Untitled ĐẠI HỌC TH I NGUY N TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC NÔNG THỊ TUYẾN NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƢỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN Đ[.]
TỔ NG QUAN
Đạ i cương về vi rút viêm gan B
Vào năm 1964, Blumberg S.M đã phát hiện ra kháng nguyên Australia ở những người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần, và sau đó, các nhà nghiên cứu xác định rằng kháng nguyên này chính là kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B (HBV), được ký hiệu là HBsAg Đến năm 1975, Dane đã phát hiện các hạt nhỏ có đường kính khoảng 42 nm dưới kính hiển vi điện tử, được gọi là hạt Dane, và các nghiên cứu sau đó đã xác định rằng hạt Dane là những hạt virus hoàn chỉnh của HBV.
1.1.1 Hình th ể và c ấ u trúc c ủ a vi rút viêm gan B
* Hình th ể và c ấ u trúc c ủ a vi rút viêm gan B
HBV, thuộc họ Hepadnaviridae, là một loại vi rút gây bệnh gan với cấu trúc ADN gồm 3.200 đôi acid nucleotid và có trọng lượng phân tử khoảng 2 x 10^6 dalton Dưới kính hiển vi điện tử, HBV được phát hiện với ba kiểu cấu trúc khác nhau.
+ Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm
Cấu trúc hình ống hoặc hình trụ có đường kính 22nm và chiều dài từ 40 đến 400nm, thường được hình thành từ việc chồng chất các cấu trúc hình cầu lên nhau.
Cấu trúc trên là kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B (HBV), được sản xuất trong bào tương của tế bào gan trong quá trình virus nhân lên, do đó có đặc tính tương tự như HBsAg Nồng độ HBsAg trong huyết thanh dao động từ 10 đến 100 àg/ml, gấp 100 đến 1000 lần so với lượng virion, trong khi nồng độ HBeAg thường lớn hơn 10 àg/ml.
Cấu trúc hình cầu của virus viêm gan B (HBV) có đường kính 42 nm, bao gồm ba lớp chính Lớp vỏ bọc bên ngoài, hay còn gọi là HBsAg, là kháng nguyên bề mặt của HBV Bên trong là vỏ capsid, được hình thành từ kháng nguyên lõi HBcAg Lớp trong cùng chứa ADN chuỗi đôi cùng với các enzyme như ADN polymerase và protein kinase.
Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ở lymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46]
1.1.2 H ệ gen c ủ a vi rút viêm gan B
Các kiểu gen HBV khác nhau gây ra sự không đồng nhất trong biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính trên toàn cầu Đến nay, đã xác định 10 kiểu gen HBV (A-J) và nhiều phân typ khác nhau, dựa trên sự phân kỳ trong trình tự gen và phân bố địa lý Genotype A là yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển của nhiễm trùng mãn tính và tồn tại lâu dài sau khi nhiễm HBV Nhiễm trùng cấp tính với kiểu gen A và D có tỉ lệ mãn tính cao hơn so với kiểu gen B và C, trong khi bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổi huyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B.
Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66]
Kiểu gen A xuất hiện ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ, trong khi kiểu gen B và C phổ biến ở Đông Nam Á Kiểu gen D phân bố toàn cầu và được gọi là kiểu gen quốc tế Kiểu E chỉ giới hạn ở Tây Phi, trong khi kiểu gen F và H có nguồn gốc từ Trung Mỹ và Nam Mỹ Kiểu gen G, ban đầu được phát hiện ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó đã được tìm thấy ở Vương quốc Anh, Đức và Ý Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và các khu vực khác do di cư từ châu Phi, trong khi tiểu nhóm A2 thuộc nhóm gen A được phát hiện ở các nước ngoài Châu Phi.
Tiểu nhóm B1 chiếm ưu thế tại Nhật Bản, trong khi B2 phổ biến ở Đông Nam Á, và B5 (trước đây là B6) được phát hiện ở Alaska Ở hai khu vực có tỷ lệ HBV cao, các kiểu gen khác nhau cũng chiếm ưu thế: tiểu nhóm A1, cùng với kiểu gen D và E, lưu hành ở châu Phi cận Sahara, trong khi kiểu gen B và C chủ yếu xuất hiện ở Đông Nam Á.
Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA có hình dạng vòng, mạch kép không hoàn chỉnh với chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2 kd) Nó bao gồm hai chuỗi AND: chuỗi dài nằm ngoài, có cực tính âm, tạo thành một vòng tròn liên tục với chiều dài cố định 3,2 kd, mã hóa thông tin di truyền của vi rút Chuỗi ngắn nằm bên trong có cực tính dương và chiều dài thay đổi.
Bộ gen đầy đủ được hình thành thông qua quá trình sao chép ngược ARN, bắt đầu từ hiện tượng sao chép ngược ở đầu 5’ của chuỗi âm, liên quan đến phần hydroxyl của tyrosin tại vị trí N của polymerase vi rút Cấu trúc vi rút được kết nối bởi các cặp bazơ giữa chuỗi ADN âm và dương, trong đó chuỗi dương có cầu nối không liên tục giữa đầu 5’ và 3’ của chuỗi âm.
Ở đầu 5' của chuỗi dương dài 18 nucleotit, được gắn chóp giống như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồi tương ứng với sự tổng hợp của sợi ADN thứ hai.
Đầu 3' của chuỗi ADN dương có sự thay đổi, với một lỗ hổng mạch đơn từ 600 - 2000 nucleotit trong cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giải phóng vi rút Thứ tự các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị trí EcoRI, và chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau.
Hình 1.2 C ấ u trúc và b ộ gen c ủ a vi rút viêm gan B và ti ể u th ể Dane hay virion hoàn ch ỉ nh [20], [56]
Hình 1.2.a mô tả hai vòng ARN con, với vòng trong có kích thước 2,4 và 2,1 kb, trong khi vòng ARN gen lớn nhất là 3,5 kb Sự hình thành ARN con và ARN gen xảy ra khi virus xâm nhập vào nhân tế bào gan nhiễm, tạo ra cccADN, từ đó làm khuôn mẫu cho việc tổng hợp hai sợi ARN truyền tin thông qua ARN polymerase II của tế bào.
Figure 1.2.b illustrates the outer membrane containing HBsAg, which consists of three types of lipids: large, medium, and small (L, M, S) The nucleocapsid refers to a structure that includes a protein core, a polymerase protein, and two genome strands of DNA, designated as (+) and (-).
Lây truy ề n vi rút viêm gan B
HBV lây truyền qua tiếp xúc với dịch tiết cơ thể hoặc máu nhiễm virus, đặc biệt là từ các tổn thương trên bề mặt da và niêm mạc Tải lượng virus cao nhất có trong máu và dịch tiết từ vết thương, trong khi tinh dịch và dịch tiết âm đạo chứa tải lượng thấp hơn, và nước bọt có rất ít virus Virus HBV không lây truyền qua không khí, thực phẩm hoặc nước uống.
Các phương thức lây truyền chính của HBV như sau:
1.2.1 Lây truy ền qua đườ ng máu
Trước thập niên 60 của thế kỷ XX, khi chưa có xét nghiệm sàng lọc HBV cho người cho máu chuyên nghiệp, nguy cơ lây nhiễm HBV ở người nhận vượt quá 30% Đặc biệt, những người mắc bệnh cần truyền máu thường xuyên, như bệnh nhân Hemophilia, có đến 60% trường hợp dương tính với HBsAg.
1970 áp dụng sàng lọc huyết thanh của HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HBV sau truyền máu [4]
Những người tiêm chích ma túy và bệnh nhân lọc máu có nguy cơ nhiễm virus viêm gan B (HBV) rất cao Ngoài ra, những người có hình xăm, nha sĩ, và nhân viên y tế cũng thường xuyên tiếp xúc với máu, do đó họ cũng có nguy cơ lây nhiễm HBV Các đối tượng khác như cảnh sát, lính cứu hỏa, công nhân giặt là và nhân viên phòng thí nghiệm cũng nằm trong nhóm có nguy cơ cao lây nhiễm HBV.
Nguy cơ lây nhiễm viêm gan B đối với người lao động, đặc biệt là nhân viên y tế, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tần suất người mang virus HBV trong cộng đồng và số lần xảy ra tai nạn kim tiêm hoặc phơi nhiễm máu Đối với nhân viên chăm sóc sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm sau khi tiếp xúc với máu hoặc dịch cơ thể của người nhiễm virus liên quan đến mức độ miễn dịch của họ, từ đó ảnh hưởng đến nguy cơ nhiễm virus viêm gan B trong môi trường làm việc.
Trong những năm gần đây, việc sử dụng bơm tiêm và kim tiêm dùng một lần, cũng như kim châm cứu riêng cho từng bệnh nhân, đã giúp giảm thiểu sự lây truyền virus viêm gan B qua đường máu.
Lây truyền từ mẹ sang con là con đường lây nhiễm chính của viêm gan B (HBV), đặc biệt ở các quốc gia có tỷ lệ mắc cao như Việt Nam, với 90% trường hợp lây nhiễm qua đường này dẫn đến viêm gan mạn tính Nhiễm HBV có thể xảy ra trong tử cung hoặc trong quá trình sinh qua đường âm đạo Việc ngăn ngừa lây truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh có thể thực hiện bằng cách tiêm vắc xin HBV hoặc immunoglobulin ngay sau khi sinh, tuy nhiên, vẫn có 5-10% trường hợp, thậm chí lên tới 30%, trẻ sơ sinh vẫn bị nhiễm HBV, chủ yếu do lây nhiễm trong tử cung Cơ chế lây nhiễm HBV trong tử cung chưa được làm rõ, nhưng có giả thuyết cho rằng virus có thể truyền qua huyết thanh từ mẹ đến bào thai hoặc qua tế bào đơn nhân máu ngoại vi.
Nghiên cứu của Yu M và cộng sự đã chỉ ra mối liên hệ giữa kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong buồng trứng và nhau thai với lây truyền dọc của vi rút viêm gan B (HBV) Kết quả cho thấy 45% mẫu mô nhau thai (15 trong 33 mẫu) dương tính với HBsAg, trong đó 26% mẫu có HBsAg trong nội mô mao mạch, và 75% trẻ em trong số này cũng dương tính với HBsAg khi còn trong tử cung Đối với 33 mẫu mô buồng trứng, có 21% (7 mẫu) dương tính với HBsAg, trong đó 28% trường hợp dương tính ở nang buồng trứng, và cả 2 trẻ sau sinh đều bị nhiễm HBV.
Lây truyền virus viêm gan B (HBV) từ mẹ sang con chủ yếu xảy ra trong quá trình sinh và ngay sau khi sinh, nhưng có khoảng 2-5% trẻ bị nhiễm HBV do lây truyền trong tử cung Việc tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB ngay sau sinh có thể ngăn chặn hiệu quả sự lây truyền này Nghiên cứu cho thấy HBV có thể xâm nhập và sao chép trong tế bào gan thai nhi từ tuần thứ 6 Cơ chế lây truyền qua nhau thai xảy ra vào những tháng cuối thai kỳ, với nghiên cứu của Zhang S L chỉ ra rằng nhau thai là con đường chính lây truyền HBV Nghiên cứu của Ye F phát hiện HBV DNA và các dấu ấn khác ở nang noãn của phụ nữ nhiễm HBV mạn tính Hu X L và cộng sự đã chứng minh rằng HBV DNA có mặt ở 9,6% nang noãn và 14,9% bào thai từ các bà mẹ mang HBsAg Tỷ lệ HBV DNA dương tính ở bào thai tương đương giữa các nhóm vợ chồng có ít nhất một người mang HBsAg Sự tồn tại của HBV DNA liên quan đến tải lượng virus ở mẹ, và nghiên cứu của Wang S cho thấy lây truyền dọc có thể xảy ra từ bố sang con.
Lây truyền dọc của virus viêm gan B (HBV) từ bố hoặc mẹ sang con có thể xảy ra qua tế bào trứng và tinh trùng, cho phép virus xâm nhập vào bào thai ngay từ giai đoạn đầu của thai kỳ, dẫn đến các thất bại sau tiêm phòng Nghiên cứu của Zhu Y Y cho thấy trong số 198 trẻ có mẹ mang HBsAg, có 6 trẻ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi, mặc dù đã được tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB, tất cả đều có mẹ mang HBeAg và tải lượng HBV DNA >10^8 copies/ml Trong số 6 trẻ nhiễm HBV, có 1 trường hợp xác nhận lây truyền trong tử cung Đồng thời, trong một nhóm nghiên cứu khác với 252 trẻ có mẹ nhiễm HBV, cũng phát hiện 6 trẻ HBsAg dương tính.
HBV DNA trong dịch ối hoặc máu cuống rốn có tải lượng vi rút thấp dưới 10^4 copies/ml Nghiên cứu của Zhu Y Y cho thấy lây truyền trong tử cung không ảnh hưởng đến tình trạng có HBV sau tiêm phòng Tuy nhiên, tình trạng mang HBeAg và tải lượng HBV DNA cao của mẹ là yếu tố nguy cơ dẫn đến thất bại sau tiêm phòng.
Lây truyền viêm gan B trong tử cung khi mang thai xảy ra với tỷ lệ thấp, chỉ từ 5-15% Kháng nguyên bề mặt HBV không thể vượt qua nhau thai, do đó lây truyền chủ yếu phụ thuộc vào tổn thương nhau thai và sự hiện diện của tế bào đơn nhân máu ngoại vi Nghiên cứu cho thấy HBV có thể lây truyền trong 3 tháng cuối thai kỳ do thoái hóa tổ chức rau thai Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con cao hơn nếu mẹ có HBeAg(+) và tải lượng vi rút trong máu cao, với tỷ lệ lên đến 70-90% Ngược lại, tỷ lệ này chỉ khoảng 5-20% nếu mẹ HBeAg(-) Mặc dù có biện pháp tiêm chủng thụ động và chủ động, vẫn có 5-10% trẻ sinh ra từ mẹ có tải lượng HBV DNA cao và HBeAg(+) bị lây truyền viêm gan chu sinh Ở những khu vực có tỷ lệ nhiễm HBV cao, nếu trẻ không được tiêm vắc xin viêm gan B ngay sau sinh và chỉ tiêm liều đầu tiên vào 4-8 tuần tuổi, tỷ lệ nhiễm vi rút có thể lên đến 90%.
Cơ chế nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung vẫn chưa được xác định rõ ràng Nghiên cứu của Cho E J và cộng sự cho thấy rằng máu tĩnh mạch dây rốn và mô nhau thai từ 171 phụ nữ mang thai nhiễm vi rút viêm gan B đã được xét nghiệm HBsAg, HBeAg và HBV DNA Kết quả cho thấy không có mối tương quan giữa nơi cư trú, phương thức sinh, tuổi và số tuần mang thai với nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung Tuy nhiên, trẻ sơ sinh của các bà mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+) có nguy cơ cao hơn.
Nồng độ HBV DNA vi rút viêm gan B cao (≥10^6 bản sao/ml) làm tăng nguy cơ nhiễm trùng trong tử cung (p
Nghiên cứu đoàn hệ dài nhất về miễn dịch bảo vệ sau tiêm phòng vắc xin viêm gan B cho trẻ 6 tháng tuổi cho thấy sự bảo vệ từ vắc xin kéo dài tới 30 năm Kết quả cho thấy ≥ 94% người có bằng chứng về bảo vệ (anti HBs ≥10 mIU/ml hoặc đáp ứng với liều vắc xin tăng cường) và không có nhiễm trùng mạn tính nào được báo cáo.
1.5.1 V ắ c xin VGB th ế h ệ th ứ nh ấ t Được điều chế từ huyết tương người lành mang HBsAg mạn tính Vắc xin VGB có nguồn gốc huyết tương được nghiên cứu đầu tiên ở Pháp và Mỹ và được đưa vào sử dụng rộng rãi từ những năm 1981-1982 Để đạt được độ an toàn cao các hạt HBsAg sẽ được làm tinh khiết và bất hoạt Hiện nay, xu hướng các nước ít dùng loại vắc xin này vì sự điều chế phụ thuộc vào nguồn cung cấp huyết tương (người lành mang HBsAg), hơn nữa do tâm lý lo ngại có thể mắc các bệnh lây truyền qua đường máu Một số loại vắc xin thế hệ thứ nhất gồm Hepavax B, HBvaxcine, Hepaccine-B [48], [112]
1.5.2 V ắ c xin VGB th ế h ệ th ứ hai Được nghiên cứu từ cuối thập niên 70 của thế kỷ XX Năm 1986 được sản xuất lần đầu tiên tại Mỹ Đây là loại vắc xin tái tổ hợp DNA bằng cách biểu thị đoạn gen S mã hóa cho kháng nguyên bề mặt HBsAg trên các tế bào nấm men, hoặc các tế bào sinh vật của loài động vật có vú để khởi động quá trình tổng hợp HBsAg Nấm men được dùng nhiều nhất là Saccharomyces cerevisiae Tế bào loài động vật có vú được sử dụng trong qui trình sản xuất vắc xin là tế bào buồng trứng chuột đất vàng Trung Quốc (CHO- Chinese Hamster Ovary) Vắc xin thế hệ thứ hai sản xuất từ nấm men gồm: Engerix B, Recombivax HB, HB-Vax DNA, Shanvac-B, sản xuất từ tế bào động vật có vú như Gene Hbvax [112], [117]
1.5.3 V ắ c xin VGB th ế h ệ th ứ ba
Vắc xin thế hệ ba có nguồn gốc từ gen S, Pre S1 và Pre S2 của HBV, mang lại tác dụng sinh miễn dịch mạnh mẽ hơn Hai protein bề mặt Pre S1 và Pre S2 đóng vai trò quan trọng trong việc kích thích tế bào T, giúp tạo ra kháng thể anti HBs Kháng nguyên Pre S có khả năng tạo ra kháng thể ngăn chặn sự kết hợp của HBV vào màng tế bào gan, đồng thời vắc xin mới còn có khả năng ngăn chặn các dòng vi rút VGB đột biến.
Vắc xin Quinvaxem, hay còn gọi là vắc xin 5 trong 1, là loại vắc xin phối hợp bao gồm DPT-VGB + Hib, giúp phòng ngừa các bệnh bạch hầu, uốn ván, ho gà, viêm gan B và Hib Vắc xin này không được sử dụng cho liều sơ sinh mà chỉ áp dụng cho các lần tiêm sau.
Tính an toàn và phản ứng sau tiêm của vắc xin DPT-VGB-Hib tương tự như các vắc xin DPT khác Trẻ không nên được tiêm nếu đã có phản ứng nặng với lần tiêm trước.
Sau khi tiêm, trẻ có thể gặp một số phản ứng nhẹ như đau tại chỗ tiêm, đỏ hoặc sưng nhẹ, nhưng các triệu chứng này thường tự biến mất sau 1 đến 3 ngày Tương tự như vắc xin DPT, trẻ cũng có thể bị sốt nhẹ sau khi tiêm.
Đáp ứng miễn dịch của trẻ em dưới 1 tuổi sau tiêm vắc xin viêm gan B27 1.7 Hi ệ u qu ả c ủ a tiêm phòng v ắ c xin viêm gan B r ộng rãi trong chương trình tiêm ch ủ ng m ở r ộ ng
1.6.1 Tình hình tri ể n khai v ắ c xin viêm gan trong chương trình tiêm chủ ng t ạ i Vi ệ t Nam
Vào ngày 18/8/1997, Thủ tướng chính phủ đã phê duyệt triển khai vắc xin viêm gan B trong chương trình TCMR, bắt đầu thí điểm tại Hà Nội và TP Hồ Chí Minh Đến năm 1998, vắc xin viêm gan B được triển khai tại 28 tỉnh, thành phố, với 375.121 trẻ dưới 1 tuổi được tiêm vào năm 2001, sử dụng vắc xin sản xuất trong nước cho 17 tỉnh và vắc xin viện trợ của GAVI cho 44 tỉnh còn lại Năm 2002, nhờ sự hỗ trợ của Liên minh toàn cầu vắc xin (GAVI), số trẻ được tiêm đã tăng lên 987.615 Đến năm 2003, 100% xã phường trên toàn quốc đã triển khai tiêm vắc xin viêm gan B, với tổng số 1.500.113 trẻ dưới 1 tuổi được tiêm.
Hiện nay, đa số các trường hợp, người ta áp dụng lịch tiêm chủng: 0-1-
Mũi tiêm đầu tiên và thứ hai cách nhau một tháng để tạo miễn dịch cơ bản, trong khi mũi tiêm thứ ba được tiêm nhắc lại sau sáu tháng kể từ mũi đầu tiên.
Trong một số trường hợp đặc biệt, cần kích thích nhanh chóng đáp ứng miễn dịch của cơ thể, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh có mẹ bị nhiễm vi rút VGB mạn tính Để tạo miễn dịch cơ bản, người ta tiêm 4 mũi theo lịch 0-1-2-12, trong đó 3 mũi đầu được tiêm cách nhau một tháng, và mũi thứ tư được tiêm sau mũi đầu tiên 12 tháng như một mũi tiêm nhắc lại.
Việc lồng ghép vắc xin viêm gan B vào chương trình tiêm chủng mở rộng có nhiều phương pháp, tùy thuộc vào tình hình dịch tễ học và khả năng tổ chức của từng quốc gia Khoảng cách tối thiểu giữa các mũi tiêm là 4 tuần, và khoảng cách dài hơn có thể tăng hiệu giá kháng thể HBs nhưng không làm tăng tỷ lệ đáp ứng miễn dịch Không cần thiết phải tiêm quá 3 mũi vắc xin Lịch tiêm vắc xin viêm gan B được chia thành hai nhóm: liều tiêm sơ sinh và liều không tiêm cho trẻ sơ sinh Liều sơ sinh là mũi tiêm đầu tiên ngay khi sinh, tiếp theo là các mũi thứ hai và thứ ba của vắc xin BH-HG-UV Một lựa chọn khác là lịch tiêm 4 mũi, bao gồm 1 mũi lúc sơ sinh và 3 mũi khác, có thể là vắc xin viêm gan B đơn giá hoặc vắc xin kết hợp với DPT và/hoặc Hib, nhằm phòng ngừa nhiễm HBV lây truyền từ mẹ sang con.
TCYTTG đã đề xuất một số lịch tiêm vắc xin VGB cho các quốc gia lựa chọn triển khai trong chương trình TCMR Lịch tiêm đầu tiên (sơ sinh không tiêm, 6 tuần tiêm VGB mũi 1, 10 tuần tiêm VGB mũi 2, 14 tuần tiêm VGB mũi 3) dễ thực hiện nhưng không ngăn chặn được lây truyền HBV mẹ con trong giai đoạn chu sinh Lịch tiêm thứ hai (sơ sinh VGB0, 6 tuần VGB2, 14 tuần VGB3) có khả năng phòng tránh lây truyền mẹ con nhưng khó áp dụng do không tiêm đồng thời với DPT Lịch tiêm thứ ba (sơ sinh: VGB0, 6 tuần: DPT-VGB1, 10 tuần: DPT-VGB2, 14 tuần: DPT-VGB3) dễ thực hiện hơn vì tiêm đồng thời với DPT, nhưng chi phí cao khiến khó áp dụng ở các nước đang phát triển.
1.6.3 Đáp ứ ng mi ễ n d ị ch sau tiêm v ắ c xin VGB
Trẻ được xem là có đáp ứng miễn dịch khi nồng độ anti HBs đạt ≥ 10 mIU/ml sau khi tiêm vắc xin phòng viêm gan B Điều này có nghĩa là trẻ đã có kháng thể bảo vệ, giúp ngăn ngừa nguy cơ nhiễm virus viêm gan B (HBV) trong tương lai.
Một số quốc gia châu Âu như Anh và Hà Lan khuyến nghị mức độ anti HBs phải trên 100 mIU/ml để đảm bảo bảo vệ lâu dài, trong khi mức độ anti HBs ≤ 100 mIU/ml được coi là không đủ để ngăn ngừa lây nhiễm HBV trong thời gian dài, do đó cần bổ sung liều tăng cường Theo Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) và Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (TTKSPNBT), mức độ anti HBs từ 10 mIU/ml trở lên được xem là có khả năng bảo vệ trẻ em chống lây nhiễm HBV trong cả ngắn hạn và dài hạn Các nghiên cứu đoàn hệ toàn cầu hiện nay đã chỉ ra rằng trẻ em có mức độ anti HBs ≥ 100 mIU/ml có khả năng bảo vệ tốt hơn.
10 mIU/ml sau tiêm vắc xin phòng VGB được bảo vệ trong thời hạn tối thiểu từ
Trong khoảng thời gian 15 - 20 năm, hầu hết các nghiên cứu toàn cầu cho thấy tỷ lệ đáp ứng miễn dịch đối với vắc xin ngừa viêm gan B (VGB) ở trẻ sinh ra từ mẹ có HBsAg (-) đạt trên 90% Tuy nhiên, tỷ lệ này có sự thay đổi đáng kể ở nhóm trẻ sinh ra từ mẹ có HBeAg (+) Kết quả đáp ứng miễn dịch cũng phụ thuộc vào việc sử dụng vắc xin ngừa viêm gan B đơn thuần hay kết hợp với HBIG.
Kháng thể anti HBs đạt nồng độ định lượng sau 1 đến 2 tháng từ liều vắc xin viêm gan B cuối cùng ở trẻ từ 9 tháng tuổi trở lên Việc theo dõi nồng độ này nên bắt đầu từ 9 đến 18 tháng tuổi, hoặc ít nhất 1 tháng sau khi tiêm liều cuối cùng Nếu nồng độ anti HBs được kiểm tra trước 9 tháng tuổi, có thể phản ánh việc chủng ngừa thụ động.
HBIG và mức độ anti HBs ≥ 10 mIU/ml cho thấy khả năng bảo vệ tốt hơn cho trẻ sơ sinh so với mức anti HBs < 10 mIU/ml, những trẻ này cần tiêm thêm liều tăng cường Trẻ sơ sinh có HBsAg(+) cần được theo dõi bởi bác sĩ chuyên khoa Tiêu hóa - Nhi khoa.
Một nghiên cứu kéo dài hơn 30 năm tại Alaska đã theo dõi 1578 người dân đã nhận vắc xin viêm gan B có nguồn gốc từ huyết tương khi họ trên 6 tháng tuổi Đây là nghiên cứu đoàn hệ dài nhất về bảo vệ lâu dài sau tiêm phòng viêm gan B trên toàn cầu.
Nhiều trẻ đã tiêm đủ 3 liều vắc xin ngừa viêm gan B nhưng vẫn không có đáp ứng miễn dịch với nồng độ anti HBs dưới 10 mIU/ml Trẻ không có đáp ứng miễn dịch có thể thuộc hai trường hợp: thực sự không có đáp ứng hoặc có đáp ứng kém, tức là có kháng thể anti HBs nhưng nồng độ kháng thể dưới 10 mIU/ml.
2 trường hợp trên, TCYTTG đều khuyến cáo trẻ nên được tiêm thêm các liều tăng cường vắc xin ngừa VGB [25]
1.6.4 Các y ế u t ố ảnh hưởng đến đánh giá đáp ứ ng mi ễ n d ị ch
Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin phòng VGB ở trẻ sơ sinh con của các bà mẹ mang HBV mạn tính có sự dao động lớn Các yếu tố ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịch bao gồm đối tượng tiêm, lịch tiêm, liều lượng vắc xin, đường tiêm, nhiệt độ bảo quản vắc xin, cũng như việc tiêm đồng thời với các vắc xin khác Thêm vào đó, tình trạng nhiễm HBV ở mẹ, tỷ lệ lây truyền HBV trong tử cung và ngay sau sinh, điều trị bằng thuốc kháng vi rút trong thai kỳ, và tình trạng đột biến trốn thoát vắc xin cũng đóng vai trò quan trọng.
Hàng năm, khoảng 25.000 trẻ sơ sinh ở Hoa Kỳ được sinh ra từ phụ nữ mang HBsAg(+) Việc tiêm vắc xin viêm gan B và globulin miễn dịch viêm gan B (HBIG) ngay sau khi sinh là rất quan trọng, tiếp theo là hoàn thành loạt vắc xin và thực hiện xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng (PVST) Nghiên cứu đã đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của vắc xin trong quần thể lớn trẻ sinh ra từ phụ nữ HBsAg(+).
Trong nghiên cứu của Ko S C và cộng sự, có tổng cộng 17.951 cặp mẹ và con được tham gia; kết quả cho thấy các yếu tốliên quan đến anti HBs
Nồng độ HBsAg dưới 10 mIU/mL thường liên quan đến các yếu tố như tuổi thai dưới 37 tuần, việc tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh sau 12 giờ kể từ khi sinh, và thời gian tiêm liều vắc xin cuối cùng dưới 6 tháng sau sinh Để đạt hiệu quả tối ưu, trẻ cần nhận đủ 3 liều vắc xin và tiêm liều tăng cường, đồng thời khoảng cách xét nghiệm huyết thanh nên được thực hiện sau 6 tháng kể từ liều vắc xin cuối cùng.
Ch ỉ đị nh và ch ố ng ch ỉ đị nh c ủ a v ắ c xin tiêm phòng viêm gan B t ạ i Vi ệ t
Tất cả trẻ em và người dưới 18 tuổi chưa tiêm vắc xin viêm gan B (VGB) cần được tiêm vắc xin này Vắc xin cũng được khuyến cáo cho các nhóm có nguy cơ nhiễm HBV, bao gồm những người có quan hệ tình dục không an toàn, người nghiện ma túy, người nhận máu, người cấy ghép cơ quan, và nhân viên y tế Ngoài ra, những người thường xuyên đi du lịch đến các khu vực có dịch HBV cũng nên tiêm vắc xin Vắc xin viêm gan B không được chỉ định cho những người có tiền sử dị ứng với các thành phần của vắc xin, nhưng không có chống chỉ định cho phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
Tại Việt Nam, vắc xin ngừa viêm gan B (VGB) đã được triển khai từ năm 1997 tại thành phố Hồ Chí Minh và Hà Nội Kể từ năm 2003, nhờ sự tài trợ của GAVI, vắc xin này đã được tích hợp vào chương trình tiêm chủng mở rộng (TCMR) và được tiêm miễn phí cho tất cả trẻ sơ sinh trên toàn quốc Để đồng bộ với lịch tiêm các vắc xin khác, lịch tiêm VGB đã được điều chỉnh thành 0-2-4, thay thế cho lịch tiêm chuẩn 0-1-6 Theo lịch tiêm 0-2-4, liều đầu tiên (liều 0) được tiêm ngay sau sinh cùng với vắc xin BCG, trong khi liều 2 và liều 3 được tiêm vào tháng thứ 2 và tháng thứ 4, tương ứng với vắc xin DPT Từ năm 2011, lịch tiêm VGB trong chương trình TCMR đã có sự thay đổi mới thành 0-1-2-4.
Vắc xin VGB đơn giá r-HBVax được tiêm ngay sau sinh, cùng với vắc xin phối hợp 5 trong một Quinvaxem, sẽ được tiêm làm 3 liều khi trẻ được 2, 3, và 4 tháng tuổi So với lịch tiêm phòng trước năm 2011 chỉ có 3 liều, trẻ em Việt Nam hiện nay đã nhận được 4 liều vắc xin phòng VGB Liều vắc xin viêm gan B sơ sinh đã được bổ sung vào lịch tiêm chủng từ năm 2003, dẫn đến tỷ lệ bệnh viêm gan B mạn tính giảm đáng kể Một khảo sát tại Việt Nam năm 2011 cho thấy trẻ em sinh từ năm 2000-2003 có tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính cao hơn đáng kể so với trẻ sinh năm 2007-2008 (3,64% so với 1,64%).
Nh ữ ng nghiên c ứ u v ề nhi ễ m vi rút viêm gan B ở ph ụ n ữ mang thai trên
Nhiều nghiên cứu toàn cầu đã chỉ ra sự khác biệt về tỷ lệ nhiễm HBsAg ở phụ nữ mang thai, tỷ lệ lây truyền vi rút viêm gan B từ mẹ sang con, và mức độ đáp ứng miễn dịch tại các khu vực khác nhau.
Nghiên cứu của K Tse và cộng sựđược thực hiện tại Bệnh viện Tuen Mun
Năm 2006, tại Hồng Kông, Trung Quốc, tỷ lệ nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai đạt 11,9% Trong số đó, 31,5% sản phụ có HBeAg(+) Khi trẻ được 12 tháng tuổi và đã tiêm đủ vắc xin viêm gan B, tỷ lệ lây nhiễm từ các sản phụ này cho trẻ là 11,7%.
Theo một nghiên cứu của Lei Zhang và cộng sự năm 2013 tại Trung tâm Y tế và các Bệnh viện ở Trung Quốc, tỷ lệ phụ nữ mang thai nhiễm virus viêm gan B (HBV) là 6,7%.
Nghiên cứu của Zhu Y Y và Mao Y Z tại Trung Quốc cho thấy tỷ lệ phụ nữ có HBsAg(+) là 8,16% (267/3383 sản phụ) Trong số 252 sản phụ được nghiên cứu, có 36,5% (92/252) có HBeAg(+) và 58,3% (147/252) có HBV DNA(+) Các tác giả đã sử dụng máu tĩnh mạch trẻ để xét nghiệm HBsAg, giúp hạn chế tình trạng nhiễm máu mẹ Tỷ lệ HBsAg(+) ngay sau khi sinh là 31,2% (73/234), và theo dõi đến 12 tháng tuổi cho thấy trẻ có đáp ứng miễn dịch đạt 95%.
Nghiên cứu của Tianyan Chen và cộng sự trên 148 trẻ sinh ra từ mẹ có HBsAg(+) cho thấy 27,7% trẻ có xét nghiệm HBsAg(+) lúc sinh, trong đó 23,6% có xét nghiệm HBeAg(+) và 16,2% có xét nghiệm HBV DNA(+) Tuy nhiên, theo dõi đến 12 tháng tuổi cho thấy tỷ lệ lây truyền từ mẹ sang con chỉ là 6,1%, cho thấy rằng các chỉ số HBsAg, HBeAg, và HBV DNA lúc sinh không thể chẩn đoán chắc chắn cho lây truyền HBV từ mẹ sang con.
Nghiên cứu của Jennifer C Burgis và cộng sự tại Bang California, Hoa
Tỷ lệ lây truyền virus viêm gan B (HBV) từ mẹ sang con trong giai đoạn sơ sinh là 1,1%, với 125 trường hợp trong tổng số 11.473 trẻ Đặc biệt, có 2 trẻ được sinh ra từ mẹ có HBeAg âm tính và tải lượng HBV DNA thấp.
Nghiên cứu của Chu Thị Thu Hà và cộng sự (2007) tại Bệnh viện phụ sản Hà Nội trên 1300 sản phụ cho thấy có 163 phụ nữ mang thai nhiễm HBV, chiếm tỷ lệ 12,5% Trong số 67 sản phụ nhiễm HBV được theo dõi, có 37 trường hợp lây nhiễm cho con qua xét nghiệm máu cuống rốn, tương đương 55,2% Kết quả xét nghiệm HBeAg(+) ở mẹ là 40,5%.
Nguyễn Văn Hiền (năm 2011), nghiên cứu trên 93.638 sản phụ tại
Trong giai đoạn 2006 – 2010, Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương đã thực hiện nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sản phụ nhiễm HBV là 0,162% Nghiên cứu này mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các sản phụ có HBsAg(+), cũng như các biến chứng xảy ra trong và sau khi sinh Đỗ Trung Phấn và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 146 bà mẹ nhiễm HBV.
Nghiên cứu tại Hà Nội cho thấy khả năng lây truyền virus viêm gan B (HBV) từ mẹ sang con khi mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+) rất cao, chiếm 67,1% Ở trẻ 12 tháng tuổi, nguy cơ mang HBsAg ở nhóm trẻ sinh ra từ mẹ HBsAg(+) và HBeAg(+) cao gấp 16 lần so với nhóm trẻ sinh ra từ mẹ HBsAg(+) và HBeAg(-) Đinh Thị Bình và cộng sự (1996) đã nghiên cứu trên 1564 sản phụ tại Bệnh viện Quân đội 108, phát hiện 166 sản phụ có HBsAg(+) trong 3 tháng cuối thai kỳ, chiếm tỷ lệ 10,61% Tỷ lệ trẻ sơ sinh lây nhiễm HBV từ mẹ qua xét nghiệm HBsAg trong máu cuống rốn là 22,4% Nghiên cứu cũng xác định một số yếu tố lây truyền HBV từ mẹ sang con.
Nguyễn Thị Tuyết Nga và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 254 sản phụ tại Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng và Trung Tâm Y tế quận Ngô Quyền Kết quả xét nghiệm HBsAg cho thấy 12,59% mẹ nhiễm virus viêm gan B (HBV) Trong số các trường hợp nhiễm HBV, tỷ lệ lây truyền cho con qua máu cuống rốn là 25,98%, trong khi 74,24% mẹ truyền kháng thể anti HBs cho con.
Nghiên cứu của Trương Như Sơn trên 87 phụ nữ nhiễm HBV tại Khoa sản Bệnh viện Trung Ương Huế cho thấy 20% sản phụ có HBeAg(+) Sau 6 tháng, tỷ lệ trẻ em lây nhiễm HBV từ mẹ chỉ chiếm 4,0% nhờ vào việc dự phòng bằng Hepabig và vắc xin VGB Tác giả đã phân tích các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của phụ nữ mang thai nhiễm vi rút viêm gan.
B và đánh giá kết quảđiều trị dự phòng ở sản phụ nhiễm HBV [19]
Nghiên cứu của Phí Đức Long (2014) trên 335 sản phụ nhiễm HBV tại các bệnh viện ở Hà Nội cho thấy tỷ lệ lây truyền dọc HBV từ mẹ sang con là 61,5% ở trẻ có HBsAg(+), trong đó 13,7% có HBeAg(+) Tỷ lệ tiêm chủng thành công đạt 87,4% (215/246), trong khi tỷ lệ tiêm chủng thất bại với định lượng kháng thể thấp dưới 10 mIU/ml cần được chú ý.
10 mIU/ml) hoặc HBsAg (+) là 12,6% trong đó 6,9% trẻ vẫn có HBsAg(+) và 5,7 % trẻ có đáp ứng miễn dịch dưới ngưỡng bảo vệ [11].