Điều trị sẹo lồi, sẹo phì đại bằng ánh sáng xung cường độ cao p1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH & TRẦN SỞ QUÂN ĐIỀU TRỊ SẸO LỒI, SẸO PHÌ ĐẠI BẰNG ÁNH SÁNG XUNG CƢỜNG ĐỘ CAO NGÀNH NỘI KHOA (DA LIỄU) MÃ SỐ 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC[.]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi tên là Trần Sở Quân, học viên lớp cao học khoá 2019-2021, chuyên ngành Da liễu, Đại học y Dược thành phố Hồ Chí Minh xin cam đoan:

Đây là công trình nghiên cứu do chính tôi thực hiện, dưới sự hướng dẫn của TS.BS

Lê Thái Vân Thanh

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 1 tháng 12 năm 2021

Người viết báo cáo

Trần Sở Quân

HA : Axit Hyaluronic

HLA : Human leukocyte antigen - Kháng nguyên bạch cầu người

IPL : Intense Pulsed Light

KGF : Keratinocyte growth factor - Yếu tố tăng trưởng tế bào keratin PDGF : Platelet derived growth factor – Yếu tố tăng trưởng có nguồn

gốc từ tiểu cầu POSAS : The Patient and Observer Scar Assessment Scale

TAC : Triamcinolone acetonide

TGF : Transforming growth factor - Yếu tố tăng trưởng biến đổi

VEGF : Vascular endothelial growth factor - Yếu tố phát triển nội mạch VSS : Vancouver Scar Scale – Thang điểm đánh giá sẹo Vancouver

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Quá trình lành vết thương 4

1.2 Quá trình lành thương không tạo sẹo ở phôi thai 5

1.3 Sẹo lồi và sẹo phì đại 11

1.4 Điều trị và dự phòng 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.3 Thu thập số liệu 41

2.4 Các bước tiến hành 41

2.5 Định nghĩa các biến số 47

2.6 Xử lí số liệu 51

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 52

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN CỦA SẸO LỒI, SẸO PHÌ ĐẠI 53

3.2 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA ĐIỀU TRỊ 58

3.3 MỒI LIÊN HỆ GIỮA ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG CỦA SẸO LỒI, SẸO PHÌ ĐẠI 73

Chương 4: BÀN LUẬN 76

4.1 Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của sẹo lồi, sẹo phì đại 76

4.2 Hiệu quả điều trị 79

4.3 Tác dụng phụ của điều trị 86

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 88

KẾT LUẬN 89

KIẾN NGHỊ 90

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: Bảng thu thập số liệu

PHỤ LỤC 2: Hình ảnh điều trị

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 1 Tóm tắt các đặc điểm sẹo 21

Bảng 1 2 Nghiên cứu điều trị sẹo lồi, sẹo phì đại bằng IPL trên thế giới 33

Bảng 1 3 Nghiên cứu điều trị sẹo lồi, sẹo phì đại bằng laser và ánh áng tại Việt Nam 35

Bảng 3 1 Tuổi bệnh nhân 53

Bảng 3 2 Lý do đến khám 54

Bảng 3 3 Tuyp da và tiền căn gia đình có sẹo lồi 54

Bảng 3 4 Tuổi sẹo và tuổi khởi phát bệnh 56

Bảng 3 5 Số lần điều trị 58

Bảng 3 6 Điểm VSS, POSAS trung bình qua các lần điều trị của toàn bộ sẹo 60

Bảng 3 7 So sánh sự thay đổi điểm VSS và POSAS ở T0 và T2 của toàn bộ SSSSS sẹo 62

Bảng 3 8 So sánh sự thay đổi của thay điểm VSS và POSAS ở T0 và T3 của SSSSS toàn bộ sẹo 63

Bảng 3 9 Sự thay đổi của chỉ số L*a*b và bề dày sẹo trung bình qua các lần SSSSS điều trị của toàn bộ sẹo 65

Bảng 3 10 So sánh chỉ số L*,a*,b*, siêm âm trung bình trước và sau điều trị 2 SSSSS lần của toàn bộ sẹo 68

Bảng 3 11 So sánh chỉ số L*,a*,b*, siêm âm trung bình trước và sau điều trị 3 SSSSS lần của toàn bộ sẹo 68

Bảng 3 12 So sánh sự thay đổi của thang điểm VSS và POSAS trung bình, sắc SSSSS tố sẹo L*,b*, mạch máu sẹo a*, bề dày sẹo trên siêu âm ở T0 và T3 của SSSSS nhóm sẹo lồi 70

Bảng 3 13 Các yếu tố liên quan đến độ cải thiện điểm VSS trước và sau điều SSSSS trị 73

Bảng 3 14 Các yếu tố liên quan đến độ cải thiện bề dày sẹo trên siêu âm trước SSSSS và sau điều trị 75

Bảng 4 1 Tóm tắt kết quả điều trị 79

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3 1 Tỉ lệ giới tính của bệnh nhân 53

Biểu đồ 3 2 Số lượng sẹo của mỗi bệnh nhân 55

Biểu đồ 3 3 Lý do bị sẹo lồi (N=61) 56

Biểu đồ 3 4 Vị trí sẹo trên cơ thể 57

Biểu đồ 3 5 Tỉ lệ phân bố vị trí sẹo theo lực căng da, khớp cử động 57

Biểu đồ 3 6 Tỉ lệ sẹo lồi, sẹo phì đại 58

Biểu đồ 3 7 Sự thay đổi điểm VSS qua các lần điều trị (toàn bộ sẹo) 61

Biểu đồ 3 8 Sự thay đổi điểm POSAS qua các lần điều trị (toàn bộ sẹo) 61

Biểu đồ 3 9 Đáp ứng sau điều trị 65

Biểu đồ 3 10 Sự thay đổi của L* qua các lần điều trị 66

Biểu đồ 3 11 Sự thay đổi của b* qua các lần điều trị 66

Biểu đồ 3 12 Sự thay đổi mạch máu sẹo a* qua các lần điều trị 67

Biểu đồ 3 13 Sự thay đổi bề dày sẹo trên siêu âm qua các lần điều trị 67

Biểu đồ 3 14 Độ đau của bệnh nhân khi điều trị 72

Biểu đồ 3 15 Tác dụng phụ 72

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 1 Các giai đoạn của quá trình lành vết thương 5

Hình 1 2 Sinh bệnh học của sẹo lồi, sẹo phì đại 12

Hình 1 3 Dịch tễ hộc sẹo lồi trên thế giới 13

Hình 2 1 Máy IPL M22 Universal, và các đầu lọc 38

Hình 2 2 Máy đo màu IMS Smartprobe 400 39

Hình 2 3 Hệ đo màu L*a*b 40

Hình 2 4 Máy siêu âm HS400 41

Hình 2 5 Thang điểm đánh giá mức độ đau VAS 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sẹo lồi (Keloid) và sẹo phì đại (Hypertrophic scar) là những phản ứng quá mức của mô đối với chấn thương và cả hai đều do sự tăng sinh nguyên bào sợi và sản sinh quá mức của collagen tại tổn thương Nếu như sẹo phì đại được không vượt quá vị trí tổn thương và thoái triển theo thời gian, thì sẹo lồi lại lan ra bên ngoài ranh giới vết thương ban đầu và không thoái triển theo thời gian[74] Đã có các nghiên cứu về vai trò của yếu tố di truyền, các cytokine tăng trưởng, hoormon… trong cơ chế bệnh sinh của sẹo lồi, tuy nhiên cho tới nay cơ chế bệnh sinh của sẹo lồi vẫn chưa biết rõ khiến cho việc điều trị trở nên phức tạp hơn [5]

Sẹo lồi và sẹo phì đại là những bệnh lành tính tuy nhiên lại ảnh hưởng nhiều đến thẩm mỹ, tâm lý và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [5] Chính vì vậy đã

có nhiều phương pháp điều trị sẹo lồi được áp dụng, như phẫu thuật, áp lạnh, silcone gel, laser, tiêm tại tổn thương (corticoid, bleomycin, 5-FU,…)[5], [84] Các phương pháp này có thể dùng đơn độc hay phối hợp với nhau Tuy nhiên những phương pháp này chỉ đạt được những thành công hạn chế, như làm giảm đỏ, đau, ngứa và có thể làm phẳng sẹo trong một số trường hợp nhưng không bao giờ loại bỏ được hoàn toàn, và có tỉ lệ tái phát cao [37], [109] Hơn thế nữa, vẫn tồn tại một số tác dụng phụ như nhiễm trùng, hoại tử, mất sắc tố, có thể xảy ra [20], [55], [84]

Ngày nay với sự phát triển của laser và ánh sáng, người ta đã ứng dụng chúng vào điều trị sẹo lồi, sẹo phì đại Đã có thời gian, laser xung màu PDL 585-

595 nm hấp thu chọn lọc hemoglobin thông qua hiệu ứng quang nhiệt chọn lọc là tiêu chuẩn vàng để điều trị các dị dạng mạch máu, và ứng dụng rộng rãi trong điều trị sẹo Tuy nhiên, giá thành cao, gây xuất huyết nhiều chính là lí do có nhiều nghiên cứu sử dụng các loại laser khác thay thế, và gần đây là IPL[27] Trong một nghiên cứu của Bellew và cộng sự (2005) đã kết luận rằng IPL và PDL có tác dụng tương đương trong việc cải thiện sự xuất hiện của các vết sẹo phẫu thuật phì đại và giảm thiểu nguy cơ xuất huyết nhiều hơn [18] Ngoài ra, trong nghiên cứu của Erol

và cộng sự đã thấy hiệu quả gần 70% khi điều trị IPL trên sẹo lồi, sẹo phì đại cho

109 bệnh nhân [36] Bên cạnh đó đã có các nghiên cứu tác dụng của IPL trên sẹo phì đại do bỏng, do phẫu thuật, và sau cắt chỉ khâu [13], [15], [63], [78], [96] Ánh sáng xung cường độ cao Intense pulsed light (IPL) được xem là một trong những phương pháp ít xâm lấn, không có tác dụng phụ lâu dài, giá thành thấp hơn

và có hiệu quả trong việc điều trị sẹo phì đại, ngăn ngừa sẹo lồi Cơ chế tác dụng của IPL chưa được hiểu đầy đủ, có lẽ nó nhắm vào sự tăng sinh mạch máu sẹo bằng hấp thu chọn lọc hemoglobin thông qua hiệu ứng quang nhiệt chọn lọc, làm đông vón các vi mạch ở nhú bì và lưới trung bì của sẹo, gây thiếu oxy, từ đó phân huỷ collagen

Vậy IPL có thể điều trị hiệu quả sẹo lồi và sẹo phì đại, đồng thời đây cũng là một phương pháp an toàn, không xâm lấn, ít tác dụng phụ, giảm thời gian nghỉ dưỡng và ít tốn kém hơn so với các phương pháp khác Tuy nhiên, hiện nay vẫn còn rất ít nghiên cứu về tác dụng của IPL đối với sẹo lồi, sẹo phì đại, và tại Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này Chính vì vậy, nghiên cứu này nhắm đánh giá hiệu quả và an toàn của IPL đối với sẹo lồi và sẹo phì đại

Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Điều trị sẹo lồi, sẹo phì đại bằng ánh

sáng xung cường độ cao”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Đánh giá hiệu quả và an toàn của điều trị sẹo lồi và sẹo phì đại bằng ánh sáng xung cường độ cao tại khoa Da Liễu - Thẩm Mỹ Da của bệnh viện Đại Học Y dược Thành Phố Hồ Chí Minh

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Trình bày các đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của sẹo phì đại, sẹo lồi

2 Đánh giá hiệu quả và an toàn của điều trị sẹo lồi và sẹo phì đại bằng ánh sáng xung cường độ cao

3 Khảo sát mối liên hệ giữa hiệu quả điều trị với đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của sẹo lồi, sẹo phì đại

Giai đoạn đầu tiên bắt đầu trực tiếp sau khi bị thương và được đặc trưng bởi giai đoạn đông máu và viêm Tiểu cầu đóng một vai trò quan trọng trong hình thành cục máu đông để cầm máu, và thông qua việc tiết các tính hiệu hoá học, chúng thu hút các tế bào viêm khác nhau như bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân vào vết thương Những tế bào này có vai trò làm sạch các mô hoại tử và sản xuất các cytokine quan trọng, đặc biệt là CTGF( connective tisue growth factor) [73]

Quá trình viêm chồng lấp lên quá trình này, và diễn ra trong 24-48 giờ Các tế bào viêm làm sạch vết thương bằng cách thực bào của vi sinh vật xâm nhập và mô

bị hư hỏng Các tế bào viêm cũng tiết ra các tín hiệu hóa học thu hút các nguyên bào sợi và tế bào nội mô đến vết thương, cùng với tế bào viêm tạo thành mô hạt Đây là giai đoạn tăng sinh trong đó các mô bị phá hủy được thay thế

Trong giai đoạn tăng sinh này này, các tế bào sừng để di chuyển qua mô hạt để hình thành lớp biểu bì mới để đóng các khiếm khuyết trên da Quá trình gồm nhiều giai đoạn chồng lấp lên nhau từ hình thành mô hạt, tạo sợi, tích tụ chất nền, tăng tạo mạch, tái tạo biểu mô là quá trình quan trọng nhất Quá trình này có sự tham gia của keratinocyte, sự tương tác giữa chất nền sợi có sẵn, các nguyên bào sợi, tế bào biểu

mô, hình thành các chất nền ngoại bào MMPs( tissue matrix metalloprotease), enzym uPA ,tPA cần thiết cho sự di chuyển của tế bào xuyên qua chất nền và các cầu nối hesidesmosome Các intergrin có vai trò định hướng cho sự di chuyển này Các yếu tố tăng trưởng cần cho sự hình thành mạch máu mới : bFGF ( basic

fibroblast growth factor), VEGF( vascular endothelial growth factor)

Giai đoạn cuối cùng trong quá trình chữa lành vết thương là sửa chữa và tổ chức lại các thành phần của sợi collagen được sắp xếp lại Fibronectin dần dần biến mất, collagen type III được thay thế dần bằng collagen type I Lúc đầu các bó sợi collagen sắp xếp lộn xộn, dần dần được sắp xếp lại theo cấu trúc lớp song song, do vậy làm tăng sức căng của sẹo Bắt đầu từ ngày thứ 8 của tổn thương Vết thương bắt đầu trải qua những thay đổi hằng định được gọi là giai đoạn tái tạo, có thể kéo dài vài năm

Hình 1 1 Các giai đoạn của quá trình lành vết thương

(Nguồn: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 8th, 2984-2996 [73])

1.2 Quá trình lành thương không tạo sẹo ở phôi thai

Quá trình lành vết thương là một quá trình phức tạp có bốn giai đoạn chồng chéo lên nhau Giai đoạn cuối cùng trong quá trình chữa lành vết thương là tái tạo

và sữa chữa được đặc trưng bởi sự giảm lượng tế bào và mạch máu bằng quá trình chết tế bào theo chương trình và sự gia tăng tổng hợp và lắng đọng các thành phần của chất nền ngoại bào (ECM) Ở người lớn, quá trình này dẫn đến hình thành sẹo,

trong khi ở da thai nhi, quá trình này được tái tạo hoàn toàn bao gồm cả sự hình thành các phần phụ của da như khi lông, tuyến bã nhờn và mồ hôi diễn ra Những năm 1970 của thế kỷ trước, những nghiên cứu đầu tiên đã xuất hiện mô tả việc chữa lành vết thương trên da của thai nhi không có sẹo ở người Kể từ đó, một số nghiên cứu thử nghiệm về điều này chủ đề đã được tiến hành Từ thí nghiệm trên động vật

và các nghiên cứu trên người, người ta biết rằng lành thương không sẹo xảy ra trong thời kỳ đầu tiên của thai kỳ Bào thai người mất khả năng tái tạo da xung quanh tuổi thai 22 tuần Những thí nghiệm này cho thấy rằng hiện tượng này không chỉ là một thuộc tính nội tại của chính làn da của phôi thai mà còn khẳng định quá trình chữa lành không sẹo không liên quan môi trường tử cung [104]

Một số cơ chế đã được đề xuất để chịu trách nhiệm cho việc chữa lành không sẹo trên da của thai nhi, ví dụ, giảm phản ứng viêm, sự khác biệt về thành phần và kiến trúc của chất nền ngoại bào, khác biệt về lực căng cơ học trong bào thai Hơn nữa, trong phôi thai, da khác với da người lớn ở nhiều yếu tố thường gặp mà có liên quan đến sự hình thành sẹo như hoạt động phân giải protein và sự tiết TGF-β

1 và 6, và chuyển đổi yếu tố tăng trưởng beta (TGF-β) vào môi trường vết thương Tiểu cầu của thai nhi kết tụ kém khi tiếp xúc với nồng độ cao hơn hơn của axit hyaluronic (HA), HA là một thành phần của chất nền ngoại bào mà có nhiều hơn ở

da thai nhi hơn da người lớn, và sau đó làm giảm đi lượng tiểu cầu được kích thích

để giải phóng tiếp, từ đó làm giảm lượng cytokine được phóng thích từ tiểu cầu, chính điều này làm giảm sự thâm nhiễm của các tế bào viêm như bạch cầu trung

tính,đại thực bào và tế bào lympho Không chỉ giảm lượng tế bào viêm từ dòng tuần hoàn đến vết thương của thai nhi, mà bản thân số lượng đại thực bào, tế bào mast, Langerhans, tế bào đuôi gai và tế bào T trong da của thai nhi giảm hơn so với người lớn Ngoài ra, các cytokine hóa trị như CCL17, CCL21, và CCL27 liên quan đến việc thu hút các tế bào T và tế bào đuôi gai bị tiêu giảm trong da thai nhi [119] Mặc dù yếu tố tăng trưởng gây viêm TGF-β đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành sẹo, nó cũng tham gia vào quá trình làm gỉảm phản ứng viêm Trong da của thai nhi, hàm lượng cao của tất cả các thành phần trong con đường TGF-β có thể dẫn đến việc ngăn chặn nhanh chóng phản ứng tiền viêm trong vết thương của thai nhi [119] Điều này cho thấy rằng thực sự các phản ứng miễn dịch tiền viêm bị giảm trong quá trình chữa lành vết thương của thai nhi Tuy nhiên, thành phần gây viêm không thể là mối liên hệ chính của quá trình lành thương không để lại sẹo nguyên nhân là do vết thương của da cừu trưởng thành được cấy ghép vào bào thai cừu dẫn đến sẹo hình thành mặc dù tình trạng viêm giảm

1.2.2 Chất nền ngoại bào (ECM)

Chất nền ngoại bào của da thai nhi khác hẳn so với chất nền da của người lớn Da thai nhi sớm chứa nhiều collagen loại III, fibronectin EIIIA, và HA và bị thiếu sợi elastin Các thành phần này tương tự với chất nền ngoại bào của niêm mạc miệng ở người lớn, là loại mô cũng được biết đến với việc giảm sự hình thành sẹo Mặc dù collagen loại I là thành phần chính trong cả da người lớn và da thai nhi, nhưng trong da thai nhi, tỉ lệ collagen loại III /collagen loại I cao hơn so với da người lớn Nồng độ cao của collagen loại III có ảnh hưởng đến sự tổ chức của chất nền ngoại bào và đường kính sợi collagen Sự giảm biểu hiện của collagen loại III dẫn đến tăng hình thành sẹo và biệt hóa nguyên bào sợi thành nguyên bào sợi cơ, loại tế bào chính tham gia vào quá trình hình thành sẹo [79] Các tính chất ECM phụ thuộc vào sự hiện diện và tỷ lệ phần trăm của các loại phụ collagen khác nhau

và các liên kết chéo của các thành phần ECM Tăng liên kết chéo dẫn đến tích lũy ECM và tăng độ cứng Trong da của thai nhi, hầu hết các sợi collagen không liên kết chéo [79] Một trong những enzym liên quan đến collagen và liên kết trong

elastin là lysyl oxidase (LOX) Ở tuổi thai sớm cho thấy có sự giảm LOX hơn so với tuổi thai muộn Các thành phần quan trọng khác của ECM có biểu hiện khác biệt giữa da của thai nhi và người lớn là glycosaminoglycans (GAGs) và proteoglycan Các GAGs như axit hyaluronic (HA) chứa chuỗi polysaccharide dài

có thể hấp thụ một lượng lớn nước và rất quan trọng đối với quá trình hydrat hóa của da và độ đàn hồi của da HA được cho là đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh phản ứng viêm trong quá trình làm lành vết thương Tuy nhiên, tác dụng của nó phụ thuộc vào chiều dài của polysaccharid Trọng lượng phân tử cao HA ngăn chặn phản ứng viêm, trong khi xác đoạn HA trọng lượng phân tử thấp có tác dụng kích thích miễn dịch và gây ra phản ứng viêm [40] Biểu hiện HA trên da thai nhi cao hơn ở người lớn Các tác dụng tích cực trong việc chữa lành vết thương của thai nhi có thể liên quan đến sự cân bằng giữa trọng lượng phân tử cao và trọng lượng phân tử thấp HA, điều này có thể là do sự biểu hiện khác biệt của các enzym tổng hợp HA và các enzym phân giải HA (hyaluronidases) giữa mô trưởng thành và bào thai Nghiên cứu đã cho thấy rằng việc bổ sung hyaluronidase vào vết thương của thai nhi có thể gây ra xơ hóa, lắng đọng collagen và tân mạch máu, các quá trình liên quan đến sự hình thành sẹo Bên cạnh thành phần nói trên, elastin cũng một thành phần quan trọng của ECM Protein này chịu trách nhiệm về tính mềm dẻo của mô liên kết trong lớp hạ bì của người trưởng thành; tuy nhiên, nó không có trong da thai kỳ sớm, và vai trò trong việc chữa lành vết thương không có sẹo là không rõ ràng

1.2.3 Tăng sinh mạch

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng giảm hình thành mạch trong quá trình chữa lành vết thương ở người trưởng thành làm giảm sự hình thành sẹo Tuy nhiên, chưa

có bằng chứng cụ thể về tăng sinh mạch ở thai nhi dù đã có nghiên cứu cho thấy có

sự thiếu các yếu tố tăng sinh mạch ở thai nhi Sự tăng sinh mạch trong quá trình lành thương nổi bật ở người lớn nhiều hơn so với ở thai nhi Trong giai đoạn sớm của quá trình lành thương ở người lớn, một lớp mao mạch dày đặc được tạo ra Tuy nhiên, đám rối mao mạch này thiếu sự kết nối như một mạng lưới chức năng có thể

cung cấp dinh dưỡng và oxy đến giường vết thương [32] Sản phẩm của HA sẽ làm giảm quá trình tăng sinh mạch nên việc giảm tổng hợp hyaluronidase không chỉ có tác dụng tích cực trong việc ức chế của phản ứng viêm nhưng cũng làm giảm tăng sinh mạch thấy ở vết thương người lớn Tuy nhiên, điều này cũng có thể là do giảm mức độ của các yếu tố tăng trưởng và tạo mạch như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và PDGF Bổ sung chất tăng tạo mạch các yếu tố như hyaluronidase và PDGF đối với vết thương bào thai được chứng minh là gây ra sự hình thành mạch và dẫn đến hình thành sẹo

1.2.4 Tế bào sừng

Một trong những yếu tố được cho là có vai trò trong việc hình thành sẹo là quá trình đóng vết thương chậm lại do tái cấu trúc biểu mô Quá trình liền vết thương ở vết thương thai nhi nhanh hơn nhiều so với vết thương ở người lớn Trong quá trình tái tạo biểu mô chữa lành vết thương ở người lớn, tế bào sừng nền ở mép vết thương trải qua những thay đổi về hình thái để hình thành sợi actin lamellipodia Ngoài ra để có thể di chuyển, các tế bào mất các liên kết hemidesmosomes và desmosomes Tế bào sừng của bào thai không hình thành lamellipodia nhưng hình thành một myosin II actin chứa các dây cáp xuyên qua các tế bào sừng phía trước ở mép vết thương tạo thành một kết nối thương tự desmosome [9] Cáp được hình thành trong vòng vài giờ sau khi vết thương và bằng cách kéo co lại các tế bào sừng với nhau để đóng vết thương

Rõ ràng là có sự tương tác giữa tế bào sừng và nguyên bào sợi ở lớp bì Các thí nghiệm trong ống nghiệm đã cho thấy các tế bào sừng của thai nhi ngăn chặn tăng sinh, biệt hóa nguyên bào sợi và sản xuất chất nền ngoại bào Ngoài ra, các intergrin cũng có thể đóng một vai trò trong việc tái tạo biểu mô nhanh hơn ở thai nhi

1.2.5 Nguyên bào sợi

Nguyên bào sợi là loại tế bào chính của lớp bì, sản xuất chất nền ngoại bào

và do đó đóng một vai trò quan trọng trong việc chữa lành vết thương và hình thành sẹo Trong quá trình lành thương, chúng biệt hóa thành nguyên bào sợi sơ Yếu tố

tăng trưởng biến đổi beta (TGF-β) đóng vai trò vai trò quan trọng trong quá trình này Ở thai nhi TGF-β được lưu trữ dưới dạng hợp chất không hoạt động trong chất nền ngoại bào Để thực hiện chức năng của mình nó cần được kích hoạt bởi một quá trình tham gia của nhiều gen khác nhau Con đường TGF-β cũng được chứng minh

là được kích hoạt cao trong da thai nhi khỏe mạnh so với da người lớn, nhưng điều này không gây xơ hóa da hoặc hình thành sẹo Người ta cho rằng các đồng phân của TGF-β đóng một vai trò quan trọng trong việc này TGF-β1 và TGF-β2 là được cho

là tiền xơ hoá, trong khi TGF-β3 có đặc tính chống xơ hóa Có sự khác biệt về tỉ lệ các đồng phân của TGF-β ở thai nhi và người lớn Nguyên bào sợi của thai nhi di cư nhanh hơn nhiều so với nguyên bào sợi ở người trưởng thành và thể hiện ―hình thái hiếu động‖ Nó sản xuất lượng chất nền ngoại bào cao hơn Kích thích các nguyên bào sợi của thai nhi trong ống nghiệm cũng gây ra sự biệt hóa nguyên bào sợi cơ và gây co sợi collagen nhiều hơn

1.2.6 Tái tạo và sữa chữa

Giai đoạn cuối cùng trong quá trình chữa lành vết thương là giai đoạn tu sửa Trong giai đoạn này, tế bào giảm do quá trình tự chết tế bào và sự giảm quá mức của chất nền ngoại bào diễn ra Trong quá trình chữa lành vết thương ở người lớn, yếu tố chiếm ưu thế collagen loại III được thay thế bằng collagen loại I Tuy nhiên, trong da phục hồi của thai nhi, collagen loại III vẫn là loại chính Sự lắng đọng của chất nền ngoại bào là một tác động qua lại giữa tổng hợp và thoái hoá của các thành phần của ECM Men thuỷ phân protetin cấu trúc (MMPs) và chất ức chế protease (TIMPs) đóng vai trò quan trọng trong quá trình này Họ MMP bao gồm hơn 20 thành viên có thể phân hủy hầu hết các thành phần của ECM với các hoạt động cụ thể khác nhau đối với các thành phần khác nhau Các quá trình suy thoái ECM được kiểm soát bởi chất ức chế protease (TIMPs) Hiện tại, bốn TIMP đã được xác định

có ái lực khác nhau với các MMP cụ thể Mất cân bằng giữa MMPs và TIMPs ảnh hưởng đến việc lắng đọng ECM Trong sẹo, giảm sự suy thoái collagen như một kết quả của việc giảm biểu hiện MMP và tăng TIMP biểu hiện gây tích tụ các thành phần ECM Da của thai nhi ở đầu thai kì biểu hiện mức MMP và TIMP thấp hơn so

với da cuối thai kỳ và da trưởng thành góp phần vào quá trình lành thương không tạo sẹo

1.3 Sẹo lồi và sẹo phì đại

Sẹo lồi và sẹo phì đại đại diện cho phản ứng mô quá mức đối với tổn thương da được đặc trưng bởi sự tăng sinh nguyên bào sợi cục bộ và sản xuất quá mức collagen [55], [86] Sẹo lồi (từ một từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là "càng cua - crab's claw") là sự tăng trưởng xơ kéo dài ra khỏi khu vực tổn thương ban đầu liên quan đến làn da bình thường cạnh bên Sẹo phì đại có thể có biểu hiện lâm sàng tương tự, nhưng ngược lại với sẹo lồi, vẫn bị giới hạn trong phạm vi của khu vực vết thương

và có xu hướng thoái triển tự phát theo thời gian [109] Sẹo lồi và sẹo phì đại có thể gây suy giảm chức năng và biến dạng thẩm mỹ và thường liên quan đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [12]

1.3.1 Sinh bệnh học

Cơ chế bệnh sinh của sẹo phì đại và sẹo lồi chưa được hiểu đầy đủ [102], [116] Sơ đồ trong hình 2, theo Wolfram và cộng sự (2009), các yếu tố ảnh hưởng đến sinh lý bệnh của sẹo lồi gồm có yếu tố bệnh nhân, vùng da bị sẹo và các yếu tố môi trường đều góp phần biểu hiện các phản ứng bất thường của tế bào, cuối cùng dẫn đến hình thành sẹo lồi [116]

FIBROBLASTS:

Số lượng tế bào, tăng sinh, chết tế bào

Di chuyển, xâm nhập

Tổng hợp,  thoái giáng ECM

Trao đổi chất, chất trung gian qúa trình lành thương

KERATINOCYTES:

Số lượng tế bào

ETM

chất trung gian qúa trình lành thương

TẾ BÀO NỘI MÔ:

Tăng sinh, số lượng tế bào

Rối loạn chức năng

ETM

MYOFIBROBLASTS: số lượng tế bào

FIBROCYTES: số lượng tế bào

TẾ BÀO THẦN KINH: nhạy đau

TẾ BÀO MIỄN DỊCH: Đại thực bào, lympho T, tế bào mast

 Không do phẫu thuật Viêm

Phản ứng tế bào bất thường

Hình 1 2 Sinh bệnh học của sẹo lồi, sẹo phì đại

Hình 1 3 Dịch tễ hộc sẹo lồi trên thế giới

(Nguồn: The Epidemiology of Keloids, Textbook on scar management, 31)

Giới tính

Không có bằng chứng thuyết phục ủng hộ sự khác biệt về sự xuất hiện dựa trên giới tính Một số báo cáo rằng sẹo lồi có nhiều khả năng xảy ra ở phụ nữ hơn nam giới[17] Nhưng điều này cũng có thể do một phần nhận thức chung về sẹo kém thẩm mỹ ở phụ nữ và do đó xu hướng tìm kiếm sự trợ giúp y tế cao hơn.[76]

Tuổi

Sẹo lồi có thể phát triển ở mọi lứa tuổi, nhưng tỷ lệ mắc cao nhất trong độ tuổi từ 10–30 tuổi Do tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ngay sau tuổi dậy thì, đặc biệt trong thời kỳ mang thai và vai trò tiềm ẩn đối với chứng tăng tiết nội tiết trong cơ chế bệnh sinh sẹo lồi cũng đã được đề xuất [97]

Di truyền

Có lẽ yếu tố liên quan đến bệnh nhân phù hợp nhất là khuynh hướng di truyền hình thành sẹo lồi ở một số cá nhân Sự khác biệt về dân tộc về tỷ lệ hiện mắc cho thấy rằng những người có sắc tố sẫm màu hơn có nguy cơ bị sẹo lồi cao[5], [76] Ngoài ra, có một thành viên trong gia đình bị sẹo lồi có liên quan đến việc tăng tỷ lệ lưu hành sẹo lồi [17], [61], [88] Điều này chủ yếu xảy ra đối với những người trong dòng họ thuộc cấp một, được chứng minh bằng hệ số di truyền

là 72, 41 và 17% đối với những người họ hàng 3 thế hệ trong dân số Trung Quốc Những người có tiền sử gia đình bị sẹo lồi cũng có nguy cơ phát triển nhiều sẹo lồi cao hơn và phát triển sẹo lồi với mức độ nghiêm trọng hơn [17] Về tính di truyền gia đình, tỷ lệ hiện mắc gia tăng ở một số dân tộc nhất định và tỷ lệ xuất hiện phổ biến ở các cặp song sinh, tất cả đều ủng hộ mạnh mẽ khái niệm về tính nhạy cảm di truyền ở bệnh nhân bị sẹo lồi Shih và Bayat [100] trước đây đã xem xét các bằng chứng có sẵn và cho rằng hầu hết các bằng chứng đều chỉ ra mô hình di truyền trội với biểu hiện không hoàn toàn và biểu hiện thay đổi, điều này cũng giải thích tại sao người mang bệnh không luôn biểu hiện kiểu hình sẹo lồi và tại sao bệnh nhân sẹo lồi không luôn bị sẹo lồi khi gặp chấn thương Mặc dù đóng góp có giá trị vào sự hiểu biết của chúng ta về xu hướng di truyền đối với sẹo lồi, các nghiên cứu về di truyền trong gia đình đã không phát hiện ra bất kỳ gen di truyền cụ thể nào [41]

Nhiều phương pháp lập bản đồ gen cũng như điều tra lộ trình gen mục tiêu đã xác định được một số đa hình gen (NEDD4, FOXL2, MYO1E, và MYO7A cũng HLA) liên quan đến sẹo lồi [41], [83], nhưng cơ chế cơ bản vẫn chưa rõ ràng.Vậy, biến thể di truyền cụ thể gây ra sẹo lồi vẫn chưa được xác định, nhưng có thể liên quan đến nhiều hơn một gen duy nhất Ngoài ra, các bệnh nhân sẹo lồi khác nhau có thể mang các đa hình gen khác nhau, tất cả đều có thể dẫn đến hình thành sẹo lồi, điều này sẽ giải thích sự khác nhau về kiểu hình sẹo lồi được quan sát thấy ở những người khác nhau [41], [100]

1.3.1.2 Vị trí sẹo

Điều quan trọng cần lưu ý là những bệnh nhân có tiền sử sẹo lồi không nhất thiết hình thành sẹo lồi sau mỗi lần bị thương [102], hai vết mổ giống nhau có thể tạo ra một vết sẹo bình thường và một vết sẹo lồi trên cùng một cá nhân Một số vị trí trên cơ thể dễ bị sẹo lồi hơn, do đó vị trí của vết thương ảnh hưởng đến nguy cơ hình thành sẹo lồi Dái tai, cổ, xương ức, lưng trên, vai và chi trên đều tạo thành các

vị trí giải phẫu dễ bị sẹo lồi Một giải thích phổ biến nhất cho lý do tại sao sẹo lồi xuất hiện thường xuyên hơn tại một số vị trí trên cơ thể là nó xảy ra ở những vùng

da tăng căng, có thể bị kéo căng liên tục trong quá trình vận động bình thường Tuy nhiên dái tai và ngực trước dễ bị sẹo lồi đã được mô tả là những vùng không bị căng Bux và Madaree [24] báo cáo rằng các vị trí dễ bị sẹo lồi được đặc trưng bởi

độ căng cao với độ giãn thấp và mô đun đàn hồi thấp Ngoài ra, mật độ tuyến bã nhờn cao, làm tăng collagen và giảm số lượng đại thực bào cũng làm tăng nguy cơ hình thành sẹo lồi

Tầm quan trọng của lực căng cơ học đã được cũng cố qua một số nghiên cứu quan sát, trong đó có nghiên cứu chứng minh sẹo phì đại có thể tạo ra trên các mô hình động vật thí nghiệm bằng tác dụng lực căng cơ học [118] Hơn nữa, bệnh nhân châu Á cho thấy sẹo lồi có xu hướng xảy ra ở các vị trí cụ thể (vùng trước ngực, vai,

hạ vị) liên tục hoặc thường xuyên chịu các lực cơ học, bao gồm rạn da do chuyển động cơ thể hàng ngày [121] Da ngực trước thường xuyên được kéo căng theo chiều ngang của các cử động chi trên, vai và bả vai bị kéo căng liên tục bởi chuyển