chuyên đề điều trị đái tháo đường bằng thuốc dapaglyfozin

Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natriglucose 2 (Sodium Glucose Transporter 2 SGLT2) là một trong những nhóm thuốc mới được đưa vào điều trị, có thể đáp ứng được quan điểm mới này. Trong đó, Dapagliflozin, Empaglyfozin đã được Việt Nam chấp nhận ứng dụng trong việc điều trị đái tháo đường. Vậy nên em làm chuyên đề này với mục tiêu: “Cập nhật điều trị đái tháo đường bằng Dapaglyfozin và Empaglyfozin”

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN

MLCT Mức lọc cầu thận

SGLT2 Sodium Glucose Transporter 2

(Kênh đồng vận chuyển Natri-glucose SGLT2)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

NỘI DUNG 2

1 Khái quát về đái tháo đường 2

1.1 Chẩn đoán đái tháo đường 2

1.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường 2

1.1.2 Tiêu chuẩn chỉ định xét nghiệm chẩn đoán ở người không có triệu chứng đái tháo đường 3

1.2 Phân loại đái tháo đường 3

1.3 Đánh giá toàn diện đối với đái tháo đường 4

1.4 Điều trị đái tháo đường 5

1.4.1 Mục tiêu điều trị cần đạt 5

1.4.2 Điều trị cụ thể 7

2 Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-glucose 8

2.1 Dapagliflozin 10

2.1.1 Cơ chế tác dụng 11

2.1.2 Chỉ định và chống chỉ định 12

2.1.3 Cách dùng 12

2.2 Empagliflozin 13

2.2.1 Cơ chế tác dụng 13

2.2.2 Chỉ định và chống chỉ định 14

KẾT LUẬN 17

TÀI LIỆU THAM KHẢO 18

Hình 1: Đánh giá toàn diện đối với đái tháo đường 5Hình 2: Sơ đồ lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị đái tháo đường típ 2 7Hình 3: Cơ chế tác dụng của SGLT2 9

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1: Mục tiêu điều trị đái tháo đường ở người trưởng thành, không cóthai 5Bảng 2: Mục tiêu điều trị đái tháo đường ở người già 6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid gây tăng đườnghuyết mạn tính do thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối của tụy Tăngglucose mạn tính trong thời gian dài có thể gây tổn thương ở nhiều cơ quankhác nhau Đây là một trong những nguyên nhân phổ biến gây tàn tật và tửvong sớm ở hầu hết các quốc gia và là nguyên nhân hàng đầu gây mù loà,bệnh tim mạch, suy thận và viêm loét chân phải cắt cụt

Theo Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới công bố năm 2021, có tới 537triệu người mắc đái tháo đường, cứ 6 trẻ sinh ra có 1 trẻ bị ảnh hưởng bởi đáitháo đường trong giai đoạn phát triển thai nhi Tại Việt Nam, kết quả điều tracủa Bộ Y tế năm 2021 cho thấy tỷ lệ mắc đái tháo đường ở người trưởngthành ước tính là 7,1%, tương đương với khoảng gần 5 triệu người đang mắcbệnh đái tháo đường.[6]

Những năm trước đây điều trị đái tháo đường tập trung vào kiểm soátđường huyết theo mục tiêu cá thể hóa và bản thân các thuốc điều trị đái tháođường không mang lại lợi ích khác ngoài việc giảm đường huyết Tuy nhiênhiện nay, quan điểm điều trị đái tháo đường bao gồm hai vấn đề: bảo vệ cơquan đích (tim - thận) đối với bệnh nhân đã có biến cố tim mạch, thận vàkiểm soát đường huyết theo cá thể hóa Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyểnNatri-glucose 2 (Sodium Glucose Transporter 2 - SGLT2) là một trong nhữngnhóm thuốc mới được đưa vào điều trị, có thể đáp ứng được quan điểm mớinày Trong đó, Dapagliflozin, Empaglyfozin đã được Việt Nam chấp nhậnứng dụng trong việc điều trị đái tháo đường Vậy nên em làm chuyên đề này

với mục tiêu: “Cập nhật điều trị đái tháo đường bằng Dapaglyfozin và

Empaglyfozin”

NỘI DUNG

1 Khái quát về đái tháo đường

1.1 Chẩn đoán đái tháo đường

1.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường

Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo Hiệp Hội Đái tháo đường Mỹdựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau đây:

a) Glucose huyết tương lúc đói ≥ 126mg/dl (hay 7 mmol/l) Bệnh nhânphải nhịn ăn (không uống nước ngọt, có thể uống nước lọc, nước đun sôi đểnguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đói qua đêm từ 8 -14 giờ), hoặc:

b) Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạpglucose đường uống 75 g/l ≥ 200 mg/dl (hay 11,1 mmol/l)

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống phải được thực hiện theohướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới: Bệnh nhân nhịn đói từ nửa đêm trướckhi làm nghiệm pháp, dùng một lượng glucose tương đương với 75g glucose,hòa tan trong 250-300 ml nước, uống trong 5 phút; trong 3 ngày trước đóbệnh nhân ăn khẩu phần có khoảng 150-200g carbohydrat mỗi ngày

c) HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol) Xét nghiệm này phải được thực hiện ởphòng thí nghiệm được chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế

d) Ở bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose máu hoặc mứcglucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dl (hay 11,1 mmol/l)

Nếu không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose máu (bao gồm tiểunhiều, uống nhiều, ăn nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân), xét nghiệm chẩnđoán a, b, d ở trên cần được thực hiện lặp lại lần 2 để xác định chẩn đoán.Thời gian thực hiện xét nghiệm lần 2 sau lần thứ nhất có thể từ 1 đến 7 ngày [1]

1.1.2 Tiêu chuẩn chỉ định xét nghiệm chẩn đoán ở người không có triệu chứng đái tháo đường

- Người lớn có BMI ≥ 23 kg/m2, hoặc cân nặng lớn hơn 120% cân nặng

lý tưởng và có một hoặc nhiều hơn một trong các yếu tố nguy cơ sau:

+ Phụ nữ bị buồng trứng đa nang

+ Phụ nữ đã mắc đái tháo đường thai kỳ

+ HbA1c ≥ 5,7% (39 mmol/mol), rối loạn glucose huyết đói hay rối loạndung nạp glucose ở lần xét nghiệm trước đó

+ Có các dấu hiệu đề kháng insulin trên lâm sàng (như béo phì, dấu gaiđen…)

+ Tiền sử có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch

- Ở bệnh nhân không có các dấu hiệu/triệu chứng trên, bắt đầu thực hiệnxét nghiệm phát hiện sớm đái tháo đường ở người ≥ 45 tuổi

- Nếu kết quả xét nghiệm bình thường, nên lặp lại xét nghiệm sau mỗi

1-3 năm Có thể thực hiện xét nghiệm sớm hơn tùy thuộc vào kết quả xétnghiệm trước đó và yếu tố nguy cơ Đối với người tiền đái tháo đường: thựchiện xét nghiệm hàng năm

1.2 Phân loại đái tháo đường

Bệnh đái tháo đường được phân thành 4 loại chính:

- Đái tháo đường do các nguyên nhân khác như: đái tháo đường đơn gen(đái tháo đường sơ sinh và đái tháo đường khởi phát ở người trẻ tuổi), bệnhtụy ngoại tiết (xơ nang và viêm tụy) hoặc đái tháo đường do sử dụng thuốc vàhóa chất như sử dụng glucocorticoid, điều trị HIV/AIDS hoặc sau cấy ghépmô…[8]

1.3 Đánh giá toàn diện đối với đái tháo đường

Đánh giá toàn diện nên thực hiện vào lần khám bệnh đầu tiên nhằm mụcđích sau:

- Xác định chẩn đoán và phân loại đái tháo đường;

Phát hiện các biến chứng đái tháo đường và các bệnh đồng mắc;

Xem xét điều trị trước và việc kiểm soát yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đáitháo đường đã được thiết lập;

Bắt đầu sự tham gia của bệnh nhân trong việc xây dựng kế hoạch quản

lý chăm sóc

Xây dựng kế hoạch để chăm sóc liên tục

Hình 1: Đánh giá toàn diện đối với đái tháo đường 1.4 Điều trị đái tháo đường

Glucose huyết tương mao

mạch lúc đói, trước ăn

80 - 130 mg/dl (4.4 - 7.2 mmol/l)*

Đỉnh glucose huyết tương

mao mạch sau ăn 1-2 giờ

<180 mg/dL (10.0 mmol/L)*

Huyết áp Tâm thu <140 mmHg, Tâm trương <90 mmHg

Nếu đã có biến chứng thận: Huyết áp <130/85-80mmHg

Lipid máu LDL cholesterol <100 mg/dl (2,6 mmol/l), nếu

chưa có biến chứng tim mạch

LDL cholesterol <70 mg/dl (1,8 mmol/l) nếu đã

có bệnh tim mạch

Triglycerides <150 mg/dl (1,7 mmol/l)HDL cholesterol >40 mg/dl (1,0 mmol/l) ở nam

HbA1c (%)

Glucose huyết lúc đói hoặc trước ăn (mg/dl)

Glucose lúc đi ngủ (mg/

dl)

Huyết áp (mmHg)

- Ngược lại, mục tiêu điều trị có thể ít nghiêm ngặt (nới lỏng hơn):HbA1c < 8% (64 mmol/mol) phù hợp với những bệnh nhân có tiền sử hạglucose huyết trầm trọng, lớn tuổi, các biến chứng mạch máu nhỏ hoặc mạchmáu lớn, có nhiều bệnh lý đi kèm hoặc bệnh đái tháo đường trong thời giandài và khó đạt mục tiêu điều trị.

- Nếu đã đạt mục tiêu glucose huyết lúc đói, nhưng HbA1c còn cao, cầnxem lại mục tiêu glucose huyết sau ăn, đo vào lúc 1-2 giờ sau khi bệnh nhânbắt đầu ăn.[2]

1.4.2 Điều trị cụ thể

1.4.2.1 Lựa chọn thuốc điều trị đái tháo đường

Hình 2: Sơ đồ lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị đái tháo đường típ 2

Các loại thuốc điều trị đái tháo đường lần lượt là: Metformin, thuốc ứcchế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (Sodium Glucose CoTransporters 2

- SGLT2), Sulfonylurea, Glinides, Pioglitazon, Ức chế enzym alphaglucosidase, Ức chế enzym DPP- 4, Đồng vận thụ thể GLP-1, Insulin

1.4.2.2 Các yếu tố cần xem xét khi chọn lựa điều trị:

- Hiệu quả giảm glucose huyết

- Nguy cơ hạ glucose huyết: sulfonylurea, insulin

- Tăng cân: Pioglitazon, insulin, sulfonylurea

- Giảm cân: GLP-1 RA, ức chế SGLT2i, ức chế enzym alphaglucosidase(giảm cân ít)

- Không ảnh hưởng nhiều lên cân nặng: ức chế enzym DPP-4,metformin

- Tác dụng phụ chính

- Giá thuốc: cân nhắc dựa trên chi phí và hiệu quả điều trị

1.4.2.3 Lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị

- Nên chuyển bước điều trị mỗi 3 tháng nếu không đạt được mục tiêuHbA1c Cần theo dõi đường huyết đói, đường huyết sau ăn 2 giờ để điềuchỉnh liều thuốc

Có thể kết hợp thay đổi lối sống và metformin ngay từ đầu Thay đổi lốisống đơn thuần chỉ thực hiện ở những bệnh nhân mới chẩn đoán, chưa có biếnchứng mạn và mức đường huyết gần bình thường

- Khi phối hợp thuốc, chỉ phối hợp 2, 3, 4 loại thuốc và các loại thuốc có

2 Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-glucose

Glucose được lọc qua cầu thận sau đó được tái hấp thu chủ yếu ở ốngthận gần dưới tác dụng của kênh SGLT2 SGLT2 giúp tái hấp thu khoảng90% glucose lọc qua cầu thận, do đó ức chế tác dụng kênh này ở bệnh nhân

đái tháo đường típ 2, từ đó làm tăng thải glucose qua đường tiểu và giúp giảmglucose máu Sự ức chế SGLT2 cũng làm giảm tái hấp thu natri và gây bàiniệu thẩm thấu.

Hình 3: Cơ chế tác dụng của SGLT2

Thuốc có cơ chế tác dụng hoàn toàn mới so với các thuốc hạ đườnghuyết trước đây là tăng thải đường qua thận và hoàn toàn độc lập với insulinnên có thể:

- Kiểm soát đường huyết hiệu quả và lâu dài ở mọi giai đoạn của bệnhđái tháo đường típ 2

- Phối hợp lý tưởng với các thuốc điều trị đái tháo đường có cơ chế phụthuộc insulin, để giúp kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân tốt hơn

- Khi phối hợp cùng với insulin có tác dụng làm giảm liều insulin

- Ổn định đường huyết trước ăn và sau ăn sớm, chỉ sau một tuần điều trị

- Không gây hạ đường huyết

- Kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch:

+ Kiểm soát và cải thiện được cân nặng, thuốc gây giảm cân khoảng 3kg(khoảng 3% trọng lượng cơ thể), trong đó chủ yếu là mỡ và mỡ tạng nhiềuhơn mỡ dưới da

+ Giảm huyết áp khoảng 2-4 mmHg

- Bên cạnh tác dụng kiểm soát đường huyết, thuốc còn có tác dụng trên

hệ thống tim mạch - thận Các nghiên cứu cho thấy các thuốc nhóm ức chếSGLT2 (canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin) có khả năng làm giảmbiến cố tim mạch lớn ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đã có bệnh lýtim mạch do xơ vữa hoặc có nguy cơ tim mạch cao/rất cao Empagliflozinđược chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thànhđái tháo đường típ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch

- Tác dụng trên tim: Kết quả các thử nghiệm ghi nhận các thuốc ức chếSGLT2 ngăn ngừa tái nhập viện do suy tim ở phần lớn bệnh nhân đái tháođường típ 2 Hướng dẫn phòng ngừa bệnh lý tim mạch tiên phát của Hội Timmạch Hoa Kì đã khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế SGLT2 để dự phòng bệnh

lý tim mạch tiên phát ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 sau khi điều trị vớimetformin

- Tác dụng trên thận: Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các thuốc ứcchế SGLT2 có tác dụng bảo vệ thận (giảm albumin niệu và giảm tiến triển củabệnh thận mạn, giảm tử vong do bệnh thận), độc lập với tác dụng kiểm soátđường huyết ở các bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Tác dụng phụ chính: nhiễm khuẩn hoặc nhiễm nấm sinh dục, nhiễm toanceton (hiếm gặp ở đái tháo đường típ 2), nguy cơ giảm thể tích tuầnhoàn …[4]

2.1 Dapagliflozin

Dapagliflozin là thuốc điều trị đái tháo đường thuộc nhóm ức chếSGLT2 Nhiều nghiên cứu cho thấy trên nền điều trị chuẩn, dapagliflozin làm

giảm tỷ lệ tiến triển nặng, biến chứng, giảm tử vong ở bệnh nhân suy tim, suythận có hoặc không có mắc kèm đái tháo đường típ 2.[7],[9]

2.1.1 Cơ chế tác dụng

Dapagliflozin là chất ức chế mạnh, chọn lọc và có hồi phục SGLT2 Tácdụng ức chế SGLT2 của dapagliflozin là làm giảm tái hấp thu glucose từ dịchlọc cầu thận ở ống lượn gần, đồng thời làm giảm tái hấp thu natri dẫn đến bàitiết glucose qua nước tiểu và bài niệu thẩm thấu Do đó, dapagliflozin cảithiện cả mức đường huyết lúc đói và đường huyết sau khi ăn Sự bài tiếtglucose (tác dụng tăng glucose niệu) được ghi nhận sau liều đầu tiên, tiếp tụcqua 24 giờ dùng thuốc và duy trì trong suốt quá trình điều trị Lượng glucosethải qua thận theo cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose máu và mức lọccầu thận (MLCT)

Dapagliflozin không làm suy giảm quá trình sản xuất glucose nội sinh dogiảm glucose trong máu; thuốc tác dụng độc lập với sự bài tiết insulin và tácdụng của insulin

Do có tính chọn lọc đối với SGLT2 ở thận, dapagliflozin không ức chếcác chất vận chuyển glucose khác có vai trò quan trọng vận chuyển glucosevào các mô ngoại vi Tính chọn lọc của thuốc với SGLT2 cao hơn gấp 1400lần so với SGLT1, chất vận chuyển chính chịu trách nhiệm hấp thu glucose

ở ruột

Dapagliflozin hấp thu tốt và nhanh sau khi uống Nồng độ dapagliflozintối đa trong huyết tương thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốclúc đói Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của dapagliflozin sau khi dùngliều 10 mg là 78%

Thời gian bán thải của dapagliflozin ở người khỏe mạnh là 12,9 giờ saukhi uống một liều dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin và các chất chuyển hóaliên quan được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với dạng dapagliflozin không

- Có thể sử dụng đơn trị liệu Dapagliflozin cho những bệnh nhân khôngthích hợp sử dụng Metformin do không dung nạp, hoặc trị liệu phối hợp vớicác thuốc làm giảm đường huyết khác kể cả insulin

- Dapagliflozin được chỉ định nhằm làm giảm nguy cơ nhập viện vì suytim ở bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường típ 2 có bệnh tim mạch hoặc cónhiều yếu tố nguy cơ tim mạch

Để kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân suy thận, không nên bắtđầu điều trị bằng dapagliflozin ở những bệnh nhân có MLCT ước tính < 15ml/phút/1,73 m2 da Khi MLCT < 45 ml/phút/1,73 m2 da, do hiệu quả hạđường huyết của dapagliflozin bị giảm, và có thể không có tác dụng ở bệnhnhân suy thận nặng, do đó không khuyến cáo dùng dapagliflozin để cải thiệnkiểm soát đường huyết ở nhóm này, nên xem xét phối hợp thêm các thuốc hạđường huyết khác.[3]

Dapagliflozin có thể làm tăng tác dụng lợi tiểu của thiazid, thuốc lợi tiểuquai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp

Insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin như sulphonylurea có thểgây tụt đường huyết Do đó khi dùng kết hợp với dapagliflozin ở bệnh nhânđái tháo đường típ 2 có thể cần dùng liều insulin thấp hơn hoặc thuốc kíchthích tiết insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết

Ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 có nguy cơ hạ đường huyết thườngxuyên hoặc nghiêm trọng, có thể cần giảm liều insulin tại thời điểm bắt đầuđiều trị bằng dapagliflozin để giảm nguy cơ hạ đường huyết Khi cần, nêngiảm liều insulin một cách thận trọng để tránh nhiễm toan ceton.[5]

2.2 Empagliflozin

Empagliflozin là chất ức chế SGLT2 mạnh, chọn lọc và có hồi phục,được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thànhđái tháo đường típ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch.[7],[9]

2.2.1 Cơ chế tác dụng

Empagliflozin là chất ức chế mạnh chọn lọc và có hồi phục SGLT2.Thông qua việc ức chế SGLT2, empagliflozin cải thiện kiểm soát đườnghuyết ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 theo cơ chế giảm tái hấp thuglucose ở thận dẫn tới tăng bài tiết glucose qua nước tiểu Lượng glucoseđược loại bỏ qua thận theo cơ chế tăng glucose niệu phụ thuộc vào nồng độglucose máu và MLCT