CHIẾN LƯỢC KIỂM SOÁT MỤC TIÊU KÉP CHO BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

NỘI DUNG I. ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG. II. NONHDLC VÀ LIỆU PHÁP KIỂM SOÁT. III. FENOFIBRATE VÀ BỆNH LÝ VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG. Nguyên nhân phổ biến nhất của mất thị lực ở người lớn trong độ tuổi lao động (20 65 tuổi)1 khả năng mù lòa ở bệnh nhân đái tháo đường cao hơn so với bệnh nhân không bị bệnh đái tháo đường ở độ tuổi tương tự2 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh võng mạc đái tháo đường đe dọa thị lực 3 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 trong 10 năm hoặc lâu hơn có bệnh võng mạc đái tháo đường đe dọa thị lực3 BỆNH LÝ VÕNG MẠC ĐTĐ VẪN LÀ NGUYÊN NHÂN CHÍNH CỦA MÙ LÒA No. 1 29% 7% 16%

CHIẾN LƯỢC KIỂM SOÁT MỤC TIÊU KÉP CHO BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

VTM2256228

NỘI DUNG

I ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG.

II NON-HDL-C VÀ LIỆU PHÁP KIỂM SOÁT.

III FENOFIBRATE VÀ BỆNH LÝ VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG.

I ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (ĐTĐ) LÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA BỆNH TIM MẠCH

ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

59.3

46.8 39.9

Li Y, Zhao L, Yu D, Ding G (2018) The prevalence and risk factors of dyslipidemia in different diabetic progression stages among middle-aged and elderly populations in China

PLoS ONE 13(10): e0205709.

Nghiên cứu cắt ngang với tổng dân số Trung Quốc là 69,974

TỶ LỆ BỆNH NHÂN CÓ CÁC BẤT THƯỜNG VỀ TG HOẶC HDL-C LÀ PHỔ BIẾN

Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐANG ĐIỀU TRỊ STATIN

1 Gitt AK et al Eur J Prev Cardiol 2012;19:221

2.Leiter LA et al Diabet Med 2011;28:1343

HDL-c thấp (<40/45 mg/dL [nam/nữ]) (N=20.388)

TG tăng (≥150 mg/dL) (N=20.489)

Bệnh nhân có bệnh tim mạch

Bệnh nhân ĐTĐ

Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao

Nghiên cứu Dysis: 22 063 BN ngoại trú được điều trị statin liên tục được tuyển dụng

bởi các bác sĩ lâm sàng ở Canada và 11 quốc gia châu Âu.

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias Eur Heart J 2020 Jan 1;41(1):111-188.

± LDL

 Small, dense LDL

1 – Austin MA et al Circulation 1990;82:495-506

RLLPM sinh xơ vữa là một trong những yếu tố nguy cơchính của bệnh tim mạch ở BN ĐTĐ tuýp 2 và ở BN béobụng và đề kháng insulin hoặc rối loạn dung nạp glucose

ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

• Cứ 3 bệnh nhân

nhân bị bệnh lý võng mạc do ĐTĐ

mạc do ĐTĐ thuộc loại

bệnh võng mạc ĐTĐ không tăng sinh

1 Cheung 2010 Lancet_DR overview

2 Anil Negi An overview of the eye in diabetes

3 Prevalence and Determinants of Diabetic Retinopathy in Al Hasa Region

TỈ LỆ MẮC BỆNH VÕNG MẠC DO ĐTĐ RẤT CAO

TRÊN BỆNH NHÂN ĐTĐ

Nguyên nhân phổ biến nhất của mất thị lực ở người lớn trong độ tuổi lao

No 1

29%

7%

16%

1 Ding J, Wong TY Curr Diab Rep 2012; 12:346–54.

2 Negi A, Vernon SA J R Soc Med 2003;96(6):266-72.

3 Yau JW et al; Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group Diabetes Care 2012;35(3):556-64.

BỆNH VÕNG MẠC ĐTĐ LÀM GIẢM ĐÁNG KỂ CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG

Huang S et al Diabetes Care 2007

1 = Đời sống hoàn hảo

0 = Tử vong

 Nghiên cứu trên 701 BN bị đái

tháo đường tại các phòng khám

khu vực Chicago

 Đánh giá chất lượng cuộc sống

của BN với các biến chứng liên

quan đến đái tháo đường theo

thang điểm 0-1

II NON-HDL-C VÀ LIỆU PHÁP KIỂM SOÁT

European Cardiology Review 2020;15:e04

GIA TĂNG LIPOPROTEIN SINH XƠ VỮA TRÊN BỆNH NHÂN ĐTĐ

Alberto J Lorenzatti1 et al; New Perspectives on Atherogenic Dyslipidaemia and Cardiovascular Disease; European Cardiology Review 2020;15:e04

TÁC ĐỘNG CỦA LIPOPROTEIN SINH XƠ VỮA TỚI MẢNG XƠ VỮA

1 ESC 2019; European Heart Journal (2019) 00, 1-78

2.Nordestgaard BG et al Lancet 2014;384:626

• Remants (tồn dư)2 = Chylomicron tồn dư +VLDL+ IDL

• Các tồn dư có thể bị hấp thụ trực tiếp bởi đại thực bào  tạo tế bào bọt2.

• Hoạt động của LPL tại bề mặt của tồn dư  giải

phóng các FFA và monoacylglycerol  tổn thương

và viêm2.

FFA, free fatty acids LPL, lipoprotein lipase LDL, low density lipoprotein

TG, triglycerides TRL, TG-rich lipoproteins.

Chylomicron quá lớn để vào lớp nội mạc 2 IDL-c rất thấp và không đáng kể 1

Su et al Lipids in Health and Disease (2019) 18:134

NON-HDL-C CHỨA TOÀN BỘ CHOLESTEROL TRONG CÁC LIPOPROTEIN SINH XƠ VỮA, BAO GỒM CẢ LDL

NON-HDL-C TĂNG LÀM TĂNG NGUY CƠ TỬ VONG

RR of CHD mortality for joint distribution of non-HDL and LDL cholesterol measured at

baseline by diabetes status (pooled analysis) RR are from proportional hazard model

adjusted for age, sex, systolic blood pressure, BMI, current smoking, and study sources.

Phân tích post-hoc với 19,381 BN không có bệnh tim mạch,trong đó 1,018 BN ĐTĐ Thời gian theo dõi trung bình 13 năm

Kết luận:

Non-HDL-C là một yếu tố dự báo tử vong do bệnh mạchvành ở những bệnh nhân đái tháo đường tốt hơn LDL và cầnđược xem xét nhiều hơn trong tiếp cận lâm sàng để giảmnguy cơ ở những bệnh nhân đái tháo đường

Non-HDL <130 và LDL <100 (group 1); non-HDL <130 và LDL≥ 100 (group 2); non-HDL≥ 130 và LDL<100 (group 3); non-HDL≥ 130 và LDL≥100 (group 4)

Group 1 within those without diabetes was the overall reference group.

Đối tượng: 2,108 bệnh nhân đái tháo đường

không có bệnh tim mạch trước đó

Mục tiêu: Đánh giá vai trò Non-HDLc trong

việc dự báo nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân

đái tháo đường

Thời gian theo dõi: 9 năm

W Lu, MD, et al, Diabetes Care 2003; 26: 16–23

Thời gian theo dõi (năm)

TÁC ĐỘNG LIÊN TỤC CỦA NON-HDL-C ĐỐI VỚI NGUY CƠ MẮC BỆNH TIM MẠCH Ở BN ĐTĐ Trên bệnh nhân đái tháo đường:

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias Eur Heart J 2020 Jan 1;41(1):111-188.

NON-HDL-C ĐƯỢC KHUYẾN CÁO ĐÁNH GIÁ TRÊN BN ĐTĐ

cao, đái tháo đường, béo phì hoặc nồng độ LDL-C rất thấp

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias Eur Heart J 2020 Jan 1;41(1):111-188.

MỤC TIÊU NON – HDL-C

Công thức Friedewald: Non-HDL-c = TC –HDL-c (mg/dL)

Lượng IDL-c thấp không đáng kể

Lượng cholesterol trong VLDL-c chiếm khoảng 1/5 lượng triglyceride

Adapted from ESC 2019; European Heart Journal (2019) 00, 1-78

1

2

KIỂM SOÁT NON-HDL-C TRÊN LÂM SÀNG

Thuốc Giảm mức TG

Giải pháp hiện nay

Omega 3 (EPA/ DHA/ EPA) 45%

Giải pháp mới nổi

Ức chế CIII (antisense) => IONIS-ANGPTL3-LRx

(antisense ức chế việc sản xuất ANGPTL3)

85%

Ức chế ANGPTL3 (ab/siRNA) => Volanesorsen

(antisense nhắm vào ApoC-III mRNA)

70%

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias Eur Heart J 2020 Jan 1;41(1):111-188.

LIỆU PHÁP KIỂM SOÁT TRIGLYCERIDE

NGHIÊN CỨU SAFARI: PHỐI HỢP FENOFIBRATE + STATIN CẢI THIỆN THÊM CHỈ SỐ TG, VLDL-C, NON-HDL-C SO VỚI STATIN ĐƠN TRỊ

Safari study

 Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, có

đối chứng, theo dõi 12 tuần

 Tiêu chí chính: phần trăm thay đổi từ

mức ban đầu về nồng độ TG lúc đói đến

cuối giai đoạn điều trị

 Tiêu chí phụ: phần trăm thay đổi so với

ban đầu về Non-HDL-C, VLDL-C, LDL-C,

HDL-C.

NGHIÊN CỨU ACCORD LIPID (PHÂN TÍCH SUBGROUP: PHỐI HỢP FENOFIBRATE GIÚP GIẢM 31%

BIẾN CỐ TIM MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN ĐTĐ CÓ TG CAO VÀ HDL-C THẤP

* Nhóm bệnh nhân TG cao/HDL-c thấp: TG cao > 204 mg/dL và HDL-c < 34 mg/dL

(chiếm 17.6% tổng số BN trong nghiên cứu)

(n=2,765)

Simvastatin 20-40 mg*

Tháng 1

5518

BN ĐTĐ týp 2

Clin Lipidol 2011; 6(1): 9–20.

ECLIPSE REAL: FENOFIBRATE + STATIN GIẢM TG TỐT HƠN STATIN ĐƠN TRỊ

• Nghiên cứu đời thực trên 10,705

bệnh nhân Hàn Quốc có hội chứng

chuyển hóa đang sử dụng statin

• Tiêu chí chính: mắc bệnh mạch

vành, đột quỵ dạng thiếu máu cục

bộ hoặc chết do nguyên nhân tim

mạch

• Thời gian theo dõi: 29.7 tháng (≈

2.4 năm)

ECLIPSE REAL: FENOFIBRATE + STATIN GIẢM 26% & 36% BIẾN CỐ TIM MẠCH LẦN LƯỢT TRÊN DÂN SỐ CHUNG & NHÓM BN TG CAO, HDL-C THẤP

VNHA 2015: ĐIỀU TRỊ TĂNG TG THEO MỤC TIÊU NON – HDL-C

Atherosclerosis 325 (2021) 99– 109

EAS 2021: KIỂM SOÁT TG SAU KHI ĐẠT MỤC TIÊU LDL-C

AACE 2020: KIỂM SOÁT TG BẰNG FENOFIBRATE SAU KHI ĐẠT MỤC TIÊU LDL-C

Fibrate hiệu quả để điều trị cho BN có tăng TG nặng và BN có

bệnh tim mạch xơ vữa kèm tăng TG và HDL-c thấp

III FENOFIBRATE VÀ BỆNH LÝ VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Noonan JE et al Đái tháo đường 62:3968–3975, 2013

TÁC ĐỘNG ĐA HƯỚNG CỦA FENOFIBRATE

Tác dụng của fenofibrate trên vi mạch và mạch máu ngoại biên thông qua nghiên cứu FIELD

15%

P =0.002

KIỂM SOÁT BIẾN CỐ VI MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ

Tác dụng độc lập với mức độ kiểm soát đường huyết (HbA1c), huyết áp hoặc thuốc dùng đồng thời

 Nghiên cứu Field: 9,795 bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 so sánh nhóm sử dụng fenofibrate và placebo để đánh giá hiệu quả giảm: Nhu cầu điều trị laser cho bệnh võng mạc ĐTĐ hoặc phù hoàng điểm và giảm

số lần điều trị laser tích lũy

FENOFIBRATE GIẢM 31% NHU CẦU ĐIỀU TRỊ LASER &

37% SỐ LẦN ĐIỀU TRỊ LASER TÍCH LŨY

6 5 4 3 2 1 0

600 500 400 300 200 100 0

Placebo n=4.900

Fenofibrate

n=4.895

Placebo n=4.900

7 Keech AC et al Lancet 2007;370:1687-97.

 Xuất hiện trong 8 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị và lợi ích ngày càng lớn hơn theo thời gian

Nghiên cứu FIELD nhánh mắt Nghiên cứu Accord nhánh mắt

6 5 4 3 2 1 0

16 14 12 10 8 6 4 2 0

7 Keech AC et al Lancet 2007;370:1687-97

8 ACCORD Study Group & ACCORD Eye Study Group N Engl J Med 2010;363(3):233-44.

 FIELD EYE: 1,012 bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 nhằm đánh giá tiến triển 2 bậc của bệnh VMĐTĐ theo

thang điểm ETDRS sau ít nhất 2 năm theo dõi

 ACCORD EYE: 1,593 bệnh nhân nhằm đánh giá tiến triển 3 bậc của bệnh VMĐTĐ theo thang điểm

ETDRS được đánh giá bằng soi đáy mắt tại thời điểm 4 năm theo dõi

 Hiệu quả của Fenofibrate trong giảm tiến triển bệnh VMĐTĐ là như nhau bất kể nồng độ TG và HDL-C ban đầu

NGHIÊN CỨU MỚI: FENOFIBRATE LÀM GIẢM 24% TỈ LỆ TIẾN TRIỂN VMĐTĐ

Meer E, Bavinger JC, Yu Y, VanderBeek BL JAMA Ophthalmol 2022

 Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đa trung tâm thu thập dữ liệu của BN > 18 tuổi mắc VMĐTĐ

không tiến triển (01/01/2002 – 30/06/2019) từ công ty bảo hiểm lớn tại Mỹ.

 Tiêu chí chính: chuẩn đoán mới VTDR (mắc PDR hoặc mắc DME), PDR hoặc DME

150,252 BN

Tiêu chí loại trừ :BN đã được chẩn đoán VMĐTĐ tăng sinh, phù hoàng điểm do ĐTĐ, bệnh lí dịch kính tăng sinh hoặc đang điều trị các bệnh lí võng mạc liên quan đến ĐTĐ

VMĐTĐ tiến triển

Phù hoàng điểm do ĐTĐ

VMĐTĐ: võng mạc đái tháo đường

của nhóm dùng Fenofibrate so với nhóm chứng

bệnh lý võng mạc

đái tháo đường

Fenofibrate 145mg/ngày được chỉ định mà không cần có tăng

Triglyceride nếu có

bằng chứng biến chứng võng mạc không tăng sinh nhẹ

Ở BN rối loạn lipid máu,

sự tiến triển bệnh lý võng mạc có thể chậm lại bởi liệu pháp

fenofibrate, đặc biệt ở

giai đoạn không tăng sinh nhẹ tại thời điểm ban đầu

2020

1 Canadian Journal of Diabetes 2018; 2 Diabetes Australia 2018; 3 Guideline Hội Nội Tiết - ĐTĐ Viet Nam 2019;

4 ESC 2019; 5 Guideline BYT 2020; 6 ADA 2022

FENOFIBRATE ĐƯỢC KHUYẾN CÁO TRONG GIẢM TIẾN TRIỂN BỆNH LÝ VMĐTĐ

Mã ICD 10:

 Bệnh lý võng mạc do ĐTĐ: H36.0

 Bệnh ĐTĐ không phụ thuộc insulin (có biến chứng mắt): E11.3

ESC 2019

Xơ vữa thay đổi động mạch võng mạc liên quan tới nồng độ TC, LDL-C, TG và apoB và bệnh mạch vành Fenofibrate làm giảm sự tiến triển bệnh lý võng mạc đái tháo đường

ADA 2022

Ở bệnh nhân bị rối loạn lipid máu, tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường có thể được làm chậm khi thêm vào

fenofibrate, cụ thể ở bệnh nhân đã có bệnh

lý võng mạc tiền tăng sinh rất nhẹ

Không tăng

sinh nhẹ

Không tăng sinh trung bình

Không tăng

Bác sĩ Nội Tiết, Nội Tổng Quát Bác sĩ nhãn khoa

 Chỉ định cho bệnh nhân đi tầm soát biến

chứng mắt: thực hiện ngay khi chẩn đoán

bệnh ĐTĐ týp 2

 Kiểm soát các yếu tố nguy cơ và theo dõi

thường xuyên để phát hiện biến chứng

 Chẩn đoán tổn thương mắt, gửi BN lại BS nội khoa khi chưacần can thiệp nhãn khoa

 Điều trị lase quang đông, tiêmAnti VEGF, phẫu thuật

TẦM QUAN TRỌNG CỦA BS NỘI KHOA TRONG VIỆC GIA TĂNG BN TIẾP CẬN LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ Ở GĐ SỚM

6 Hooper P et al Can J Ophthalmol 2012;47(2 Suppl):S1-30.

Tiến triển 2 bậc của bệnh võng mạc ĐTĐ

Nhu cầu điều trị laser lần đầu cho bệnh lý võng mạc ĐTĐ

Lợi ích độc lập với tác động trên lipid máu

+

Kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ

HbA1c <7.0%

Blood pressure <130/80 mmHg

Tầm soát mắt thường xuyên

Tầm soát 1-2 năm nếu không bịvõng mạc ĐTĐ

Tầm soát theo tần suất tùy vàomức độ nặng của bệnh

Fenofibrate

7 Keech AC et al Lancet 2007;370(9600):1687-97.

9 IDF Clinical Guidelines Task Force Global guideline for Type 2 diabetes Brussels: International Diabetes Federation, 2012.

ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA BỆNH LÝ VÕNG MẠC Ở GIAI ĐOẠN SỚM NGAY KHI

BỆNH NHÂN ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN CÓ BỆNH LÝ VÕNG MẠC

Hành động sớm để kiểm soát bệnh võng mạc ĐTĐ

FENOFIBRATE KHÔNG LÀM TĂNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

KHI PHỐI HỢP STATIN DO KHÁC CON ĐƯỜNG CHUYỂN HÓA

Prueksaritanont T et al - Drug Metab Dispos (2002) 30(11):1280-1287

Gemfibrozil cạnh tranh với statin trong việc sử dụng

UGT1A1 và 1A3

Fenofibrate chủ yếu sử dụng UGT1A9 và 2B7 để

chuyển hóa Statin sử dụng UGT1A1 và 1A3 để chuyển hóa

Thử nghiệm IN-VITRO

so sánh tác động của gemfibrozil so với fenofibrate trên 6 loại UGT isoenzyme

KHÔNG CÓ SỰ KHÁC BIỆT VỀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN GIỮA

NHÓM STATIN + FENOFIBRATE SO VỚI STATIN ĐƠN TRỊ

Tác dụng không

mong muốn

Fenofibrate + Simvastatin (N = 2,765)

Simvastatin (N = 2,753)

ĐAU CƠ/ VIÊM

CƠ/ HỦY CƠ VÂN

VIÊM GAN

ACCORD LIPID - Thời gian theo dõi năm

Nghiên cứu ACCORD LIPID & ECLIPE REAL

ECLIPSE REAL- Thời gian theo dõi năm

Tác dụng không mong muốn

Fenofibrate + Statin (N = 2,156)

Statin (N = 8,549)

ALT (IU/L) > 2 ULN*

AST (IU/L) > 2 ULN*

84,1 (27,6%) 83,7 (51,0%) 11,0 (0,9%) 54,0 (1,1%)

0.4

25 (2.0%) 55 (1.2%) 0.4

CÔNG NGHỆ NANO CỦA FENOFIBRATE 145MG GIÚP LÀM TĂNG SINH KHẢ DỤNG VÀ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ

 Kích thước vi hạt

 Uống kèm bữa ăn để tăng sự hấp thu

 Kích thước nano, hòa tan nhanh -> Sinh khả dụng tốt hơn

 Uống cùng hoặc không cùng bữa ăn-> Tuân thủ tốt hơn

Fenofibrate 200 mg, 160mg Fenofibrate NT 145mg

1) Sauron R et al Int J Clin Pharmacol Ther 2006;44(2):64-70 |2) S Maciejewski, D Hilleman, Pharmacotherapy 2008;28:570-5

Dùng cùng thức ăn Không dùng cùng thức ăn Dùng cùng thức ăn

Không dùng cùng thức ăn

Sự khác biệt về hấp

thu

Thời gian sau khi uống ( giờ)

Nồng độ trung bình trong huyết tương của acid fenofibric sau khi uống liều duy nhất fenofibrate lúc no

và đói ( N =36)

FENOFIBRATE 145MG GIÚP CẢI THIỆN HƠN NỮA

CÁC THÔNG SỐ LIPID MÁU

Maciejewski S, Hilleman D Pharmacotherapy 2008;28:570-5.

Phân tích hồi cứu:

Fenofibrate 160mg + Statin (n=68)

Fenofibrate 145mg

KẾT LUẬN

o Rối loạn lipid máu sinh xơ vữa (TG tăng, HDL-C thấp) đặc trưng ở BN ĐTĐ.

o Non-HDL-C là mục tiêu điều trị thứ hai, đặc biệt ở BN tăng TG, BN đái tháo đường

o Kiểm soát chỉ số non-HDL-C là vừa kiểm soát chỉ số LDL-C và TG.

o Liệu pháp phối hợp statin và fenofibrate:

 Giảm các biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 kèm RLLPM sinh xơ vữa

 Fenofibrate làm giảm tiến triển bệnh lý võng mạc đái tháo đường.

 Dung nạp tốt

o Công thức nano giúp tăng hiệu quả điều trị và tăng tuân thủ cho BN