Nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận

ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA, NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN TRƯỚC GHÉP THẬN.... Mối liên quan giữa nồn

7BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

PGS.TS Lê Việt Thắng

HÀ NỘI – 2023

ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là NGUYỄN THỊ THÚY- Nghiên cứu sinh Học viện Quân Y,chuyên ngành Nội chung, tôi xin cam đoan:

1 Đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn củaPGS.TS Lê Việt Thắng, Học viện Quân Y 103

2 Các số liệu và kết quả nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thuthập số liệu nghiên cứu

3 Đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, không trùng lặp với bất kỳnghiên cứu nào và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trìnhnào khác

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Thúy

iii

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến Đảng ủy – Ban Giám đốc Học viện Quân Y, Đảng ủy – Ban Giám đốc Bệnh viện Quân Y 103 đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi được thực hiện chương trìnhnghiên cứu sinh này Tôi xin được bày

tỏ lòng biết ơn và kính trọng sâu sắc đến PGS.TS Lê Việt Thắng, là người Thầy hướng dẫn đã luôn tận tình chỉ bảo tôi trong việc truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm nghiên cứu, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và nghiêm khắc góp ý kiến, chỉnh lý trong suốt quá trình hoàn thành luận án Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng sâu sắc đến PGS.TS Phạm Quốc Toản, người Thầy đã tận tình hướng dẫn, góp ý kiến và chỉnh sửa để luận án được hoàn thành

Tôi xin chân thành cảm ơn đến Đảng ủy– Ban Giám đốc Bệnh viện TWQĐ 108, đặc biệt là Trung tướng, GS.TS TTND Mai Hồng Bàng, Thiếu tướng PGS TS TTND Phạm Nguyên Sơn đã tạo mọi điều kiện, quan tâm và tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.

Xin được trân trọng cảm ơn, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn – Khoa Thận và Lọc máu, Bộ môn Tim mạch, Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện Quân y, Khoa Sinh hóa, Khoa Chẩn đoán chức năng, Bệnh viện Quân y 103

đã tạo nhiều điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành nhiệm vụ và chương trình học tập.

Tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn tới tập thể Khoa Nội tiết, Khoa Nội thận

và lọc máu, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng Chính trị Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong việc hoàn thành đề tài nghiên cứu.

Trong suốt quá trình nghiên cứu thực hiện luận án, tôi cũng nhận được

sự động viên, giúp đỡ và đóng góp ý kiến của các Thầy, Cô và các bạn đồng

iv

nghiệp Xin được bày tỏ sự cảm ơn chân thành với những tình cảm và sự giúp

đỡ tốt đẹp đó.

Nhân dịp này, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn, yêu thương và kính trọng sâu sắc tới các bậc sinh thành đã nuôi dưỡng và dạy dỗ tôi trong suốt những năm qua; Cảm ơn chồng – TS Lê Văn Duyệt người đã tham gia giúp

đỡ tôi hoàn thành luận văn này và các con luôn là nguồn động viên tinh thần lớn lao giúp tôi hoàn thành nhiệm vụ học tập và nghiên cứu.

Để thực hiện được luận văn này tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn đến bệnh nhân, người đã tình nguyện cho tôi lấy mẫu để nghiên cứu và tôi luôn cầu chúc sức khỏe cho họ

Và, cho phép tôi được coi luận án này như một món quà tinh thần tặng những người thân yêu của gia đình, các thầy cô giáo, đồng nghiệp và bạn bè

vô cùng quý mến của tôi.

Nguyễn Thị Thúy

v

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶTVẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 YẾU TỐ NGUY CƠ, BIẾN CHỨNG TIM MẠCH VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN 3

1.1.1 Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính 4

1.1.3 Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối 8

1.1.4 Điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối 11

1.2 ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN 19

1.2.1 Cấu trúc và chức năng của ADMA 19

1.2.2 Tổng hợp và đào thải ADMA trong cơ thể 22

1.2.3 Các phương pháp định lượng ADMA 24

1.2.4 Các biện pháp điều hoà nồng độ ADMA 27

1.2.5 Vai trò của ADMA trong bệnh thận mạn và bệnh nhân ghép thận 28

1.2.6 Vai trò của ADMA trong bệnh lý tim mạch 32

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 34

vi

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới 34

1.3.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 39

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 ĐỔI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40

2.1.1 Nhóm bệnh 40

2.1.2 Nhóm chứng 41

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 41

2.2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu 41

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 43

2.2.3 Các nội dung nghiên cứu 44

2.2.4 Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại sử dụng trong nghiên cứu 53

2.3 Thu thập, quản lý và xử lý số liệu 58

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 59

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 61

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 62

3.2 ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA, NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN TRƯỚC GHÉP THẬN

66 3.2.1 Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính trước ghép 66

3.2.2 Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương của nhóm nghiên cứu 72

3.2.3 Liên quan nồng độ ADMA với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 74

vii

3.3 BIẾN ĐỔI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, CHỈ SỐ XƠ VỮA

VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN SAU 6 THÁNG

GHÉP THẬN 80

3.3.1 Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch và chỉ số xơ vữa 80

3.3.2 Biến đổi nồng độ ADMA huyết tương trước và sau ghép thận 6 tháng

84

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 95

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 95

4.1.1 Đặc điểm về giới tính và tuổi 95

4.1.2 Tình trạng điều trị của bệnh nhân trước ghép thận 96

4.1.3 Nước tiểu tồn dư và tình trạng nhiễm HBV, HCV ở bệnh nhân ghép thận 97

4.1.4 Đặc điểm tiền mẫn cảm và chỉ số hòa hợp HLA của người cho và nhận thận 98

4.1.5 Các đặc điểm về chỉ số sinh hóa, huyết học 100

4.2 MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG Ở NGƯỜI BỆNH TRƯỚC GHÉP THẬN 101

4.2.1 Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân bệnh thận mạn trước ghép thận 101

4.2.2 Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn trước ghép thận

107 4.2.3 Mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với một số đặc điểm của bệnh nhân STMTGĐC trước ghép thận 109

4.3 BIẾN ĐỔI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG SAU 6 THÁNG GHÉP THẬN 120

viii

4.3.1 Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa ở bệnh

nhân sau 6 tháng sau ghép 120

4.3.2 Biến đổi nồng độ ADMA trước và sau ghép thận 6 tháng 124

4.4 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 134

KẾT LUẬN 135

KIẾN NGHỊ 137

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 138

TÀI LIỆU THAM KHẢO

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU………

DANH SÁCH NHÓM BỆNH………

DANH SÁCH NHÓM CHỨNG………

ix

STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

tiếng Anh

Phần viết tiếng Việt

Dimethylarginine

AsymmetricDimethylarginine

Plasma

Chỉ số sinh xơ vữa mạch

Kidney Patient

Hiệp hội bệnh nhân thận Mỹ

CHỮ VIẾT TẮT

x

STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

tiếng Anh

Phần viết tiếng Việt

21 ESRD End-Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối

Immunosorbent

Miễn dịch hấp thụ liên kếtenzyme

Adminitration

Cục quản lý thực phẩm vàdược phẩm Hoa Kỳ

25 FGF -23 Fibroblast growth factor

người

STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

tiếng Anh

Phần viết tiếng Việt

chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

xii

STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

DANH MỤC CÁC HÌNH

xv

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

xvi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) ngày càng gia tăng làvấn đề sức khỏe toàn cầu và gánh nặng cho ngành y tế ở nhiều quốc gia, đặcbiệt là tại các nước có nguồn lực thấp Tính đến năm 2017 trên toàn thế giới

có 9,1% (697,6 triệu người) dân số mắc BTMTGĐC, trong đó gần 1/3 số ca là

từ Trung Quốc (132,3 triệu người), Ấn Độ (115,1 triệu người) [1] Bệnh nhânBTMTGĐC đối mặt với tăng nguy cơ tử vong, chủ yếu là bệnh tim mạch Cácbáo cáo gần đây cho thấy bệnh nhân BTMTGĐC có nguy cơ tử vong do bệnh

lý tim mạch cao gấp 10-100 lần so với người khỏe mạnh bình thường [2] Cácyếu tố nguy cơ như đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, thừacân - béo phì, thiếu máu, viêm và tuổi cao được coi là những yếu tố dự báođộc lập về bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân BTMTGĐC [3] Số ca mắcBTMTGĐC đã tăng tới 29,3% trong khoảng thời gian từ năm 1990 đến 2017,

số ca tử vong trong năm 2017 ghi nhận là 1,2 triệu người đứng thứ mười haitrong số các nguyên nhân gây chết trên thế giới Trong đó 7,6% số ca tử vong

do bệnh lý tim mạch trên nền suy giảm chức năng thận, chiếm tới 4,6% làBTMTGĐC [1]

Trong số các phương pháp điều trị BTMTGĐC, ghép thận là giải phápđiều trị thay thế tối ưu nhất vì người bệnh có thể quay trở lại cuộc sống gầnnhư bình thường Tuy nhiên, các biến chứng tim mạch trước ghép vẫn còn tồnlưu và cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân sau ghép thận[4] Trên thế giới tỷ lệ xuất hiện biến cố tim mạch ở bệnh nhân BTMTGĐCđược ghép thận là khoảng 3,5 – 5%, cao gấp 50 lần so với người bình thường[5] Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tồn tại từ thời điểm trước ghép

và bị tác động bởi việc dùng thuốc ức chế miễn dịch Gần đây một số yếu tốmới được cho là có liên quan đến biến cố tim mạch ở người bệnh sau ghépthận như CRP, homocystein và asymmetric dimethylarginine (ADMA)

Nghiên cứu cho thấy nồng độ ADMA huyết tương của bệnh nhân mắcBTMT cao gấp 1,13 -1,36 lần so với người khỏe mạnh bình thường và tănglên mức cao nhất ở giai đoạn BTMTGĐC [6], [7] ADMA là chất ức chế tổnghợp Nitric oxide (NO) - chất có tác dụng giãn mạch máu, nồng độ chất này tỷ

lệ nghịch với mức lọc cầu thận và liên quan đến các biến cố tim mạch ở ngườibệnh cả trước và sau ghép thận [8] ADMA được đào thải qua đường nướctiểu và 80% được phân hủy bởi enzyme dimethylsulfide dehydrogenase(DDHA) [9], [10] Một số nghiên cứu ở nước ngoài cho thấy sau ghép thậnnồng độ ADMA huyết tương bệnh nhân giảm đáng kể so với trước ghép nhưcác nghiên cứu tại Bỉ, Serbia, Trung Quốc và Thổ Nhĩ Kỳ [11], [12], [13]

Nồng độ ADMA tăng cao có liên quan đến biến chứng tim mạch vànguy cơ tử vong ở bệnh nhân BTMTGĐC cả trước và sau ghép thận Do đó,ADMA có thể là một yếu tố dự báo biến chứng tim mạch ở bệnh sau ghépthận Tuy nhiên ở Việt Nam hiện có rất ít nghiên cứu về ADMA và biếnchứng tim mạch ở bệnh nhân sau ghép thận cũng như chưa có nghiên cứu vềmối tương quan giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch với ADMA Do đó, chúng

tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch

và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa, nồng

độ asymmetric dimethylarginine huyết tương và mối liên quan với lâmsàng, cận lâm sàng ở người mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuốitrước ghép thận

2 Đánh giá biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, các chỉ số xơ vữa

và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở người bệnh saughép thận 6 tháng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 YẾU TỐ NGUY CƠ, BIẾN CHỨNG TIM MẠCH VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN 1.1.1 Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối

Theo NKF-KDOQI (Kiney Disease Outcomes Quality Initiative) củaHội thận học Hoa Kỳ - 2012, bệnh thận được coi là mạn tính khi có 1 trong 2tiêu chuẩn sau [14]:

- Tổn thương thận về cấu trúc và chức năng thận, có hoặc không làmgiảm mức lọc cầu thận (MLCT) > 3 tháng

- MLCT giảm < 60 ml/phút/1,73 m2 liên tục trên 3 tháng, có thể có hoặckhông có tổn thương cấu trúc thận đi kèm

Bệnh thận mạn tính (BTMT) được phân chia thành năm giai đoạn dựatheo sự suy giảm của mức lọc cầu thận (Bảng 1.1)

Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn BTMT của KDIGO-2012

1 Thận có tổn thương với MLCT

bình thường hoặc tăng

≥ 90

3b Chức năng thận giảm vừa đến

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính

Năm 2003, Hội tim mạch học và Hội thận học Hoa Kỳ đã xác định cácYTNCTM ở bệnh thận mạn tính như sau:

Bảng 1.2 Các YTNCTM ở người bệnh mắc bệnh thận mạn tính YTNCTM truyền thống YTNCTM không truyền thống

Tiền sử gia đình bị bệnh tim

mạch

Tình trạng viêm (protein C phản ứng:CRP)

Các yếu tố tắc mạchRối loạn giấc ngủThay đổi cân bằng nitric oxide/nội môi

* Nguồn: Sarnak M J và cộng sự (2003)[15]

- Các yếu tố nguy cơ truyền thống [16]

+ Tăng huyết áp: tăng huyết áp (THA) là một yếu tố nguy cơ gây tử

vong ở bệnh nhân BTMT THA tâm thu dự báo tăng nguy cơ tử vong muộn

và THA tâm trương thấp dự báo nguy cơ tử vong sớm [16] BTMT vừa lànguyên nhân thường gặp của THA và cũng là một biến chứng của THAkhông kiểm soát được Sự tương tác giữa THA và BTMT rất phức tạp và làmtăng nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch và đột quỵ não Một nghiên cứu gần3.000 người mắc bệnh thận tại Trung Quốc cho kết quả: 78,3% có THA, caohơn rất nhiều so với tỷ lệ THA ở dân số nói chung THA ở bệnh nhân BTMTcũng khó kiểm soát hơn, THA kháng trị nhiều hơn so với bệnh nhân không cóBTMT [17]

+ Đái tháo đường và tiền đái tháo đường: đây là YTNCTM độc lập.

Đái tháo đường (ĐTĐ) là nguyên nhân chính của BTMT và BTMTGĐC,khoảng 1/3 (30,7%) bệnh nhân BTMT là do ĐTĐ [18] Cherney D.Z.I theodõi 227.224 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ghi nhận 17,64% mắc BTMT[19] HbA1C cao là yếu tố dự báo mạnh nhất của đột quỵ và nhồi máu cơ timcấp, trong khi đó hút thuốc lá là yếu tố cao dự báo tử vong [20]

+ Hút thuốc lá: hút thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở

bệnh nhân BTMT và đẩy nhanh sự tiến triển của bệnh thận Người đang hútthuốc có nguy cơ mắc BTMT tăng gấp 2 lần so với những người từng hútthuốc, tần xuất hút thuốc cũng làm tăng khả năng mắc BTMT [21]

+ Tuổi: mối liên hệ giữa thay đổi huyết áp với sự lão hóa đã được

Framingham làm rõ, do đó tuổi là yếu tố dự báo quan trọng đối với các biến

cố tim mạch [16] De Nicola L ghi nhận tuổi và chức năng thận đều gây tửvong và nguy cơ tiến triển thành BTMTGĐC ở bệnh nhân BTMT [22]

+ Thừa cân – béo phì: tỷ lệ eo – hông tăng được cho là có liên quan đến

các biến cố tim mạch gây tử vong ở bệnh nhân BTMT giai đoạn 3 – 4 Nghiêncứu cho thấy nguy cơ tim mạch liên quan đến béo phì có thể được dự đoánthông qua chỉ số khối cơ thể [23]

+ Rối loạn lipid máu: là một trong những yếu tố nguy cơ của bệnh tim

mạch Nồng độ triglyceride tăng cao do dị hóa triglyceride bị chậm lại hoặc

do sự gia tăng chất ức chế lipoprotein lipase [24] Sự lắng đọng cholesterolquá mức và tình trạng viêm thành mạch dai dẳng là hai dấu hiệu chính của xơvữa động mạch Chỉ số xơ vữa được tính toán dựa trên các thành phần lipidmáu là công cụ để ước tính nguy cơ tim mạch [25] Các chỉ số xơ vữa thườngđược sử dụng như: atherogenic index of plasma (AIP), Castelli risk index- I

và II (CRI- I, CRI - II) và atherogenic coefficient (AC) Các nghiên cứu chothấy AIP là yếu tố dự báo độc lập của suy tim, CRI I/II và CA là yếu tố dựđoán tin cậy

về biến cố tim mạch hơn là chỉ số lipid thông thường [26], [27]

+ Giới tính: Nam giới dễ mắc bệnh tim mạch hơn nữ giới Nghiên cứu

ở Nam Phi trên 7.188 người, tỷ lệ mắc bệnh thiếu máu cơ tim ở nam giới caohơn so với nữ (18,4% so với 13,1%) [28]

+ Hoạt động thể chất: lối sống ít vận động có thể so sánh với nguy cơ

do THA, hút thuốc lá hoặc tăng cholesterol máu Các nghiên cứu cho thấynguy cơ mắc bệnh tim mạch ở những người có lối sống ít vận động tăng gấp 2lần so với những người hoạt động thể chất [29]

+ Phì đại tâm thất trái: Levin ghi nhận tần suất phì đại tâm thất trái

(PĐTTT) tăng khi suy thận tiến triển; PĐTTT hiện diện ở 26,7% bệnh nhân

có GFR > 50 mL/phút, 30,8% bệnh nhân có GFR từ 25 – 49 mL/phút và45,2% bệnh nhân có GFR <25 mL/phút [30] Urê máu tăng gây tái tạo cơ tim

và dẫn đến PĐTTT, xơ hóa và rối loạn chức năng thất trái

- Các yếu tố nguy cơ phi truyền thống [16]

+ Giảm MLCT: có liên quan mật thiết đến bệnh tim mạch Nghiên cứu

trên 800 bệnh nhân BTMT, MLCT của bệnh nhân BTMT thấp hơn đáng kể sovới những người không mắc bệnh

+ Protein niệu: nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc bệnh bệnh tim mạch

tăng dần cùng với tăng protein niệu Albumin niệu tăng vừa phải có liên quanđến tăng 50% nguy cơ bệnh tim mạch (HR = 1,47), trong khi nguy cơ tănggấp đôi ở bệnh nhân có albumin niệu tăng cao (HR = 2,17)

+ Thiếu máu: có liên quan đến PĐTTT, hiện diện ở ~ 75% bệnh nhân

bắt đầu lọc máu và là yếu tố dự báo chính tỷ lệ mắc và tử vong do tim mạch

Ở bệnh nhân lọc máu, cứ giảm 1g/dL hemoglobin có liên quan đến giãn thấttrái (OR = 1,46), suy tim và tử vong

+ Bất thường canxi - phosphat và cường cận giáp thứ phát: các thay đổi

về nồng độ canxi, phosphate, vitamin D và hormone tuyến cận giáp trong

huyết thanh thường gặp ở BTMT Có mối liên hệ chặt chẽ giữa tăngphosphate máu, PĐTTT và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo.

+ Viêm mạn tính: viêm mạn tính ở bệnh nhân BTMT là do nhiều yếu tố,

phát sinh từ rối loạn điều hòa miễn dịch và kích hoạt viêm Mối liên quangiữa tăng protein phản ứng C (CRP) và bệnh tim mạch ở bệnh nhân BTMT đãđược ghi nhận

+ Stress oxy hóa: oxy hóa low density lipoprotein cholesterol (LDL) là

dấu hiệu của stress oxy hóa, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinhcủa bệnh tim mạch, tăng huyết áp và xơ vữa động mạch

+ Rối loạn chức năng nội mô: NO được tổng hợp bởi eNOS, có tác dụng

giãn mạch, chống kết tập tiểu cầu, chống tăng sinh, chống kết dính, giảm tínhthấm và chống viêm Giảm tổng hợp NO kích hoạt viêm nhiễm toàn thân, dẫnđến xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch ADMA là một chất ức chế tự nhiêncủa eNOS, góp phần tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân BTMT

+ Tăng Homocystein máu: nồng độ homocysteine thấp làm giảm nguy

cơ biến cố tim mạch, nghiên cứu mối liên quan giữa genmethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) và nguy cơ bệnh mạch vànhcho thấy có sự tương quan lẫn nhau

+ Adiponectin: là yếu tố nguy cơ chính của ĐTĐ típ 2, béo phì, kháng

insulin, hội chứng chuyển hóa, mỡ nội tạng và xơ vữa động mạch và MLCT

+ Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23): có vai trò quan trọng

trong chuyển hóa canxi - phosphat và liên quan trực tiếp đến chức năng thận

Ở bệnh nhân BTMT, FGF-23 là yếu tố dự báo phì đại cơ tim

1.1.3 Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối

1.1.3.1 Bệnh mạch vành

Mặc dù tỷ lệ bệnh mạch vành (BMV) ở bệnh nhân BTMT giảm nhanhtrong 2 thập kỷ qua, từ 69% xuống còn 25% nhưng vẫn là biến chứng timmạch phổ biến ở bệnh nhân BTMTGĐC [31] Tỷ lệ BMV ở bệnh nhân

BTMTGĐC mới bắt đầu lọc máu chu kỳ là 38% có yếu tố nguy cơ cao gấp 5– 20 lần so với người bình thường [32] Phần lớn bệnh nhân có cả YTNCTMtruyền thống như: THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu, béo phì hoặc hút thuốc lá

và các YTNCTM mới như yếu tố viêm (CRP, homocystein), cytokin tiềnviêm dẫn đến hình thành mảng bám và hội chứng ure máu cao thúc đẩy quátrình tiến triển BMV Hơn nữa, rối loạn chức năng nội mạc và stress oxy hóalàm tăng xơ vữa mạch và kích hoạt renin- angiotensin- aldosteron gây comạch, tăng huyết áp Biểu hiện lâm sàng của BMV ở bệnh nhân BTMT tiếntriển thường là hội chứng vành cấp Do đó với những bệnh nhân BTMTGĐC

có YTNCBMV cao mà có nguyện vọng ghép thận thì cần được sàng lọc chụpmạch vành mặc dù test gắng sức âm tính Khảo sát xơ vữa mạch ngoại vi cũng

có thể giúp xác định tiến triển của xơ vữa mạch vành Rối loạn chức năng tự chủcủa tim, bệnh lý thần kinh tự động và bệnh lý võng mạc cũng làm tăng YTNCBMV

1.1.3.2 Suy tim

Suy tim là bệnh lý tim mạch có tỷ lệ mắc cao ở bệnh nhân BTMTGĐC

Sự hiện diện của suy tim làm phức tạp hơn trong việc kiểm soát lượng dịchbệnh nhân BTMTGĐC, đặc biệt ở bệnh nhân vô niệu và lọc máu chu kỳ Tỷ

lệ suy tim mắc mới ở bệnh nhân BTMT từ 17% -21% [33] Có tới 44% bệnhnhân BTMTGĐC lọc máu chu kỳ bị suy tim, cao hơn 12-36 lần so với ngườibình thường Ngoài các YTNCTM truyền thống thì hội chứng ure máu, AVF(Arteriovenous Fistula), thiếu máu, quá tải dịch và kiểm soát huyết áp kémcũng là những YTNC chính của suy tim ở bệnh nhân BTMTGĐC Do đó, đểgiảm tỷ lệ suy tim cần kiểm soát tốt huyết áp bằng cách điều trị lợi tiểu chobệnh nhân còn nước tiểu tồn dư, thuốc hạ huyết áp và lọc máu tối ưu TheoKDIGO-2012, mục tiêu kiểm soát huyết áp ở mức < 140/90 mmHg trên tất cảcác đối tượng bệnh nhân Nghiên cứu cho thấy kiểm soát huyết áp < 130/80mmHg sẽ giảm tiến triển của BTMT và biến cố tim mạch [14]

1.1.3.3 Bệnh van tim

Bệnh van tim thường gặp ở BTMTGĐC và là rào cản trong ghép thận.Tiến triển vôi hóa van tim thường nhanh hơn ở bệnh nhân BTMTGĐC do rốiloạn chuyển hóa canxi- phosphat, cường cận giáp thứ phát, dư thừa vitamin D

và canxi Bất thường về chuyển hóa canxi dẫn đến lắng đọng canxi tại van hai

lá và van động mạch chủ, do đó tỷ lệ vôi hóa van động mạch chủ ở bệnh nhânBTMTGĐC cao gấp đôi so với người bình thường Ở bệnh nhân LMCK, vôihóa van động mạch chủ thường nặng và nhanh chóng tiến triển đến hẹp độngmạch chủ [34] Vôi hóa van hai lá tiến triển gây hẹp, hở van và sẽ ảnh hưởngđến chức năng tim, vì vậy siêu âm tim là cách tốt nhất để đánh giá tình trạngvôi hóa van tim

1.1.3.4 Tăng áp lực động mạch phổi

Tăng áp lực động mạch phổi (TALĐMP) thường gặp ở bệnh nhânBTMTGĐC, nhiều nghiên cứu ước tính tỷ lệ từ 30 - 50% số bệnh nhân cóTALĐMP [35] Các nguyên nhân như hẹp lỗ thông động tĩnh mạch, thừadịch, thiếu máu dẫn đến tăng cung lượng tim, góp phần làm tăng áp lực độngmạch phổi

1.1.3.5 Rối loạn nhịp tim

Bệnh nhân BTMTGĐC dễ gặp phải rối loạn nhịp tim: nhịp chậm, rungnhĩ, rung thất, nhịp nhanh thất và đột tử Rối loạn nhịp tim và đột tử là mộttrong những nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân BTMTGĐC.Nghiên cứu tại Hoa Kỳ thấy có hơn 1/2 số ca tử vong ở bệnh nhânBTMTGĐC là do tim mạch, trong đó rối loạn nhịp tim và đột tử chiếm 38,7%[36] Phòng ngừa rối loạn nhịp và đột tử ở bệnh nhân BTMTGĐC là rất khókhăn vì các YTNCTM truyền thống ít liên quan mà chủ yếu là do rối loạndiện giải (tăng K+ máu), bệnh mạch vành, suy tim…

1.1.3.6 Bệnh lý tim mạch và tần xuất YTNCTM ở người bệnh sau ghép thận

Ở người bệnh sau ghép thận, còn tồn tại nhiều yếu tố nguy cơ timmạch, trong đó có cả những yếu tố mới xuất hiện sau ghép như THA, rối loạnlipid máu, ĐTĐ mới xuất hiện, giảm chức năng thận ghép, các yếu tố liênquan đến lối sống, protein niệu Neal J và cộng sự ghi nhận bệnh nhân saughép thận có những YTNCTM tồn tại làm cho các biến cố tim mạch ở nhómbệnh nhân này tăng lên [4] Mặc dù tần suất biến cố tim mạch ở bệnh nhânsau ghép giảm hơn so với bệnh nhân lọc máu nhưng vẫn rất cao so với ngườibình thường Pilmore H nghiên cứu trên 2.195 bệnh nhân ghép thận ởAustralia và New Zealand, kết quả có 929 (42,3%) bệnh nhân tử vong do biến

cố tim mạch [37]

- Tăng huyết áp: mặc dù được ghép thận, tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân sau

ghép có THA vẫn còn cao, khoảng 40 - 60% [38] Budde K thực hiện trên

409 bệnh nhân sau ghép thận cho thấy tỉ lệ THA là 77,3%, trong đó chỉ có1,3% không phải điều trị thuốc hạ áp [39] Có nhiều yếu tố dẫn đến THA ởngười bệnh sau ghép như đặc điểm của thận hiến, người nhận thận, thuốc điềutrị ức chế miễn dịch sau ghép Thuốc ức chế calcineurin liên quan THA do comạch ngoài thận và rối loạn nồng độ natri Cyclosporin cũng liên quan đếnTHA do tăng hoạt động hệ thần kinh trung ương và giảm nồng độ chất giãnmạch trong máu như prostaglandin và nitric oxide

- Bệnh động mạch vành: nghiên cứu của Farrugia D và cộng sự trên

19.688 bệnh nhân ghép thận tại Anh thì có tới 2,8 % bệnh nhân bị bệnh mạchvành một năm sau ghép [40]

- Suy tim sung huyết: mặc dù tỉ lệ suy tim đã giảm ở bệnh nhân sau

ghép so với bệnh nhân chờ ghép nhưng tỉ lệ vẫn khá cao Lentine K L thựchiện trên 27.011 bệnh nhân nhận thận, tỉ lệ suy tim sung huyết là 10,2% và18,3% tại thời điểm sau ghép 1 năm và 3 năm [41] Marcassi A P và cộng sự

nghiên cứu 100 bệnh nhân ghép thận cho thấy có 5% bệnh nhân suy tim [42].

- Rối loạn nhịp: là nguyên nhân gây ngừng tim đột ngột Marcasi A P.

sử dụng Holter điện tim 24h đã xác định được 30% bệnh nhân ghép thận córối loạn nhịp thất [42]

1.1.4 Điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối

Hiện nay có 3 phương pháp điều trị thay thế thận: lọc máu ngoài cơ thể,lọc màng bụng và ghép thận

1.1.4.1 Lọc máu ngoài cơ thể: là quá trình lọc máu được đưa ra khỏi cơ thể

qua màng lọc để loại bỏ các sản phẩm cặn bã và nước dư thừa rồi lại trở lại cơthể thành một vòng tuần hoàn kín Lọc máu là phương pháp điều trị phổ biếnhiện nay nhưng người bệnh hoàn toàn phụ thuộc vào máy và cũng có nhiềubiến chứng xảy ra trong quá trình lọc [43]

1.1.4.2 Lọc màng bụng: còn được gọi là lọc máu ngoài thận trong cơ thể do

sử dụng màng bụng làm màng lọc, khoang phúc mạc là khoang dịch lọc, máutrong mạch máu của lá phúc mạc là khoang máu Nhờ sự chênh lệch nồng độgiữa một bên là máu và một bên là dịch lọc mà một số chất được khuếch tánqua màng [43]

1.1.4.3 Ghép thận:

a Đại cương về ghép thận

Ghép thận là quá trình chuyển một quả thận khỏe mạnh từ người cho sangngười nhận Thận ghép có thể được lấy từ người hiến thận sống hoặc từ ngườicho chết não Sau khi ghép thận, mối quan tâm lâm sàng chính là vấn đề thảighép Do đó sau ghép thận, liệu pháp ức chế miễn dịch được thực hiện ngay đểgiảm nguy cơ thải ghép và kéo dài thời gian tồn tại của thận ghép [44]

- Chỉ định và chống chỉ định

+ Chỉ định ghép thận: Ghép thận được chỉ định cho người bệnh

BTMTGĐC (giai đoạn 5 theo tiêu chuẩn của Hiệp hội bệnh thận Hoa Kỳ Mức lọc cầu thận <15 ml/ph/1,73m2) [14] Không chống chỉ định về tuổi, tuy

-nhiên cần cân nhắc lựa chọn tuổi người ghép thận phù hợp, bệnh nhân cầnđược đánh giá toàn diện trước ghép, cân nhắc rủi ro và lợi ích có được sau khighép thận đặc biệt là ở người lớn tuổi Có tình trạng toàn thân và tình trạngmạch máu vùng chậu tốt để có thể tiến hành phẫu thuật ghép thận, tình trạngtim mạch ổn định, huyết áp được kiểm soát tốt [5].

+ Chống chỉ định ghép thận: Đối với người nhận thận, hiện có một số

chống chỉ định tương đối như sau:

- Có bệnh lý ác tính: điều trị thuốc ức chế miễn dịch sau ghép có thể làmnặng nề thêm tình trạng bệnh lý ác tính, đe dọa tính mạng của bệnh nhân

và ảnh hưởng lâu dài đến thận ghép

- Nhiễm khuẩn cấp chưa kiểm soát: cần điều trị hết nhiễm trùng bởi nguy cơbùng lên sau khi ghép do dùng thuốc ức chế miễn dịch

- Bệnh lý tim mạch: một số bệnh lý tim mạch ảnh hưởng đến quá trình phẫuthuật như suy tim nặng, bệnh mạch vành cần can thiệp, bệnh động mạchngoại vi…

- Rối loạn đông máu…[5]

b Các thuốc sử dụng cho người bệnh sau ghép

 Thuốc điều trị ghép

Thải ghép luôn là trở ngại lớn trong ghép thận do sự khác biệt về mặt ditruyền giữa người cho và người nhận thận ghép gây ra phản ứng miễn dịch.Nếu không được kiểm soát, phản ứng này sẽ phá hủy mảnh ghép Theo Brian

J N thải ghép thận được phân thành: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp quatrung gian kháng thể, thải ghép mạch máu, thải ghép cấp tính muộn và thảighép mạn [45] Để hạn chế quá trình thải ghép xảy ra, bệnh nhân sau ghépđược điều trị thuốc ức chế miễn dịch phù hợp theo từng giai đoạn Các thuốcnày chia thành 3 nhóm theo giai đoạn sử dụng trên lâm sàng: điều trị dẫn nhập, điềutrị duy trì và điều trị thải ghép

Hình 1.1 Cơ chế hoạt động của thuốc ức chế miễn dịch

* Nguồn: Andrea Maria D’Armini (2012) [46]

+ Điều trị dẫn nhập: Liệu pháp được thực hiện trước, trong hoặc ngay saughép Mục tiêu là nhằm đạt hiệu quả ức chế miễn dịch hoàn toàn vànhanh chóng Các nghiên cứu cho thấy điều trị dẫn nhập kết hợp vớithuốc ức chế miễn dịch phác đồ tiêu chuẩn có hiệu quả vượt trội trongchống thải ghép và suy giảm chức năng thận ghép Các loại thuốc được

sử dụng trong giai đoạn này gồm: ức chế thụ thể Interleukin – 2 (IL-2,Basiliximab) và các chất làm suy giảm tế bào T (Antithymocyteglobulin: ATG và Alemtuzumab)

- Basiliximab: là một kháng thể đơn dòng gắn với chuỗi alpha của thụ

thể IL-2, làm giảm nguy cơ thải ghép cấp và được FDA cấp phép.Basiliximab được sử dụng ở người ghép thận có nguy cơ miễn dịch

thấp đến trung bình Dùng với liều 20 mg vào thời điểm và 4 ngày saughép, basiliximab có ít phản ứng phụ hoặc tương tác thuốc hơn so vớicác nhóm thuốc khác.

- Thymoglobulin: là kháng thể đa dòng có nguồn gốc từ thỏ Được sử

dụng ở người ghép có nguy cơ miễn dịch cao (khác biệt HLA, mẫn cảmcao, tuổi tác, nhóm máu…) Tác dụng phụ thường gặp của thuốc làhội chứng giải phóng cytokine, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu

- Alemtuzumab: là kháng thể đơn dòng có nguồn gốc từ DNA tái tổ hợp

chống lại trực tiếp với CD52 (thụ thể tế bào lympho B, T, NK, bạch cầuhạt) Sử dụng Alemtuzumab sớm sau ghép thận làm suy giảm tế bàolympho nhanh chóng, kéo dài, tăng nguy cơ nhiễm trùng, do đó hiệnnay chúng ít được sử dụng [47]

+ Điều trị duy trì:

Mục tiêu điều trị duy trì là nhằm tăng hiệu quả ức chế miễn dịch và làmgiảm tối đa các tác dụng phụ của thuốc Việc xây dựng phác đồ điều trị chốngthải ghép ở mỗi quốc gia cần được tính toán, điều chỉnh cho phù hợp với từngngười bệnh là yếu tố tiên quyết để đạt hiệu quả cao nhất Dựa trên các khuyếncáo của các Hội Thận học Châu Âu, Hội ghép tạng Hoa Kỳ và Hội ghép tạngVương quốc Anh, phác đồ khung dùng điều trị chống thải ghép tại Việt Namđược xây dựng bao gồm 3 loại thuốc: CNIs (Cyclosporine hoặc Tacrolimus) +

ức chế tăng sinh hoặc mTOR + Corticosteroid [48], [49], [50]

- Các thuốc ức chế calcineurin (CNIs):

+ Cyclosporin A (Sandimmum, Neoral) có tác dụng lên tế bào lympho T, ức

chế TCD4 Thuốc được chuyển hóa ở gan Cần theo dõi nồng độ của thuốctrong huyết tương để chỉnh liều Liều dùng của Cyclosporin dựa theo nồng độC0 và C2 (Bảng 1.3 và 1.4)

+ FK506 (Prograf) có tác động lên phức hợp calcineurin – calmodulin và

IL-2 Thuốc được chuyển hóa ở gan và có tác dụng mạnh gấp 10 – 100 lần

cyclosporin Cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương Advagraf làthuốc ức chế miễn dịch mới đồng dạng với prograf Có tác dụng kéo dài, dùngmỗi ngày một lần Liều dùng của Tacrolimus dựa vào nồng độ C0 (Bảng 1.2),liều khởi đầu: 0,15mg/kg/ngày [47].

- Thuốc ức chế tăng sinh tế bào:

+ Azathioprin (Imurel) tác động tế bào lympho T và tế bào gốc tạo máu,

thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp ADN

+ Mycophenolate mofetil (MMF – Cellcept) ức chế tăng sinh tế bào lympho T

và B đã hoạt hóa Hoạt lực mạnh hơn hẳn azathioprin, thường được chỉ địnhtrong phòng thải ghép và chống thải ghép cấp và mạn Liều dùng củaCellcept: Trước khi ghép 1 ngày: 1g MMF/lần/ngày Trong 5 ngày đầu saughép: 2g MMF/ngày, chia 2 lần Các ngày sau ghép: 1,5g MMF/ngày, chia 2lần

- Thuốc ức chế mTOR: mTOR là enzyme điều tiết quan trọng của quá

trình phân chia tế bào Ức chế mTOR làm giảm tăng sinh tế bào phụthuộc cytokine ở giai đoạn G1 đến S của chu kỳ phân bào Hai thuốchay sử dụng trong lâm sàng là Sirolimus và Everolimus

- Glucocorticosteroid: là thuốc kháng viêm và ức chế miễn dịch mạnh

dùng để phòng thải ghép và chống thải ghép cấp nhờ ức chế tăng sinh

tế bào lympho T, ức chế sản xuất interferon và TNF Liều dùng củaCorticoid: dùng Methyl prednisolon truyền trước mổ: truyền tĩnh mạch

500 mg Trong mổ (khi thả Clamp tĩnh mạch): truyền tĩnh mạch 500

mg Trong 3 ngày đầu sau ghép: truyền tĩnh mạch 500 mg/ngày Cácngày sau ghép: uống Prednisolone 20 mg/ngày Sau đó giảm liều từ từđến tháng 3 liều duy trì từ 5- 10 mg/ngày

- Thuốc khác: Belatacept là thuốc ức chế đồng kích thích thế hệ thứ 2

Bảng 1.3 Nồng độ Tacrolimus (C0) duy trì sau ghép Thời gian sau ghép C0 mục tiêu (nồng độ đáy)

miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG), Rituximab, Bortezomib, Eculizumab.

 Tác dụng không mong muốn của các thuốc ức chế miễn dịch

Để duy trì tồn tại của thận ghép, thuốc ức chế miễn dịch phải thườngxuyên được sử dụng Bên cạnh tác dụng chính là chống thải ghép, thuốc ứcchế miễn dịch còn có những tác dụng phụ và một số biến chứng xuất hiện khi

sử dụng lâu dài

Bảng 1.6 Tác dụng không mong muốn của một số thuốc

Corticosteroids Tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn

chuyển hóa lipid, bệnh lý xương, tăng cân, phù,vết thương lâu lành, đục thủy tinh thể, thay đổitâm lý

Tacrolimus

(Prograf)

Độc với thận, độc thần kinh, tăng huyết áp,gút, tăng Kali máu, rối loạn chuyển hóa lipidMycophenolate

* Nguồn: Kälble T và cộng sự (2014) [53]

 Các thuốc khác dùng cho bệnh nhân sau ghép

Các bệnh nhân sau ghép thận đều phải sử dụng các thuốc khác phối hợpcùng với thuốc ức chế miễn dịch như thuốc chống tăng huyết áp, thuốc bảo vệ

dạ dày, thuốc chống nấm, thuốc kháng virus, kháng sinh Như vậy việc sửdụng kết hợp đồng thời nhiều loại thuốc điều trị với nhiều chức năng khácnhau có thể xảy ra tương tác

+ Thuốc hạ huyết áp: hầu hết các bệnh nhân sau ghép thận đều bị tăng

huyết áp do tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch và sự thay đổi các yếu tố nộisinh Thất bại trong kiểm soát huyết áp liên quan trực tiếp đến thời gian sốngcủa bệnh nhân sau ghép Huyết áp cao kéo dài ở bệnh nhân ghép thận gây

tăng nguy cơ biến cố tim mạch Vì vậy điều trị tăng huyết áp là rất quan trọng

và cần thiết [50]

+ Thuốc bảo vệ dạ dày: các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton

thường được sử dụng để bảo vệ dạ dày do việc dùng prednisolon Các thuốcnày ức chế Cytochrome P450 NF nên có thể gây tăng nồng độ của tacrolimus

+ Thuốc kháng virus: chưa có tài liệu nào cho thấy việc dùng thuốc

kháng virus có ảnh hưởng đến nồng độ của tacrolimus

+ Thuốc kháng sinh và thuốc chống nấm: một số thuốc kháng sinh và

đặc biệt thuốc chống nấm có khả năng ức chế rất mạnh Cytochrome P450 NFnên có thể gây tăng nồng độ của Tacrolimus

1.2 ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN

1.2.1 Cấu trúc và chức năng của ADMA

- Cấu trúc phân tử của ADMA

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của l-arginine, asymmetric dimethylarginine (ADMA) và symmetric dimethylarginine (SDMA)

* Nguồn: Boger R H (2003)[54].

ADMA là phân tử protein có tên hóa học là NG, arginine (N, N-dimethylarginine), công thức hóa học là C8H18N4O6, trọnglượng phân tử khoảng 202,25 kDa N, N-dimethyl-L-arginine là một dẫn xuất L-arginine có hai nhóm metyl đều được gắn vào gốc amin chính của nhómguanidino, có vai trò như một chất ức chế enzyme nitric oxide synthase (eNOS)

NG-dimethyl-L-ADMA không đóng vai trò trong tổng hợp protein, nó chỉ là một dạngaxit amin tự do lưu thông trong huyết tương, được tìm thấy trong các mô và tếbào, có hoạt tính ức chế eNOS, vì vậy có khả năng tạo ra các tác động sinhhọc đáng kể, đặc biệt là đối với hệ tim mạch Một số nghiên cứu đã ghi nhậnnồng độ ADMA trong huyết tương là chỉ điểm nguy cơ rối loạn chức năng

nội mô và bệnh tim mạch [54].

- Hoạt tính sinh học của ADMA

Dữ liệu từ các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy nồng độ ADMA trongmáu trong khoảng 2–10 μmol/L mol/L có liên quan đến sinh lý bệnh, nồng độ này cótác động ức chế eNOS ở các tế bào nội mô và mạch máu, do đó làm giảm sảnsinh NO [55] Thí nghiệm ADMA trên động vật gây ra tăng huyết áp và giảmsức đề kháng của thận, mạc treo ruột và mạch sau Ngoài ra, thí nghiệm gầnđây với động vật chuyển gen DDAH của người cho thấy hoạt động DDAHtăng lên đã làm giảm nồng độ ADMA trong máu và giảm đáng kể huyết áp Ởngười, bằng chứng tác dụng sinh học của ADMA được ghi nhận từ mộtnghiên cứu gần đây ở bệnh nhân suy thận, trong đó nồng độ ADMA huyếttương tăng gấp 4 lần so với nhóm chứng khỏe mạnh Thí nghiệm cho thấymáu của bệnh nhân ức chế rõ rệt sự sản xuất NO trong các tế bào nội mô đượcnuôi cấy trong phòng thí nghiệm Hơn nữa, Chan và cộng sự đã phát hiện độkết dính của tế bào đơn nhân tương quan đáng kể với tăng nồng độ ADMA ởnhững người tăng cholesterol máu Do đó, ADMA là một chất có hoạt tínhsinh học ức chế eNOS [56]

Các thử nghiệm lâm sàng độc lập trên người đã ghi nhận nguy cơ tửvong tăng lên 20% nếu nồng độ ADMA tăng thêm 0,1 µmol/l, tỷ lệ tử vong sẽtăng lên tới 47% nếu bệnh nhân có nồng độ creatinin cao hoặc đang điều trịthuốc chống thải ghép [57], [58] Số liệu từ các nghiên cứu cũng cho thấyADMA không đơn thuần chỉ là chất độc với thận, mà còn là chất trung gian

có liên quan tới bệnh lý suy thận, vì vậy ADMA rất hữu ích trong việc chẩnđoán sớm về nguy cơ tiến triển bệnh thận, nguy cơ tim mạch và tử vong

Cơ chế phân tử về sự liên quan của ADMA với nguy cơ bệnh tim mạch

ở bệnh nhân mắc bệnh thận có thể được giải thích là do tương tác giữa cácphân tử ADMA với hệ thần kinh giao cảm Các bằng chứng thí nghiệm chothấy ADMA ức chế các eNOS sẽ làm giảm sinh tổng hợp NO, dẫn tới gia

tăng giải phóng lượng hormone norepinephrine từ hệ thần kinh giao cảm [59],[60] Kích hoạt hệ thần kinh giao cảm dẫn đến làm suy giảm khả năng giản nởnội mạch, trong khi đó NO có tác dụng làm giãn mạch [61] Những bằngchứng này đã cho thấy nồng độ norepinephrine và ADMA là những chất liênquan chặt chẽ với những bệnh nhân BTMT và cả hai chất này đều liên quanđến nguy cơ tử vong và bệnh tim mạch ở các đối tượng đó

- Chức năng của ADMA

Nội mạc đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì trương lực vàcấu trúc mạch máu Rối loạn chức năng nội mô được chứng minh là có liênquan đến bệnh mạch vành Một số YTNCTM cũng như các bệnh chuyển hóa

và viêm gây ra rối loạn chức năng nội mô NO là một trong những chất hoạtđộng mạch chính có nguồn gốc từ nội mô, đóng vai trò quan trọng hàng đầutrong việc duy trì cân bằng nội mô Mức NO thấp có liên quan đến suy giảmchức năng nội mô ADMA, một chất tương đồng với L-arginine, là một sảnphẩm tự nhiên của quá trình trao đổi chất được tìm thấy trong hệ tuần hoàncủa người Nồng độ ADMA tăng cao sẽ ức chế tổng hợp NO và do đó làmsuy giảm chức năng nội mô và thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch Nồng

độ ADMA tăng ở những người tăng cholesterol máu, xơ vữa động mạch, tănghuyết áp, suy tim mạn tính, đái tháo đường và BTMT Một số nghiên cứu ghinhận ADMA là một yếu tố nguy cơ mới của bệnh tim mạch Bên cạnh các cácyếu tố nguy cơ truyền thống và phi truyền thống, mức tăng ADMA đượcchứng minh là chỉ điểm có ý nghĩa trong dự báo các biến cố tim mạch và tửvong do tim mạch [62]

Một số yếu tố nguy cơ như béo phì, tăng huyết áp, tăng cholesterolmáu, hút thuốc lá, đái tháo đường, tăng phospho máu và viêm mạch máu cóthể gây ra các tác động có hại lên thành mạch do rối loạn con đường L-arginine/NO nội mô Vai trò của ADMA trong cơ thể đều ghi nhận nồng độADMA huyết tương ở nhóm người mắc bệnh đều cao hơn hẳn so với nhóm

người khỏe mạnh Thí nghiệm trên động vật cũng cho thấy khi truyền ADMAvào tĩnh mạch có tác dụng làm giảm đáng kể lưu lượng máu Hơn nữa, truyềnADMA qua đường tĩnh mạch còn làm tăng huyết áp trung bình lên 6% và sứccản mạch hệ thống lên 24%, đồng thời làm giảm cung lượng tim (~ 15%),giảm nhịp tim và khả năng đáp ứng của mạch [62].

1.2.2 Tổng hợp và đào thải ADMA trong cơ thể

- Tổng hợp ADMA

Hình 1.3 Quá trình tổng hợp các dạng arginine được methyl hóa

* Nguồn: Vallance P., et al (2004) [63].

ADMA được tổng hợp khi arginine trong phân tử protein bị methyl hóa

do tác động của enzyme arginine methyltransferase (PRMTs) Methyl hóaarginine là quá trình sửa đổi sau dịch mã, thêm một hoặc hai nhóm methylvào nitrogens guanidine của arginine Có hai loại PRMT phổ biến: PRMT-1xúc tác sự hình thành ADMA, trong khi l PRMT-2 metylat cả hai nitrogensguanidino và tạo thành SDMA Cả hai loại PRMT, trong đó có một số đồng

dạng, cũng có thể monomethylate, dẫn đến hình thành arginine (L-NMMA) Các arginines được methyl hóa không đối xứng(ADMA và L-NMMA) là chất ức chế NOS, trong khi SDMA thì không cóhoạt tính này [63].

NG-monomethyl-l-Vai trò của quá trình methyl hóa arginine vẫn chưa rõ ràng, nhưng cóthể liên quan đến hoạt động điều chỉnh liên kết RNA, điều hòa phiên mã, sửachữa DNA, định vị protein tế bào, tương tác protein-protein và truyền tínhiệu Cho đến nay, không có con đường trực tiếp tổng hợp ADMA từ arginine

tự do Do đó, lượng ADMA được tạo ra trong tế bào phụ thuộc vào mức độmethyl hóa arginine bên trong phân tử protein và tốc độ luân chuyển protein

Trong hệ tim mạch, PRMT-1 được biểu hiện ở tim, tế bào cơ trơn và tếbào nội mô Sự biểu hiện của PRMT-1 trong tế bào nội mô tăng lên khi cóstress Tăng biểu hiện PRMT-1 có liên quan đến những thay đổi tương ứngtrong quá trình giải phóng ADMA, do đó tốc độ tạo ADMA trong thành mạch

có thể được điều chỉnh một phần thông qua sự thay đổi biểu hiện PRMT [63]

- Đào thải ADMA

+ Đào thải qua thận: SDMA chủ yếu được đào thải qua bài tiết thận,

trong khi đó ADMA và L-NMMA được đào thải chủ yếu qua chuyển hóa doenzyme DDHA, chỉ một phần nhỏ là đào thải qua bài tiết ở thận Nghiên cứu

đã chỉ ra rằng mỗi ngày cơ thể tạo ra khoảng 300 µmol ADMA (60 mg),khoảng 50 µmol trong số đó được bài tiết qua đường nước tiểu và 80% đượcphân hủy bởi enzyme DDHA [9], [10] Mặt khác ADMA còn được tìm thấy ở

cả trong máu động mạch cũng như ở thận, điều này cho thấy thận đóng vai tròtrong việc điều chỉnh nồng độ dimethylarginine trong huyết tương Ngoài ra,việc tìm thấy dư lượng ADMA ở thận cũng là là gợi ý hết sức có ý nghĩa về

sự xuất hiện thêm con đường dị hóa ADMA ở thận [64]

+ Đào thải qua gan: con đường chuyển hóa ADMA chính là do

enzyme DDAH xúc tác Các nghiên cứu đã chứng minh DDAH có vai trò

điều chỉnh nồng độ ADMA huyết tương, trên cơ sở đó người ta cho rằng các

cơ quan khác cũng có thể tham gia vào quá trình chuyển hóadimethylarginine Carnegie và cộng sự chỉ ra vai trò của gan trong chuyển hóadimethylarginine do nhận thấy rằng tỷ lệ bài tiết ADMA qua nước tiểu giảm ởbệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan mạn tính thể hoạt động [65] Để đánh giáđược mức độ chuyển hóa ADMA ở gan, một nghiên cứu đã được tiến hànhtrên mô hình chuột thí nghiệm Số liệu của nghiên cứu đã phát hiện ra sự hấpthu một lượng ADMA rất cao ở gan [66]

Mức độ hấp thu ADMA ở gan đã được làm sáng tỏ hơn bằng cách ướctính lượng ADMA được đào thải ở gan hàng ngày Theo đó, gan đã đào thảiđược 4.135 ± 480 nmol ADMA/ngày, gấp > 700 lần lượng ADMA huyếttương lưu hành ở chuột Ngược lại với ADMA, gan hầu như không làm thayđổi nồng độ SDMA Bằng chứng này cho thấy việc loại bỏ ADMA chủ yếu làthông qua sự dị hóa do enzyme DDAH thực hiện Vai trò của gan trong quátrình chuyển hóa ADMA đã được chứng minh rõ hơn ở nhóm bệnh nhân mắcbệnh lý gan nặng Suy gan có mối tương quan độc lập với tăng nồng độADMA, cũng như nồng độ axit lactic và bilirubin, cả hai chỉ số rất quan trọng

để đánh giá chức năng gan ở bệnh nhân mắc bệnh lý gan nặng [67]

1.2.3 Các phương pháp định lượng ADMA

Hiện nay có một số phương pháp định lượng ADMA trong huyết tương

và nước tiểu Các phương pháp này bao gồm: sắc ký lỏng hiệu năng cao(HPLC) với phát hiện huỳnh quang, điện di mao quản, sắc ký lỏng kết hợpvới khối phổ (LC - MS) và xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzym(ELISA)

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid

chromatography - HPLC)

Phương pháp định lượng ADMA sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng caodựa trên nguyên lý tạo chất dẫn xuất với các ADMA sau đó cho hỗn hợp này