Sự phản tương quan trong sinh lý học thần kinh – Kết quả của các giai đoạn phục hồi chức năng thần kinh

Sau một tổn thương não cấp tính, luôn luôn có một đáp ứng phòng vệ liên tục nội sinh của não gồm hai trình tự chống tương quan chính:  Đáp ứng ngay lập tức, nhằm giảm tổn thương não (bảo vệ thần kinh)  Đáp ứng muộn, sửa chữa thương tổn thần kinh (NEUROREPAIR = neurotrophicity + neuroplasticity + neurogenesis = NEURORECOVERY) tàn tật Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Cerebrolysin trong hỗ trợ phục hồi chức năng vận động • Đây là nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng, ngẫu nhiên • Số lượng bệnh nhân: 70 (35 Cerebrolysin vs. 35 giả dược) • Tất cả bệnh nhân tham gia được tiến hành chương trình phục hồi thần kinh tiêu chuẩn trong 21 ngày • Mục tiêu chính là ngày 29, bệnh nhân được theo dõi đến ngày 90 (tổng thời gian nghiên cứu)

Dafin F Muresanu Chairman Department of Clinical Neurosciences

University of Medicine and Pharmacy

Faculty for Medicine Cluj-Napoca, Romania

Sự phản tương quan trong sinh lý học thần kinh – Kết quả của các giai đoạn phục hồi chức năng thần

kinh

VIỆN NGHIÊN CỨU VÀ CHẨN ĐOÁN THẦN KINH HỌC

Strada Mircea Eliade Nr 37, Cluj-Napoca, Romania Tel: +40 374 460 000, e-mail: office@roneuro.ro

• Trong thập kỷ qua, chúng ta đã thấy sự gia tăng nỗ lực thiết

lập các dữ liệu dựa trên bằng chứng phục vụ cho việc bảo vệ

và hồi phục của hệ thần kinh trung ương, cũng như tìm ra cách tốt nhất để đánh giá giá trị khách quan của các dữ liệu này.

quan đến vai trò của lý thuyết và nghiên cứu cơ bản trong tiến bộ khoa học của phục hồi chức năng, đặc biệt liên quan đến việc xác định các thành phần và cơ chế hoạt động của thuốc và can thiệp.

Luận thuyết và nghiên cứu cơ bản

Dữ liệu dựa trên bằng chứng

Muresanu DF, 2018

Mô hình y học Mô hình phục hồi chức năng

Tập trung vào chẩn đoán bệnh Tập trung vào hoạt động (khuyết tật, hành

vi)

Tin tưởng mạnh mẽ vào y học bằng

chứng – các thử nghiệm chẩn đoán

và điều trị nghiên cứu ngẫu nhiên

Quan tâm tới cá nhân trong mối quan hệ với cộng đồng và xã hội

Điều trị đặc hiệu (thuốc, can thiệp,

• Làm thế nào lý thuyết và nghiên cứu cơ bản có thể cải thiện

khoảng cách này? Bằng cách sử dụng các biện pháp can thiệp thích hợp và giá trị Nhưng liệu chúng ta có sử dụng đúng những can thiệp thích hợp này không?

nữa để nhạy cảm hơn với việc cải thiện về mặt lâm sàng và giảm khoảng cách kể trên?

• Sau một tổn thương não cấp tính, luôn luôn có một đáp ứng phòng vệ liên tục nội sinh của não gồm hai trình tự chống tương quan chính:

 Đáp ứng ngay lập tức, nhằm giảm tổn thương não (bảo vệ thần kinh)

 Đáp ứng muộn, sửa chữa thương tổn thần kinh

Phục hồi thần kinh về sinh học sau đột quỵ

Điều tiết của não sau tổn thương

D F Muresanu, Management of Acute Stroke: Neuroprotection; Stroke Basel, Karger, 2009, pp 128–136

D., F Muresanu, Neuromodulation with Pleiotropic and Multimodal Drugs – Future Approaches to Treatment of Neurological Disorders ; Brain Edema

XIV, Acta Neurochirurgica Supplementum Vol 106, DOI 10.1007/978-3-211-98811-4_54, © Springer-Verlag/Wien 2010

D F Muresanu, Management of Acute Stroke: Neuroprotection; Stroke Basel, Karger, 2009, pp 128–136

D., F Muresanu, Neuromodulation with Pleiotropic and Multimodal Drugs – Future Approaches to Treatment of Neurological Disorders ; Brain Edema

XIV, Acta Neurochirurgica Supplementum Vol 106, DOI 10.1007/978-3-211-98811-4_54, © Springer-Verlag/Wien 2010

1 Mức độ phân tử và mức độ tế bào

Các mức độ điều tiết nội sinh và hồi phục chức

năng của hệ thần kinh TW

Adapted after Hardingham GE., Pro-survival signalling from the NMDA receptor Biochem Soc Trans 2006 Nov;34(Pt 5):936-8.

Synaptic receptors Extrasynaptic receptors

Các đường dẫn truyền thần kinh hệ dopaminergic, GABAergic và

glutamatergic qua các hạch nền

Baym C L et al Brain 2008;131:165-179

© 2007 The Author(s)

Giả thuyết rằng mạng lưới salience bắt đầu chuyển đổi động giữa trung tâm điều hành và mạng DMN (mặc định), và trung gian giữa các sự kiện nội sinh và ngoại sinh.

Các mức độ điều tiết nội sinh của hệ TKTW

Khái niệm về neuromodulation nội sinh, đề cập đến khả năng của não để cân bằng với các quá trình phản tương quan

• cơ chế báo hiệu sự sống phản kháng với cơ chế báo hiệu sự chết ở cấp độ tế bào và phân tử

• tiềm năng lâu dài phản kháng với áp lực lâu dài ở cấp mạch cục bộ

• đồng bộ hóa phản kháng với cá thể hóa ở cấp độ mạng lưới động

Mỗi cấp độ lại bao gồm một số dưới cấp, mỗi dưới cấp được đặc trưng bởi vô số các quá trình phản tương quan.

Muresanu DF, Buzoianu A, Florian SI, von Wild T Towards a roadmap in brain protection and recovery J Cell Mol Med 2012;16(12):2861-71 doi: 10.1111/j.1582-4934.2012.01605

Tầng mạng lưới Tầng sợi trục Tầng tế bào và phân tử

Yếu tố nguyên nhân:

Vật lý Hóa học Sinh học

Bất kể sự mất cân bằng nào trong quá trình không tương quan

đều gây rối loạn trong 2 mô hình: trên xuống và dưới lên

MÔ HÌNH DƯỚI LÊN

Tác động trên cấu trúc phân tử

Gây rối loạn phân tử

Muresanu DF, 2018

Gây rối loạn chức năng

Bất kể sự mất cân bằng nào trong quá trình không tương quan

đều gây rối loạn trong 2 mô hình: trên xuống và dưới lên

MÔ HÌNH TRÊN XUỐNG

Inducing disorganization of network and circuitries

Sang chấn Chất tác động tinh thần kinh

Tầng mạng lưới Tầng sợi trục Tầng tế bào và phân tử

Inducing

molecular

disturbances

Muresanu DF, 2018

Giảm tái phát, giảm

tỷ lệ tử vong và tàn phế

•Đơn vị đột quỵ

•Phòng biến chứng

•Phóng tiến triển

Dự phòng cấp 2

• Điều trị nội kho

• Điều trị ngoại khoa

• Thay đổi lối sống

Phục hồi chức năng

• Vật lý trị liệu

• Nghề nghiệp trịliệu

• Ngôn ngữ trị liệu

1 tuần đến 3 tháng

Bán cấp muộn

•Thời gian và cường độ phục hồi cấp

nhưng vẫn gây tranh cãi.

•Vận động sớm sau khi đột quỵ được

khuyến cáo trong nhiều hướng dẫn thực

• Vận động sớm sau đột quỵ

được khuyến cáo trong

nhiều hướng dẫn thực hành lâm sàng trên toàn thế giới Kết quả của AVERT làm thay đổi thực hành lâm sàng

thông qua việc làm rõ các hướng dẫn hiện hành, tuy nhiên các hướng dẫn lâm sàng nên được bổ sung

trong các nghiên cứu tương lai về mối quan hệ liều –

đáp ứng.

Stroke 2016;47:e98–e169

Sự đồng thuận và gợi ý về các marker sinh học từ

các chuyên gia

Boyd L.A Neurorehabilitation Neural Repair 2017 Oct-Nov;31(10-11):864-876

Sự đồng thuận và gợi ý về các marker sinh học từ các

chuyên gia

Boyd L.A Neurorehabilitation Neural Repair 2017 Oct-Nov;31(10-11):864-876

• Có tổng số 63 (11.8%) nghiên cứu sớm nhận tất cả các bệnh nhân trong vòng 30 sau đột quỵ.

• 2 nghiên cứu khả thi bị loại vì chỉ can thiệp 1 lần.

• 18 nghiên cứu bị loại vì không có điểm PEDro < 6.

• 11 nghiên cứu bị loại vì không có nhóm chứng ghép theo liều khi so sánh với nhóm can thiệp.

• 2 nghiên cứu bị loại vì đánh giá lâm sàng không được làm mù hoặc không có thông tin về việc đó.

• Chỉ còn 30 nghiên cứu có chất lượng tốt được phân tích hoặc 5,6% nghiên cứu là đối chứng ngẫu nhiên.

• Thời gian phục hồi vận động chi trên là mục tiêu nghiên cứu chính của phục hồi chức năng sau đột quỵ.

• Liệt chi trên gây hậu quả trầm trọng đến chất lượng cuộc

sống, không những gây cản trở phục hồi vận động trước đó của bệnh nahan mà còn ảnh hưởng đến chức năng ADLs như

ăn, mặc và tắm rửa.

Sự hồi phục tự nhiên trong thương tổn thần

kinh vận động chi trên

• Nakayama và cs chứng minh được rằng:

– tại thời điểm 30 ngày- 80% bệnh nhân đạt mức phục hồi chi trên tối

đa

– tại thời điểm 9 tuần - 95% bệnh nhân đạt mức phục hồi tối đa

– sau 11 tuần không còn cải thiện về phục hồi vận động tự phát chi

trên.

– Tốc độ và mức độ phục hồi chi trên phụ thuộc vào mức độ nặng liệt

cho trên, 79% bệnh nhân có liệt nhẹ phục hồi hoàn toàn và chỉ 18%

bệnh nhân có liệt nhẹ phục hồi hoàn toàn chức năng chi trên.

Nakayama H, Jørgensen HS, Raaschou HO, Olsen TS Recovery of upper extremity function in stroke patients: the Copenhagen Stroke Study Arch Phys Med Rehabil 1994;75(4):394-8

• FM- Fugl Meyer

• MI- Motricity Index

• BI-Barthel Index

• FAC- Functional Ambulation Categories

• ARAT-Action Research Arm test

• Tiến triển theo thời gian là

yếu tố chính liên quan đến từ 16% đến 42% mức độ cải thiện trong 6-10 tuần sau khởi phát đột quỵ

• Phục hồi vận động hoàn toàn xảy ra trên < 15% bệnh nhân,

cả vận động chi trên và chi dưới và chỉ có ¼ bệnh nhân trở về mức hoạt động trước

đó của họ.

Những marker sinh học tự động

• Ý nghĩa trong thực hành lâm sàng

• Phác đồ Predict Recovery Potential (PREP) để dự đoán kết cục chức năng chi trên bằng kết hợp các biomarkers đo theo trình tự.

Stinear CM, Barber PA, Petoe M, Anwar S, Byblow WD The PREP algorithm predicts potential for upper limb recovery after stroke Brain 2012; 135: 2527–35.

Phác đồ Predict Recovery Potential để dự đoán kết cục phục hồi

chức năng chi trên cho bệnh nhân sau đột quỵ

Stinear, CM Prediction of motor recovery after stroke: advances in biomarkers The Lancet Neurology,

2017, 16.10: 826-836.

Shoulder abduction and finger extension (SAFE)

Phác đồ Predict Recovery Potential để dự đoán kết cục phục hồi

chức năng chi trên cho bệnh nhân sau đột quỵ

Stinear, CM Prediction of motor recovery after stroke: advances in biomarkers The Lancet Neurology, 2017, 16.10: 826-836.

• 4 mức độ kết cục là tuyệt với, tốt, hạn chế và kém dựa trên phân tích chùm điểm

Action Research Arm Test 3 tháng sau đột quỵ và liên quan đến mức độ hoạt động chi trên trong hoạt động hang ngày.

• Phác đồ ưu tiên đánh giá chức năng vận động vỏ não so với cấu chức vận động vỏ não.Đánh giá vận động trước tiên được đánh giá về mặt lâm sàng bằng thang điểm SAFE(dao động từ 0 đến 10), được tính theo mức độ nặng của Medical Research Counciltheo mức đô nâng vai và duỗi tay

• Khi có liệt mức độ nặng trong 72 h sau khởi phát triệu chứng đột quỵ (SAFE <5), kíchthích từ trường qua vỏ não được sử dụng để đánh giá chức năng vùng vỏ não vùng vậnđộng vỏ não chính cùng bên trong vòng 7 ngày sau đột quỵ nếu MEPs xuất hiện ở các

cơ dưỡi cổ tay bên liệt, bệnh nhân thuộc nhóm MEP dương (MEP+)

• Nếu bệnh nhân có MEP âm tính (MEP–), MRI tưới máu dùng để đánh giá sự mất cânxứng is used to assess the asymmetry in the mean fractional anisotropy of theposterior limbs of the internal capsules (FAAI) FAAI=fractional anisotropy asymmetryindex MEP=motor-evoked potential SAFE=Shoulder Abduction, Finger Extension

1 C Riley , Hutter-Paier B, U, Windisch M., E Doppler, H Moessler, R Wronski A peptide preparation protects cells in organotypic brain slices against death after glutamate intoxication J Neural Transm 2006 2 Wronski et al, JNT 2000

3 Rockenstein et al, 2006

4 Wronsky R et al., 2000.Inhibitory effect of a brain derived preparion on the Ca 2+- dependent protease, calpain

5 Lombardi et al, 1999

6 Sugita et al - Protective effects of Cerebrolysin against free radicas: radicals measured before and after ischaemia.

7.Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H,Anderson A J, Hashimoto S Neurotrophic effect of FPF-1070 ( Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, cliary ganglia and sympathetic trunks , 1993 J neural Transm (2000) 107: 1253-1262.

8.Masliah E et al Cerebrolysin ameliorates performance deficits and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice Pharmacology Biochemistry and Behavior , 1999; 62, 239-245.

9 Akai F et al Neurotrophic factor-like effect of FPF 1070[Cerebrolysin] on septal cholinergic neurons after transections of fimria-fornix in the rat brain Histol Histopathol 1992 Apr; 7 (2): 213-21

10.Tatebayashi Y, Lee MH, Li L, Iqbal K, Grundke-Iqbal I The dentate gyrus neurogenesis: a therapeutic target for Alzheimer’s disease Acta Neuropathol 2003;105,225-232

Cơ chế tác dụng của thuốc tác động đa tầng – Các yếu tố hướng thần

kinh

Muresanu 2009

• Các loại thuốc ức chế thần kinh đơn lẻ với cơ chế tác dụng đơn hoặc đa tầng - tất cả đều thất bại

• Thuốc đơn tầng với tác dụng bảo vệ tim mạch kích thích tính mềm dẻo thần kinh trong sự phục hồi thần kinh

• Thuốc đa tầng với tác dụng bảo vệ thần kinh và tim mạch

điều chỉnh bảo vệ thần kinh cấp tính.

Hỗ trợ dược lý trong bào vệ thần kinh

Muresanu, Dafin F., et al "Towards a roadmap in brain protection and recovery."

Journal of cellular and molecular medicine 16.12 (2012): 2861-2871.

Các thuốc hướng thần kinh đơn tầng chỉ tác động lên tính mềm dẻo thần kinh trong phục hồi chức

SSRI và phục hồi chức năng

Chollet F, Tardy J, Albucher JF, Thalamas C, Berard E, Lamy C, et al Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo-controlled trial Lancet Neurol 2011;10(2):123-30

SSRI và phục hồi chức năng

Chollet F, Tardy J, Albucher JF, Thalamas C, Berard E, Lamy C, et al Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo-controlled trial Lancet Neurol 2011;10(2):123-30

• Các loại thuốc ức chế thần kinh đơn lẻ với cơ chế tác dụng đơn hoặc nhiều tầng - tất cả đều thất bại

• Thuốc đơn phương thức với tác dụng bảo vệ tim mạch

kinh

• Thuốc đa phương thức với tác dụng bảo vệ thần kinh và

cũng như điều chỉnh bảo vệ thần kinh cấp tính.

Hỗ trợ dược lý trong bảo vệ và phục hồi thần kinh

-phân loại tác nhân dược lý

Muresanu, Dafin F., et al "Towards a roadmap in brain protection and recovery."

Journal of cellular and molecular medicine 16.12 (2012): 2861-2871.

“dựa trên con đường bệnh sinh phức tạp liên quan đến đột quỵ cấp

thiếu máu cục bộ, một cách tiếp cận đa phương thức đích vào

nhiều cơ chế chính là một cách tiếp cận chính của tương lai nhằm

cải thiện hiệu quả điều trị.”

“ứng cử viên hoàn hảo nhất là các thuốc có tác dụng dinh dưỡng và

tái tạo”

Stroke 2006;37:1129-1136

• Peptides hoạt tính miễn dịch trong Cerebrolysin phát hiện bằng ELISA

• Tác dụng có thể chặn bằng

cho thêm các kháng thể trung hòa kháng các loại

Cerebrolysin là thuốc duy nhất được sử dụng trên lâm sàng chức các phần hoạt tính của

các yếu tố dinh dưỡng thần kinh quan trọng

Neuro-Recovery

Acute stroke Studies - Single intervention with

Cerebrolysin

Lang Study, CASTA Study, Ladurner Study

Acute + Rehabilitation Study – double intervention with Cere & Rehabilitation

CARS Study

Rehabilitation Study – double intervention with Cere &

Rehabilitation

ECOMPASS Study

Single intervention = pharmacological treatment

Double intervention = pharmacological treatment & rehabilitation therapy

Thử nghiệm lâm sàng lấy ý tưởng bảo vệ não và phục

hồi sau đột quỵ

mô hình yếu tố dinh dưỡng thần kinh

-Sàng lọc Nền Trong điều trị Theo dõi

• Bắt đầu 24-72 h sau đột quỵ cấp; ngày dùng 1 lần trong 21 ngày truyền TM trong 20 phút

Chương trình phục hồi tiêu chuẩn:

• Bắt đầu trong vòng 48-72 h sau đột quỵ cấp trong 21 ngày (5 ngày/tuần trong 2 h/ngày)

• Chương trình này bao gồm xoa bóp và vận động thụ động và chủ động chi trên và chi dưới

• Bệnh nhân tiếp tục 2 x 15 phút vận động chủ động trong 3 ngày/tuần cho đến khi xuất viện

Lịch trình:

Tiêu chí kết cục:

Mục tiêu chính: thay đổi so với nền bằng điểm ARAT ngày 90 (mITT-LOCF)

Mục tiêu phụ: vận tốc tư thế, 9 Hole Peg Test, NIH Stroke Scale, Barthel Index, Modified Rankin Scale, điểm

giao tiếp Goodglass và Kaplan, Line Cancellation Test, Gap Detection Test, SF-36, Geriatric Depression Scale

Độ an toàn: tác dụng ngoại ý, dấu hiệu sinh tồn và xét nghiệm khác

Thiết kế nghiên cứu

• The Action Research Arm Test (ARAT) đánh giá sự phục hồi chức năng

thần kinh vận động chi trên, dựa vào khả năng của bệnh nhân có thể nâng được các vật khác nhau về kích thước, trọng lượng và hình dạngLyle RC Int J Rehabil Res 1981;4:483-492;

Platz T et al Clin Rehabil 2005;19:404-411

• The ARAT là một thang điểm gồm 19 mục, được chia thành 4 bài kiểm tra (nắm bắt, cầm nắm, véo, và chuyển động thô) Hiệu suất trên mỗi mục được đánh giá trên thang điểm mà cao nhất là 3 (thực hiện kiểm tra bình thường) và thấp nhất là 0 (không thực hiện được một phần thử nghiệm nào)

• The patient handles objects

differing in size, weight and shape:

• The ARAT score ranges

from 0 (no function) to 57

(no functional limitation).

THANG ĐIỂM ARAT