hỗ trợ của tế bào Th Tế bào u, chẳng hạn, thường trình diện kháng nguyên trên bề mặt tế bào trong tổ hợp với phân tử MHC-I nhưng trong nhiều trường hợp vì không biểu hiện yếu tố B7 nên tránh được tác động hủy diệt của hệ thống miễn dịch của cơ thể Tuy nhiên, nếu

IL-2 và IL-2R được coi là (hệ thống) tín hiệu thứ hai, trong khi cặp

tương tác đặc hiệu giữa MHC với CD4/CD8 và giữa peptide epitope

với TCR đặc hiệu là (hệ thống) tín hiệu thứ nhất của miễn dịch

đặc hiệu

Ngoài ra, hiệu quả hoạt hóa của cặp tế bào trong quá trình trình diện kháng nguyên còn chịu ảnh hưởng của một số yếu tố kết dính khác cũng biểu hiện trên tế bào bạch cầu hoạt hóa Trên bề mặt tế bào

T CD4 và T CD8 có các phân tử mang tên LFA (lymphocyte function antigen – kháng nguyên chức năng lympho bào) như LFA-1, CD2, CD45 và các CD làm nhiệm vụ kết dính khác Còn trên các tế bào trình diện kháng nguyên biểu hiện các phân tử LFA-3, các ICAM (intercellular adhesion molecule – phân tử kết dính liên tế bào) như ICAM-1, -2, -3 và -4 Các ICAM-1 trên tế bào đích/APC liên kết với LFA-1, còn LFA-3 liên kết với CD2 trên tế bào T tạo sự tiếp xúc chắc chắn hơn giữa hai loại tế bào trong quá trình trình diện kháng nguyên

6.2.3 Quá trình trình diện kháng nguyên

6.2.3.1 Khái niệm trình diện kháng nguyên

Nếu trong tế bào có gene lạ (do cảm nhiễm virus hoặc đột biến) biểu hiện, các phân tử protein lạ được tổng hợp và định dạng trong mạng lưới nội chất theo cách tương tự các protein bình thường thì, kết cục, màng tế bào trở nên mang kháng nguyên lạ trên bề mặt Tương

tự, các tế bào bạch cầu bắt giữ, nuốt và tiêu hóa vật lạ, sau đó cũng đưa các mảnh protein nhất định lên bề mặt tế bào Cả hai nhóm tế bào trên đều là tế bào trình diện kháng nguyên Các tế bào lympho có thụ thể đặc hiệu kháng nguyên tiếp cận các tế bào mang kháng nguyên đó

và được hoạt hóa Ở nhóm thứ nhất các kháng nguyên được tải trên kháng nguyên MHC-I, còn ở nhóm thứ hai các kháng nguyên thường được tải trên MHC-II Các tế bào T thành thục (tức có thêm TCR đặc

209

hiệu kháng nguyên) khi gặp các tế bào với các kháng nguyên tải trên phân tử MHC như vậy thì phản ứng mà trở nên hoạt hóa và tăng sinh

Đó là quá trình trình diện kháng nguyên

Trình diện kháng nguyên (antigen presentation) là quá trình một epitope kháng nguyên được một tế bào xử lý và định vị trên bề mặt nhờ phân tử MHC để có thể được tiếp cận được với tế bào T làm cho

tế bào này “nhận biết” và chịu “cảm ứng” hoạt hóa để chuyển hóa thành tế bào khởi đầu cho dòng tế bào T hiệu ứng, hoặc T CD8+ thành

tế bào T độc tế bào (Tc) hoặc T CD4+ thành tế bào Th, kích hoạt làm thành thục các tế bào B sinh kháng thể đặc hiệu cũng như kích hoạt các tế bào Tc gây độc tế bào Trường hợp đặc biệt của trình diện

kháng nguyên diễn trong nang lympho được thực hiện bởi các tế bào tua nang bằng cách bẫy các peptide epitope kháng nguyên lên trên các phân tử MHC-

II đặc hiệu với epitope đó có trên bề mặt các tua và cho tiếp xúc với các tế bào B FoB2 đang phát triển

và chuyển lớp (tức các tâm bào và nguyên tâm bào) trong trung tâm mầm của hạch Các tế bào lympho T với các thụ thể của tế bào T (hay TCR – T cell receptor) của mình chỉ có thể nhận diện được các epitope kháng nguyên dưới dạng các mẩu peptide gắn với một phân tử MHC Các tế bào T CD4+ tương tác bằng TCR và CD4 với kháng nguyên peptide

Hình 6.3 Sơ đồ các mô hình giả thuyết về quá trình xử lý và trình

diện kháng nguyên theo con đường MHC-II (trình diện kháng

nguyên ngoại bào - A) và con đường MHC-I (trình diện kháng

nguyên nội bào - B: tổng hợp protein mầm bệnh và protein MHC-I

đều ở mạng lưới nội chất nhưng chỉ những đoạn peptide có ái lực

cao với MHC-I mới hình thành tổ hợp p-MHC-I và được đưa ra bề

mặt tế bào)

T quá mẫn muộn, hay TD (delayed hypersensitivity T cells) Các tế bào TD là nhóm những tế bào T CD4+ tham gia vào phản ứng hoạt hóa các tế bào miễn dịch không đặc hiệu như các đại thực bào thay vì tương tác hỗ trợ tế bào B

Tương tự, các tế bào nhiễm mầm bệnh nội bào và mảnh ghép là đích của các tế bào T CD8+ Để trở thành các tế bào T gây độc tế bào, hay Tc (cytotoxic T cells), hay tế bào T diệt (TK – killer T cells), các

tế bào T CD8+ đều là những tế bào cần sự trình diện của MHC-I Đáp lại, các tế bào CD8+ nhận tín hiệu từ MHC-I chủ yếu trở thành các Tc khi sự kết hợp giữa các cặp phân tử CD8 và TCR với MHC-I và kháng nguyên peptide cũng như giữa các yếu tố đồng kích hoạt (co-activator) là đặc hiệu và kết hợp mạnh Tuy nhiên, các tế bào T CD8+ cũng có thể tương tác yếu với tổ hợp peptide-MHC-I và có thể tiếp tục phát triển mà thành các tế bào T ức chế, hay tế bào Ts (suppressor T cells), có chức năng điều hòa miễn dịch Ngoài ra, trong nhiều trường hợp các phân tử MHC-I cũng có thể trình diện kháng nguyên ngoại bào Khác với các tế bào lympho T, các tế bào B có thể thông qua các thụ thể là kháng thể bề mặt (sIg, thường là IgD), tức thụ thể tế bào B, trên bề mặt của mình (là các globulin miễn dịch khởi nguyên) nhận diện những kháng nguyên “thô” có cấu trúc lặp đồng điệu, đặc biệt là các lipid và polysaccharide, và trở nên hoạt hóa (không phụ thuộc tuyến ức), trong quá trình diễn ra ở vùng rìa hạch bạch huyết (marginal zone) Khi đó các tế bào B được gọi là B1 Mặt khác, các tế bào B cũng nhờ sIg mà bắt giữ, nuốt và xử lý kháng nguyên, gắn các kháng nguyên peptide còn lại sau tiêu hóa kháng nguyên protein lên MHC-II rồi đưa lên bề mặt tế bào để trình diện cho các tế bào T CD4+ nhận diện và hoạt hóa chúng thành Th Thông qua các tương tác trực tiếp như vậy với Th đã hoạt hóa đó mà tế bào B cũng trở nên hoạt hóa và phát triển thành các tương bào sản xuất kháng thể

211

Tuy nhiên, trong đa số trường hợp, các tế bào B khác có cùng loại sIg cũng có thể được hoạt hóa bởi các Th hoạt hóa thông qua các tương tác nhiều lần giữa tế bào B, các tế bào Th và các tế bào trình diện kháng nguyên trong nang của hạch lympho hoặc lách theo một cơ chế phức tạp hơn Những tế bào B sau khi bắt nuốt kháng nguyên được gọi là B FoB2, hay tế bào B nang giai đoạn 2, vì quá trình hoạt hóa diễn ra trong nang (follicle) lympho Các nang này là những thực thể trong hạch lympho

do các tế bào B phát triển mạnh vì được hoạt hóa sớm bởi các kháng nguyên phức tạp (chủ yếu là peptide) mà tạo nên Quá trình này là phức tạp và có tính ngẫu nhiên cao do cấu trúc không gian của kháng nguyên (peptide) rất đa dạng nhưng có thể diễn ra một cách phổ quát

do số lượng các phân tử kháng nguyên cùng loại đồng thời xâm nhập vào cơ thể thường là rất lớn Kết quả của quá trình trình diện kháng nguyên này là cơ thể tạo được kháng thể đáp ứng mạnh, ái lực cao, tồn tại lâu dài và tạo được nhớ miễn dịch lâu dài, có thể đến hàng chục năm, thậm chí suốt đời Sau khi tiếp cận với kháng nguyên hòa tan, các tế bào B FoB2 có BCR tương thích với cấu hình lập thể này hay cấu hình lập thể khác của kháng nguyên đó đều được hoạt hóa và phát triển thành nang lympho Ở đó các BCR tiếp tục hấp thụ các peptide với cấu trúc lập thể tương ứng Đồng thời, bên ngoài nang các kháng nguyên cũng được các tế bào APC bắt giữ, xử lý và trình diện kháng nguyên trên MHC-II của mình cho các T CD4+ Các tế bào này được

Hình 6.4 Quá trình hoạt hóa và thành thục của tế bào lympho

B trong nang hạch bạch huyết (follicular B cell – Fo B2) và

vùng cận tủy dẫn đến đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu

212

hoạt hóa và tăng sinh thành các dòng Th hiệu ứng phù hợp với từng cấu hình lập thể của kháng nguyên Chúng di hành vào nang, rà soát các tế bào B FoB2 ở đó Trong số chúng có thể có những Th hiệu ứng

có TCR phù hợp cấu hình không gian kháng nguyên gắn với tế bào B FoB2 đã mẫn hóa mang kháng nguyên tương ứng Nhờ tương tác với chúng, các B FoB2 đó được hoạt hóa và phát triển thành các nguyên bào (blast cell) và từ đó hình thành trung tâm mầm trong nang của hạch bạch huyết Ở trung tâm, nang hình thành một điểm hình cầu, trong đó có vùng các nguyên bào đang phân chia tạo thành vùng tối (dark zone) Khi đó các nguyên bào được gọi là các nguyên tâm bào (centroblast) trong khi các nguyên bào không phân chia tạo nên vùng sáng (light zone) Những nguyên bào không phân chia này được gọi là những tâm bào (centrocyte) Chúng dịch chuyển qua lại giữa hai vùng sáng và tối và thay đổi trạng thái lẫn nhau Trong quá trình dịch chuyển đó, trong các nguyên bào diễn ra quá trình siêu đột biến gene thay đổi vùng V của BCR cũng như chuyển lớp kháng thể Tuy nhiên, các nguyên bào tiếp tục được tế bào tua nang (FDC – folicular dendritic cell) trong nang lympho trình diện kháng nguyên do chúng bắt giữ dưới dạng các “siêu kháng nguyên” (tức các hợp chất phân tử lượng thấp, đa số là peptide, hòa tan do một số loại vi khuẩn mầm bệnh hoặc do các tế bào thực bào bài xuất ra từ quá trình phân giải vật lạ) Dù có BCR đặc hiệu, các nguyên bào có ái lực thấp khi tương tác với kháng nguyên do các tế bào tua nang trình diện vẫn bị chết Ngược lại, các nguyên bào có ái lực tương tác cao tăng sinh thành dòng các tương bào sản xuất kháng thể hoặc tế bào B nhớ miễn dịch có đời sống kéo dài, sẵn sàng phát triển nhanh chóng khi có sự xâm nhập trở lại sau này của kháng nguyên cùng loại

Như vậy, trình diện kháng nguyên là quá trình trong đó các tế bào thông qua MHC của mình phơi bày bề mặt các hợp phần có khối lượng thấp đặc trưng của vật lạ, hoặc là kết quả của quá trình tổng hợp nội bào trên MHC-I, hoặc là của quá trình bắt giữ từ các sản phẩm của việc xử lý vật lạ trong vi môi trường nội bào (bởi thực bào) hoặc bẫy

từ chất dịch ngoại bào (bởi các tế bào tua nang trong hạch bạch huyết) trên MHC-II, cho các tế bào miễn dịch thuộc dòng lympho tiếp cận và kết hợp đặc hiệu qua thụ thể bề mặt (TCR, BCR) của chúng

213

6.2.3.2 Trình diện kháng nguyên nội bào

Các tế bào Tc biểu hiện đồng thụ thể CD8 là quần thể các tế bào chuyên hóa để gây cảm ứng chết chương trình hóa (apoptosis) của tế bào khác Chúng thường xuyên tuần tra các tế bào khắp cơ thể để duy trì tính hằng định nội môi của cơ thể Khi gặp các dấu hiệu của bệnh gây ra bởi sự hiện diện của virus, vi khuẩn phát triển nội bào hoặc tế bào u, chẳng hạn, chúng khởi phát các quá trình nhằm diệt tế bào nguy hại tiềm tàng

Tất cả các tế bào có nhân trong cơ thể, kể cả các tế bào tiểu cầu, đều biểu hiện phân tử MHC-I Hồng cầu thành thục của thú tuy không nhân nhưng vẫn mang theo MHC-I từ giai đoạn có nhân Các kháng nguyên hình thành từ trong những tế bào này gắn với phân tử MHC-I

và được trình bày ra bề mặt tế bào Cách trình diện kháng nguyên này giúp hệ thống miễn dịch phát hiện các tế bào bị biến đổi do bị biến nạp hoặc bị cảm nhiễm hoặc có các protein ngoại lai nhờ chúng bộc lộ các peptide trên bề mặt của mình Trong quá trình trình diện kháng nguyên các phân tử đó bị phân giải thành các mảnh peptide ngắn bởi enzyme protease tế bào chất trong endosome và chuyển vào lòng mạng lưới nội chất là nơi các peptide được tải lên rãnh giữa hai chuỗi alpha ở đáy của các miền α1 và α2 của phân tử MHC-I tạo thành tổ hợp peptide-MHC-I (hay p-MHC-I) Sau đó, các tổ hợp p-MHC-I được vận chuyển rời khỏi mạng lưới nội chất ra màng tế bào chất qua dạng các tiểu nang xuất bào (thể tiết) Thông thường, các tế bào T CD8+ trinh nguyên không thể hủy diệt được các tế bào bị biến nạp hoặc cảm nhiễm virus dù có các TCR của chúng tương thích với kháng nguyên virus Chúng trước hết được hoạt hóa bởi epitope trong

tổ hợp p-MHC-I trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên (tức tế bào đích) Ngoài việc được trình diện trực tiếp như cách đó, kháng nguyên cũng có thể được trình diện gián tiếp cho các T CD8+ từ các

tế bào không nhiễm virus (trình diện chéo – cross presentation) Sau khi có tương tác giữa peptide trong p-MHC-I với TCR có kèm theo các tín hiệu đồng kích hoạt (bởi các phân tử dính bề mặt các tế bào tương thích) và hệ thống cytokine giữa các cặp tế bào T và APC, các

tế bào T trở nên hoạt hóa Chúng di hành đến các tổ chức ngoại vi và diệt các tế bào đích mang kháng nguyên trên bề mặt (tế bào bị cảm

214

nhiễm hoặc hư hỏng) nhờ gây cảm ứng gây độc tế bào (cytotoxicity), tức tiết các chất độc trong đó có perforin gây thủng màng tế bào đích

Trình diện chéo là một trường hợp đặc biệt trong đó các phân tử

MHC-I có thể trình các kháng nguyên ngoại bào, thường chỉ trình diện bởi các phân tử MHC-II Nhưng năng lực này chỉ xuất hiện ở một số ít các tế bào trình diện kháng nguyên, chủ yếu là các tế bào tua trong các

mô bạch huyết là những tế bào tự thực (autophagous cells), kích thích các tế bào T CD8+ một cách trực tiếp Quá trình này là rất cần thiết cho việc khởi phát các đáp ứng miễn dịch chống virus hoặc khối u cục

bộ, mà không cần vận chuyển các tế bào đích đến các hạch lympho, khi các APC không bị cảm nhiễm trực tiếp

6.2.3.3 Trình diện kháng nguyên ngoại bào

Sau khi nuốt các tác nhân gây bệnh, tế bào tua hoặc đại thực bào

di chuyển đến hạch lympho, nơi chứa hầu hết các tế bào T Để có thể đến được hạch lympho, các APC di chuyển theo cơ chế hóa hướng động (chemotaxis) phụ thuộc nồng độ các chemokine trong máu Trong khi di chuyển, tế bào tua trở nên mất dần khả năng thực bào và tăng cường biểu hiện các chất đồng kích hoạt (trở thành tế bào APC thành thục) để tương tác với tế bào T Mặc dù số đoạn peptide của một loại mầm bệnh có thể rất lớn, nhưng chỉ có một số đoạn peptide nhất định “có tính trội miễn dịch (immunodominant)” được trình diện Đó

là những epitope có ái lực liên kết mạnh với phân tử MHC khi ở trong

tế bào chất, tạo phức hợp đủ bền với thời gian để có cơ hội tương tác ngẫu nhiên được với tế bào T đặc hiệu

Sau thực bào, các kháng nguyên từ khoảng ngoài tế bào, và đôi khi là các kháng nguyên nội bào, được đóng gói vào túi nhỏ (bọng) nhập bào (endocytic vesicle) và được trình diện trên bề mặt tế bào bởi các phân tử MHC-II đến các tế bào Th là những tế bào biểu hiện phân tử CD4 Chỉ có các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên hóa, như tế bào tua, đại thực bào và tế bào B, mới biểu hiện số lượng lớn các phân tử MHC-II trên bề mặt tế bào, cho nên sự biểu hiện của phân tử MHC-II

có tính đặc hiệu tế bào hơn so với MHC-I Các APC thường nuốt các kháng nguyên ngoại bào bởi quá trình nhập bào (endocytosis), nhưng cũng có thể bằng cơ chế ẩm bào (picnocytosis – các phân tử được kéo

215

vào tế bào chất cùng chất dịch) hoặc các quá trình tự thực (autophagy – bề mặt tế bào lõm dần và một phần màng lọt dần vào trong tế bào chất kéo theo các phân tử bám trên bề mặt màng vào trong tế bào, tức nuốt một phần của chính tế bào đó) tạo các endosome Endosome cũng được hình thành qua trung gian chaperone (các phân tử định dạng protein trên cấu trúc màng) Vì vậy, các kháng nguyên bị nuốt vào được bao bọc trong các bọng nội bào (endosomal vesicles), hay phagosome, và sau khi phagosome dung hợp với lysosome thì hiện diện trong túi endolysosome (hay phagolysosome) Trong thể dung hợp này diễn ra các quá trình thủy phân các kháng nguyên bởi các enzyme có sẵn của lysosome (gồm các enzyme ưa acid, như hydrolase

A, các glycosidase A, lipase A và các protease A) Quá trình giảm dần

pH tạo điều kiện thuận lợi cho sự phân giải này Các cathepsin là những protease trong lysosome, cho nên sản phẩm hình thành là các oligopeptide Các phân tử MHC-II khi đó cũng được hình thành liên tục trên màng của mạng lưới nội chất và liên kết với một phân tử protein màng khác đặc trưng cá thể là Ii (từ chữ invariant chain, cũng

là một chùm kháng nguyên dấu ấn màng, CD74, được tổng hợp cũng trên mạng lưới nội chất đó) thành tổ hợp Ii-MHC-II và được chuyển sang dung hợp với endolysosome (khi đó đã thắt bọng thành khoang riêng gọi là khoang tải MHC-II) là nơi các peptide được trao đổi với các phân tử Ii trong tổ hợp Ii-MHC-II để tạo các tổ hợp peptide-MHC-

II (hay p-MHC-II) Tổ hợp p-MHC-II sau đó được dịch chuyển dần và bộc lộ trên bề mặt tế bào và trình diện cho tế bào Th trong các hạch bạch huyết Các tế bào T CD4+ nhận biết các phân tử qua tương tác thụ thể MHC-II với CD4 và các đồng thụ thể của chúng Các tế bào trình diện kháng nguyên, sau khi nuốt kháng nguyên, trải qua quá trình thành thục trong quá trình di chuyển nhờ các tín hiệu hóa hướng động đến các tổ chức lympho và ở đó chúng mất năng lực thực bào nhưng tăng khả năng tương tác với các tế bào T thông qua trình diện kháng nguyên Tương tự trường hợp với các tế bào T độc tế bào, hay

T CD8+, các APC còn cần các tín hiệu đồng kích thích bổ sung là tương tác giữa các phân tử dính (B7 với CD28, CD40 với CD40L, cũng như integrin, tức LFA-1, với các phân tử ICAM, ICAM-1, ICAM-2… ICAM-5…) biểu hiện trên bề mặt các cặp tế bào, ngoài

216

cặp p-MHC-II và TCR, để được kích hoạt để sản xuất và tiết cytokine tương ứng (như một hệ thống tín hiệu thứ hai) hoạt hóa các tế bào T giúp trinh nguyên Các tế bào này sau khi hoạt hóa lại (thông qua sự tiếp xúc và hệ thống cytokine) kích hoạt các tế bào B phát triển thành tương bào sản xuất kháng thể và kích hoạt các tế bào T CD8+ phát triển thành tế bào T độc tế bào (Tc), tức T diệt (killer T cells)

Bên cạnh con đường chế biến và trình diện kháng nguyên nêu trên, trong cơ thể còn diễn ra con đường khác chế biến và trình diện

kháng nguyên đến phân tử MHC-II diễn ra ở các tế bào biểu mô vùng

tủy tuyến ức (mTEC – medullary thymic epithelial cells) thông qua

quá trình tự thực (autophagy) Quá trình này liên quan đến sự dung nạp trung tâm của các tế bào T, mà cụ thể là đến quá trình chọn lọc âm tính của các dòng tế bào T tự phản ứng Biểu hiện ngẫu nhiên của toàn

bộ bộ gene tạo nên rất nhiều kháng nguyên tự thân cũng như sự đa dạng của các thụ thể tế bào T (TCR) đạt được thông qua các yếu tố điều hòa tự miễn (AIRE – autoimmune regulator) Nhờ quá trình tự thực, các phân tử biểu hiện của cơ thể đều được trình diện qua các phân tử MHC-I và MHC-II đến quần thể các tế bào lympho trong giai đoạn sớm của quá trình phát triển cá thể tạo nên dung nạp miễn dịch trung tâm

hiện tượng một cơ thể bình thường không có phản ứng chống lại một kháng nguyên hoàn toàn nào đó

Khái niệm dung nạp miễn dịch không dùng để chỉ những thay đổi

ở mầm bệnh mà chỉ để chỉ những thay đổi của hệ thống miễn dịch của

cơ thể vật chủ và bao gồm hàng loạt các cơ chế sinh lý mà nhờ đó cơ thể giảm hoặc mất sự đáp ứng đối với một tác nhân nhất định

Khái niệm dung nạp miễn dịch cũng không dùng để chỉ những

trường hợp ức chế miễn dịch nhân tạo như dùng corticoid, các thuốc gây độc lympho, cũng như chiếu xạ với liều gần gây chết, hoặc các

217

trường hợp tê liệt miễn dịch do sinh lý của cơ thể bị tổn thương mà không phải biến đổi chức năng hệ thống miễn dịch một cách cơ bản Dung nạp miễn dịch được phân loại thành dung nạp trung tâm (central tolerance) và dung nạp ngoại vi (peripheral tolerance) phụ thuộc vào vị trí mà trạng thái này được cảm ứng Nếu sự cảm ứng được diễn ra trong tuyến ức và tủy xương (và trong túi Fabricius ở chim) thì đó là dung nạp trung tâm, còn cảm ứng diễn ra trong các hạch lympho và các tổ chức khác thì đó là dung nạp ngoại vi Tuy cơ chế hình thành khác nhau nhưng hiệu ứng của hai loại dung nạp miễn dịch là như nhau

Dung nạp trung tâm là cách thức mà hệ thống miễn dịch học để

phân biệt cái của mình (self: tự kỷ, tự thân) và cái không phải của

mình (non-self: dị vật, ngoại lai), trong khi dung nạp ngoại vi ngăn

ngừa tính hoạt động quá mức của hệ thống miễn dịch đối với các thực thể khác nhau của môi trường (như hệ vi khuẩn đường ruột, các dị ứng nguyên…) Và, cũng nhờ dung nạp miễn dịch trong mang thai mà động vật cái mang thai có thể giữ thai trong suốt quá trình mang thai

do đáp ứng miễn dịch dị loại đủ yếu để không gây sẩy thai

6.3.1 Dung nạp trung tâm

Khái niệm “dung nạp trung tâm” (central tolerance), hàm chỉ dung nạp miễn dịch dẫn đến việc tế bào lympho nhận ra những kháng nguyên của mình và không còn phát triển phản ứng loại thải chúng, hình thành nhờ việc loại bỏ các dòng tế bào lympho tự phản ứng trước khi chúng phát triển thành dòng các tế bào thẩm quyền miễn dịch đầy

đủ Dung nạp trung tâm hình thành trong quá trình tế bào T và tế bào

B phát triển tương ứng trong tuyến ức và tủy xương/túi Fabricius Tại các tổ chức này, các tế bào lympho đang thành thục nhận được sự bộc

lộ của các kháng nguyên tự thân được trình diện bởi các tế bào biểu

mô phần tủy tuyến ức và các tế bào tua của tuyến ức hoặc các tế bào tủy xương/túi Fabricius Các kháng nguyên tự thân được trình diện nhờ sự biểu hiện nội tại của chúng hoặc sự vận chuyển của các kháng nguyên từ các vùng ngoại vi theo máu tuần hoàn, và trong trường hợp các tế bào vỏ tuyến ức là nhờ sự biểu hiện của các protein của các tổ chức không phải tuyến ức dưới tác động của yếu tố phiên mã gọi là

218

“nhân tố điều hòa tự miễn”, hay AIRE (autoimmune regulator) Trong tuyến ức, các tế bào biểu mô vùng tủy tuyến ức (mTEC – medullary thymic epithelial cells) có thể liên tục thực hiện quá trình tự thực (autophagy), thu nhận kháng nguyên từ bề mặt tế bào chính mình, chế biến và trình diện các kháng nguyên trên các phân tử MHC-II Các tế bào lympho có các thụ thể kết hợp chặt với kháng nguyên tự thân được trình diện trên MHC-II đó thì bị loại bỏ (clonal depletion) bởi cảm ứng gây chết theo chương trình (apoptosis) hoặc chuyển vào trạng thái bất lực (anergy) Đó là cơ chế chọn lọc âm tính Ngược lạ, nếu các tế bào B tự phản ứng yếu không cảm ứng với các kích thích trên các BCR của chúng thì duy trì dưới trạng thái “lơ đãng miễn dịch” hay “vô cảm miễn dịch” (immunological ignorance) Một số tế bào T yếu trong việc nhận ra kháng nguyên tự thân được biệt hóa thành những tế bào T điều hòa tự nhiên (nTreg, natural regulatory T cells) như những lính gác ở ngoại vi có tác dụng làm im tự phản ứng của tế bào T (tức tạo dung nạp ngoại vi)

Ngưỡng hủy bỏ tế bào T nghiêm ngặt hơn so với tế bào B vì tế bào T riêng rẽ đã có thể gây tổn hại tổ chức một cách trực tiếp Hơn nữa, tế bào B nhận diện được nhiều loại kháng nguyên để có thể sản sinh kháng thể đáp ứng lại nhiều loại kháng nguyên đa dạng và chỉ có thể được hoạt hóa hoàn toàn sau khi có sự xác nhận của các tế bào T cũng đã nhận diện kháng nguyên cùng loại Năng lực tự phản ứng của

tế bào B nhờ vậy được kiểm soát Quá trình chọn lọc âm tính này bảo đảm rằng các tế bào T và B nào có thể khởi phát đáp ứng miễn dịch chống lại các tổ chức của chính cơ thể mình đều phải bị loại bỏ trong khi duy trì những tế bào không chống tổ chức chính mình nhưng vẫn giữ năng lực nhận diện được các kháng nguyên ngoại lai Đây chính giai đoạn đào tạo các tế bào lympho, bước quan trọng đối với việc ngăn ngừa hiện tượng tự miễn dịch Sự phát triển và huấn luyện các tế bào lympho diễn ra mạnh nhất trong giai đoạn phát triển thai (fetal development) nhưng quá trình đó vẫn tiếp tục suốt cuộc đời của cá thể, khi mà các tế bào lympho chưa thành thục vẫn tiếp tục được sản sinh, rồi yếu dần khi tuyến ức thoái hóa và tủy xương thu hẹp ở cá thể trưởng thành

219

6.3.2 Dung nạp ngoại vi

Dung nạp ngoại vi (peripheral tolerance), hình thành sau khi các tế bào T và B thành thục và đi vào các mô ngoại vi và các hạch lympho

Có một số cơ chế dẫn đến dung nạp ngoại vi tham gia vào kiểm soát ở

cấp độ tế bào T, đặc biệt các tế bào giúp CD4+ là các tế bào chỉ huy các đáp ứng miễn dịch và truyền cho các tế bào B những tín hiệu khẳng định cần thiết đối với các tế bào B để tiến hành sản sinh kháng thể

Tính phản ứng chống lại các kháng nguyên tự thân bình thường không bị loại bỏ trong tuyến ức có thể vẫn xuất hiện bởi vì các tế bào

T rời tuyến ức là không hoàn toàn an toàn mà chỉ tương đối an toàn Một số vẫn có các thụ thể (TCR) dùng cho việc phản ứng với các tự kháng nguyên có mặt ở nồng độ cao ở bên ngoài tuyến ức đến mức chúng có thể kết hợp với các thụ thể yếu, hoặc các kháng nguyên mà các tế bào T đã không tiếp cận được trong tuyến ức vì chúng là những phân tử đặc hiệu mô (như các phân tử trong đảo Langerhans, não hoặc tủy sống) Các tế bào T tự phản ứng đã thoát khỏi chọn lọc âm tính trong tuyến ức có thể gây tổn thương tế bào nếu không bị loại bỏ hoặc

bị “trói” trong các mô Tuy nhiên, chúng thường bị làm “im lặng” chủ yếu là bởi các tế bào nTreg Mức phản ứng thích hợp đến các kháng nguyên nào đó còn có thể bị im lặng bởi cảm ứng tạo dung nạp sau những bộc lộ lặp lại hoặc bộc lộ trong điều kiện nhất định Trong những trường hợp này có sự biệt hóa của các tế bào T giúp CD4+ non thành các tế bào iTreg (tế bào T điều hòa được cảm ứng – induced regulatory T cells) trong mô ngoại vi hoặc gần mô lympho (hạch lympho, hạch lympho tùy thuộc niêm mạc…) Sự biệt hóa này được môi giới bởi IL-2 được sinh ra do hoạt hóa tế bào T và bởi TGF-β (hay yếu tố tăng trưởng biến nạp beta – transforming growth factor beta) từ nguồn gốc bất kỳ, bao gồm các tế bào tua dung nạp, các tế bào trình diện kháng nguyên khác, hoặc trong một số điều kiện nhất định của môi trường xung quanh

Các tế bào Treg không chỉ là những tế bào môi giới dung nạp ngoại vi duy nhất mà còn có các tế bào điều hòa miễn dịch khác bao gồm các loại tế bào T tương tự nhưng khác với các tế bào Treg về mặt

220

kiểu hình (tức khác ở dấu ấn bề mặt) Trong số này có tế bào TR1 sản sinh IL-10 nhưng không biểu hiện chất scurfin (tức FOXP3, hay Foxp3, forkhead box P3), các tế bào tiết TGF-β (transforming growth factor beta) cũng như các tế bào ít biết hơn nhưng giúp thiết lập một môi trường dung nạp tại chỗ Các tế bào B cũng biểu hiện CD22, một thụ thể của yếu tố ức chế không đặc hiệu làm hỏng sự hoạt hóa thụ thể của tế bào B Một nhóm tế bào điều hòa B sản sinh IL-10 và TGF-β cũng tồn tại Một số tế bào tua có thể sản xuất enzyme indole amine 2,3-dioxygenase (IDO) làm tiêu hao hết tryptophan cần thiết cho tế bào T tăng sinh và nhờ đó làm giảm mức đáp ứng Các tế bào tua cũng

có năng lực cảm ứng trực tiếp làm tắt tính cảm ứng trong các tế bào T Ngoài ra, sự biểu hiện FasL (Fas ligand, hay CD95L) bởi các mô đặc quyền miễn dịch cũng dẫn đến chết tế bào do hoạt hóa cảm ứng của các tế bào T

Việc tham gia của các tế bào T về sau được phân loại thành các tế

bào Treg trong dung nạp miễn dịch được biết đến từ năm 1995 khi các

mô hình động vật cho thấy các tế bào T CD4+ CD25+ là cần và đủ đối với việc ngăn ngừa bệnh tự miễn dịch ở chuột nhắt và chuột cống Những quan sát đầu tiên cho thấy việc loại bỏ tuyến ức ở chuột nhắt dẫn đến bệnh tự miễn mà bệnh này lại có thể chữa khỏi bằng cách cấy ghép các tế bào T CD4+ Một thí nghiệm loại bỏ và tái lập đặc hiệu hơn đã xác định kiểu hình của các tế bào đó là CD4+ và CD25+ Sau

đó, vào năm 2003, các thí nghiệm cho thấy các tế bào Treg có đặc trưng là biểu hiện yếu tố phiên mã Foxp3, là yếu tố tạo nên kiểu hình

ức chế của các tế bào này

Người ta cho rằng do sự có mặt của các tế bào Treg được xác định

là phụ thuộc vào tuyến ức sơ sinh nên phải có nguồn gốc từ tuyến ức

Từ giữa những năm 2000, tuy vậy, người ta có bằng chứng về sự chuyển hóa của các tế bào T CD4+ thành các tế bào Treg bên ngoài tuyến ức Những tế bào đó về sau được ký hiệu là các Treg được cảm ứng, hay iTreg (induced Treg), sau đó là Treg ngoại vi, hay pTreg (periphery Treg), để phân biệt với các tế bào Treg tự nhiên, hay nTreg (natural Treg) có nguồn gốc từ tuyến ức nên cũng được gọi là Treg tuyến ức, hay tTreg (thymus Treg) Cả hai type các tế bào Treg đều

221

làm im lặng các tín hiệu và sự tăng sinh của các tế bào T tự phản ứng bằng các cơ chế phụ thuộc tiếp xúc tế bào và cơ chế không phụ thuộc tiếp xúc tế bào

Tuy nhiên, các tế bào nTreg và iTreg có nhiều đặc điểm phân biệt quan trọng cho thấy, chúng có những vai trò sinh lý học khác nhau Thứ nhất, các tế bào nTreg phát triển trong tuyến ức, còn các tế bào iTreg phát triển bên ngoài tuyến ức, trong các mô viêm mãn tính, như các hạch lympho, lách và các mô lympho liên quan ruột, hay GALT (gut-associated lymphoid tissue) Thứ hai, các tế bào nTreg phát triển

từ các tế bào Foxp3- CD25+ CD4+, trong khi các tế bào iTreg phát triển từ các tế bào Foxp3+ CD25- CD4-, tuy cả hai đều trở thành các

tế bào Foxp3+ CD25+CD4+ Thứ ba, khi hoạt hóa các tế bào nTreg đòi hỏi đồng kích thích CD28, trong khi các tế bào iTreg đòi hỏi đồng kích thích CTLA-4 (tức protein 4 liên quan lympho bào T gây độc tế bào – cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, hay CD152) Thứ

tư, các tế bào nTreg đặc hiệu đối với tự kháng nguyên, còn các iTreg nhận biết các allergen (dị ứng nguyên), các vi khuẩn cộng sinh, các kháng nguyên khối u, các kháng nguyên dị loại và các tự kháng nguyên trong mô viêm

6.4 LIÊN QUAN GIỮA MHC VÀ BỆNH TẬT

Nhân tố quan trọng của miễn dịch và bệnh tật liên quan đến các yếu tố di truyền Trong tính cảm thụ của ký chủ đối với mầm bệnh, gene kháng nguyên phù hợp mô chính (MHC) đóng vai trò quan trọng, chi phối “cơ địa” của cơ thể Gene này trên người nằm ở nhiễm sắc thể thứ sáu và được ký hiệu là HLA-D, ở chuột nhắt trên nhiễm sắc thể thứ 17 và ký hiệu là H-2 Mối liên quan này là do (1) kháng nguyên MHC là thụ thể đối với virus và các phân tử độc tố, (2) kháng nguyên MHC tự thân không phải là thụ thể đối với mầm bệnh nhưng gene này tạo chuỗi liên đới với gene quyết định tính cảm thụ và (3) kháng nguyên MHC phản ứng với các nhân tố kích thích gây cảm ứng đáp ứng miễn dịch với vi khuẩn, virus cũng như phản ứng tự miễn dịch

Rất lâu trước khi vai trò trình diện kháng nguyên của MHC được khám phá, người ta thấy có sự phổ biến của một số bệnh tự miễn với

222

một vài kiểu hình HLA Sự liên hệ này đã được khẳng định qua các nghiên cứu trong các dòng họ hoặc trong các cộng đồng dân cư Người ta đã tính được nguy cơ tương đối (RR: relative risk hoặc risk ratio) của một số bệnh có liên quan đến HLA

Ngược lại, một số kiểu hình HLA lại có tính chất “bảo vệ” (RR < 1)

Bảng 6.1 Sự liên quan giữa một số bệnh với MHC

Bệnh Allele (danh pháp cũ) Allele (danh pháp mới) RR

Đái tháo đường type 1 DR3, DR4,

DR3+DR4

DRB3* , DRB4*

HLA-7,9 Lupus ban đỏ DR3 HLA-DRB3* 5,8 Bệnh Basedow DR3 HLA-DRB3* 3,7

Cơ chế về sự liên quan giữa một số allele HLA và bệnh tự miễn vẫn chưa được hiểu rõ, hiện có ba giả thuyết để giải thích:

1 Các allele đó trình diện quá mức một kháng nguyên tự thân

2 Các allele mã hóa các phân tử MHC kém chất lượng, dẫn đến

Ghép mô là thủ thuật đưa vào cơ thể sống một hay một số những

bộ phận nhằm thay thế bộ phận không bình thường hoặc đã mất để phục hồi chức năng hoặc vì lý do thẩm mỹ

Tiếp bù máu do chảy máu có thể là kỹ thuật ghép mô sớm nhất của nhân loại vì nguồn máu nguyên liệu khá sẵn có và chảy máu diễn

ra phổ biến với hậu quả nghiêm trọng đối với sức khỏe Tuy nhiên, dù

bề ngoài giống nhau của máu động vật, việc lấy máu của một cá thể tiếp cho cá thể khác, đặc biệt là máu của động vật tiếp cho người, đã đưa đến thất bại Đó là do không có sự tương thích mô ghép

Có thể phân loại ghép mô theo sự tương thích của mô ghép với cơ thể nhận Như vậy, ta có ghép tự thân, ghép đồng gene, ghép bán đồng

gene và ghép dị gene Ghép tự thân là lấy mảnh tổ chức của cơ thể

sống và ghép vào phần khác của chính cơ thể đó Ghép này thường

223

nhằm làm giảm khoảng cách giữa các phần của cơ thể mà do khuyết thiếu rộng vượt ra ngoài khả năng phục hồi liền lại của tổ chức Ví dụ, việc ghép xương tự thân để nối dài xương làm khoảng cách giữa các đầu xương chỗ ghép được thu hẹp nên có thể phát triển và phục hồi

mô xương toàn vẹn, trong khi đó việc cắt bỏ xương lấy mẩu ghép ở chỗ lành không dẫn đến vết thương (khoảng hở đầu xương) quá rộng lớn nên cũng phục hồi dễ dàng Trong trường hợp đó, xương ghép cũng như xương bị cắt bớt để cung cấp mảnh ghép đều có thể phục hồi Tương tự, có thể ghép da, truyền tủy tự thân… các mảnh ghép

dạng này không bị loại thải Ghép đồng gene (hay đồng chủng) là

ghép mô trong đó cơ thể cho và cơ thể nhận mô cùng loại gene với

nhau như anh em sinh đôi cùng hợp tử Ghép bán đồng gene (hay bán

đồng chủng) là trường hợp ghép mô từ cá thể thuần chủng cho con lai

của cá thể đó với một cá thể khác cùng chủng Có thể coi trường hợp lấy mô của bố hoặc mẹ cấy ghép cho con của họ là trường hợp ghép

mô bán đồng chủng Ghép dị gene cùng loài là trường hợp ghép mảnh

ghép của hai con vật cùng loài Trường hợp này rất phổ biến ở người

và chắc chắn có đáp ứng loại thải mô ghép nếu không sử dụng thuốc

ức chế miễn dịch Ghép dị gene (hay dị chủng) là ghép mô từ một cá

thể loài này sang cá thể thuộc loài khác Đây là trường hợp cuối cùng

và bao giờ cũng có đáp ứng miễn dịch loại thải Tuy nhiên, đây là hướng được rất chú trọng nghiên cứu nhằm tìm ra những thuốc mới vượt qua hàng rào đáp ứng miễn dịch chống loài khác

Phân biệt ghép mô (tổ chức) và ghép tạng (cơ quan) là phụ thuộc vào tính toàn vẹn về cấu trúc và chức phận của mảnh ghép Vị trí ghép cũng có thể không nhất thiết phải “ghép tại chỗ” Bên cạnh ghép mô hoặc tạng vào vị trí mô hoặc tạng cũ vừa bị cắt bỏ còn có thể “ghép lạc chỗ” là đặt mô/tạng ghép vào vị trí thuận lợi cho việc thao tác cũng như thuận tiện cho việc chăm sóc, như ghép thận vào hố chậu để phẫu thuật được thuận lợi

6.5.2 Bắt mảnh ghép và bong mảnh ghép

Trong ghép đồng gene và ghép tự thân hiện tượng bắt mảnh ghép

diễn ra thường thuận lợi nếu không có nhiễm trùng Ghép da cho ta thấy sự chuyển biến bắt mảnh ghép theo thời gian Sau khi được ghép,

224

thông thường tuần hoàn mảnh ghép chưa hình thành, dẫn lưu chất thải tại đám tế bào của mô ghép chưa diễn ra nên mảnh ghép xanh tái, nhợt nhạt Vào ngày thứ ba các mạch máu của vật chủ xung quanh mảnh ghép xâm nhập vào trong mảnh ghép, miếng da ghép trở nên hồng hào

do lưu thông máu mà dinh dưỡng và ô-xy được cung cấp đồng thời dẫn lưu đã hoạt động Sau 4 - 5 ngày bắt mảnh ghép và sự hồi sinh của mảnh ghép được thấy rõ, đến ngày thứ 7 - 8 thì không còn sự ngăn cách giữa mảnh ghép và vật chủ Hiện tượng bắt mảnh ghép diễn ra thành công

Trong ghép dị gene, vào 2 - 3 ngày đầu mạch máu cơ thể vật chủ

lan rộng vào mảnh ghép tương tự trường hợp ghép đồng gene, nhưng sau đó do có sự tập trung của các tế bào bạch cầu đơn nhân, lympho bào, tương bào và đại thực bào xung quanh mạch máu, bắt đầu có biểu hiện của phản ứng loại thải mảnh ghép Đến ngày thứ 6 - 7 mảnh da ghép dày lên do phù thũng, mạch máu tắc, hoại tử cục bộ Sang ngày thứ 10 - 12 các mạch máu quanh mảnh ghép đều tắc, mảnh ghép trở nên có màu thâm đen Đến ngày thứ 15 mảnh ghép hoại tử hoàn toàn

và bị bong tróc khỏi da vật chủ và bị thải, để lại một vết thương hở Khi mảnh ghép bị loại bỏ hoàn toàn quá trình liền vết thương diễn ra nhanh chóng, vết thương thành sẹo Thời gian hoại tử mảnh ghép nhanh hay chậm tùy thuộc vào sự khác biệt nhiều hay ít về sự phù hợp

mô giữa mảnh ghép và vật chủ Nếu ghép dị gene lặp lại thì quá trình loại thải mảnh ghép diễn ra nhanh hơn, chứng tỏ tính đặc hiệu và trí nhớ miễn dịch trong phản ứng loại thải mảnh ghép

Tương tự ghép tổ chức (mô), ghép cơ quan (tạng) cũng có phản ứng loại thải mảnh ghép, nhìn chung nếu không sử dụng các chất chống thải ghép thì gan ghép chịu phản ứng loại thải nhanh hơn các tạng khác Thời gian duy trì mảnh ghép giảm dần theo trình tự: da, tụy, thận, tim rồi gan, nhưng tuyến tụy có thể tạo phản ứng nặng nề do

có enzyme phân giải là vấn đề lớn trong phẫu thuật ghép tạng

Nếu ghép khác loài thì mảnh ghép bị loại thải nhanh hơn Snell đưa ra một số nhận xét khi thí nghiệm trên chuột mà về sau gọi là

“Quy luật Snell”: Ghép đồng gene bao giờ cũng được chấp nhận (A → A hay B → B), ghép dị gene bao giờ cũng bị loại thải (A → B, B → A), ghép từ bố mẹ sang con lai (A → F1(A×B) hay B → F1(A×B) thì mức

225

độ chấp nhận mảnh ghép cao, còn ngược lại ghép từ con lai F1 sang

bố mẹ (F1(A×B) → A hay F1(A×B) → B) thường bị loại thải

Nguyên nhân được biết là do đáp ứng miễn dịch dịch thể cũng như miễn dịch tế bào đặc hiệu Kháng thể chống các phân tử thành phần của mô ghép được phát hiện trong huyết thanh của vật chủ Bên cạnh

đó, thí nghiệm ghép mô ở chuột đã bị cắt bỏ tuyến ức cho thấy mảnh ghép không bị loại thải Như vậy, miễn dịch tế bào là cơ chế chủ yếu dẫn đến loại bỏ mảnh ghép Ngược lại, cũng phát hiện thấy mảnh ghép phản ứng miễn dịch chống mô vật chủ

6.5.3 Cơ chế loại thải mảnh ghép

Nhờ có hệ thống các phân tử MHC mà mỗi cá thể có thể phân biệt được phân tử hay tế bào là của mình hay không phải của mình Các phân tử MHC lớp I có mặt trên mọi tế bào làm nhiệm vụ chuyên biệt

là trình diện cho tế bào lympho T CD8+ cái tự thân nếu tế bào bình

thường như khi chúng được trình diện cho tế bào T trong giai đoạn sớm của quá trình phát triển của tế bào T để “chọn lọc âm tính”, hoặc

không phải cái tự thân nếu chúng mang theo một mảnh peptide lạ từ

trong tế bào ra ngoài màng hoặc có cấu trúc khác biệt Bên cạnh đó, các MHC là yếu tố ức chế đối với các tế bào NK tự thân nhưng MHC

lạ lại không có tác động như vậy Do đó, mảnh ghép lạ (cũng như các

ký sinh trùng) là những yếu tố hoạt hóa các tế bào NK tạo phản ứng gây độc tế bào Mặt khác, trên bề mặt nhiều loại tế bào còn có phân tử MHC lớp II làm nhiệm vụ trình diện kháng nguyên ngoại bào cho các

tế bào lympho T CD4+, dẫn đến đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống lại vật lạ ngoại bào Trong quá trình này, các tế bào bạch cầu của cơ thể được ghép thường thâm nhập khá sớm vào mảnh ghép và đóng vai trò của APC chuyên nghiệp Như vậy, các kháng nguyên dù lạ hay quen đều được đưa ra mặt tế bào để trình diện cho tế bào T thông qua các phân tử MHC Ngoài ra, tham gia tiêu diệt mảnh ghép còn có các tế bào bạch cầu đơn nhân lớn, bạch cầu hạt trung tính, dưới sự tác động kích thích của các cytokine

Trong loại thải mảnh ghép, những tế bào hiệu ứng chủ yếu là lympho CD8+, chúng nhận biết kháng nguyên MHC lạ (hay dị gene) trên mọi tế bào và tạo “phản ứng dị gene”, sau đó được hoạt hóa đồng

226

thời tăng sinh và phát triển thành các dòng tế bào Tc mẫn hóa có thụ thể TCR đặc hiệu với các phân tử MHC của mảnh ghép và trở thành những tế bào tiêu diệt các tế bào đích là những mảnh ghép Tuy nhiên, nếu tiêm tế bào lách cho chuột sơ sinh khác dòng và tiếp tục nuôi chuột nhận đến khi lớn, cơ thể chuột nhận trở nên “làm quen” với MHC của chuột dòng cho và “dung nạp miễn dịch” Kết quả là nếu ghép mẩu da của chuột thuộc dòng cho tế bào lách vào chuột nhận tế bào lách thì hiện tượng thải ghép không xảy ra Thí nghiệm trên của Brent và Madawar (1949) cũng cho thấy, ngược lại, nếu không được chuẩn bị trước bằng cách tiêm tế bào lách vào kỳ sơ sinh thì các chuột khác dòng vẫn phản ứng thải mô ghép bình thường Trong thời kỳ sơ sinh, đáp ứng miễn dịch của chuột chưa hoàn chỉnh việc tiêm kháng nguyên vào tạo điều kiện cho hệ miễn dịch làm quen với kháng nguyên, tức là các dòng lympho T chưa thành thục nếu phản ứng chống lại thì phải chết chỉ còn lại những lympho T không phản ứng Coi các kháng nguyên của vật cho lách là của mình, tương tự kháng nguyên tự thân, các dòng lympho T còn sót lại đều dung nạp cho kháng nguyên của cá thể cho lách và không sinh phản ứng thải mảnh ghép

Bên cạnh đó, các kháng thể dịch thể hình thành cũng gắn với kháng nguyên mảnh ghép, kích hoạt hệ thống bổ thể tại mảnh ghép làm cho các tế bào mảnh ghép bị chọc thủng, hoặc tác động gây dị ứng cục bộ bởi tổ hợp kháng nguyên-kháng thể

Trong giai đoạn đầu các tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên như đại thực bào, tế bào tua, tế bào Langerhans ở da… tiếp xúc với các kháng nguyên mảnh ghép, thực bào và trình diện kháng nguyên cho tế bào T Quá trình này diễn ra tại chỗ mảnh ghép hoặc tế bào trình diện kháng nguyên dịch chuyển về các hạch lympho và tiếp cận với các tế bào T Các tế bào thực bào di động có MHC-II (như monocyte, lympho B) trong máu cũng có thể bắt gặp các kháng nguyên lạ từ mảnh ghép di hành trong tuần hoàn và bắt giữ chúng rồi theo tuần hoàn đến các hạch lympho thực hiện trình diện kháng nguyên, gây mẫn hóa tế bào lympho T Các tế bào T CD4+ được hoạt hóa và tiết cytokine kích thích tăng sinh tế bào T CD8+ thành dòng tế bào Tc đặc hiệu với kháng nguyên mảnh ghép và có tế bào chất chứa

227

các tiền chất của perforin và các granzyme, làm tăng tính thấm thành mạch máu, hấp dẫn các tế bào bạch cầu đơn nhân Sự hình thành hàng loạt các tế bào giết (hay Tc) đặc hiệu là bước kết thúc giai đoạn cảm ứng mẫn hóa tế bào T và bước sang giai đoạn hiệu ứng loại thải mảnh ghép

Nhận diện các tế bào với MHC lạ từ mảnh ghép, các tế bào Tc bám dính vào tế bào đích, tổng hợp và tiết perforin và gây dung giải màng tế bào mảnh ghép Kết quả của quá trình này là hình thành những tế bào hoại tử (necrosis), tức đám tế bào chết nằm giữa những

tế bào sống Tuy nhiên, cũng có thể xảy ra hiện tượng chết theo chương trình (apoptosis)

CÂU HỎI ÔN TẬP CHƯƠNG 6

1 Khái niệm, chủng loại và các chức năng của MHC?

2 Quá trình trình diện kháng nguyên nội bào?

3 Quá trình trình diện kháng nguyên ngoại bào?

4 Các loại tế bào tiếp nhận trình diện kháng nguyên và cấu trúc phân tử TCR?

5 Các cytokine chính được hình thành trong quá trình trình diện kháng nguyên và vai trò của chúng?

6 Dung nạp miễn dịch? Dung nạp miễn dịch trung tâm và ngoại vi?

7 Khái niệm và phân loại mô ghép?

8 Quá trình bắt mảnh ghép và cơ chế loại thải mô ghép?

- Vận dụng được kiến thức về cấu trúc kháng nguyên vi

khuẩn và về hệ thống miễn dịch trong phân tích cơ chế đáp

ứng miễn dịch chống vi khuẩn và các cơ chế lẩn tránh miễn

dịch của các vi khuẩn

- Vận dụng được kiến thức về cấu trúc kháng nguyên và

chu trình phát triển của virus và về hệ thống miễn dịch trong

phân tích cơ chế đáp ứng miễn dịch chống virus và các cơ chế

lẩn tránh miễn dịch của các virus

- Trình bày được cấu trúc kháng nguyên của nấm và

nguyên trùng ký sinh và vai trò của chúng trong đề kháng và

lẩn tránh các cơ chế miễn dịch không đặc hiệu và đặc hiệu của

cơ thể

- Trình bày được những điểm cơ bản trong các học thuyết

về miễn dịch chống u

7.1 MIỄN DỊCH TRONG NHIỄM VI KHUẨN

Tùy loại vi khuẩn sống bên trong tế bào hay loại sống bên ngoài tế

bào mà hệ thống miễn dịch có cơ chế tác động khác nhau Ở bên ngoài

tế bào động vật, vi khuẩn có thể sản sinh và bài xuất các độc tố ra khỏi

tế bào (ngoại độc tố) hoặc khi tế bào vi khuẩn bị phân giải nhiều thành

phần của chúng có tác động như những chất độc đối với động vật (nội

độc tố) Chúng tác động khác nhau lên tế bào và mô động vật Đồng

thời, bên cạnh các nội và ngoại độc tố, các vi khuẩn còn có các yếu tố

bề mặt được gọi chung là yếu tố bám dính (adhesin) có tác dụng như

các bị thụ thể bám chặt lên thụ thể trên bề mặt tế bào Những yếu tố

này giúp cho vi khuẩn có thể cố định ở bề mặt mô Tại đó chúng tăng

trưởng và nhân lên về số lượng, tạo những khuẩn lạc, tiết các sản

phẩm gây độc tác động lên chức năng và cấu trúc của mô, từ đó tế bào

229

vi khuẩn hoặc chỉ chất độc của chúng xâm nhập sâu vào nội môi mà gây nên các hiện tượng bệnh lý Cơ thể đáp lại bằng các hình thức miễn dịch khác nhau: không đặc hiệu và đặc hiệu

7.1.1 Miễn dịch không đặc hiệu

Thực bào là cơ chế chính của miễn dịch không đặc hiệu chống vi

khuẩn Các tế bào thực bào khác nhau tiếp cận vi khuẩn, vươn các chân giả trùm lên tế bào vi khuẩn, đưa dần vi khuẩn vào trong tế bào dưới dạng cấu trúc màng lõm vào tạo thành túi nhỏ, hình thành phagosome Trong tế bào chất phagosome thường dung hợp với lysosome hình thành phagolysosome tiêu hóa vi khuẩn Tuy nhiên, khả năng thực bào trở nên yếu đi nếu độc lực của vi khuẩn cao, hoặc khi vi khuẩn trôi hoặc bơi trong máu hoặc các dịch khác của cơ thể

Sự bắt giữ vi khuẩn của thực bào tăng hiệu quả khi có sự hỗ trợ của các cơ cấu opsonin hóa Sức hủy diệt của thực bào đối với vi khuẩn bên trong tế bào tăng khi có sự tác động của các cytokine do các lympho bào hoạt hóa tạo ra

Hoạt hóa bổ thể theo con đường nhánh (đường cạnh) cũng gây

hủy diệt đối với tế bào vi khuẩn Lipopolysaccharide của vi khuẩn Gram âm có thể hoạt hóa hệ thống bổ thể bắt đầu từ thành phần C3 tạo nên phức hợp tấn công màng (MAC), chọc vào màng tế bào chất và làm thủng màng, và vì vậy, làm tế bào vi khuẩn bị dung giải Trên bề mặt một số nhóm vi khuẩn có polysaccharide với đầu mannose có thể gây hoạt hóa bổ thể (từ yếu tố C4 và C2) theo con đường lectin cũng dẫn đến kết quả tương tự Các yếu tố bổ thể đã hoạt hóa có tính hướng động đối với bạch cầu, gây dãn mạch giúp các tế bào bạch cầu vượt qua thành mạch máu xâm nhập vào ổ nhiễm trùng Các yếu tố C3b và C5b của hệ thống bổ thể hình thành là kết quả của hoạt hóa bổ thể Chúng có một đầu bám lên tế bào đại thực bào trong khi đầu khác dính lên màng vi khuẩn làm cho năng lực bắt giữ và nuốt vật lạ của đại thực bào tăng lên Các yếu tố này cũng kết hợp với tế bào mast và basophil ở một đầu còn đầu khác kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên trên bề mặt vi khuẩn làm tế bào mast cũng như basophil thoát histamine gây viêm và cũng có tác dụng diệt khuẩn

230

Tăng cường sản xuất các cytokine khác nhau, như TNF, 1,

IL-6, IL-8, IL-10… và các chất gây viêm khác tạo nên pha cấp của viêm không đặc hiệu, hóa hướng động dẫn dụ các tế bào bạch cầu đến chỗ

có vi khuẩn Chúng kích thích hình thành các phần tử bám dính trên

bề mặt các tế bào thực bào và nội mô mạch máu giúp tế bào bạch cầu xuyên qua màng mạch máu mà đến được chỗ có vi khuẩn

7.1.2 Miễn dịch đặc hiệu chống vi khuẩn

Miễn dịch đặc hiệu dịch thể rất quan trọng trong cơ chế chống khuẩn Các kháng thể dịch thể tác động chống vi khuẩn nhờ những cơ chế sau:

Trung hòa độc tố của vi khuẩn: nhiều kháng thể kết hợp với độc tố làm mất tính độc của độc tố vi khuẩn Những kháng thể đó được gọi là kháng thể trung hòa, còn kháng nguyên tương ứng được gọi là kháng nguyên trung hòa Các kháng thể IgA trên niêm mạc cũng có tác dụng trung hòa độc tố và ngăn không cho vi khuẩn bám vào biểu mô do kết hợp vào vị trí bị thụ thể đối với thụ thể trên tế bào niêm mạc hoặc kháng thể kết hợp với một số hoặc tất cả các chuỗi của độc tố làm thay đổi cấu hình không gian của độc tố

Các kháng thể còn có tác dụng tăng cường thực bào thông qua quá trình opsonin hóa Nhiều kháng thể có miền Fc có thụ thể trên bề mặt đại thực bào nên khi kháng thể kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên thì cũng có thể giữ được kháng nguyên đó không dịch chuyển khỏi tầm hoạt động của đại thực bào, hiệu quả thực bào vì vậy tăng lên

Trên cấu trúc màng ngoài của vách tế bào của các vi khuẩn Gram

âm chứa LPS (lipopolysaccharide) là hợp chất có tính kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức, tức là những kháng nguyên có thể trình diện cho tế bào lympho B thành thục Nếu tế bào B (nào đó trong số các tế bào B có thụ thể đa dạng ngẫu phát hình thành trong tủy xương nhờ biến đổi gene trong miền gene siêu họ kháng thể của tế bào lympho) có thụ thể tương thích với cấu trúc kháng nguyên tiếp xúc thì

tế bào B đó được kích hoạt (bởi kháng nguyên tương tự hormone đối với tế bào tương ứng) và phát triển ồ ạt tạo thành một dòng (clone) gồm nhiều tế bào B cùng loại rồi lớn dần thành các tương bào (plasmocytes) sản sinh và tiết xuất kháng thể IgM và IgE Mặt khác,

231

các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) cũng trình diện kháng nguyên cho tế bào Th, kích ứng tế bào T này sản sinh cytokine IL-2 có tác dụng tăng hoạt hóa tế bào B làm các tế bào B có thụ thể tương thích với kháng nguyên (trong số đó có cả các tế bào B là tế bào trình diện kháng nguyên đặc hiệu cho Th) hoạt động mạnh hơn và sản sinh chủ yếu các kháng thể lớp IgG Các kháng thể này kết hợp với các kháng nguyên ngoài màng của vi khuẩn làm các tế bào ngưng kết, tức kết tụ thành từng cụm bất động, và được các tế bào thực bào “dọn dẹp” khỏi nội môi, hoặc kết hợp với các kháng nguyên hòa tan là ngoại độc tố làm bất hoạt độc tố

Đối với các vi khuẩn ký sinh nội bào (như vi khuẩn lao, phong,

Brucella…), cơ chế miễn dịch không đặc hiệu không biểu hiện tác

dụng hoặc không có tác dụng hủy diệt đối với vi khuẩn, vì vậy, lúc này sự đề kháng phụ thuộc hoàn toàn vào miễn dịch đặc hiệu Hơn nữa, miễn dịch dịch thể cho đến nay chưa thể hiện tác dụng chống nhiễm khuẩn nội bào do các kháng thể không thể lọt vào trong tế bào

để tác động đến mầm bệnh Đáp ứng miễn dịch tế bào đặc hiệu là cơ chế chính chống nhiễm khuẩn nội bào Việc truyền những tế bào T thành thục đã được mẫn hóa hay thu từ cơ thể cho đã được miễn dịch chống vi khuẩn ký sinh nội bào có tác dụng tích cực ở những cơ thể suy yếu miễn dịch Tuy nhiên, khi vi khuẩn ở bên trong tế bào thì không thể bị tế bào đại thực bào tiếp cận, thậm chí tế bào thực bào không diệt được các vi khuẩn sống bên trong nó, nhưng các peptide epitope của quá trình tổng hợp của các tế bào vi khuẩn bên trong tế bào thực bào có thể kết hợp với MHC-I và theo mạng lưới nội chất đưa ra bề mặt tế bào và trình diện cho các tế bào T Các tế bào T CD8+ có TCR tương thích với kháng nguyên được trình diện được hoạt hóa bởi IL-1 do APC tiết ra cũng như IL-2 do chính T CD4+ tiết

ra và phát triển thành dòng tế bào Tc, khi tương tác với các tế bào mang kháng nguyên đặc hiệu không hòa tan trong tổ hợp với MHC-I thì phóng thích chất trung gian (perforin, granzyme…) gây ly giải tế bào bị nhiễm cũng như ly giải các tế bào vi khuẩn ký sinh trong đó Bên cạnh đó, các tế bào Th được trình diện kháng nguyên và sản sinh nhiều cytokine, đặc biệt IFN-γ, hoạt hóa tế bào đại thực bào đẩy nhanh khả năng tiêu diệt vi khuẩn bên trong tế bào Trong nhiều trường hợp,

232

từ các tế bào T CD4+, trong cơ thể hình thành nhiều tế bào T quá mẫn muộn, hay TD (hay DTHT – delayed type hypersensitivity T cells) gây hiện tượng dị ứng do tập trung ở nơi có kháng nguyên và sản xuất lymphokine gây tập trung đại thực bào ở ổ viêm, hoạt hóa đại thực bào, làm tăng khả năng diệt khuẩn của tế bào

Như vậy, để chống nhiễm khuẩn nội bào cơ thể phải huy động cả

hệ thống miễn dịch đặc hiệu và miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu Nhiều khi sự phối hợp này dẫn đến hình thành tổ chức hạt xung quanh các tế bào bị nhiễm khuẩn, phong tỏa hệ thống mạch máu tạo môi trường pH thấp, dần dần tổ chức bị cô lập trở nên “vôi hóa”, có tác dụng hạn chế sự phát triển của mầm bệnh Tuy vậy, quá trình vôi hóa, ngược lại, cũng làm cho sự đào thải vi khuẩn gây bệnh khỏi cơ thể trở nên khó khăn Ngoài ra, chính vi khuẩn cũng có cơ chế đặc thù chống lại hệ thống miễn dịch Một số độc tố vi khuẩn, như ngoại độc tố ruột

của tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) có khả năng kích thích các tế

bào T gây tiết ra nhiều cytokine gây rối loạn cơ thể dẫn đến “sốc

nhiễm khuẩn” Vi khuẩn Streptococcus dung huyết β gây viêm ổ khớp

có kháng nguyên bề mặt có cấu trúc tương tự protein cơ tim nên khi xâm nhập và kích thích cơ thể hình thành kháng thể có thể gây ra bệnh

lý nguy hiểm do cơ tim bị kháng thể tấn công

Sự phối hợp của miễn dịch đặc hiệu với miễn dịch không đặc hiệu cũng có thể đưa đến hậu quả nặng nề đối với cơ thể Khi có kết hợp kháng nguyên-kháng thể, hệ thống bổ thể được kích hoạt, những tế bào có sự tổng hợp của protein vi khuẩn bên trong thường mang kháng nguyên của vi khuẩn trên bề mặt nên bị hệ thống bổ thể tấn công làm thủng màng tế bào chất, gây tan tế bào và kết quả có thể là các tế bào vi khuẩn bị tiếp cận với hệ thống miễn dịch dịch thể, đồng thời tiếp cận với các tế bào thực bào và tế bào T miễn dịch đặc hiệu

mà bị tiêu diệt Tuy vậy, hệ thống bổ thể hoạt hóa cũng có thể gây thủng tế bào chủ, khi năng lực sản xuất một số yếu tố điều hòa trên màng bị suy yếu, dẫn đến chứng xuất huyết

7.2 MIỄN DỊCH TRONG NHIỄM VIRUS

Là nhóm vi sinh vật có kích thước nhỏ, không có cấu trúc tế bào, virus sinh sản bằng cách tổng hợp mới và lắp ráp các thành phần (có

233

và không có tính kháng nguyên) diễn ra bên trong tế bào chủ trên cơ

sở thông tin di truyền mã hóa trong nucleic acid của lõi của virus và

hệ thống trao đổi chất và năng lượng của tế bào chủ Sau khi xâm nhập vào tế bào nhiều virus nhân lên thành lượng lớn và có thể (1) dung giải tế bào chủ và thoát ra ngoài nhưng cũng có thể (2) lan sang tế bào khác qua cầu nối sinh chất do dung hợp tế bào bị nhiễm với tế bào bên cạnh, nhưng cũng có một số virus chỉ (3) tổng hợp mới thông tin di truyền dưới dạng DNA hai sợi (có thể là DNA bán bảo toàn hoặc DNA tương bổ) và tái tổ hợp vào nhiễm sắc thể tế bào chủ (bệnh Aujeszky ở lợn, bệnh Marek và bệnh leukosis ở gia cầm…) Như vậy,

cơ chế tác động của hệ miễn dịch chống virus là khác nhau đối với các virus khác nhau, thường phụ thuộc vào giai đoạn và hình thức phát triển khác nhau

7.2.1 Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu chống virus

Tế bào nhiễm virus sản sinh interferon type I (IFN-I) một thời gian rất ngắn sau khi tế bào bị nhiễm IFN-I ngấm vào tế bào bên cạnh theo cách kết hợp với thụ thể trên bề mặt tế bào và cùng thụ thể tế bào dịch chuyển theo hệ thống cấu trúc của mạng lưới nội chất vào nhân tế bào Ở đó, IFN-I cảm ứng kích hoạt gene sản xuất ra một loại protein chống virus, tức AVP (anti-viral protein) AVP gắn vào mRNA của virus làm phong bế tương tác của mRNA với enzyme dịch mã và ribosome nên quá trình dịch mã của virus không thể xảy, enzyme và protein khác không được tổng hợp, kết cục là, do không có enzyme đặc thù, quá trình sao mã của virus không được diễn ra Virus không nhân lên được nên quá trình lan truyền sang tế bào khác không xảy ra, cảm nhiễm bị chấm dứt

Các tế bào diệt tự nhiên (NK) cũng tham gia vào quá trình tiêu diệt virus do phá hủy các tế bào mang virus, làm quá trình tổng hợp mới và lắp ráp các thành phần virus mới không thể xảy ra Quá trình

đó được IFN-γ hoạt hóa

Hệ thống bổ thể cũng tác động đến quá trình nhiễm virus Khi các protein của virus được tổng hợp mới bên trong tế bào, một phần được chuyển dịch theo mạng lưới nội chất và nhô ra bề mặt tế bào chủ Cùng với các cơ cấu miễn dịch khác, hệ thống bổ thể được hoạt hóa,

234

đặc biệt khi có kháng thể hình thành và kết hợp với kháng nguyên là protein virus trên màng và tạo thành các tổ hợp tấn công màng làm màng các tế bào chủ mang virus bị dung giải, làm virus không thể hoàn thành chu trình phát triển và bị bộc lộ với các kháng thể, còn bộ máy di truyền của virus thì không được làm khuôn cho việc tổng hợp mới các thành phần của các hạt virus Tuy vậy, trong giai đoạn sớm hoạt hóa bổ thể chỉ có tác dụng vô hoạt với các virus có áo ngoài và kích thước lớn và trong nhiều trường hợp, do tế bào của cơ thể bệnh bị thiếu hụt các yếu tố điều hòa bổ thể, sự hoạt hóa bổ thể không chỉ tác động đến virus mà còn tác động có hại đến các tế bào chủ, như tế bào thành mạch máu, dẫn đến xuất huyết lấm tấm, góp phần làm tăng mức

độ trầm trọng của bệnh do virus gây ra

Các tế bào thực bào (trong đó có những tế bào trình diện kháng nguyên) bắt giữ, nuốt các hạt virus xâm nhập vào cơ thể Bên trong tế bào các hạt virus thường được tiêu hóa thành những mảnh nhỏ trong các phagolysosome (thể thực bào dung bào) nhờ dung hợp phagosome với lysosome, là túi nhỏ chứa đầy enzyme dung giải protein và dịch

B thành thục thành các tương bào sản sinh kháng thể Theo quy luật chung các tế bào B hoạt động nhận diện kháng nguyên không phụ thuộc Th (tức không phụ thuộc tuyến ức) sản sinh chủ yếu IgE, còn khi có sự hợp tác của Th chúng sản xuất chủ yếu IgM và sau đó là IgG trong huyết thanh và IgA trên niêm mạc

235

Các kháng thể tác động lên virus chỉ khi virus ở bên ngoài tế bào như ở trên niêm mạc, trong máu và mạch bạch huyết hoặc dịch gian bào Các kháng thể IgM, IgG trong huyết thanh kết hợp với kháng nguyên trên bề mặt các hạt virus thường là những gai (peplome, spikes) có chức năng bị thụ thể (ligand) Khi các bị thụ thể bị kháng thể phong bế, các virus mất khả năng kết hợp với thụ thể bề mặt tế bào chủ, cho nên chúng không thể xâm nhập vào tế bào Trong nhiều trường hợp sự kết hợp kháng thể với gai của bề mặt virus làm bất hoạt hoàn toàn virus, khi đó các kháng thể được gọi là kháng thể trung hòa Ngược lại, các kháng nguyên kích thích cơ thể sản sinh ra kháng thể trung hòa được gọi là kháng nguyên trung hòa Trong huyết tương, khi kháng nguyên kết hợp với kháng thể thường dẫn đến hoạt hóa bổ thể Khi virus xâm nhập vào niêm mạc cơ thể, các IgA dịch tiết có thể trung hòa virus trên bề mặt niêm mạc, ngăn ngừa được sự xâm nhập vào tổ chức và gây bệnh Vì vậy, sự hình thành và tồn tại thường xuyên của các IgA có ý nghĩa quan trọng trong các bệnh xâm nhiễm qua đường hô hấp và tiêu hóa

Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp kháng thể chỉ kết hợp với epitope kháng nguyên không quan trọng nên không có tác dụng vô hoạt virus Ví dụ, kháng nguyên chống glycoprotein GP 120K ở virus HIV được hình thành trong cơ thể người bị cảm nhiễm HIV chỉ có tác dụng giúp phát hiện cảm nhiễm virus (phản ứng ELISA kiểm tra kháng thể để phát hiện trường hợp nhiễm HIV) mà không có tác dụng ngăn cản quá trình phát triển của virus, cho nên virus tiếp tục phát triển và làm suy yếu hệ thống miễn dịch tế bào đặc hiệu, và dưới tác động của các yếu tố cảm nhiễm cơ hội mà phát sinh AIDS (hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải)

Như vậy, kháng thể dịch thể có vai trò trong giai đoạn sớm của quá trình cảm nhiễm virus, và trong nhiều trường hợp trong giai đoạn các virus mới được hình thành và bài xuất ra thể dịch Trong cả hai giai đoạn, phức hợp kháng nguyên-kháng thể hình thành đều có tác dụng giữ các hạt virus lại không cho lan truyền toàn bộ cơ thể, tạo điều kiện cho các tế bào thực bào bắt giữ, nuốt, tiêu hóa virus và trình diện kháng nguyên virus cho tế bào T cũng như tế bào B tiếp tục đáp

236

ứng miễn dịch Kháng thể trong phức hợp kháng nguyên-kháng thể (tức kháng thể-virus) khi bị thực bào còn có tác dụng bảo vệ các bọng thực bào (phagosome) không để các hạt virus xâm nhập vào tế bào chất trước khi dung hợp với lysosome chứa enzyme phân giải và môi trường pH thấp có tác dụng hủy diệt

Nhờ tính đặc hiệu cao, các kháng thể có thể giúp định type virus

7.2.2.2 Đáp ứng miễn dịch tế bào

Đáp ứng miễn dịch tế bào là phương thức chính của miễn dịch chống virus, trong đó yếu tố hiệu ứng gây miễn dịch là các tế bào T gây độc tế bào (Tc – cytotoxicity T cells, CTL – cytotoxic T lymphocyte), tức T diệt (Tk – killer T cells), có thụ thể bề mặt đặc hiệu kháng nguyên virus Hoạt động của các Tc mang “dấu ấn” bề mặt CD8 bị hạn chế bởi tổ hợp kháng nguyên phù hợp mô chủ yếu (MHC) Chúng có tác dụng chỉ với các tế bào nhiễm virus mang cùng chủng loại MHC-I Trong tất cả các tế bào của cơ thể (trừ tế bào không nhân) đều diễn ra quá trình hình thành các phân tử MHC-I nên tất cả các tế bào bị nhiễm virus đều là mục tiêu tấn công của tế bào Tc

Tế bào T thành thục trong tuyến ức (từ các tế bào T non xuất phát từ tủy xương) và đã có thụ thể bề mặt (TCR) Mỗi tế bào T có một loại thụ thể bề mặt và số chủng loại thụ thể bề mặt được sinh ra do sự tổ hợp gene ngẫu nhiên mà rất đa dạng Tuy vậy, khi tồn tại trong hệ thống bạch huyết chỉ các dòng tế bào Tc tiếp xúc được với kháng nguyên đặc hiệu do APC trình diện (tức TCR kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên virus, đồng thời các kháng nguyên MHC-I của tế bào T

và APC cũng phải tương thích) mới tiếp tục phân bào và phát triển về

số lượng Các Tc thành thục tồn tại trong các hạch bạch huyết có thể tiếp cận các tế bào mang kháng nguyên đặc hiệu ở đó hoặc chịu sự hóa hướng động mà di chuyển đến các tổ chức khác Khi tiếp xúc với

tế bào mang kháng nguyên virus qua các thụ thể MHC và qua tương tác TCR với polypeptide, các Tc tiết xuất chất độc tế bào (perforin) và IFN, sau đó là tiết các granzyme Perforin là chất xâm nhập cấu trúc màng và gây thủng màng tế bào nên có tác dụng dung giải tế bào đích Granzyme gây phân hủy các thành phần bên trong tế bào IFN ức chế virus nhân lên (ở tế bào chưa nhiễm: ức chế bằng cơ chế tác động của

237

AVP – anti-viral proteins), hoạt hóa các tế bào khác tăng biểu hiện MHC Khi các tế bào bị tác động của perforin của Tc vỡ ra, các sản phẩm của quá trình tổng hợp virus mất tế bào chủ nên không thể hoàn thiện cũng như lắp ráp với nhau tạo những hạt virus mới, vì vậy cảm nhiễm virus được loại trừ

Tuy nhiên, với trường hợp các virus tái tổ hợp gene vào nhiễm sắc thể tế bào chủ thì virus có thể duy trì sự tồn tại trong các tế bào không tăng sinh như tế bào thần kinh thì miễn dịch tế bào đặc hiệu dẫn đến

những trường hợp bệnh lý đặc biệt Nhiều virus họ Herpesviridae,

virus bệnh Borna, gây dạng bệnh này Ví dụ, người mắc bệnh thủy đậu

có bệnh lý nguyên phát chỉ là những nốt ban hóa mủ ở trên da, tiên lượng thường tốt và có thể lành bệnh hoàn toàn sau khoảng 2 - 3 tuần Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp DNA của virus tái tổ hợp vào nhiễm sắc thể của tế bào thần kinh và thể tái tổ hợp này có thể không biểu hiện cho đến hết cuộc đời Ngược lại, cũng có trường hợp đoạn DNA virus hoạt hóa và các quá trình phiên mã và dịch mã virus dẫn đến sự hình thành các protein kháng nguyên virus, tuy với lượng không lớn Những protein này phân bố trên bề mặt tế bào thần kinh ở một vị trí nhất định và được nhận biết bởi hệ thống miễn dịch như nhận biết vật lạ Các tế bào thực bào, tế bào Tc được hóa hướng động đến vùng có kháng nguyên lạ và tác động hủy diệt Kết quả là một vùng có giới hạn bị viêm, đa số biểu hiện trên da với những mụn viêm, ngứa, đau và lở loét Do tế bào thần kinh không bị tiêu hủy và

cả hệ thống miễn dịch tế bào và dịch thể không đặc hiệu lẫn đặc hiệu

bị kéo đến tham gia tác động nên quá trình bệnh lý kéo dài Cơ chế tương tự cũng xảy ra với bệnh Aujeszky (bệnh giả dại) ở lợn dẫn đến chứng viêm thần kinh và bệnh thường cấp tính, gây chết Cơ chế hoạt hóa bệnh truyền nhiễm này cho ta thấy có những bệnh xuất hiện mà không cần đến sự lây nhiễm mầm bệnh từ bên ngoài vào chuồng trại chăn nuôi

7.2.3 Sự lẫn tránh của virus khỏi tác động miễn dịch

Virus có các cơ chế khác nhau lẫn tránh hệ thống miễn dịch Trong nỗ lực để loại bỏ cảm nhiễm, vật chủ khởi phát đáp ứng viêm Các thành phần chính của đáp ứng này bao gồm interferon, các tế bào