Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn NgânTôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Sinh Phúc Những người thầy trực tiếp chỉ dẫn cho tôi trong suốt quá trình học tập, triển khai nghi
TỔNG QUAN
Tâm thần phân liệt và loạn động muộn
1.1.1 Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt
Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) đã tồn tại hàng nghìn năm nhưng chỉ được mô tả trong y văn vào thế kỷ XVIII Sự hiểu biết về TTPL khởi đầu từ quan niệm “Sự mất trí tiên phát” của Griessinger Năm 1874, Vogel mô tả hội chứng Paranoid và gọi nó là “lý trí bị lầm lạc”, trong khi đó, vào năm 1857, Morel cũng có những đóng góp quan trọng trong việc nghiên cứu bệnh này.
B mô tả một loại bệnh tâm thần ở người trẻ tuổi gọi là “mất trí sớm” Năm
Năm 1882, Kandinsky V.K đã khởi thảo bảng phân loại tâm thần, trong đó xác định bệnh “tâm thần tư duy” (Ideophrenia) với các triệu chứng tương đồng với bệnh TTPL hiện nay Đến năm 1911, Bleuler đã đưa ra quan điểm cho rằng TTPL không phải là một bệnh đơn lẻ mà là một nhóm bệnh kết hợp các triệu chứng phân liệt trong tâm thần Các tác giả khác như Langfeldt A.G (1937) và Schneider cũng đã có những đóng góp quan trọng trong lĩnh vực này.
K (1939), Snheznevsky A.V (1966) cũng đưa ra các triệu chứng hoặc nhóm triệu chứng điển hình của TTPL [4].
Năm 1992, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) công bố bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD-10F) Sau đó năm 1994, Hội tâm thần học Hoa
Tài liệu chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần (DSM-IV và DSM-V) đã được phát hành, trong đó bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) được mô tả chi tiết với các triệu chứng và tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng Những tài liệu này hiện đang được sử dụng phổ biến trong lĩnh vực tâm thần học.
Bệnh TTPL là một rối loạn tâm thần nghiêm trọng, có nguyên nhân chưa được xác định rõ ràng, thường khởi phát ở độ tuổi từ 15-25 và có diễn biến mãn tính với tiên lượng khác nhau giữa các thể lâm sàng Nhiều yếu tố như di truyền, rối loạn chuyển hóa chất trung gian hóa học, bất thường cấu trúc hệ thần kinh trung ương và các yếu tố tâm lý - xã hội được cho là có liên quan đến bệnh Hiện nay, nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh TTPL không chỉ do một nguyên nhân duy nhất mà là kết quả của sự tương tác giữa nhiều yếu tố sinh học và môi trường.
1.1.2 Khái niệm về loạn động muộn
Loạn động (Dyskinesia) là thuật ngữ chỉ những cử động ngoài ý muốn, bao gồm múa giật (chorea), múa vờn (athetosis) và loạn trương lực cơ (dystonia) Cần phân biệt loạn động với các biểu hiện khác như chứng đứng ngồi không yên, vận động thụ động, định hình, ngôn ngữ và điệu bộ thiếu hòa hợp, cũng như triệu chứng tic.
Loạn động là hội chứng phổ biến của nhiều rối loạn vận động, thể hiện qua các vận động ngắt quãng hoặc chòng chành, trong đó run là một biểu hiện điển hình Nguyên nhân gây loạn động có thể bao gồm bệnh Parkinson, chấn thương sọ não, các bệnh tự miễn, nhiễm khuẩn, và di truyền Trong nhiều thập kỷ, loạn động được mô tả là những vận động ngẫu nhiên, thuộc hội chứng ngoại tháp (EPS), nhưng thực chất, nó bao gồm cả vận động chậm (Bradykinesia) và tăng động (Hyperkinesia) Việc phân loại vận động chậm và tăng động dựa vào quan sát bệnh lý và hình dáng cơ thể.
Giảm vận động ở bệnh nhân Parkinson được thể hiện qua sự cứng nhắc và khó khăn trong việc bắt đầu và kết thúc các hoạt động, cùng với vẻ mặt đặc trưng của họ.
Tăng động là những vận động không tự chủ, bao gồm các triệu chứng như đứng ngồi không yên, múa giật, loạn trương lực, giật rung cơ, tic, múa vờn và múa vung.
1.1.3 Lược sử về loạn động muộn do thuốc an thần kinh
Vào năm 1952, Clorpromazin được sử dụng lần đầu trong lâm sàng tâm thần, đánh dấu sự ra đời của khái niệm "loạn động muộn" (Tardive Dyskinesia) Đến năm 1957, các nhà tâm thần học và dược lý lâm sàng đã mô tả những triệu chứng cụ thể của chứng loạn động muộn.
Vào năm 1964, thuật ngữ “loạn động muộn” được chính thức giới thiệu để mô tả các chuyển động bất thường, không tự chủ và có tính chất lặp lại của các nhóm cơ trong cơ thể.
Vào năm 1968, các tác giả đã mô tả chứng loạn động muộn (LĐM) là những triệu chứng phát sinh do việc sử dụng thuốc an thần kinh (ATK) kéo dài Triệu chứng này thường xảy ra muộn khi có sự cắt giảm hoặc giảm liều thuốc ATK đột ngột LĐM có thể kéo dài từ vài ngày đến vài tuần, thậm chí hàng tháng hoặc hàng năm, tùy thuộc vào liệu trình điều trị.
Casey D.E và Gerlach J (1988) đưa ra một số giả thuyết về bệnh nguyên và bệnh sinh về LĐM do sử dụng ATK cổ điển kéo dài [47].
Năm 1994, Hiệp hội tâm thần Mỹ đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán xác địnhLĐM [26].
Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt
CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1.2.1 Các nghiên cứu lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt
1.2.1.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt
Triệu chứng lâm sàng của bệnh TTPL rất phức tạp và đa dạng, thường xuyên thay đổi, và được phân loại thành hai nhóm chính: triệu chứng dương tính và triệu chứng âm tính.
Triệu chứng âm tính của bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) thể hiện sự tiêu hao và mất mát trong các hoạt động tâm thần Bleuler P.E (1911) cho rằng triệu chứng âm tính là nền tảng của quá trình phân liệt, thể hiện qua sự thiếu hòa hợp trong các hoạt động tâm thần, tự kỷ và giảm sút thế năng tâm thần.
Tính thiếu hòa hợp ở người bệnh biểu hiện qua tính hai chiều trái ngược, tính dị kỳ khó hiểu, tính khó thâm nhập, tính phủ định và tính tự động Hiện tượng này xuất hiện trong toàn bộ các hoạt động tâm thần, nhưng rõ ràng nhất trong ba khía cạnh chính: tư duy, cảm xúc và hành vi tác phong.
Tính tự kỷ thể hiện những đặc điểm nổi bật như sự khó hiểu và khó tiếp cận, với người bệnh thường rút lui vào thế giới nội tâm của họ Họ xây dựng một thế giới riêng, làm đảo lộn các quy luật tự nhiên và xã hội, dẫn đến những hành vi kỳ lạ mà người khác khó có thể lý giải.
Các triệu chứng giảm sút thế năng tâm thần bao gồm sự giảm tính năng động, linh hoạt và mềm dẻo trong các hoạt động tâm lý Người bệnh thường cảm thấy cảm xúc cùn mòn, khô lạnh, tư duy nghèo nàn, và ý chí suy đồi Họ cũng gặp khó khăn trong việc thích ứng với giao tiếp và thực hành xã hội, dẫn đến sự suy giảm hoạt động ngày càng rõ rệt.
Triệu chứng dương tính là những biểu hiện đa dạng và phức tạp xuất hiện trong quá trình bệnh, có thể thay đổi, xuất hiện, mất đi hoặc được thay thế bởi các triệu chứng khác Những triệu chứng này thường xuất hiện nhiều hơn ở giai đoạn đầu và giảm dần trong giai đoạn sau của bệnh.
Triệu chứng âm tính và dương tính trong tâm thần phân liệt thể hiện rõ ràng trong các hoạt động tâm thần Mối quan hệ giữa hai loại triệu chứng này phụ thuộc vào tiến triển của bệnh, với các thể tiến triển nặng thường có sự chiếm ưu thế của triệu chứng âm tính.
Theo nghiên cứu của Nguyễn Văn Thọ (2010), rối loạn cảm xúc là đặc điểm phổ biến nhất trong các rối loạn chức năng tâm thần ở bệnh nhân TTPL, với tỷ lệ lên tới 88,34% Ngược lại, rối loạn ý thức chỉ chiếm 0,39% Các triệu chứng như hoang tưởng và ảo giác rất đa dạng, trong đó hoang tưởng tự cao chiếm 18,9%, và hoang tưởng tự buộc tội cũng được ghi nhận.
Các triệu chứng tâm thần phổ biến bao gồm hoang tưởng bị hại (10,97%), ảo giác như ảo thanh thô sơ (16,94%) và ảo thanh ra lệnh (4,2%) Ngoài ra, giảm vận động (45,15%) và tăng vận động (24,58%) cũng được ghi nhận Các cơn xung động (21,25%) và xung động đi lang thang (4,21%) có thể dẫn đến hành vi nguy hiểm Một số bệnh nhân còn gặp phải tình trạng không ăn (3,04%) và rối loạn tình dục (3,82%) Theo các tác giả, hoang tưởng tự buộc tội và bị truy hại có thể là nguyên nhân gây ra các hành vi nguy hiểm cho bản thân và xã hội.
1.2.1.2 Chẩn đoán bệnh và các thể lâm sàng tâm thần phân liệt
- Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt:
+ Chẩn đoán bệnh TTPL theo tiêu chuẩn của TCYTTG (ICD-10) năm
+ Chẩn đoán bệnh TTPL theo tiêu chuẩn của của hiệp hội tâm thần học Hoa Kỳ lần thứ 5 (DSM-V) năm 2013, mục 333.40 - 295.90 [27].
- Các thể lâm sàng bệnh TTPL:
Theo ICD-10F (1992), TTPL chia ra các thể được mã hóa F20.x (x 0 -
9), ví dụ : F20.0: thể paranoid; F20.1: thể thanh xuân; F20.2: thể căng trương lực; F20.3: thể không biệt định; F20.4: thể trầm cảm sau phân liệt; F20.5: thể di chứng [17].
1.2.2 Loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt
1.2.2.1 Triệu chứng lâm sàng loạn động muộn Đặc điểm lâm sàng của LĐM rất đa dạng và phong phú Nhiều tác giả nhận định triệu chứng chính của LĐM là sự vận động ngẫu nhiên và liên tục ở lưỡi, miệng, và mặt, đôi khi gặp ở chân tay và thân mình, ít khi gặp ở các cơ vùng hô hấp, nếu có gặp thì sẽ gây ra những tiếng kêu “ủn ỉn”, thậm chí bệnh nhân hít vào rất khó khăn Đôi khi gặp ở các chi, nhất là chi dưới, bàn chân có thể bị tác động nhiều nên việc đi lại rất khó khăn [39], [47]
Theo Crane G.E (1973) và các tác giả khác, loạn động muộn (LĐM) là những triệu chứng xuất hiện muộn do sử dụng thuốc ATK cổ điển kéo dài hoặc do cắt giảm liều thuốc đột ngột Các triệu chứng LĐM có thể kéo dài từ vài ngày đến nhiều năm và chỉ xuất hiện vào ban ngày, biến mất khi ngủ LĐM được đặc trưng bởi các vận động bất thường, không tự chủ ở mắt, môi, lưỡi và cơ hàm dưới, bao gồm các động tác như nhai tóp tép, mấp máy môi, run giật môi, nhấp nháy mi mắt liên tục, thè lưỡi, lắc lưỡi, múa vờn tay, giật rung ở bàn và ngón tay, cùng với các động tác lắc cổ chân, giậm bàn chân và gõ các ngón chân, có thể dẫn đến tình trạng xoắn vặn ở lưng và cổ.
Loạn động muộn, theo Waln O và Jankovic J (2013), là tình trạng đặc trưng bởi các động tác bất thường ở vùng mắt, miệng và lưỡi, bao gồm múa giật, run và tic Bệnh nhân mắc LĐM có thể trải qua các triệu chứng khác như bồn chồn, nói không tự chủ và cảm giác đau.
LĐM được mô tả là những động tác bất thường, không tự chủ và lặp đi lặp lại, bao gồm các động tác múa vờn và múa giật ở thân mình và các chi Triệu chứng của loạn động muộn có thể bao gồm rối loạn về nuốt, thở như nuốt hơi, ợ hơi và rối loạn nhịp thở, những triệu chứng này có thể kéo dài hàng tháng hoặc thậm chí hàng năm Đặc biệt, loạn động muộn có xu hướng tăng lên khi có sự gia tăng cảm xúc hoặc kích động, nhưng lại giảm khi người bệnh được nghỉ ngơi, ngủ hoặc nỗ lực kiểm soát.
1.2.2.2 Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài
Nghiên cứu của Casey D (1988) và Rey J.M cùng các tác giả khác chỉ ra rằng việc phối hợp thuốc ATK, đặc biệt là các thuốc kháng Dopamin, có nguy cơ gây LĐM cao hơn so với việc sử dụng một loại thuốc đơn lẻ.
Theo nghiên cứu của Casey D.E và Gerlach J (1988), 15-20% bệnh nhân điều trị bằng thuốc antipsychotic (ATK) gặp phải rối loạn vận động muộn (LĐM), đặc biệt là với các thuốc kháng Dopaminergic có tác dụng chủ yếu trên hệ Dopamin D2 Nguy cơ LĐM tăng lên khi liều thuốc ATK cao và thời gian sử dụng kéo dài Chẳng hạn, liều Haloperidol 0,05mg/kg và Clorpromazin 1mg/kg có thể dẫn đến LĐM.
Hiệp hội tâm thần học Hoa Kỳ (DSM-IV năm 1994) đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán LĐM và được bổ sung cho hoàn chỉnh bởi DSM-V (2013)
Theo Kaplan H I và Sadock B J (1996) và Sadock B.J., Sadock V A.
Các phương pháp điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt
1.4.1 Điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng hoá dược
TTPL được chia làm nhiều thể bệnh khác nhau Nhìn chung có thể sử dụng ATK cũ và mới để cải thiện các triệu chứng của bệnh TTPL [123].
Việc bắt đầu điều trị sớm sẽ nâng cao khả năng đáp ứng của bệnh nhân Đối với những bệnh nhân có phản ứng kém với thuốc ATK, có thể xem xét phối hợp với một số loại thuốc khác, liệu pháp sốc điện, hoặc sử dụng các loại ATK mới không biệt định để đạt hiệu quả tốt hơn.
Theo Rodriguez J P (2006) đề xuất điều trị bệnh TTPL bằng cách kết hợp hai phương pháp sinh học tâm lý - xã hội, bao gồm thuốc chống loạn thần, tâm lý trị liệu, phục hồi chức năng và chương trình tái hòa nhập Việc sử dụng thuốc chống loạn thần được coi là nền tảng trong điều trị TTPL.
1.4.1.2 Sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển để điều trị bệnh tâm thần phân liệt
Clorpromazin, theo nghiên cứu của Theo Adams C.E và cộng sự (2014), là một trong ba loại thuốc thiết yếu được Tổ chức Y tế Thế giới công nhận trong nhiều năm qua Mặc dù có nhiều tác dụng phụ và sự phát triển của các thuốc an thần kinh mới, Clorpromazin vẫn được chỉ định rộng rãi cho bệnh nhân tâm thần phân liệt, đặc biệt ở các nước đang phát triển và nghèo Thuốc này vẫn mang lại hiệu quả điều trị với chi phí thấp.
Nghiên cứu của Chong Mian Yoon và cộng sự (2004) trên 2399 bệnh nhân tâm thần phân liệt tại các nước Đông Á cho thấy liều trung bình của thuốc chống loạn thần tương đương 675,3 ± 645,1 mg Clorpromazin Tại Hoa Kỳ, theo báo cáo của FDA, năm 1976 có 21 triệu đơn thuốc chống loạn thần được sử dụng, giảm xuống còn 19 triệu vào năm 1985, với Thioridazin, Haloperidol và Clorpromazin là ba loại thuốc phổ biến nhất, chiếm 66 - 69% tổng số đơn thuốc Trong giai đoạn này, việc sử dụng Clorpromazin có xu hướng giảm, trong khi Haloperidol lại gia tăng Haloperidol, một thuốc chống loạn thần đa năng với tác dụng an dịu trung bình, thường được chỉ định trong các trạng thái kích động tâm thần vận động, hoang tưởng và ảo giác.
Trong bối cảnh hiện nay tại Việt Nam, nhiều loại thuốc an thần kinh (ATK) đã được áp dụng để điều trị và duy trì trạng thái ổn định cho bệnh nhân rối loạn tâm thần, đặc biệt là bệnh nhân tâm thần phân liệt (TTPL) Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy Haloperidol và Clorpromazin vẫn là những loại thuốc chủ yếu được sử dụng Theo điều tra của Nguyễn Đăng Dung và cộng sự (1995), trong số 202 bệnh nhân TTPL điều trị nội trú tại Bệnh viện tâm thần Trung ương từ năm 1991 đến 1995, 62,8% bệnh nhân được chỉ định phối hợp Clorpromazin và Haloperidol.
1.4.1.3 Sử dụng thuốc an thần kinh mới (không biệt định) điều trị bệnh tâm thần phân liệt
Theo nghiên cứu của Tandon R và Jibson M.D (2003), các thuốc antipsychotic (ATK) mới có hiệu quả cao hơn trong việc điều trị các triệu chứng âm tính, nhận thức và cảm xúc, đồng thời giảm thiểu triệu chứng ngoại tháp và loạn động muộn (LĐM) Clozapin cần được sử dụng cẩn thận do nguy cơ giảm bạch cầu hạt Các thuốc ATK mới như Risperidon, Olanzapin và Quetiapin hiện chiếm khoảng 70% tổng số thuốc ATK tại Mỹ, với kết quả cho thấy chúng ít gây tác dụng phụ hơn và hiệu quả tốt trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt (TTPL), đồng thời giảm thiểu nguy cơ LĐM so với các thuốc ATK cổ điển.
Abidi S và Bhaskara S.M (2003) nhấn mạnh tầm quan trọng của việc điều tra và giám sát thường xuyên trong điều trị bằng thuốc ATK mới Việc xác định và kiểm soát các nguy cơ béo phì, tiểu đường và bệnh tim mạch do thuốc gây ra là yếu tố quyết định cho sự thành công trong điều trị bệnh TTPL bằng hóa dược Do đó, việc phòng ngừa và giảm thiểu tỷ lệ mắc các bệnh liên quan đến tác dụng phụ của thuốc ATK mới là điều không thể phủ nhận.
Nghiên cứu của Correll C.U và cộng sự (2004) cho thấy thuốc ATK mới có nguy cơ LĐM thấp hơn so với thuốc ATK cổ điển Nghiên cứu được thực hiện trên 2.769 bệnh nhân điều trị bằng các loại thuốc như Risperidon (n=35), Olanzapin (n=0), Quetiapin (n=86), Amisulprid (n=31) và Ziprasidon (n=7) Thời gian điều trị trung bình là
Nghiên cứu cho thấy thuốc ATK mới giảm nguy cơ LĐM rõ rệt so với thuốc ATK cổ điển trong khoảng thời gian từ 263 đến 306 ngày Theo Strange P.G (2001), cả hai loại ATK đều cải thiện triệu chứng lâm sàng của TTPL, nhưng thuốc ATK mới thường không gây ra triệu chứng ngoại tháp.
Amamou B và cs (2016) nhận thấy với liều Clozapin 250mg/ngày cải thiện đáng kể LĐM từ tuần thứ 5 của đợt điều trị [25]
Theo nghiên cứu của Eberhard và các tác giả (2006), Clozapin cùng với các thuốc ATK mới như Sertidol, Quetiapin, Olanzapin và Risperidon đã cho thấy hiệu quả điều trị LĐM tốt.
Nghiên cứu của Bai Y M và cộng sự (2003) trên 22 bệnh nhân điều trị nội trú bằng Risperidon với liều trung bình 6 mg/ngày cho thấy sự cải thiện rõ rệt về hoạt động sống sau một năm điều trị.
Nghiên cứu của Jeste D.V và cộng sự (2000) cho thấy rằng loạn động muộn (LĐM) thường xuất hiện ở độ tuổi trung niên và người cao tuổi, với tỷ lệ mắc ở người già cao gấp 5 đến 6 lần so với người trẻ Các thuốc an thần kinh (ATK) mới đã chứng minh khả năng làm giảm hội chứng ngoại tháp cũng như LĐM Đặc biệt, risperidon với liều thấp đã được ghi nhận là làm giảm tỷ lệ LĐM một cách đáng kể.
Nghiên cứu của Tollefson G.D và cộng sự (1997) đã khảo sát 1.714 bệnh nhân điều trị tâm thần phân liệt bằng thang AIMS để so sánh tỷ lệ rối loạn vận động muộn (LĐM) giữa Olanzapin và Haloperidol Kết quả cho thấy cả hai nhóm sử dụng thuốc đều có điểm số thang AIMS bằng 0 Sau 237 ngày điều trị, nhóm sử dụng Olanzapin có 50 bệnh nhân (7,1%) bị LĐM, trong khi nhóm Haloperidol có 32 bệnh nhân (16,2%) có điểm số AIMS > 3 Sự khác biệt giữa hai nhóm càng rõ rệt hơn khi thời gian sử dụng thuốc kéo dài, dẫn đến kết luận rằng rối loạn vận động muộn gia tăng nhiều hơn ở nhóm Haloperidol so với nhóm Olanzapin.
Quetiapin là thuốc chống loạn thần không biệt định mới nhất được FDA công nhận và sử dụng trong lâm sàng Hiện tại, có rất ít khảo sát về mối liên hệ giữa Quetiapin và loạn vận động muộn Đến nay, chưa có báo cáo nào về loạn trương lực cơ, hội chứng Parkinson, hay tình trạng bồn chồn khi sử dụng Quetiapin.
1.4.2 Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt
1.4.2.1 Điều trị loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Điều trị LĐM trước hết phải giảm liều thuốc ATK dần dần từ liều cao đến liều điều trị duy trì lâu dài hoặc nếu cần phải ngừng thuốc thì các triệu chứng LĐM sẽ giảm dần.