NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NGUYỄN TRƯỜNG GIANG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023

Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh và Pháp y Ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học

1 PGS.TS Nguyễn Văn Hưng

2 PGS.TS Lê Minh Quang

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NGUYỄN TRƯỜNG GIANG

HÀ NỘI – 2023

không may mắn bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn

Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, những người

trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.

đấu đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống,

Em, Người thân trong đại gia đình và hai con là nguồn động viên to lớn để phân

Em vô cùng biết ơn công lao sinh thành và dưỡng dục của Cha, Mẹ, Anh, Chị,

thành luận án này.

ơn chân thành vì đã dành cho tôi những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu để hoàn

Em xin gửi tới toàn thể các Anh, Chị, Các bạn đồng nghiệp và bạn bè lời biết

dạy giúp đỡ em từ khi bước vào Giải phẫu bệnh góp các ý kiến quý báu cho tôi để hoàn thành luận án này Các thày cô đã giảng các nhà khoa học phản biện độc lập đã giành nhiều thời gian để đánh giá và đóng

đề và tiểu luận tổng quan Các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng khoa học,

Em xin trân trọng cảm ơn các thày cô trong hội đồng chấm đề cương, chuyên

tôi trong học tập và nghiên cứu.

- PGS.TS Lê Minh Quang người thày hết lòng dạy bảo, hướng dẫn và giúp đỡ

tập, nghiên cứu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và công việc.

từ ngày bắt đầu bước vào chuyên ngành Giải phẫu bệnh và hướng dẫn tôi trong học

- PGS.TS Nguyễn Văn Hưng người thầy hết lòng dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi

Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

và hoàn thành luận án này.

Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu

Đức, Hà Nội và Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng.

- Đảng ủy, Ban Giám đốc và các Khoa, Phòng của Bệnh viện Hữu nghị Việt

bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội.

- Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu

thân Nhân dịp này, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

tập thể, các Quý Thầy, Cô và các đồng nghiệp cùng với sự cố gắng, nỗ lực của bản

nghiên cứu

thực và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơi

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung3

được công bốtại ViệtNam

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã2

của PGS.TS.Nguyễn Văn Hưngvà PGS.TS Lê Minh Quang

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn1

Y HàNội, chuyên ngành Giải phẫu bệnhvà Pháp y, xin cam đoan:

Tôi là Nguyễn Trường Giang, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học

Tác giả

Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2023

Nguyễn Trường Giang

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BN : Bệnh nhân

BMTN : Biểu mô tiết niệu

CIS : Carcinoma in Situ – ung thư biểu mô tại chỗ

CS : Cộng sự

CTU : Chụp cắt lớp đường niệu

HE : Hematoxilin- eosin

HMMD : Hóa mô miễn dịch

IVU : Chụp XQ đường niệu

MBH : Mô bệnh học

TBH : Tế bào học

TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới

TH : Trường hợp

UTBM : Ung thư biểu mô

UTBMBQ : Ung thư biểu mô bàng quang

UTBMTN : Ung thư biểu mô tiết niệu

UTBQ : Ung thư bàng quang

WHO : World Heath Organization

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học và nguyên nhân 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Nguyên nhân 4

1.2 Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu 6

1.2.1 Đặc điểm giải phẫu 6

1.2.2 Đặc điểm mô học 7

1.3 Sinh bệnh học 9

1.4 Các phương pháp chẩn đoán 10

1.4.1 Phương pháp lâm sàng 10

1.4.2 Phương pháp cận lâm sàng 11

1.5 Phương pháp điều trị: 13

1.6 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tiết niệu 14

1.6.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 14

1.6.2 Độ mô học UTBMTN 15

1.6.3 Mô bệnh học UTBMTN 18

1.7 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016 20

1.7.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN 21

1.8 Hoá mô miễn dịch trong chẩn đoán UTBMTN 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 36

2.2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu : 36

2.2.4 Quy trình nghiên cứu 37

2.2.5 Các biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá 40

2.3 Xử lý số liệu 48

2.4 Hạn chế sai số 48

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 49

2.6 Sơ đồ nghiên cứu 50

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 51

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 51

3.1.2 Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân ung thư biểu mô tiết niệu 52 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu 53

3.1.4 Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN 53

3.1.5 Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN 54

3.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTN 54

3.2.1 Đặc điểm đại thể UTBMTN 54

3.2.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 57

3.2.3 Mối liên quan giữa các đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 59

3.2.4 Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể với đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 61

3.3 Đặc điểm các dấu ấn miễn dịch và mối liên quan với UTBMTN 64

3.3.1 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch trong khối u bàng quang đã phẫu thuật 64

3.3.2 Mối liên quan dấu ấn CK20 với mô bệnh học UTBMTN 65

3.3.3 Mối liên quan dấu ấn Ki67 với mô bệnh học UTBMTN 68

3.3.4 Mối liên quan dấu ấn miễn dịch p63 với UTBMTN 70

3.3.5 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với đặc điểm mô bệnh học 72

3.3.6 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với mô bệnh học UTBMTN 74

3.3.7 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với mô bệnh học UTBMTN 76

3.3.8 Mối liên quan 3 dấu ấn CK20, Ki67, p63 với mô bệnh học UTBMTN 79

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 81

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 81

4.1.1 Đặc điểm chung về tuổi của đối tượng nghiên cứu 81

4.1.2 Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu 82

4.1.3 Đặc điểm vị trí u tại hệ tiết niệu và mối liên quan với độ tuổi, giới tính 84

4.2 Đặc điểm chung ung thư biểu mô tiết niệu 84

4.2.1 Đại thể và mối liên quan với giai đoạn u sau phẫu thuật 84

4.2.2 Số lượng khối u 86

4.2.3 Đặc điểm kích thước u và mối liên quan với mô bệnh học UTBMTN 88

4.3 Đặc điểm mô bệnh học 93

4.3.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập 93

4.3.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN không xâm nhập 99

4.3.3 Giai đoạn bệnh học của tổn thương, mối liên quan độ mô học, giai đoạn u và típ mô học UTBMTN 105

4.4 Đặc điểm hóa mô miễn dịch 106

4.4.1 Đặc điểm bộc lộ CK 20 trong UTBMTN 106

4.4.2 Đặc điểm bộc lộ Ki67 trong UTBMTN 111

4.4.3 Đặc điểm bộc lộ p63 trong UTBMTN 114

4.4.4 Đặc điểm bộc lộ kết hợp dấu ấn CK20, Ki67, p63 trong UTBMTN 117

KẾT LUẬN 122

KIẾN NGHỊ 124 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN

QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris 11

Bảng 2.1 Các chỉ số và biến số nghiên cứu 40

Bảng 2.2 Chỉ số và biến số nghiên cứu của u tại bàng quang 41

Bảng 2.3 Phân loại mô học WHO 2016 về các u của đường tiết niệu 42

Bảng 2.4 Khối u nguyên phát 43

Bảng 2.5 Chỉ số và biến số nghiên cứu đặc điểm hoá mô miễn dịch của khối u tại bàng quang 47

Bảng 3.1 Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân UTBMTN 52

Bảng 3.2 Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN 53

Bảng 3.3 Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN 54

Bảng 3.4 Đặc điểm đại thể khối u sau phẫu thuật 54

Bảng 3.5 Phân bố giá trị các kích thước u 55

Bảng 3.6 Phân bố vị trí u tại bàng quang 56

Bảng 3.7 Đặc điểm phân bố típ mô học UTBMTN 57

Bảng 3.8 Phân bố giai đoạn u sau phẫu thuật 58

Bảng 3.9 Phân bố típ mô bệnh học và giai đoạn u sau phẫu thuật 59

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa độ mô học và giai đoạn u sau phẫu thuật 60

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa độ mô học với típ mô học UTBMTN 60

Bảng 3.12 Mối liên quan vị trí u với giai đoạn UTBMTN 61

Bảng 3.13 Mối liên quan vị trí u và độ mô học UTBMTN 61

Bảng 3.14 Mối liên quan kích thước và giai đoạn u sau phẫu thuật 62

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa kích thước u và típ mô học UTBMTN 62

Bảng 3.16 Mối liên quan hình ảnh đại thể và giai đoạn u sau phẫu thuật 63

Bảng 3.17 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch CK20 64

Bảng 3.18 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 64

Bảng 3.19 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch p63 65

Bảng 3.20 Mối liên quan dấu ấn CK20 với độ mô học 65

Bảng 3.21 Mối liên quan dấu ấn CK 20 với giai đoạn u sau phẫu thuật 66

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa dấu ấn CK20 với típ mô học 67

Bảng 3.23 Liên quan dấu ấn Ki67 với độ mô học 68

Bảng 3.24 Liên quan dấu ấn Ki67 với giai đoạn u sau phẫu thuật 68

Bảng 3.25 Mối liên quan dấu ấn Ki67 với típ mô học 69

Bảng 3.26 Mối liên quan dấu ấn p63 với độ mô học 70

Bảng 3.27 Liên quan dấu ấn p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật 70

Bảng 3.28 Mối liên quan dấu ấn p63 với típ mô học 71

Bảng 3.29 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với độ mô học 72

Bảng 3.30 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67và p63 với giai đoạn u sau

phẫu thuật 72

Bảng 3.31 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với típ mô học 73

Bảng 3.32 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với độ mô học 74

Bảng 3.33 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với giai đoạn u sau

phẫu thuật 74

Bảng 3.34 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với típ mô học 75

Bảng 3.35 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với độ mô học 76

Bảng 3.36 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với giai đoạn khối u sau phẫu thuật 77

Bảng 3.37 Mối liên quan dấu ấn p63 và CK20 với típ mô học 78

Bảng 3.38 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với độ mô học 79

Bảng 3.39 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với giai đoạn u sau phẫu thuật 79

Bảng 3.40 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với típ mô học 80

Bảng 4.1 Bảng so sánh tỷ lệ mắc bệnh theo giới giữa các tác giả 83

Bảng 4.2 Hệ thống chấm điểm cho các khối u nhú không xâm nhập 100

Bảng 4.3.Tổng điểm trong các khối u nhú 101

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính 51

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu 53

Biểu đồ 3.3 Phân bố số lượng khối u 55

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm phân bố độ mô học UTBMTN 58

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu ] 8

Hình 2.1 Sơ đồ bàng quang trên nội soi 41

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học UTBMTN 9

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay 10

Sơ đồ 1.3 Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và 2004/2016 15

DANH MỤC ẢNH

Ảnh 3.1 Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học thấp 25

Ảnh 3.2 Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học cao 25 Ảnh 3.3 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ thông thường 26

Ảnh 3.4 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa vảy 26

Ảnh 3.5 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa tuyến 27

Ảnh 3.6 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ 27

Ảnh 3.7 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng vi nhú 28

Ảnh 3.8 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tương bào 28

Ảnh 3.9 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ kém biệt hóa 29

Ảnh 3.10 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tế bào sáng 29

Ảnh 3.11 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ 30

Ảnh 3.12 Ung thư biểu mô tiết niệu nhú độ thấp không xâm nhập 30

Ảnh 3.13 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK20 dương tính lan tỏa Tế bào u dương tính bào tương chiếm hết phần lớn bề dày lớp biểu mô 31

Ảnh 3.14 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK 20 dương tính ổ 31

Ảnh 3.15 UTBMTN biệt hoá vảy bộc lộ dấu ấn CK 20 âm tính 32

Ảnh 3.16 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn Ki67 dương tính mức độ cao Tế bào u dương tính nhân tới 80% khối u 32

Ảnh 3.17 UTBMTN típ thông thường ổ bộc lộ dấu ấn Ki67 ở mức độ thấp 33 Ảnh 3.18 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 mức độ thấp 33 Ảnh 3.19 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 dương tính mạnh 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tiết niệu (UTBMTN) (urothelial carcinoma) hoặc ung

thư biểu mô (UTBM) tế bào chuyển tiếp (Transitionnel cell carcinoma) là tổn

thương phổ biến nhất trong số các ung thư của hệ tiết niệu, trong đó, vị trí bàng quang là thường gặp nhất (khoảng 90 - 95% các trường hợp), trong khi

vị trí đài – bể thận chỉ chiếm khoảng 5% [1]

UTBMTN là một trong bảy loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới, chiếm 3,2% tổng số ca ung thư nói chung [1],[2],[3] ước tính vào khoảng

260000 trường hợp (TH) được phát hiện mới mỗi năm ở nam giới và 76000

TH ở nữ giới với ở độ tuổi thường gặp trên 60, trong khi hiếm gặp thanh thiếu niên Khoảng 70 – 80% TH mới được chẩn đoán UTBMTN thuộc giai đoạn sớm của bệnh (giai đoạn không xâm lấn hay đầu xâm lấn) [4],[5]

Theo WHO 2016 (World Health Organization) biến thể mô học phổ biến nhất là biến thể nhú chiếm tới 80 đến 90%, tiếp đó là biến thể vảy, biến thể tuyến trong khi các biến thể mô học khác như biến thể vi nang, biến thể ổ, biến thể vi nhú, biến thể dạng sarcom, lại rất hiếm gặp [1] Do mở rộng về nghiên cứu về các gen đột biến, hoá mô miễn dịch (HMMD) có đối chiếu với biểu hiện lâm sàng, một số biến thể mô học mới được bổ xung trong phân loại 2016 như biến thể giàu lipid, biến thể tế bào sáng trong khi một số biến thể khác lại bị loại

bỏ như biến thể giống u lympho biểu mô Về độ mô học của UTBMTN nhú chưa xâm nhập, Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) 2016 đã phân biệt “độ mô học

cao”, “độ mô học thấp” và khái niệm “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác

tính thấp” nên việc chẩn đoán mô bệnh học (MBH) trở lên phù hợp hơn so với

tiến triển lâm sàng, nhờ đó đã tránh được việc điều trị không thoả đáng [1]

Những trường hợp UTBMTN có độ mô học cao thường gặp ở giai đoạn lâm sàng muộn nên tiên lượng kém, trong khi những u này có độ mô học thấp lại thường thuộc giai đoạn lâm sàng sớm nên tiên lượng rất khả quan [6],[7],[8],[9] Ngoài ra số lượng và kích thước khối u cũng góp phần tiên lượng thời gian sống thêm của người bệnh [10]

Tuy nhiên, việc phân biệt giữa UTBMTN nhú chưa xâm nhập có độ mô

học thấp với u biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp luôn là vấn đề

thách thức đối với các nhà Giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào mô bệnh học thường quy Do vậy, một số dấu ấn HMMD đã được bổ sung nhằm cải thiện việc chẩn đoán này Các dấu ấn như CK20, p63 và Ki67 đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới sử dụng rộng rãi Ở biểu mô tiết niệu lành tính, dấu

ấn CK20 chỉ bộc lộ ở lớp tế bào dù hoặc đôi khi ở một vài tế bào biểu mô tiết niệu trung gian, trong khi dấu ấn p63 lại bộc lộ ở hầu hết tế bào biểu mô tiết niệu lành tính Khi biểu mô tiết niệu tăng bộc lộ dấu ấn CK 20 hoặc giảm bộc

lộ dấu ấn p63 thì thường là dấu hiệu ác tính của biểu mô này [11],[12] Dấu

ấn Ki67 là tiêu chuẩn bổ sung đánh giá khả năng phát triển, tái phát u thông qua tỷ lệ phân bào [13]

Do việc sinh thiết chẩn đoán UTBMTN, đặc biệt vị trí bàng quang ngày càng phổ biến nên việc phân định những trường hợp khó chẩn đoán như đã nêu trên là một yêu cầu cấp thiết Trong hầu hết các nghiên cứu trong nước về

mô bệnh học đã được công bố trước đây, việc xác định mô bệnh học trên các mẫu sinh thiết không phải khi nào cũng giải quyết được do nhiều trường hợp UTBMTN nhú độ thấp có hình thái rất giống biểu mô tiết niệu lành tính quá sản

Do vậy, kỹ thuật hóa mô miễn dịch đã được bổ sung nhằm xác định tính chất ác tính của tổn thương Ngoài ra, hiện vẫn còn ít nghiên cứu về mô bệnh học UTBMTN cập nhật theo phân loại mô học của TCYTTG năm 2016 Vì vậy,

chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu

ấn hóa mô miễn dịch trong ung thƣ biểu mô tiết niệu” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm mô học ung thư biểu mô tiết niệu theo phân loại của TCYTTG năm 2016 và giai đoạn pT theo AJCC 8 th năm 2017 cho các mẫu bệnh phẩm phẫu thuật ung thư biểu mô tiết niệu

2 Xác định tình trạng, tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch CK20, p63, Ki67 và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn bệnh ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Chương 1 TỔNG QUAN

Người ta cho rằng có sự khác biệt giữa các vùng trên toàn thế giới [4],[5] UTBQ phổ biến nhất ở các nước phát triển có nguồn gốc từ biểu mô đường niệu, chiếm hơn 90% UTBQ ở Mỹ, Pháp hoặc Italy Tuy nhiên, trong các khu vực khác (ví dụ: Đông và Bắc Âu, Châu Phi, Châu Á) tỉ lệ UTBMTN lại khá thấp Đối với UTBMTN nói chung, tại bàng quang chiếm 84% ở nam giới và 79% ở nữ giới Các loại UTBMTN khác như là UTBMTN tế bào vảy

và ung thư tuyến có tần số tương đối thấp hơn nhiều, trong đó UTBMTN tế bào vảy chiếm 1,1% và 2,8% hay UTBMTN thể tuyến tương ứng 1,5% và

1,9% của tất cả các bệnh UTBQ ở nam giới và phụ nữ tương ứng trên toàn thế giới [18] Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% bệnh nhân (BN) mới chẩn đoán UTBQ hiện tại với không xâm lấn hoặc đầu xâm lấn (nghĩa là giai đoạn

Ta, Tis, hoặc T1) [1]

* Việt Nam

UTBMTN ngày càng được phát hiện nhiều cũng bởi các kỹ thuật phát hiện được các tổn thương sớm Nghiên cứu riêng về UTBQ, theo Nguyễn Kỳ [19] trong 15 năm (1982-1996) có 436 BN hay Đỗ Trường Thành [20] báo cáo trong 3 năm gần đây (2000-2003), mỗi năm trung bình có 142 TH UTBQ cũng được điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Theo thống kê trong 5 năm (1996-2001) của Nguyễn Phúc Cương và cs [21], ung thư biểu mô bàng quang (UTBMBQ) chiếm tỷ lệ 81,2% các ung thư thuộc hệ tiết niệu; ngược lại, ung thư biểu mô (UTBM) đường tiết niệu trên lại có tỷ lệ rất thấp (5,45%)

Theo Nguyễn Kỳ, UTBQ gặp nhiều ở người lớn tuổi, từ 40-70 tuổi, chiếm tỷ lệ 78% và tỷ lệ nam: nữ = 6:1 [22],[23] Với UTBM đường tiết niệu trên tỉ lệ nam/nữ là 3/1 [21],[24] Một số tác giả như Nguyễn Vượng và cs [25], Nguyễn Văn Hưng và cs [26] bước đầu đánh giá đặc điểm mô bệnh học của UTBMTN Các tác giả Lê Thanh Xuân [27] hay Lê Trung Thọ và cs [28]

có những nghiên cứu ban đầu với số lượng còn hạn chế, về mô bệnh học chủ yếu tập trung các khối u không xâm nhập và nhận xét đánh giá hoá mô miễn

dịch một số dấu ấn trên các u này

1.1.2 Nguyên nhân

Có nhiều yếu tố nguy cơ gây UTBMTN nhưng trong đó thuốc lá hút thuốc và tiếp xúc với các amin thơm là quan trọng nhất [29] Một số yếu tố biến đổi trên nhiễm sắc thể cũng làm cho biến đổi kiểu hình gây các bất

thường hay ung thư nhú ở tuổi trẻ, hội chứng béo phì, Luynch …[30]

* Môi trường nghề nghiệp:

Hóa chất dùng trong các ngành kỹ nghệ, đặc biệt là phẩm nhuộm màu Anilin và nhiều chất hóa học hữu cơ khác được sử dụng trong các ngành như cao su, sơn, thuộc da, [31]

* Ký sinh trùng:

Một số tác giả cho rằng nhiễm mạn tính ký sinh trùng Schistosomia haematobim (gây bệnh sán máng) có khả năng làm tăng tỷ lệ mắc bệnh UTBQ và phần lớn là UTBMTN tế bào vảy [1]

* Thuốc lá:

Thuốc lá là yếu tố nguy cơ phổ biến hay gặp nhất và liên quan đến khoảng 50% các TH mắc UTBMTN Tỉ lệ mắc bệnh UTBMTN ở người hút thuốc lá tăng gấp 2 đến 6 lần so với người không hút thuốc, tỉ lệ này còn tùy thuộc thời gian hút và số điếu trong ngày [29]

* Thuốc:

Người sử dụng quá nhiều thuốc giảm đau chứa phenacetin, điều trị bằng cyclophosphamide đã được báo cáo cũng là một yếu tố nguy cơ gia tăng UTBM tế bào vảy và sarcom, đặc biệt là sarcom cơ trơn, dễ có nguy cơ bị UTBM đường tiết niệu [31]

* Thức ăn:

Theo Negri E, La Vecchia C [29] cho rằng chưa có bằng chứng thuyết phục nhân tạo chất ngọt (như saccharin) đóng vai trò trong nguyên nhân của UTBMTN Không có bằng chứng rõ ràng về chất gây ung thư tác dụng của caffeine trong động vật thí nghiệm, nhưng một số nghiên cứu dịch tễ học ở người cho thấy nguy cơ cao trong uống cà phê so với không uống cà phê Vì vậy người ta còn nghi ngờ cà phê là yếu tố có thể gây ung thư, song vẫn còn nhiều ý kiến trái ngược nhau [32]

1.2 Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu

1.2.1 Đặc điểm giải phẫu [33]

* Thận:

Hình thể chung: Mỗi cơ thể có 2 thận nằm sau phúc mạc ở hố sườn lưng, dọc theo bờ ngoài cơ thắt lưng và theo hướng nghiêng chếch vào giữa, thận phải thấp hơn thận trái Thận người lớn dài 12 cm, rộng 6cm, dày 3 cm, nặng chừng 130g

* Đài bể thận:

 Đài thận: Các đài nhỏ hứng nước tiểu từ các gai thận để đổ vào 2 hoặc

3 đài lớn trước khi nhập vào bể thận Các đài nhỏ sắp xếp thành 2 hàng dọc theo mặt trước và mặt sau thận

 Bể thận có hình phễu dẹt, miệng

phễu mở hướng ra các đài, rốn phễu tiếp

với niệu quản thường ở 1cm dưới bờ dưới

rốn thận Bể thận có thể nằm chìm trong

thận hoặc lộ ra ngoài thận

 Mạch máu, cuống thận nằm ngay

trước bể thận Từ các nhánh trước và sau bể

thận có các nhánh bên cho bể thận, đài thận

* Niệu quản: Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu [34]

Niệu quản là ống dẫn nước tiểu từ bể thận xuống bàng quang, dài 25

cm, nằm ép vào thành bụng đi thẳng xuống eo trên, sau khi bắt chéo các động mạch chậu chạy vào chậu hông để chếch ra trước và đổ vào bàng quang Niệu quản có đoạn đi vào thành bàng quang dài 1 – 1,5 cm, có độ chếch xuống đưa vào trong

* Bàng quang:

Bàng quang là một túi đựng nước tiểu từ thận xuống trước khi bài xuất

ra ngoài, dung tích từ 250ml-350ml, nằm trong chậu hông bé, ngoài phúc mạc

và tiếp nối với thận bằng 2 niệu quản đổ vào mặt sau dưới bàng quang cách nhau khoảng 2-3cm Lỗ niệu đạo ở dưới cùng với 2 lỗ niệu quản hợp thành tam giác bàng quang (vùng trigone)

* Niêu đạo:

Niệu đạo ở nam giới là đường dẫn nước tiểu từ cổ bàng quang qua đáy chậu đến dương vật, được chia làm hai phần là niêu đạo sau (niệu đạo tuyến tiền liệt và niệu đạo màng) và niệu đạo dương vật

Niệu đạo ở nữ giới dài khoảng 04 cm đi từ cổ bàng quang tới lỗ niệu

đạo ngoài nằm giữa hai môi bé, trước lỗ âm đạo, dưới và sau quy đầu âm vật

1.2.2 Đặc điểm mô học

Lớp biểu mô của bàng quang và niệu đạo có nguồn gốc từ nội bì của xoang niệu dục, trong khi lớp dưới biểu mô, cơ niêm và lớp áo ngoài lại phát triển từ thành phần trung mô bao quanh Ở giai đoạn đầu của quá trình phát triển bào thai, phần đuôi của ống trung thận tham gia hình thành niêm mạc của tam giác bàng quang, nhưng sau đó ngẫu nhiên được thay bằng mô ngoại

bì Niêm mạc đài bể thận và niệu quản có nguồn gốc trung bì Mặc dù tạo mô học của đường tiết niệu không đồng nhất nhưng chúng đều được lót bằng biểu

mô chuyển tiếp và tên thông dụng hiện nay là biểu mô tiết niệu

Trong quá trình phát triển bào thai, dây niệu nang có cấu trúc giống ống với vách dày, đi từ vòm bàng quang tới rốn Sau sinh, nó bị teo xơ trở thành dây chằng rốn giữa Nếu di tích nội bì này còn sót lại sẽ có thể phát triển thành nang giống như u biểu mô Khoảng 25-35% TH phát hiện được di tích này ở bàng quang khi khám nghiệm tử thi Vị trí di tích thường ở vòm bàng

quang, nhưng cũng có thể ở dọc mặt trước và hiếm hơn ở dọc mặt sau bàng quang Biểu mô lót của dây niệu nang thường là tế bào chuyển tiếp, nhưng khoảng 33% TH là biểu mô tuyến Nếu u xuất hiện từ di tích dây niệu nang

thì thường là UTBM tuyến

Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu [34]

Đường niệu căng đầy nước tiểu, biểu mô đường niệu có 3 lớp tế bào (A,B);

6 – 7 lớp khi xẹp xuống, các tế bào lớp trung gian có trục dọc thẳng góc với

màng đáy (C,D)

Lớp niêm mạc: được cấu tạo bởi lớp biểu mô tiết niệu (biểu mô tế bào chuyển tiếp) gồm từ 3-7 lớp tế bào, gồm: một lớp tế bào nền (lớp đáy), trên lớp này là một hoặc nhiều lớp tế bào trung gian, trên bề mặt là các tế bào hình

ô phẳng Các tế bào biểu mô tiết niệu có hướng cùng với trục dọc bầu dục của nhân và vuông góc với lớp đáy tạo cho lớp biểu mô tính phân cực rõ Toàn bộ lớp biểu mô được chống đỡ bằng mô đệm dưới niêm mạc [35],[36]

Lớp dưới niêm mạc có các mô liên kết chun

Lớp cơ trơn nằm phía dưới lớp niêm mạc lại có cấu trúc khác nhau tùy theo cấu trúc giải phẫu của đường tiết niệu như:

Đài bể thận, niệu quản: lớp cơ dọc ở ngoài, lớp cơ vòng ở trong

Bàng quang: đỉnh bàng quang khá dày, gồm các thớ cơ dọc ở ngoài, cơ vòng ở giữa và cơ đan chéo ở trong Lớp cơ ở vùng tam giác tạo thành đáy bàng quang, cơ thắt ngoài thuộc loại cơ vân, cơ thắt trong là hỗn hợp của sợi

cơ vòng của cổ bàng quang và các sợi cơ dọc trong của niệu đạo sau

Lớp ngoài cùng là lớp tổ chức liên kết (Tunica adventila)

Niêm mạc niêu đạo có đặc điểm mô học khác biệt Với nam giới, niêm

mạc niệu đạo là biều mô lát tầng (trừ niêm mạc niệu đạo đi qua tuyến tiền liệt

là biểu mô chuyển tiếp) Niêm mạc niệu đạo nữ cũng là biểu mô lát tầng,

nhưng đoạn niệu đạo gần cổ bàng quang lại là biểu mô chuyển tiếp [37]

1.3 Sinh bệnh học

Theo quan điểm hiện nay, dựa trên những bằng chứng lâm sàng, Giải phẫu bệnh và sinh học phân tử cho thấy UTBMTN tiến triển theo hai con đường riêng biệt

Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học UTBMTN [38]

- Con đường độ cao bắt nguồn từ sự mất dị hợp tử của NST số 9, dẫn

đến hình thành loạn sản Khi có đột biến gen p53, tổn thương loạn sản có thể

tiến triển thành UTBM tại chỗ ( CIS) hoặc u nhú độ cao Đột biến một vài gen

p53, p21, p16 và RB1 liên quan đến tiến triển từ UTBM tại chỗ hoặc u nhú độ

cao thành ung thư xâm nhập cơ và tiềm ẩn nguy cơ di căn [39],[40]

- Con đường độ thấp cũng bắt nguồn từ sự mất dị hợp tử NST số 9, dẫn đến tạo thành tăng sản biểu mô và u nhú độ thấp Con đường này có liên quan

với đột biến một số gen như FGFR3, HRAS và PIK3CA Các u này có nguy

cơ tái phát cao nhưng nguy cơ tiến triển thấp [41],[42],[43]

Biểu mô

bình thường

U nhú độ thấp Tăng sản

Di căn

UTBM xâm nhập

cơ

U nhú độ cao

UTBM tại chỗ Loạn sản

p16

p53 p21

p53

UTBM không xâm nhập cơ

1.4 Các phương pháp chẩn đoán

Hiện nay, hai phương pháp tiếp cận chẩn đoán UTBMTN tại bàng quang thường được sử dụng nhất trên thực tế lâm sàng là TBH (tế bào học) niệu và nội soi kết hợp sinh thiết

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay [44]

Các phương pháp chẩn đoán ung thư biểu mô hệ tiết niệu thường áp dụng phối hợp hay từng phương pháp sau:

1.4.1 Phương pháp lâm sàng

Vấn đề quan trọng nhất của phương pháp lâm sàng là xác định được nhóm đối tượng có nguy cơ cao với UTBMTN, cụ thể là UTBMBQ Phần lớn

BN có u đường niệu đều có ít nhất là biểu hiện tiểu máu vi thể, xảy ra ở 85%

TH và tùy thuộc vào kích thước, vị trí u [45],[46] Một số triệu chứng như đau, viêm đường niệu hoặc đi tiểu nhiều lần cũng là dấu hiệu cần được lưu ý [47],[48] Bên cạnh đó các dấu hiệu như sụt cân, đau chướng bụng, thận ứ nước, khối u vùng chậu kèm phù thũng chi dưới… thường coi như một dự báo xấu và tiên lượng nặng [49],[50]

1.4.2 Phương pháp cận lâm sàng

1.4.2.1 Tế bào học niệu

Papanicolaou và Marshall đã giới thiệu phương pháp tế bào học (TBH) niệu như là một test sàng lọc UTBMTN vào năm 1945 Các tác giả đã nêu tiêu chuẩn chẩn đoán TBH gồm: nhân tế bào bất thường, có những thay đổi trong bào tương tế bào, rối loạn về hình dạng và kích thước tế bào [51]

Bảng 1.1 Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris[44]

Loại chẩn đoán Nguy cơ ác

Không thoả

đáng/không chẩn

đoán

< 5 – 10 Nhắc lại TBH, soi bàng quang cứ 3

tháng nếu dấu hiệu lâm sàng nghi ngờ tăng lên

Âm tính UTBMTN

độ cao

0 – 10 Cần theo dõi lâm sàng

Tế bào tiết niệu

Gần 10 Nội soi bàng quang, sinh thiết đánh giá

độ mô học và giai đoạn bệnh

UTBMTN độ cao >90 Theo dõi chặt chẽ hơn, nội soi bàng

quang, sinh thiết, đánh giá giai đoạn bệnh

Ác tính khác >90 Nội soi bàng quang và sinh thiết để

đánh giá độ mô học và giai đoạn bệnh Tháng 5/2013 dựa trên cơ sở cách thức sinh bệnh học và đặc tính sinh học của chúng Hệ thống Paris về chẩn đoán TBH niệu đã phân chia

UTBMTN thành 2 nhóm chính là nhóm độ thấp và nhóm độ cao và tập trung

chủ yếu phát hiện UTBMTN độ cao mà ít chú ý vào nhóm độ thấp [44]

TBH niệu là một phương pháp rất hữu ích đối với những u có độ mô học cao Độ nhạy nói chung của phương pháp đạt 40 -62% và độ đặc hiệu cao

94 – 100% [52],[53] TBH niệu là thử nghiệm không xâm nhập cơ bản nhờ quan sát bằng kính hiển vi quang học để phát hiện tế bào bất thường trong nước tiểu của người bệnh Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp này là độ nhạy thấp, đặc biệt trong UTBMTN độ thấp và bệnh ở giai đoạn sớm Với UTBMTN giai đoạn sớm, độ nhạy của phương pháp TBH niệu vào khoảng 20% Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như phương pháp lấy mẫu và xử lý mẫu, kinh nghiệm người đọc (dịch) tổn thương

1.4.2.2 Test phân tử

Một số test phân tử được cho rằng phát hiện sớm tế bào u hoặc nhóm

có độ mô học thấp mà phương pháp TBH niệu khó phát hiện như:

- UroVysion huỳnh quang lai tại chỗ (UroVysion fluorescence in situ hybridization (FISH) [54]

- Test CxBladder [55],[56]

- Test ImmunoCyt với 3 kháng thể (19A211, LDQ10, and M344) [57], [58]

- Test BTA stat® (BTA: Bladder Tumor Antigen) và BTA TRAK® [59]

- Thử nghiệm miễn dịch NMP22™ (Nuclear Matrix Protein) [60]

1.4.2.3 Nội soi

Trên những BN nghi ngờ UTBMTN sẽ được thực hiện nội soi và tiến hành sinh thiết những tổn thương nghi ngờ để chẩn đoán mô bệnh học là một thủ tục chẩn đoán và điều trị bước đầu Khi nội soi cần mô tả chi tiết các đặc điểm đại thể của khối u như vị trí, kích thước, số lượng, hình dạng và bất thường niêm mạc Tuy nhiên, nội soi bàng quang cần được xem xét cẩn trọng

bởi rất khó phát hiện và đánh giá chính xác các tổn thương dẹt có kích thước

nhỏ [61]

1.4.2.4 Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm bụng: Siêu âm thận và bàng quang nên được chỉ định đầu tiên ở

BN tiểu máu do nó cho phép đánh giá được các khối ở thận, phát hiện thận ứ nước và u trong lòng bàng quang Dù đây là một công cụ hữu ích giúp phát hiện dấu hiệu tắc nghẽn ở BN tiểu máu, tuy nhiên không thể loại trừ được có UTBMTN trên hay không và vai trò không thể thay thế CTU (chụp cắt lớp đường niệu) [62]

- CTU và IVU (chụp XQ đường niệu): Nếu phát hiện dấu hiệu thận ứ nước

trên siêu âm và nghi ngờ có UTBQ thì vẫn nên chỉ định CTU hoặc IVU IVU

là phương pháp thay thế khi CTU không có sẵn Trong khối u không xâm nhập cơ và UBMTN thì CTU cho nhiều thông tin hơn IVU như tình trạng di căn hạch và xâm nhập cơ quan kế cận Có thể thực hiện lại CTU/IVU nếu lần đầu không phát hiện nhưng vẫn còn nghi ngờ [62]

1.5 Phương pháp điều trị:

Điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và độ mô học [63]

Với thận và niệu quản: ưu tiên chỉ định phẫu thuật với TH độ mô học

và giai đoạn cao Có thể điều trị bảo tồn cắt u qua nội soi với các TH độ mô học và giai đoạn thấp Vai trò miễn dịch điều trị, xạ trị, hoá trị chưa rõ ràng

Với bàng quang:

- Nếu bệnh chưa xâm nhập:

+ Tư vấn cai thuốc lá

+ Dù trong giai đoạn chẩn đoán đã tiến hành nội soi bàng quang cắt hoàn toàn u ở giai đoạn Ta, T1 nhưng u thường tái phát và tiến triển thành xâm nhập cơ trong vòng 3 tháng nên cần phải điều trị hỗ trợ ở tất cả BN: bơm hóa chất (mitomycin C, epirubicin, pirarubicin,…) vào bàng quang, điều trị

miễn dịch BCG trong bàng quang Nếu điều trị hỗ trợ thất bại thì chỉ định cắt bàng quang Tuy nhiên, nếu có chống chỉ định của phẫu thuật thì có thể điều trị bảo tồn như hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch trong bàng quang

+ Nếu phát hiện có UTBM tại chỗ tại niệu đạo tiền liệt thì tiến hành cắt tuyến tiền liệt trên nội soi qua đường niệu đạo và bơm BCG vào bàng quang sau đó [64]

- Nếu bệnh đã xâm nhập:

+ Khi bệnh vẫn còn giai đoạn tại chỗ (T2 – T4a N0M0): điều trị tiêu chuẩn vẫn là phẫu thuật cắt bàng quang toàn bộ kèm bóc hạch, bảo tồn niệu đạo nếu diện cắt âm tính, thời gian phẫu thuật không nên trì hoãn >3 tháng, cân nhắc hóa trị trước mổ vì chỉ cải thiện tỉ lệ sống 5 năm thêm 5 -8%

+ Khi bệnh tiến triển xa (T4b) hoặc đã di căn thì chủ yếu là hóa trị và chăm sóc giảm nhẹ như cắt bàng quang để cải thiện triệu chứng, đặt stent niệu

quản giải quyết tắc nghẽn đường niệu…

1.6 Đặc điểm mô bệnh học ung thƣ biểu mô tiết niệu

1.6.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN

UTBM tế bào chuyển tiếp chiếm tỷ lệ trên 90% ung thư đường tiết niệu, chỉ có 2-7% là ung thư thể tuyến (Adeno carcinoma), ung thư tế bào vảy (Squamous cell carcinoma) [18] Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% BN mới chẩn đoán UTBMBQ hiện tại với mức độ không xâm lấn hoặc đầu xâm lấn (nghĩa là giai đoạn Ta, Tis, hoặc T1) UTBMTN độ biệt hóa cao chiếm tỷ

Đặc trưng của các tế bào ung thư loại này là: tế bào lớn, nhiều nhân, tỷ

lệ nhân/bào tương tăng, bắt màu đậm (kiềm tính), chất nhiễm sắc kết thành khối và tăng hiện tượng phân bào, đặc biệt là phân bào không điển hình và sự xuất hiện của hạt nhân, có thể có nhiều hạt nhân [65]

1.6.2 Độ mô học UTBMTN

Phân độ mô học u biểu mô tiết niệu (BMTN) cũng dựa vào các đặc điểm không điển hình của tế bào, mẫu phát triển và nhân chia Đặc tính không đồng nhất của u bàng quang không xâm nhập cơ rất có ý nghĩa trên lâm sàng Trong khi giai đoạn u là yếu tố quan trọng bậc nhất cho việc lựa chọn phương pháp điều trị thì độ mô học u lại phản ảnh đặc tính tấn công vốn có của u Độ

mô học u được sử dụng như một chỉ số tiên lượng quan trọng nhất, đặc biệt trong UTBMBQ không xâm nhập cơ Những u có độ mô học cao chính là những u có nguy cơ cao tái phát hoặc tiến triển thành dạng xâm nhập cơ và trong những TH đó, cần theo dõi và điều trị tích cực hơn

- Phân chia lại độ mô học của bảng phân độ năm 1973: độ 1 được chia lại thành u nhú biểu mô tiết niệu tiềm năng ác tính thấp (UNTNATT) và UTBM độ thấp; độ 2 thì được phân lại thành UTBM độ thấp và UTBM độ cao và tất cả độ 3 đều được xếp lại thành UTBM độ cao [62]

Sơ đồ 1.3 Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và

2004/2016[66]

Theo WHO/ISUP [36] có 3 mức độ biệt hoá với các u biểu mô tiết niệu nhú:

Độ 1: Chiều dầy của biểu mô tiết niệu nhiều hơn 7 lớp tế bào Kích

thước nhân hầu như ít thay đổi Hiếm nhân chia, <5 nhân chia/10 vi trường

Độ 2: Có những tế bào bất thường rõ nằm trong lớp biểu mô; nhân chia

lan toả hơn trong các lớp biểu mô, có từ 5 đến 10 nhân chia/10 vi trường Số hàng tế bào tăng, tuy nhiên BMTN vẫn còn ít nhiều giữ được trật tự cấu trúc

mô học bình thường

Độ 3: Mất cấu trúc mô học bình thường của biểu mô kèm theo những

bất thường rõ rệt về mặt tế bào học; nhiều nhân chia không điển hình phân bố khắp nơi trong biểu mô Có > 10 nhân chia/10 vi trường

Độ mô học của u BMTN có tầm quan trọng đặc biệt đối với các tổn thương không xâm nhập, nhất là u nhú của BMTN Những u không xâm nhập được chia thành 2 loại là nhú và dẹt UTBM không có cấu trúc nhú được gọi

là UTBM tại chỗ (CIS) và theo định nghĩa, chúng thuộc độ mô học cao Điều quan trọng là BMTN dẹt bộc lộ tổn thương không điển hình nhưng rất phong phú, từ dạng phản ứng tới tiền ung thư và ung thư thực sự U nhú cũng rất khác nhau, như tăng sinh phản ứng, u nhú hoặc tăng sinh phản ứng BMTN nhú có tiềm năng ác tính thấp, UTBMTN nhú độ thấp và độ cao Nhìn chung, hiện nay có sự khác biệt rất lớn về kết quả đánh giá giữa các nhà bệnh học, kể

cả các nhà Giải phẫu bệnh có kinh nghiệm Tiếp theo năm 2004, phân loại độ

mô học của WHO 2016 vẫn được đề nghị áp dụng phân loại độ mô học lần đầu tiên do ISUP giới thiệu vào năm 1997 Cách phân loại này vẫn được nhiều tổ chức uy tín trên thế giới cũng như các sách giáo khoa, sách hướng dẫn về bệnh học chấp nhận, như ISUP, Atlat bệnh học u của AFIP, ấn bản mới nhất của Hội khớp học Mỹ về ung thư, đồng thời, các cộng tác Quốc tế cũng sử dụng chúng trong các báo cáo của họ về ung thư Rất nhiều nghiên cứu đã báo cáo so sánh phân loại WHO 2016 này với các phân loại khác, đặc biệt là phân loại WHO 1973, cả về tính tái lặp của thuật ngữ cùng tác động lâm sàng của chúng Tuy kết quả nghiên cứu rất đa dạng nhưng nhìn

chung, phân loại mới được chấp nhận khá rộng rãi trên thế giới do những tiến bộ sau [67]:

- Thuật ngữ và định nghĩa đều thống nhất dựa trên mức độ bất thường

về cấu trúc và tế bào học (trật tự và rối loạn trật tự cấu trúc) cùng việc xây dựng tiêu chuẩn chi tiết cho các tổn thương tiền ung thư và độ mô học u

- Định nghĩa nhóm tổn thương (độ mô học cao) có nguy cơ tiến triển cao là ứng viên cần điều trị bổ trợ

- Loại bỏ các tiêu chuẩn chẩn đoán không rõ ràng trong phân loại của WHO 1973 (độ 1 – 2, độ 2 – 3)

- Các loại u nhú không có dấu hiệu xâm nhập vào lúc chẩn đoán và ít có nguy cơ tiến triển nhưng do tiềm năng tái phát nên cần phải lưu ý theo dõi lâm sàng

Tuy vẫn còn một số ý kiến trái chiều về tính đa yếu tố mà phân loại đã

đề cập, nhưng sự thật về nguy cơ tái phát và tiến triển lâm sàng không chỉ liên quan đến mẫu mô học và độ mô học của u mà còn bởi nhiều yếu tố khác nữa như kích thước u, tính đa ổ của u, thời gian tái phát cũng như phương pháp điều trị bàng quang trước đây [68] Tuy nhiên, một điều phải chấp nhận rằng phân độ này vẫn mang nhiều tính chủ quan và trong tương lai, các nghiên cứu hiện đại hoặc là HMMD hoặc phân tích phân tử sẽ giúp tăng tính tái lặp trong chẩn đoán cũng như có được mối liên quan tốt hơn với diễn biến lâm sàng

Thuật ngữ “quá sản BMTN có tiềm năng ác tính không chắc chắn”

được sử dụng để thay thế cho thuật ngữ “quá sản” Quá sản là hiện tượng dày

BMTN có hoặc không có đặc điểm tế bào không điển hình ở mức độ tối thiểu

và không có trục nhú thực sự mặc dù thường có hình ảnh biểu mô gợn sóng Thực thể này được xem như là mới hình thành và hiện chưa biết mối liên quan với lâm sàng của nó Thông thường, tổn thương này thường gặp ở BN

có tiền sử ung thư hoặc nằm kề cận với tổn thương nhú của BMTN Có vẻ

như hầu hết tổn thương này lan rộng ở mặt bên của u nhú Giả định này được ủng hộ bởi sự mất đoạn của NST số 9 với tần số cao và bất thường gen FGFR3 với tần số thấp hơn nhưng có ý nghĩa thống kê

“Loạn sản biểu mô tiết niệu” được định nghĩa là một loại tổn thương

dẹt có sự bất thường về cấu trúc và tế bào có thể nhận ra được Những bất thường này được cho là tổn thương tiền ung thư nhưng thiếu tiêu chuẩn của UTBMTN tại chỗ Loạn sản là tổn thương khó xác định về hình thái do được đánh giá rất khác nhau giữa các nhà giải phẫu bệnh và đồng thời không có những nghiên cứu lâm sàng đủ lớn chứng minh mối liên quan của chúng với hậu quả tiến triển thành UTBMTN tại chỗ Ở BN có tiền sử UTBMTN, chẩn đoán loạn sản là một thách thức lớn và không phải khi nào cũng thống nhất giữa các nhà Giải phẫu bệnh Những thay đổi này có thể là do vị trí sinh thiết, liệu pháp điều trị nội bàng quang đã được áp dụng hoặc sử dụng tiêu chuẩn hình thái không giống nhau [67]

1.6.3 Mô bệnh học UTBMTN

Việc mô tả chính xác hình thái của biến thể mô học luôn được đặc biệt quan tâm; điều này được thể hiện trong phân loại WHO 2016 về UTBMTN,

trong đó có giới thiệu loại “UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo hướng khác”

cho những u có cả thành phần mô học của UTBMTN “típ thông thường” phối hợp với các hình thái mô học khác [1] Cả hai vấn đề về việc quyết định điều trị và việc quản trị cá thể hóa của UTBQ có thể chịu tác động của biến thể mô học Điểm nổi bật của phân loại của WHO 2016 về UTBM của hệ tiết niệu, cụ thể là UTBQ là:

+ Phân loại đã nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc mô tả chi tiết hình thái của các biến thể mô học ở UTBQ

+ Các biến thể mô học được chia thành 2 dưới nhóm là “thuộc BMTN”

và “không thuộc BMTN”, trong đó, dưới nhóm “không thuộc BMTN” chiếm

25% UTBQ

+ Các biến thể mô học hiện là thách thức cho việc chẩn đoán, tiên lượng và dự báo do đặc điểm lâm sàng và tiềm năng sinh học của chúng rất khác nhau

+ Tỷ lệ của biến thể mô học có trong mẫu mô và việc phối hợp giữa chúng với UTBMTN do nhà Giải phẫu bệnh nghiên cứu, báo cáo

+ Luôn đánh giá các mẫu mô học khác nhau có trên mảnh mô UTBQ cắt nội soi qua niệu đạo, đồng thời việc quản trị UTBQ cần được thay đổi cho phù hợp với giai đoạn lâm sàng và biến thể mô học

Các nhà Giải phẫu bệnh đôi khi bắt gặp những mẫu mô học độc đáo (khác thường) và ít gặp nên thường diễn giải sai Biểu hiện lâm sàng của các mẫu mô học khác nhau ở những u có mẫu mô học hỗn hợp vẫn còn là vấn đề cần bàn luận khi so sánh chúng với UTBMTN thông thường có cùng giai đoạn và độ mô học nhưng một số biến thể mô học có đặc điểm tấn công (như biến thể UTBM tế bào nhỏ, biến thể UTBM vi nhú) [1] Như vậy, trọng tâm của vấn đề không chỉ là xác định mẫu mô học mà còn cả việc báo cáo số lượng mẫu mô học có trong các mẫu bệnh phẩm Ngoài ra, các di căn thường phản ánh mẫu mô học của u nguyên phát Việc báo cáo các mẫu mô học khác nhau có thể giúp tăng hiểu biết về tính sinh học của u nguyên phát cùng các mẫu

di căn của chúng Ví dụ, Rice và CS [69] đã chỉ ra các biến thể mô học chiếm ưu thế trong di căn hạch lympho bất chấp ưu thế của chúng ở bàng quang, đặc biệt

là biến thể vi nhú (85%) và biến thể tế bào sáng (100%), gợi ý những biến thể này liên quan với di căn hạch [6] Hai dưới nhóm: “thuộc BMTN” và “không thuộc BMTN” phản ánh sự hiện diện của các mẫu đột biến di truyền đặc hiệu Hiện vẫn chưa biết tỷ lệ cụ thể của một số biến thể mô học do chúng rất hiếm gặp, chỉ xảy ra ở một số vùng địa lý và hơn nữa, lại bị đánh giá không đồng nhất theo nhận định của các nhà giải phẫu bệnh

1.7 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016

Tiên lượng của UTBMTN phụ thuộc rất nhiều vào việc xác định chính xác độ mô học của u Hiện vẫn còn một số hạn chế về những đánh giá khác biệt giữa các nhà quan sát trong các phân loại của WHO năm 1973 và 2004 Khả năng lặp lại chẩn đoán vẫn luôn được quan tâm trong các phân loại của WHO Do sự khác biệt về mô học giữa các típ u không phải khi nào cũng dễ phát hiện nên sự không đồng thuận giữa các nhà Giải phẫu bệnh là không thể tránh khỏi Phân loại của WHO 2016 gần đây đã cho thấy những tiến bộ hơn

so với phân loại WHO 2004, đặc biệt đã đạt được những tiến bộ về dấu ấn phân tử trong các biến thể mô bệnh học của UTBMTN

Một số thay đổi trong phân loại mô học của WHO năm 2016 so với năm 2004:

* Thêm một số biến thể mới: Biến thể giàu lipid, Biến thể tế bào sáng

* Chỉnh sửa danh pháp một số tổn thương: “UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo

xu hướng khác nhau” của năm 2016 thay cho “UTBMTN xâm nhập: Có biệt hóa vảy, Có biệt hóa tuyến và Có biệt hóa nguyên bào nuôi” của năm 2004

* Bỏ “Biến thể giống u lympho”

Vẫn còn những hạn chế cố hữu trong tất cả các hệ thông phân loại u hiện hành WHO 1973 giới thiệu khá mơ hồ về phân loại nhóm u độ mô học 2

và lại có độ mô học 1-2 và độ mô học 2-3 WHO 2004 đưa ra khái niệm u có

độ mô học cao và độ mô học thấp cũng như “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm

năng ác tính thấp” vẫn còn được giữ lại trong WHO 2016 trong khi các dấu

ấn phân tử ngày càng phong phú có thể góp phần xác định chính xác hơn độ

mô học của UTBMTN

1.7.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN

1.7.1.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN không xâm nhập

- UTBMTN tại chỗ

Theo TCYTTG 2016, CIS là tổn thương BMTN dẹt với độ dày biểu mô khác nhau có các tế bào ác tính về mặt tế bào học Tế bào u chưa xâm nhập qua màng đáy biểu mô

Về mô bệnh học, tổn thương có thể liên quan đến một phần hoặc toàn

bộ chiều dày lớp biểu mô, có thể vẫn còn tế bào dù Các nhóm nhỏ tế bào u nằm rải rác và xen lẫn với các tế bào BMTN bình thường (mẫu dạng paget)

Nhân tế bào giảm biệt hoá rõ giống UTBMTN độ cao (nhân lớn đa hình, tăng sắc, chất nhiễm sắc rất thô, hạt nhân lớn) với các nhân chia không điển hình lan tới tế bào lớp trên của biểu mô tiết niệu, mất cực tính của nhân Bào tương ưa eozin hoặc lưỡng sắc Tế bào u mất khả năng dính kết [70],[71],[72] Các ổ Von Brunn và viêm bàng quang thể nang (cystitis cystica) có thể bị thay thế hoàn toàn hoặc từng phần bằng các tế bào ác tính Trong UTBM tại chỗ thường hay gặp típ tế bào nhỏ hơn Mức độ bất thường của tế bào ở từng vị trí cũng không giống nhau Trong lớp dưới niêm mạc thường có ngấm các tế bào viêm, đôi khi có phù và sung huyết niêm mạc

Về HMMD trong TH bình thường, CK20 chỉ dương tính với lớp tế bào

dù, trong khi với CIS lại cho phản ứng ở toàn bộ chiều dày lớp biểu mô CD44 thường bộc lộ ở lớp đáy của biểu mô tiết niệu bình thường nhưng trong CIS lại không bộc lộ Tổn thương CIS bộc lộ với tỷ lệ cao Ki67 và p53 thường mạnh và lan tỏa [73]

- UTBMTN nhú không xâm nhập

Theo WHO năm 2016, UTBMTN nhú không xâm nhập là tăng sinh ác tính của BMTN nhú kèm theo một số mức độ rối loạn về cấu trúc và tế bào có

thể nhìn thấy được ở độ phóng đại thấp đến trung bình và không có dấu hiệu xâm nhập qua màng đáy biểu mô [74]

** UTBMTN nhú độ thấp: tổn thương gồm các nhú mảnh chia nhánh trên diện

rộng Ở độ phóng đại thấp, các nhú có cấu trúc khá trật tự nhưng ở độ phóng đại vừa, một số nhú mất cực tính biểu mô cùng với nhân không đều và đa hình ở mức độ nhẹ Nhân chia có thể có hoặc không nhưng nhân không điển hình và có thể tìm thấy ở vùng xa màng đáy [74],[29]

** UTBMTN nhú độ cao: Các nhú có thể hòa nhập với nhau nên trông mô u

đặc hơn Các rối loạn về tế bào học như kích thước nhân không đều, nhân đa hình và không đều thường được nhìn thấy rõ ràng ngay ở độ phóng đại thấp Hạt nhân nổi trội và cũng không đều, nhiều nhân chia (không điển hình và không đều) Chiều dày của BMTN rất khác nhau và một số u có nhân không biệt hóa rõ ràng Bộc lộ điển hình các dấu ấn miễn dịch sau: GATA3, CK20, p63, CK5/6 và cytokeratin trọng lượng phân tử cao

** UTBMTN nhú có mẫu đảo ngược: Một số UTBMTN có mẫu phát triển đảo

ngược Tổn thương đặc trưng là nhú chia nhánh cùng các dây biểu mô tiết niệu nối thông nhau Một số nhú phát triển bành trướng, đường ranh giới giữa

mô đệm với biểu mô vẫn còn mềm mại Đặc điểm cấu trúc và tế bào giống với UTBMTN độ thấp và độ cao Theo kinh điển, các u này không có phản ứng mô đệm, vẫn còn duy trì cấu trúc mạch mảnh ở ranh giới giữa mô đệm và biểu mô; không xâm nhập cơ niêm và mô đệm [74]

- U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp

Về mô bệnh học, ở độ phóng đại thấp, u BMTN nhú có tiềm năng ác tính thấp có cấu trúc nhú được phủ bởi BMTN với nhiều lớp tế bào hơn so với BMTN bình thường nhưng không có dấu hiệu bất thường về cấu trúc do không

mất cực tính Về tế bào học, u có vẻ khá đơn điệu với các tế bào gần như giống nhau Hầu hết nhân tế bào hơi to hơn và xếp chồng lên nhau nhiều hơn so với bình thường, nhân có khía có thể gặp; tuy nhiên, ở độ mô học cao lại ít có dấu hiệu này Hạt nhân hoặc không có hoặc không rõ ràng Chất màu nhân khá đồng điệu; không có nhân tăng sắc phân bố rải rác Đặc điểm này gặp trong UTBMTN nhú độ thấp Nhân chia vô cùng hiếm và thường khu trú ở lớp đáy [74]

1.7.1.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập

- UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo xu hướng khác nhau

UTBMTN từ lâu đã được biết luôn có xu hướng biệt hóa rất khác nhau gồm biệt hóa vảy, tuyến, tế bào nhỏ, nguyên bào nuôi hoặc biểu mô xoang nội bì

UTBMTN xâm nhập rất đa dạng về mẫu hình thái học Một số mẫu khác biệt tới mức được ghi nhận như những biến thể đặc biệt của UTBMTN Nói chung, các u được xếp loại biến thể đặc biệt là do mẫu mô học của chúng giả lành tính; chúng có thể rất giống u khác hoặc liên quan đến điều trị hoặc tiên lượng đặc biệt Những u có đặc tính lâm sàng tấn công hơn thì thường là

u có giai đoạn bệnh muộn

+ Biệt hóa vảy

Theo định nghĩa, tổn thương được coi là biệt hóa vảy khi xuất hiện cầu nối gian bào hoặc chất sừng có hay không có mối liên quan tới HPV [75] Các nghiên cứu gen gần đây đã phát hiện 3 dưới típ UTBMTN xâm nhập có biệt

hoá vảy là đáy/giống vảy, lòng ống và giống p53 [76],[77] Dưới típ đáy về

hình thái học thường có tế bào u dạng vảy hoặc vảy thực sự Tế bào u bộc lộ với CK5 nhưng âm tính với CK20

+ Biệt hóa tuyến

Tổn thương được coi là biệt hóa tuyến khi xuất hiện cấu trúc tuyến trong mô u [75],[78] Trong biệt hóa tuyến, rất thường gặp hình thái tuyến

ruột, trông giống các tuyến trong UTBM tuyến đại tràng, UTBM tuyến nhầy có thể có hoặc không có tế bào dạng nhẫn Tổn thương biệt hóa tuyến cần được phân biệt với các khoảng giả tuyến có thể gặp trong mô UTBMTN thông thường HMMD của vùng u biệt hóa tuyến dương tính với CK20 và CDX2 Trong một số TH, các dấu ấn tiết niệu như GATA3, p63, cytokeratin trọng lượng phân tử cao cũng bộc lộ nhưng cũng có thể hoàn toàn âm tính [79]

+ Biệt hóa nguyên bào nuôi

Biệt hóa nguyên bào nuôi được ghi nhận bằng các tế bào u khổng lồ đứng riêng lẻ trông giống hợp bào nuôi khổng lồ và trong một số TH không thể phân biệt với UTBM màng đệm nếu chỉ sử dụng kỹ thuật nhuộm thường quy Những TH βhCG được phát hiện bằng HMMD chiếm khoảng 35% các u không có bằng chứng biệt hóa nguyên bào nuôi về mô học [80],[81] βhCG rất ít gặp trong mô UTBMTN độ cao và mức cao βhCG trong huyết thanh chiếm 20 – 76% UTBMTN di căn

- Các biến thể khác của UTBMTN

+ Biến thể dạng ổ

Đặc điểm khá hiền lành về tế bào học so với các thể UTBMTN xâm nhập khác Mẫu điển hình là mẫu rối loạn tăng sinh có giới hạn và tạo nhiều ổ nhỏ hợp nhất nằm phía dưới BMTN Những ổ nhỏ mô u xâm lấn trong mô đệm, gồm các cấu trúc ống, vi nang và ổ lớn Phía rìa tổn thương thường có ranh giới không đều do mô u xâm lấn Nhân tế bào thường nhỏ hoặc không rõ tính điển hình hoặc chỉ có một số tế bào không điển hình thường nằm phía đáy tổn thương đôi khi khá dễ bắt gặp nhân chia Mô đệm có những ổ xơ sợi, hoặc dạng nhầy điển hình hoặc không có đáp ứng [82] Biến thể dạng ổ này

có thể phối hợp với UTBMTN típ thông thường Hai tổn thương cần được phân biệt nhất, gồm u tuyến sinh thận (nephrogenic adenoma) và các ổ von

Brunn U tuyến sinh thận có biểu mô lót ống là lớp đơn tế bào dạng khối vuông, trụ hoặc tế bào dạng đầu đinh lớn Các dấu hiệu giúp phân biệt với các

ổ von Brunn tăng sinh gồm nhiều ổ nhỏ đang hợp nhất và đáy xâm nhập của tổn thương Những ổ tế bào biểu mô trông hiền lành nằm trong lớp cơ niêm chính là ổ UTBM, không được phép nhầm với ổ von Brunn Ở niệu quản và

bể thận, ổ von Brunn trông rất giống các ổ UTBM tới mức không nên chẩn đoán ung thư thể ổ thuần khiết trên các mảnh sinh thiết tại những vị trí này UTBM thể ổ lớn được phân biệt với mẫu phát triển đảo ngược của UTBM không xâm nhập bằng các dấu hiệu như xâm nhập cơ niêm, tính chất đa hình của các ổ xâm nhập hoặc có phản ứng mô đệm Các dấu ấn bộc lộ tương tự so với biến thể thông thường, như bộc lộ GATA3, CK34BE12, p63, CK7, CK20 Trong một số TH đặc biệt, việc phát hiện đột biến gen khởi động TERT sẽ rất

có giá trị [83],[84]

+ Biến thể vi nang (Microcystic)

UTBMTN biến thể vi nang có mẫu mô học đặc trưng là các vi nang phần lớn dạng tròn tới dạng bầu dục (kích thước từ 1 – 2 mm), được lót bởi biểu mô hiền lành hoặc trông như nhân trần Lòng ống chứa chất tiết có thể bị canxi hóa Gần như không có phản ứng mô đệm Các nang ác tính xâm nhập

cả vào lớp cơ bàng quang Thường rất khó phân biệt với biến thể biệt hóa tuyến/ống của BMTN Bộc lộ miễn dịch trong biến thể nang gồm GATA3, S100, CK7, CK20, p63 và CK34BE12, uroplakin III và thrombo-modulin

Mô bệnh học dễ nhầm với một số tổn thương lành tính như viêm bàng quang thể nang và viêm bàng quang thể tuyến [83],[85]

+ Biến thể vi nhú

UTBM vi nhú thường là các ổ hoặc tập hợp nhỏ tế bào u, được bao quanh bằng hốc nhỏ, trông giống hình ảnh xâm nhập mạch Hình ảnh đặc trưng của tổn thương là nhiều ổ nhỏ tế bào u không có lõi mạch nằm trong

khoang/ hốc nhỏ Các tế bào u trong UTBM vi nhú có nhân không điển hình

có xu hướng nằm phía ngoại vi của ổ và tổn thương được xếp vào độ cao Bào tương hốc hóa cùng với chu vi nhân xoắn vặn (cũng được gọi là dạng nhẫn) là tiêu chuẩn đặc trưng về tế bào học và thường có xâm nhập mạch [86],[87]

Mô u bộc lộ với GATA3 (88%), S100 (96%), uroplakin II (91%), uroplakin III (33%), CK7 (95%), CK20 (61%), p63 (69%), thrombomodulin (49%), CK trọng lượng phân tử cao (96%) Bộc lộ quá mức MUC1, CA125 mặc dù không đặc hiệu Khuếch đại quá mức ERBB2 (Her2) thường gặp trong biến thể này hơn so với UTBMTN thông thường [83],[88] Biến thể vi nhú thường phối hợp với UTBMTN thông thường hoặc biến thể mô học khác Hiện chưa

có ngưỡng đặc hiệu nào để xếp vào loại UTBM vi nhú (có thể là bất cứ tỷ lệ nào, thậm chí <10% thành phần vi nhú)

Cấu trúc giống vi nhú có thể gặp trong UTBMTN nhú không xâm nhập Các nhú này có cấu trúc đặc trưng với kích thước nhỏ, mảnh như sợi chỉ, rất hiếm khi có trục xơ mạch Nếu cấu trúc nhú này chỉ tồn tại trong thành phần không xâm nhập thì u sẽ không được xếp vào loại UTBM vi nhú

+ Biến thể giống u lympho-biểu mô

Về mô bệnh học, u này trông khá giống u lympho biểu mô của vòm họng Thường gặp u ở nam giới sau tuổi trung niên với độ tuổi trung bình 69 Đái máu là dấu hiệu thường gặp nhất và hầu hết BN ở giai đoạn T2-3

Biến thể này có thể thuần khiết hoặc chiếm tỷ lệ trội hơn hoặc phối hợp khu trú với UTBMTN típ thông thường hoặc biến thể khác Về mô học, u gồm các ổ, mảng và dây các tế bào không biệt hóa với nhân lớn đa hình và hạt nhân nổi trội, bờ bào tương không rõ ràng nên trông có dáng vẻ hợp bào Nền của tổn thương chủ yếu là ngấm các lympho bào T và B, một số tương bào,

mô bào, đôi khi có bạch cầu đa nhân trung tính và ưa toan; rất hiếm khi bạch cầu đa nhân ưa toan chiếm ưu thế Trong một số TH, có thể gặp thành phần không xâm nhập của BMTN Tế bào u phản ứng với một số cytokeratin và bộc lộ p63, GATA3 [67],[89],[90],[91] Có thể nhầm u này với tổn thương tăng sinh mô lympho hoặc viêm bàng quang mạn tính mức độ nặng; tuy nhiên, nếu xem xét cẩn thận hoặc nhuộm cytokeratin sẽ phân biệt được chúng

UTBM giống u lympho biểu mô cũng được mô tả ở phần niệu đạo, bể

thận và niệu quản Tổn thương không liên quan với EBV (Epstein Barr virus) + Biến thể dạng tương bào/tế bào nhẫn/lan tỏa

Đái máu là biểu hiện lâm sàng chủ yếu của bệnh và khi soi bàng quang, niêm mạc thường phù nề [92],[93] Biến thể dạng tương bào gồm các tế bào u giống tương bào hoặc bạch cầu đơn nhân Tổn thương đặc trưng về mô bệnh học là các tế bào u đơn độc, mất khả năng kết dính nhau, phân tán trong mô đệm dạng nhầy hoặc lỏng lẻo Các tế bào u có bào tương ưa eosin hoặc sáng với nhân lớn, tăng sắc, lệch tâm hoặc ở trung tâm kèm hạt nhân nhỏ Tính không điển hình về tế bào học chỉ ở mức tối thiểu Trong một số TH, có thể bắt gặp thành phần không xâm nhập (CIS hoặc UTBM nhú) và những ổ tế bào u kết đặc trong mô đệm ngay dưới biểu mô Thành phần UTBMTN độ cao có thể xuất hiện trong khoảng 50% các TH Ngoài hình thái dạng tương bào, trong u còn có số lượng rất khác nhau các tế bào tách biệt với bào tương hốc hóa dạng tế bào nhẫn kèm chế nhầy nội bào hoặc không Rất nhiều y văn

đã báo cáo UTBM tế bào nhẫn của bàng quang không liên quan với các chất nhầy ngoại bào, theo quan điểm hiện này, chúng được xếp vào loại UTBM dạng tương bào Khác với UTBM tuyến nhầy có các tế bào nhẫn, u này không liên quan với chất nhầy ngoại bào [83],[94],[95],[96],[97] Tế bào u bộc lộ

cytokeratin (AE1/AE3, CK7, CK20, CK34BE12), p63, GATA3, uroplakin II

và uroplakin III Phần lớn các u mất bộc lộ màng với E-cadherin thường liên quan với đột biến mất đoạn của gen này, tương tự với đột biến mất đoạn gen được mô tả trong UTBM tiểu thùy tuyến vú HMMD với dấu ấn lympho hoàn toàn âm tính nhưng tế bào u lại dương tính với CD138 [98] Hầu hết biến thể này ở giai đoạn tiến triển (muộn) với các tế bào u xâm nhập sâu và lan tỏa

trong lớp cơ và mô quanh bàng quang và nguy cơ cao lan tràn vào phúc mạc + Biến thể dạng sacom (sarcomatoid)

Biến thể dạng sacom của UTBMTN cho thấy không thể phân biệt được với sacom về mô bệnh học Tuổi trung bình của người bệnh là 66 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 3/1và thường gặp đái máu đại thể [99] Về đại thể, tổn thương có kích thước lớn, dạng polyp với bờ xâm nhập kèm với hoại tử, chảy máu và hốc hóa Về vi thể, biến thể dạng sacom có thể phối hợp với nhiều thành phầm mô học khác của UTBMTN như dạng vảy, tuyến, thông thường, tế bào nhỏ, trong đó, thành phần dạng sacom chiếm ưu thế Vùng mô dạng sacom có các thành phần tế bào thoi hoặc thành phần tế bào đa hình có độ mô học cao

Có thể gặp những thành phần dị loại khác như sacom xương, sacom sụn, sacom cơ vân, sacom cơ trơn, sacom mỡ và sacom mạch Thành phần dị loại

có thể được ghi nhận trong chẩn đoán Khoảng 80% các tế bào biểu mô trong

u bộc lộ vimentin, trong khi thành phần dạng sacom lại bộc lộ cytokeratin ít nhất là dạng ổ khu trú, thường là cytokeratin trọng lượng phân tử cao và có thể cả p63, GATA3 [100],[101],[102] Chẩn đoán phân biệt gồm các nốt tế bào thoi sau phẫu thuật, UTBMTN có mô đệm giả sacom, u nguyên bào xơ cơ viêm và sacom nguyên phát của bàng quang