NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU.

NGUYỄN TRƯỜNG GIANG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC

VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT

NIỆU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023

========

NGUYỄN TRƯỜNG GIANG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC

VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TIẾT

NIỆU

Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh và Pháp y

Ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học

1 PGS.TS Nguyễn Văn Hưng

2 PGS.TS Lê Minh Quang

HÀ NỘI – 2023

thân Nhân dịp này, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

- Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội.

- Đảng ủy, Ban Giám đốc và các Khoa, Phòng của Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Hà Nội và Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng.

Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu

và hoàn thành luận án này.

Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

- PGS.TS Nguyễn Văn Hưng người thầy hết lòng dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi

từ ngày bắt đầu bước vào chuyên ngành Giải phẫu bệnh và hướng dẫn tôi trong học tập, nghiên cứu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và công việc.

- PGS.TS Lê Minh Quang người thày hết lòng dạy bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu.

Em xin trân trọng cảm ơn các thày cô trong hội đồng chấm đề cương, chuyên

đề và tiểu luận tổng quan Các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng khoa học, các nhà khoa học phản biện độc lập đã giành nhiều thời gian để đánh giá và đóng góp các ý kiến quý báu cho tôi để hoàn thành luận án này Các thày cô đã giảng dạy giúp đỡ em từ khi bước vào Giải phẫu bệnh

Em xin gửi tới toàn thể các Anh, Chị, Các bạn đồng nghiệp và bạn bè lời biết

ơn chân thành vì đã dành cho tôi những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu để hoàn thành luận án này.

Em vô cùng biết ơn công lao sinh thành và dưỡng dục của Cha, Mẹ, Anh, Chị,

Em, Người thân trong đại gia đình và hai con là nguồn động viên to lớn để phân đấu đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống, trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.

Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, những người không may mắn bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Hà nội ngày 8 tháng 5 năm 2023

Nguyễn Trường Giang

Tôi là Nguyễn Trường Giang, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học

Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp y, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS.TS Nguyễn Văn Hưng và PGS.TS Lê Minh Quang

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơinghiên cứu

Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2023

Tác giả

Nguyễn Trường Giang

BMTN : Biểu mô tiết niệu

CIS : Carcinoma in Situ – ung thư biểu mô tại chỗ

CTU : Chụp cắt lớp đường niệu

HE : Hematoxilin- eosin

HMMD : Hóa mô miễn dịch

IVU : Chụp XQ đường niệu

MBH : Mô bệnh học

TBH : Tế bào học

TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới

TH : Trường hợp

UTBM : Ung thư biểu mô

UTBMBQ : Ung thư biểu mô bàng quang

UTBMTN : Ung thư biểu mô tiết niệu

UTBQ : Ung thư bàng quang

WHO : World Heath Organization

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học và nguyên nhân 3

1.1.1.Dịch tễ học 3

1.1.2.Nguyên nhân 4

1.2 Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu 6

1.2.1.Đặc điểm giải phẫu 6

1.2.2.Đặc điểm mô học 7

1.3 Sinh bệnh học 9

1.4 Các phương pháp chẩn đoán 10

1.4.1.Phương pháp lâm sàng 10

1.4.2.Phương pháp cận lâm sàng 11

1.5 Phương pháp điều trị 13

1.6 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tiết niệu 14

1.6.1.Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 14

1.6.2.Độ mô học UTBMTN 15

1.6.3.Mô bệnh học UTBMTN 18

1.7 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016 20

1.7.1.Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN 21

1.8 Hoá mô miễn dịch trong chẩn đoán UTBMTN 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn 35

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.2.Cỡ mẫu nghiên cứu 36

2.2.3.Thời gian và địa điểm nghiên cứu 36

2.2.4.Quy trình nghiên cứu 37

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 49

2.6 Sơ đồ nghiên cứu 50

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 51

3.1.1.Phân bố bệnh nhân theo giới tính 51

3.1.2.Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân ung thư biểu mô tiết niệu…… 52

3.1.3.Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu 53

3.1.4.Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN 53

3.1.5.Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN 54

3.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTN 54

3.2.1.Đặc điểm đại thể UTBMTN 54

3.2.2.Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 57

3.2.3.Mối liên quan giữa các đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 59

3.2.4.Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể với đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 61

3.3 Đặc điểm các dấu ấn miễn dịch và mối liên quan với UTBMTN 64

3.3.1.Đặc điểm dấu ấn miễn dịch trong khối u bàng quang đã phẫu thuật 64

3.3.2.Mối liên quan dấu ấn CK20 với mô bệnh học UTBMTN 65

3.3.3.Mối liên quan dấu ấn Ki67 với mô bệnh học UTBMTN 68

3.3.4.Mối liên quan dấu ấn miễn dịch p63 với UTBMTN 70

3.3.5.Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với đặc điểm mô bệnh học 72

3.3.6.Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với mô bệnh học UTBMTN 74

3.3.7.Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với mô bệnh học UTBMTN 76

3.3.8.Mối liên quan 3 dấu ấn CK20, Ki67, p63 với mô bệnh học UTBMTN 79

4.1.2.Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu 82

4.1.3.Đặc điểm vị trí u tại hệ tiết niệu và mối liên quan với độ tuổi, giới tính 84

4.2 Đặc điểm chung ung thư biểu mô tiết niệu 84

4.2.1.Đại thể và mối liên quan với giai đoạn u sau phẫu thuật 84

4.2.2.Số lượng khối u 86

4.2.3.Đặc điểm kích thước u và mối liên quan với mô bệnh học UTBMTN 88

4.3 Đặc điểm mô bệnh học 93

4.3.1.Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập 93

4.3.2.Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN không xâm nhập 99

4.3.3.Giai đoạn bệnh học của tổn thương, mối liên quan độ mô học, giai đoạn u và típ mô học UTBMTN 105

4.4 Đặc điểm hóa mô miễn dịch 106

4.4.1.Đặc điểm bộc lộ CK 20 trong UTBMTN 106

4.4.2.Đặc điểm bộc lộ Ki67 trong UTBMTN 111

4.4.3.Đặc điểm bộc lộ p63 trong UTBMTN 114

4.4.4.Đặc điểm bộc lộ kết hợp dấu ấn CK20, Ki67, p63 trong UTBMTN 117

KẾT LUẬN 122

KIẾN NGHỊ 124

QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris 11

Bảng 2.1 Các chỉ số và biến số nghiên cứu 40

Bảng 2.2 Chỉ số và biến số nghiên cứu của u tại bàng quang 41

Bảng 2.3 Phân loại mô học WHO 2016 về các u của đường tiết niệu 42

Bảng 2.4 Khối u nguyên phát 43

Bảng 2.5 Chỉ số và biến số nghiên cứu đặc điểm hoá mô miễn dịch của khối u tại bàng quang 47

Bảng 3.1 Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân UTBMTN 52

Bảng 3.2 Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN 53

Bảng 3.3 Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN 54

Bảng 3.4 Đặc điểm đại thể khối u sau phẫu thuật 54

Bảng 3.5 Phân bố giá trị các kích thước u 55

Bảng 3.6 Phân bố vị trí u tại bàng quang 56

Bảng 3.7 Đặc điểm phân bố típ mô học UTBMTN 57

Bảng 3.8 Phân bố giai đoạn u sau phẫu thuật 58

Bảng 3.9 Phân bố típ mô bệnh học và giai đoạn u sau phẫu thuật 59

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa độ mô học và giai đoạn u sau phẫu thuật 60

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa độ mô học với típ mô học UTBMTN 60

Bảng 3.12 Mối liên quan vị trí u với giai đoạn UTBMTN 61

Bảng 3.13 Mối liên quan vị trí u và độ mô học UTBMTN 61

Bảng 3.14 Mối liên quan kích thước và giai đoạn u sau phẫu thuật 62

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa kích thước u và típ mô học UTBMTN 62

Bảng 3.16 Mối liên quan hình ảnh đại thể và giai đoạn u sau phẫu thuật 63

Bảng 3.17 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch CK20 64

Bảng 3.18 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 64

Bảng 3.19 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch p63 65

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa dấu ấn CK20 với típ mô học 67

Bảng 3.23 Liên quan dấu ấn Ki67 với độ mô học 68

Bảng 3.24 Liên quan dấu ấn Ki67 với giai đoạn u sau phẫu thuật 68

Bảng 3.25 Mối liên quan dấu ấn Ki67 với típ mô học 69

Bảng 3.26 Mối liên quan dấu ấn p63 với độ mô học 70

Bảng 3.27 Liên quan dấu ấn p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật 70

Bảng 3.28 Mối liên quan dấu ấn p63 với típ mô học 71

Bảng 3.29 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với độ mô học 72

Bảng 3.30 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67và p63 với giai đoạn u sau

phẫu thuật 72

Bảng 3.31 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với típ mô học 73

Bảng 3.32 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với độ mô học 74

Bảng 3.33 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với giai đoạn u sau

phẫu thuật 74

Bảng 3.34 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với típ mô học 75

Bảng 3.35 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với độ mô học 76

Bảng 3.36 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với giai đoạn khối u sau phẫu thuật 77

Bảng 3.37 Mối liên quan dấu ấn p63 và CK20 với típ mô học 78

Bảng 3.38 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với độ mô học 79

Bảng 3.39 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với giai đoạn u sau phẫu thuật 79

Bảng 3.40 Mối liên quan cả 3 dấu ấn với típ mô học 80

Bảng 4.1 Bảng so sánh tỷ lệ mắc bệnh theo giới giữa các tác giả 83

Bảng 4.2 Hệ thống chấm điểm cho các khối u nhú không xâm nhập 100

Bảng 4.3.Tổng điểm trong các khối u nhú 101

Biểu đồ 3.1 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính 51

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu 53

Biểu đồ 3.3 Phân bố số lượng khối u 55

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm phân bố độ mô học UTBMTN 58

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu ] 6

Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu ] 8

Hình 2.1 Sơ đồ bàng quang trên nội soi 41

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học UTBMTN 9

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay 10

Sơ đồ 1.3 Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và 2004/2016 15

3.1 Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học thấp

25Ảnh 3.2 Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học cao 25Ảnh 3.3 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ thông thường 26

Ảnh 3.4 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa vảy 26

Ảnh 3.5 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa tuyến 27

Ảnh 3.6 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ 27

Ảnh 3.7 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng vi nhú 28

Ảnh 3.8 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tương bào 28

Ảnh 3.9 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ kém biệt hóa 29

Ảnh 3.10 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tế bào sáng 29

Ảnh 3.11 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ 30

Ảnh 3.12 Ung thư biểu mô tiết niệu nhú độ thấp không xâm nhập 30

Ảnh 3.13 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK20 dương tính lan tỏa Tế bào u dương tính bào tương chiếm hết phần lớn bề dày lớp biểu mô 31

Ảnh 3.14 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK 20 dương tính ổ 31

Ảnh 3.15 UTBMTN biệt hoá vảy bộc lộ dấu ấn CK 20 âm tính 32

Ảnh 3.16 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn Ki67 dương tính mức độ cao Tế bào u dương tính nhân tới 80% khối u 32

Ảnh 3.17 UTBMTN típ thông thường ổ bộc lộ dấu ấn Ki67 ở mức độ thấp 33 Ảnh 3.18 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 mức độ thấp 33

Ảnh 3.19 UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 dương tính mạnh 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tiết niệu (UTBMTN) (urothelial carcinoma) hoặc ung

thư biểu mô (UTBM) tế bào chuyển tiếp (Transitionnel cell carcinoma) là tổn

thương phổ biến nhất trong số các ung thư của hệ tiết niệu, trong đó, vị tríbàng quang là thường gặp nhất (khoảng 90 - 95% các trường hợp), trong khi

vị trí đài – bể thận chỉ chiếm khoảng 5% [1]

UTBMTN là một trong bảy loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới,chiếm 3,2% tổng số ca ung thư nói chung [1],[2],[3] ước tính vào khoảng

260000 trường hợp (TH) được phát hiện mới mỗi năm ở nam giới và 76000

TH ở nữ giới với ở độ tuổi thường gặp trên 60, trong khi hiếm gặp thanh thiếuniên Khoảng 70 – 80% TH mới được chẩn đoán UTBMTN thuộc giai đoạnsớm của bệnh (giai đoạn không xâm lấn hay đầu xâm lấn) [4],[5]

Theo WHO 2016 (World Health Organization) biến thể mô học phổbiến nhất là biến thể nhú chiếm tới 80 đến 90%, tiếp đó là biến thể vảy, biến thểtuyến trong khi các biến thể mô học khác như biến thể vi nang, biến thể ổ, biếnthể vi nhú, biến thể dạng sarcom, lại rất hiếm gặp [1] Do mở rộng về nghiêncứu về các gen đột biến, hoá mô miễn dịch (HMMD) có đối chiếu với biểu hiệnlâm sàng, một số biến thể mô học mới được bổ xung trong phân loại 2016 nhưbiến thể giàu lipid, biến thể tế bào sáng trong khi một số biến thể khác lại bị loại

bỏ như biến thể giống u lympho biểu mô Về độ mô học của UTBMTN nhúchưa xâm nhập, Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) 2016 đã phân biệt “độ mô học

cao”, “độ mô học thấp” và khái niệm “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp” nên việc chẩn đoán mô bệnh học (MBH) trở lên phù hợp hơn so với

tiến triển lâm sàng, nhờ đó đã tránh được việc điều trị không thoả đáng [1].Những trường hợp UTBMTN có độ mô học cao thường gặp ở giai đoạnlâm sàng muộn nên tiên lượng kém, trong khi những u này có độ mô học thấplại thường thuộc giai đoạn lâm sàng sớm nên tiên lượng rất khả quan [6],[7],[8],[9] Ngoài ra số lượng và kích thước khối u cũng góp phần tiên lượng thờigian sống thêm của người bệnh [10]

Tuy nhiên, việc phân biệt giữa UTBMTN nhú chưa xâm nhập có độ mô

học thấp với u biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp luôn là vấn đề

thách thức đối với các nhà Giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào mô bệnh họcthường quy Do vậy, một số dấu ấn HMMD đã được bổ sung nhằm cải thiệnviệc chẩn đoán này Các dấu ấn như CK20, p63 và Ki67 đã được nhiềunghiên cứu trên thế giới sử dụng rộng rãi Ở biểu mô tiết niệu lành tính, dấu

ấn CK20 chỉ bộc lộ ở lớp tế bào dù hoặc đôi khi ở một vài tế bào biểu mô tiếtniệu trung gian, trong khi dấu ấn p63 lại bộc lộ ở hầu hết tế bào biểu mô tiếtniệu lành tính Khi biểu mô tiết niệu tăng bộc lộ dấu ấn CK 20 hoặc giảm bộc

lộ dấu ấn p63 thì thường là dấu hiệu ác tính của biểu mô này [11],[12] Dấu

ấn Ki67 là tiêu chuẩn bổ sung đánh giá khả năng phát triển, tái phát u thôngqua tỷ lệ phân bào [13]

Do việc sinh thiết chẩn đoán UTBMTN, đặc biệt vị trí bàng quang ngàycàng phổ biến nên việc phân định những trường hợp khó chẩn đoán như đãnêu trên là một yêu cầu cấp thiết Trong hầu hết các nghiên cứu trong nước về

mô bệnh học đã được công bố trước đây, việc xác định mô bệnh học trên cácmẫu sinh thiết không phải khi nào cũng giải quyết được do nhiều trường hợpUTBMTN nhú độ thấp có hình thái rất giống biểu mô tiết niệu lành tính quá sản

Do vậy, kỹ thuật hóa mô miễn dịch đã được bổ sung nhằm xác định tính chất áctính của tổn thương Ngoài ra, hiện vẫn còn ít nghiên cứu về mô bệnh họcUTBMTN cập nhật theo phân loại mô học của TCYTTG năm 2016 Vì vậy,

chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu

ấn hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tiết niệu” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm mô học ung thư biểu mô tiết niệu theo phân loại của TCYTTG năm 2016 và giai đoạn pT theo AJCC 8 th năm 2017 cho các mẫu bệnh phẩm phẫu thuật ung thư biểu mô tiết niệu.

2 Xác định tình trạng, tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch CK20, p63, Ki67 và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn bệnh ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Chương 1 TỔNG QUAN

Người ta cho rằng có sự khác biệt giữa các vùng trên toàn thế giới [4],[5] UTBQ phổ biến nhất ở các nước phát triển có nguồn gốc từ biểu môđường niệu, chiếm hơn 90% UTBQ ở Mỹ, Pháp hoặc Italy Tuy nhiên, trongcác khu vực khác (ví dụ: Đông và Bắc Âu, Châu Phi, Châu Á) tỉ lệ UTBMTNlại khá thấp Đối với UTBMTN nói chung, tại bàng quang chiếm 84% ở namgiới và 79% ở nữ giới Các loại UTBMTN khác như là UTBMTN tế bào vảy

và ung thư tuyến có tần số tương đối thấp hơn nhiều, trong đó UTBMTN tếbào vảy chiếm 1,1% và 2,8% hay UTBMTN thể tuyến tương ứng 1,5% và

1,9% của tất cả các bệnh UTBQ ở nam giới và phụ nữ tương ứng trên toàn thếgiới [18] Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% bệnh nhân (BN) mới chẩnđoán UTBQ hiện tại với không xâm lấn hoặc đầu xâm lấn (nghĩa là giai đoạn

Ta, Tis, hoặc T1) [1]

* Việt Nam

UTBMTN ngày càng được phát hiện nhiều cũng bởi các kỹ thuật pháthiện được các tổn thương sớm Nghiên cứu riêng về UTBQ, theo Nguyễn Kỳ[19] trong 15 năm (1982-1996) có 436 BN hay Đỗ Trường Thành [20] báocáo trong 3 năm gần đây (2000-2003), mỗi năm trung bình có 142 TH UTBQcũng được điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Theo thống kê trong 5năm (1996-2001) của Nguyễn Phúc Cương và cs [21], ung thư biểu mô bàngquang (UTBMBQ) chiếm tỷ lệ 81,2% các ung thư thuộc hệ tiết niệu; ngượclại, ung thư biểu mô (UTBM) đường tiết niệu trên lại có tỷ lệ rất thấp(5,45%)

Theo Nguyễn Kỳ, UTBQ gặp nhiều ở người lớn tuổi, từ 40-70 tuổi,chiếm tỷ lệ 78% và tỷ lệ nam: nữ = 6:1 [22],[23] Với UTBM đường tiết niệutrên tỉ lệ nam/nữ là 3/1 [21],[24] Một số tác giả như Nguyễn Vượng và cs[25], Nguyễn Văn Hưng và cs [26] bước đầu đánh giá đặc điểm mô bệnh họccủa UTBMTN Các tác giả Lê Thanh Xuân [27] hay Lê Trung Thọ và cs [28]

có những nghiên cứu ban đầu với số lượng còn hạn chế, về mô bệnh học chủyếu tập trung các khối u không xâm nhập và nhận xét đánh giá hoá mô miễndịch một số dấu ấn trên các u này

1.1.2 Nguyên nhân

Có nhiều yếu tố nguy cơ gây UTBMTN nhưng trong đó thuốc lá hútthuốc và tiếp xúc với các amin thơm là quan trọng nhất [29] Một số yếu tốbiến đổi trên nhiễm sắc thể cũng làm cho biến đổi kiểu hình gây các bấtthường hay ung thư nhú ở tuổi trẻ, hội chứng béo phì, Luynch …[30]

* Môi trường nghề nghiệp:

Hóa chất dùng trong các ngành kỹ nghệ, đặc biệt là phẩm nhuộm màuAnilin và nhiều chất hóa học hữu cơ khác được sử dụng trong các ngành nhưcao su, sơn, thuộc da, [31]

* Ký sinh trùng:

Một số tác giả cho rằng nhiễm mạn tính ký sinh trùng Schistosomiahaematobim (gây bệnh sán máng) có khả năng làm tăng tỷ lệ mắc bệnhUTBQ và phần lớn là UTBMTN tế bào vảy [1]

* Thuốc lá:

Thuốc lá là yếu tố nguy cơ phổ biến hay gặp nhất và liên quan đếnkhoảng 50% các TH mắc UTBMTN Tỉ lệ mắc bệnh UTBMTN ở người hútthuốc lá tăng gấp 2 đến 6 lần so với người không hút thuốc, tỉ lệ này còn tùythuộc thời gian hút và số điếu trong ngày [29]

* Thuốc:

Người sử dụng quá nhiều thuốc giảm đau chứa phenacetin, điều trịbằng cyclophosphamide đã được báo cáo cũng là một yếu tố nguy cơ gia tăngUTBM tế bào vảy và sarcom, đặc biệt là sarcom cơ trơn, dễ có nguy cơ bịUTBM đường tiết niệu [31]

* Thức ăn:

Theo Negri E, La Vecchia C [29] cho rằng chưa có bằng chứng thuyếtphục nhân tạo chất ngọt (như saccharin) đóng vai trò trong nguyên nhân củaUTBMTN Không có bằng chứng rõ ràng về chất gây ung thư tác dụng củacaffeine trong động vật thí nghiệm, nhưng một số nghiên cứu dịch tễ học ởngười cho thấy nguy cơ cao trong uống cà phê so với không uống cà phê Vìvậy người ta còn nghi ngờ cà phê là yếu tố có thể gây ung thư, song vẫn cònnhiều ý kiến trái ngược nhau [32]

1.2 Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu

1.2.1 Đặc điểm giải phẫu [33].

* Thận:

Hình thể chung: Mỗi cơ thể có 2 thận nằm sau phúc mạc ở hố sườnlưng, dọc theo bờ ngoài cơ thắt lưng và theo hướng nghiêng chếch vào giữa,thận phải thấp hơn thận trái Thận người lớn dài 12 cm, rộng 6cm, dày 3 cm,nặng chừng 130g

* Đài bể thận:

 Đài thận: Các đài nhỏ hứng nước tiểu từ các gai thận để đổ vào 2 hoặc

3 đài lớn trước khi nhập vào bể thận Các đài nhỏ sắp xếp thành 2 hàng dọctheo mặt trước và mặt sau thận

 Bể thận có hình phễu dẹt, miệng

phễu mở hướng ra các đài, rốn phễu tiếp

với niệu quản thường ở 1cm dưới bờ dưới

rốn thận Bể thận có thể nằm chìm trong

thận hoặc lộ ra ngoài thận

 Mạch máu, cuống thận nằm ngay

trước bể thận Từ các nhánh trước và sau bể

thận có các nhánh bên cho bể thận, đài

thận

* Niệu quản: Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu [34]

Niệu quản là ống dẫn nước tiểu từ bể thận xuống bàng quang, dài 25

cm, nằm ép vào thành bụng đi thẳng xuống eo trên, sau khi bắt chéo các độngmạch chậu chạy vào chậu hông để chếch ra trước và đổ vào bàng quang Niệuquản có đoạn đi vào thành bàng quang dài 1 – 1,5 cm, có độ chếch xuống đưavào trong

* Bàng quang:

Bàng quang là một túi đựng nước tiểu từ thận xuống trước khi bài xuất

ra ngoài, dung tích từ 250ml-350ml, nằm trong chậu hông bé, ngoài phúc mạc

và tiếp nối với thận bằng 2 niệu quản đổ vào mặt sau dưới bàng quang cáchnhau khoảng 2-3cm Lỗ niệu đạo ở dưới cùng với 2 lỗ niệu quản hợp thànhtam giác bàng quang (vùng trigone)

* Niêu đạo:

Niệu đạo ở nam giới là đường dẫn nước tiểu từ cổ bàng quang qua đáychậu đến dương vật, được chia làm hai phần là niêu đạo sau (niệu đạo tuyếntiền liệt và niệu đạo màng) và niệu đạo dương vật

Niệu đạo ở nữ giới dài khoảng 04 cm đi từ cổ bàng quang tới lỗ niệuđạo ngoài nằm giữa hai môi bé, trước lỗ âm đạo, dưới và sau quy đầu âm vật

1.2.2 Đặc điểm mô học

Lớp biểu mô của bàng quang và niệu đạo có nguồn gốc từ nội bì củaxoang niệu dục, trong khi lớp dưới biểu mô, cơ niêm và lớp áo ngoài lại pháttriển từ thành phần trung mô bao quanh Ở giai đoạn đầu của quá trình pháttriển bào thai, phần đuôi của ống trung thận tham gia hình thành niêm mạccủa tam giác bàng quang, nhưng sau đó ngẫu nhiên được thay bằng mô ngoại

bì Niêm mạc đài bể thận và niệu quản có nguồn gốc trung bì Mặc dù tạo môhọc của đường tiết niệu không đồng nhất nhưng chúng đều được lót bằng biểu

mô chuyển tiếp và tên thông dụng hiện nay là biểu mô tiết niệu

Trong quá trình phát triển bào thai, dây niệu nang có cấu trúc giống ốngvới vách dày, đi từ vòm bàng quang tới rốn Sau sinh, nó bị teo xơ trở thànhdây chằng rốn giữa Nếu di tích nội bì này còn sót lại sẽ có thể phát triểnthành nang giống như u biểu mô Khoảng 25-35% TH phát hiện được di tíchnày ở bàng quang khi khám nghiệm tử thi Vị trí di tích thường ở vòm bàng

quang, nhưng cũng có thể ở dọc mặt trước và hiếm hơn ở dọc mặt sau bàngquang Biểu mô lót của dây niệu nang thường là tế bào chuyển tiếp, nhưngkhoảng 33% TH là biểu mô tuyến Nếu u xuất hiện từ di tích dây niệu nangthì thường là UTBM tuyến.

Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu [34]

Đường niệu căng đầy nước tiểu, biểu mô đường niệu có 3 lớp tế bào (A,B);

6 – 7 lớp khi xẹp xuống, các tế bào lớp trung gian có trục dọc thẳng góc với

màng đáy (C,D)

Lớp niêm mạc: được cấu tạo bởi lớp biểu mô tiết niệu (biểu mô tế bàochuyển tiếp) gồm từ 3-7 lớp tế bào, gồm: một lớp tế bào nền (lớp đáy), trênlớp này là một hoặc nhiều lớp tế bào trung gian, trên bề mặt là các tế bào hình

ô phẳng Các tế bào biểu mô tiết niệu có hướng cùng với trục dọc bầu dục củanhân và vuông góc với lớp đáy tạo cho lớp biểu mô tính phân cực rõ Toàn bộlớp biểu mô được chống đỡ bằng mô đệm dưới niêm mạc [35],[36]

Lớp dưới niêm mạc có các mô liên kết chun

Lớp cơ trơn nằm phía dưới lớp niêm mạc lại có cấu trúc khác nhau tùytheo cấu trúc giải phẫu của đường tiết niệu như:

Đài bể thận, niệu quản: lớp cơ dọc ở ngoài, lớp cơ vòng ở trong

Bàng quang: đỉnh bàng quang khá dày, gồm các thớ cơ dọc ở ngoài, cơvòng ở giữa và cơ đan chéo ở trong Lớp cơ ở vùng tam giác tạo thành đáybàng quang, cơ thắt ngoài thuộc loại cơ vân, cơ thắt trong là hỗn hợp của sợi

cơ vòng của cổ bàng quang và các sợi cơ dọc trong của niệu đạo sau

UTBM không xâm nhập cơ

Lớp ngoài cùng là lớp tổ chức liên kết (Tunica adventila)

Niêm mạc niêu đạo có đặc điểm mô học khác biệt Với nam giới, niêm

mạc niệu đạo là biều mô lát tầng (trừ niêm mạc niệu đạo đi qua tuyến tiền liệt

là biểu mô chuyển tiếp) Niêm mạc niệu đạo nữ cũng là biểu mô lát tầng,

nhưng đoạn niệu đạo gần cổ bàng quang lại là biểu mô chuyển tiếp [37]

1.3 Sinh bệnh học

Theo quan điểm hiện nay, dựa trên những bằng chứng lâm sàng, Giảiphẫu bệnh và sinh học phân tử cho thấy UTBMTN tiến triển theo hai conđường riêng biệt

Mất dị hợp

tử NST số 9

Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học UTBMTN [38].

- Con đường độ cao bắt nguồn từ sự mất dị hợp tử của NST số 9, dẫn

đến hình thành loạn sản Khi có đột biến gen p53, tổn thương loạn sản có thể

tiến triển thành UTBM tại chỗ ( CIS) hoặc u nhú độ cao Đột biến một vài gen

p53, p21, p16 và RB1 liên quan đến tiến triển từ UTBM tại chỗ hoặc u nhú độ

cao thành ung thư xâm nhập cơ và tiềm ẩn nguy cơ di căn [39],[40]

- Con đường độ thấp cũng bắt nguồn từ sự mất dị hợp tử NST số 9, dẫnđến tạo thành tăng sản biểu mô và u nhú độ thấp Con đường này có liên quan

với đột biến một số gen như FGFR3, HRAS và PIK3CA Các u này có nguy

cơ tái phát cao nhưng nguy cơ tiến triển thấp [41],[42],[43]

Mất dị hợp tử

NST số 9

Loạn sản

Di căn

1.4 Các phương pháp chẩn đoán

Hiện nay, hai phương pháp tiếp cận chẩn đoán UTBMTN tại bàng quangthường được sử dụng nhất trên thực tế lâm sàng là TBH (tế bào học) niệu và nộisoi kết hợp sinh thiết

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay [44]

Các phương pháp chẩn đoán ung thư biểu mô hệ tiết niệu thường ápdụng phối hợp hay từng phương pháp sau:

1.4.1 Phương pháp lâm sàng

Vấn đề quan trọng nhất của phương pháp lâm sàng là xác định đượcnhóm đối tượng có nguy cơ cao với UTBMTN, cụ thể là UTBMBQ Phần lớn

BN có u đường niệu đều có ít nhất là biểu hiện tiểu máu vi thể, xảy ra ở 85%

TH và tùy thuộc vào kích thước, vị trí u [45],[46] Một số triệu chứng nhưđau, viêm đường niệu hoặc đi tiểu nhiều lần cũng là dấu hiệu cần được lưu ý[47],[48] Bên cạnh đó các dấu hiệu như sụt cân, đau chướng bụng, thận ứnước, khối u vùng chậu kèm phù thũng chi dưới… thường coi như một dựbáo xấu và tiên lượng nặng [49],[50]

1.4.2 Phương pháp cận lâm sàng

1.4.2.1 Tế bào học niệu

Papanicolaou và Marshall đã giới thiệu phương pháp tế bào học (TBH)niệu như là một test sàng lọc UTBMTN vào năm 1945 Các tác giả đã nêutiêu chuẩn chẩn đoán TBH gồm: nhân tế bào bất thường, có những thay đổitrong bào tương tế bào, rối loạn về hình dạng và kích thước tế bào [51]

Bảng 1.1 Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris[44]

Không thoả

đáng/không chẩn

đoán

< 5 – 10 Nhắc lại TBH, soi bàng quang cứ 3

tháng nếu dấu hiệu lâm sàng nghi ngờtăng lên

Âm tính UTBMTN

độ cao

0 – 10 Cần theo dõi lâm sàng

Tế bào tiết niệu

Gần 10 Nội soi bàng quang, sinh thiết đánh giá

độ mô học và giai đoạn bệnh

UTBMTN độ cao >90 Theo dõi chặt chẽ hơn, nội soi bàng

quang, sinh thiết, đánh giá giai đoạn bệnh

Ác tính khác >90 Nội soi bàng quang và sinh thiết để

đánh giá độ mô học và giai đoạn bệnh.Tháng 5/2013 dựa trên cơ sở cách thức sinh bệnh học và đặc tính sinhhọc của chúng Hệ thống Paris về chẩn đoán TBH niệu đã phân chia

UTBMTN thành 2 nhóm chính là nhóm độ thấp và nhóm độ cao và tập trung

chủ yếu phát hiện UTBMTN độ cao mà ít chú ý vào nhóm độ thấp [44]

TBH niệu là một phương pháp rất hữu ích đối với những u có độ môhọc cao Độ nhạy nói chung của phương pháp đạt 40 -62% và độ đặc hiệu cao

94 – 100% [52],[53] TBH niệu là thử nghiệm không xâm nhập cơ bản nhờquan sát bằng kính hiển vi quang học để phát hiện tế bào bất thường trong nướctiểu của người bệnh Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp này là độ nhạy thấp,đặc biệt trong UTBMTN độ thấp và bệnh ở giai đoạn sớm Với UTBMTN giaiđoạn sớm, độ nhạy của phương pháp TBH niệu vào khoảng 20% Tuy nhiên, kếtquả xét nghiệm còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như phương pháp lấy mẫu và

xử lý mẫu, kinh nghiệm người đọc (dịch) tổn thương

1.4.2.2 Test phân tử

Một số test phân tử được cho rằng phát hiện sớm tế bào u hoặc nhóm

có độ mô học thấp mà phương pháp TBH niệu khó phát hiện như:

- UroVysion huỳnh quang lai tại chỗ (UroVysion fluorescence in situ hybridization (FISH) [54]

- Test CxBladder [55],[56].

- Test ImmunoCyt với 3 kháng thể (19A211, LDQ10, and M344) [57], [58].

- Test BTA stat® (BTA: Bladder Tumor Antigen) và BTA TRAK® [59].

- Thử nghiệm miễn dịch NMP22™ (Nuclear Matrix Protein) [60].

1.4.2.3 Nội soi

Trên những BN nghi ngờ UTBMTN sẽ được thực hiện nội soi và tiếnhành sinh thiết những tổn thương nghi ngờ để chẩn đoán mô bệnh học là mộtthủ tục chẩn đoán và điều trị bước đầu Khi nội soi cần mô tả chi tiết các đặcđiểm đại thể của khối u như vị trí, kích thước, số lượng, hình dạng và bấtthường niêm mạc Tuy nhiên, nội soi bàng quang cần được xem xét cẩn trọng

bởi rất khó phát hiện và đánh giá chính xác các tổn thương dẹt có kích thướcnhỏ [61].

1.4.2.4 Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm bụng: Siêu âm thận và bàng quang nên được chỉ định đầu tiên ở

BN tiểu máu do nó cho phép đánh giá được các khối ở thận, phát hiện thận ứnước và u trong lòng bàng quang Dù đây là một công cụ hữu ích giúp pháthiện dấu hiệu tắc nghẽn ở BN tiểu máu, tuy nhiên không thể loại trừ được cóUTBMTN trên hay không và vai trò không thể thay thế CTU (chụp cắt lớpđường niệu) [62]

- CTU và IVU (chụp XQ đường niệu): Nếu phát hiện dấu hiệu thận ứ nước

trên siêu âm và nghi ngờ có UTBQ thì vẫn nên chỉ định CTU hoặc IVU IVU

là phương pháp thay thế khi CTU không có sẵn Trong khối u không xâmnhập cơ và UBMTN thì CTU cho nhiều thông tin hơn IVU như tình trạng dicăn hạch và xâm nhập cơ quan kế cận Có thể thực hiện lại CTU/IVU nếu lầnđầu không phát hiện nhưng vẫn còn nghi ngờ [62]

1.5 Phương pháp điều trị:

Điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và độ mô học [63]

Với thận và niệu quản: ưu tiên chỉ định phẫu thuật với TH độ mô học

và giai đoạn cao Có thể điều trị bảo tồn cắt u qua nội soi với các TH độ môhọc và giai đoạn thấp Vai trò miễn dịch điều trị, xạ trị, hoá trị chưa rõ ràng

Với bàng quang:

- Nếu bệnh chưa xâm nhập:

+ Tư vấn cai thuốc lá

+ Dù trong giai đoạn chẩn đoán đã tiến hành nội soi bàng quang cắthoàn toàn u ở giai đoạn Ta, T1 nhưng u thường tái phát và tiến triển thànhxâm nhập cơ trong vòng 3 tháng nên cần phải điều trị hỗ trợ ở tất cả BN: bơmhóa chất (mitomycin C, epirubicin, pirarubicin,…) vào bàng quang, điều trị

miễn dịch BCG trong bàng quang Nếu điều trị hỗ trợ thất bại thì chỉ định cắtbàng quang Tuy nhiên, nếu có chống chỉ định của phẫu thuật thì có thể điềutrị bảo tồn như hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch trong bàng quang.

+ Nếu phát hiện có UTBM tại chỗ tại niệu đạo tiền liệt thì tiến hành cắttuyến tiền liệt trên nội soi qua đường niệu đạo và bơm BCG vào bàng quangsau đó [64]

- Nếu bệnh đã xâm nhập:

+ Khi bệnh vẫn còn giai đoạn tại chỗ (T2 – T4a N0M0): điều trị tiêuchuẩn vẫn là phẫu thuật cắt bàng quang toàn bộ kèm bóc hạch, bảo tồn niệuđạo nếu diện cắt âm tính, thời gian phẫu thuật không nên trì hoãn >3 tháng,cân nhắc hóa trị trước mổ vì chỉ cải thiện tỉ lệ sống 5 năm thêm 5 -8%

+ Khi bệnh tiến triển xa (T4b) hoặc đã di căn thì chủ yếu là hóa trị vàchăm sóc giảm nhẹ như cắt bàng quang để cải thiện triệu chứng, đặt stent niệuquản giải quyết tắc nghẽn đường niệu…

1.6 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tiết niệu.

1.6.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN.

UTBM tế bào chuyển tiếp chiếm tỷ lệ trên 90% ung thư đường tiết niệu,chỉ có 2-7% là ung thư thể tuyến (Adeno carcinoma), ung thư tế bào vảy(Squamous cell carcinoma) [18] Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% BNmới chẩn đoán UTBMBQ hiện tại với mức độ không xâm lấn hoặc đầu xâmlấn (nghĩa là giai đoạn Ta, Tis, hoặc T1) UTBMTN độ biệt hóa cao chiếm tỷ

Đặc trưng của các tế bào ung thư loại này là: tế bào lớn, nhiều nhân, tỷ

lệ nhân/bào tương tăng, bắt màu đậm (kiềm tính), chất nhiễm sắc kết thànhkhối và tăng hiện tượng phân bào, đặc biệt là phân bào không điển hình và sựxuất hiện của hạt nhân, có thể có nhiều hạt nhân [65]

1.6.2 Độ mô học UTBMTN.

Phân độ mô học u biểu mô tiết niệu (BMTN) cũng dựa vào các đặcđiểm không điển hình của tế bào, mẫu phát triển và nhân chia Đặc tính khôngđồng nhất của u bàng quang không xâm nhập cơ rất có ý nghĩa trên lâm sàng.Trong khi giai đoạn u là yếu tố quan trọng bậc nhất cho việc lựa chọn phươngpháp điều trị thì độ mô học u lại phản ảnh đặc tính tấn công vốn có của u Độ

mô học u được sử dụng như một chỉ số tiên lượng quan trọng nhất, đặc biệttrong UTBMBQ không xâm nhập cơ Những u có độ mô học cao chính lànhững u có nguy cơ cao tái phát hoặc tiến triển thành dạng xâm nhập cơ vàtrong những TH đó, cần theo dõi và điều trị tích cực hơn

- Phân chia lại độ mô học của bảng phân độ năm 1973: độ 1 được chialại thành u nhú biểu mô tiết niệu tiềm năng ác tính thấp (UNTNATT) vàUTBM độ thấp; độ 2 thì được phân lại thành UTBM độ thấp và UTBM độcao và tất cả độ 3 đều được xếp lại thành UTBM độ cao [62]

Sơ đồ 1.3 Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và

2004/2016[66].

Theo WHO/ISUP [36] có 3 mức độ biệt hoá với các u biểu mô tiết niệu nhú:

Độ 1: Chiều dầy của biểu mô tiết niệu nhiều hơn 7 lớp tế bào Kích

thước nhân hầu như ít thay đổi Hiếm nhân chia, <5 nhân chia/10 vi trường

Độ 2: Có những tế bào bất thường rõ nằm trong lớp biểu mô; nhân chia

lan toả hơn trong các lớp biểu mô, có từ 5 đến 10 nhân chia/10 vi trường Sốhàng tế bào tăng, tuy nhiên BMTN vẫn còn ít nhiều giữ được trật tự cấu trúc

mô học bình thường

Độ 3: Mất cấu trúc mô học bình thường của biểu mô kèm theo những

bất thường rõ rệt về mặt tế bào học; nhiều nhân chia không điển hình phân bốkhắp nơi trong biểu mô Có > 10 nhân chia/10 vi trường

Độ mô học của u BMTN có tầm quan trọng đặc biệt đối với các tổnthương không xâm nhập, nhất là u nhú của BMTN Những u không xâm nhậpđược chia thành 2 loại là nhú và dẹt UTBM không có cấu trúc nhú được gọi

là UTBM tại chỗ (CIS) và theo định nghĩa, chúng thuộc độ mô học cao Điềuquan trọng là BMTN dẹt bộc lộ tổn thương không điển hình nhưng rất phongphú, từ dạng phản ứng tới tiền ung thư và ung thư thực sự U nhú cũng rấtkhác nhau, như tăng sinh phản ứng, u nhú hoặc tăng sinh phản ứng BMTNnhú có tiềm năng ác tính thấp, UTBMTN nhú độ thấp và độ cao Nhìn chung,hiện nay có sự khác biệt rất lớn về kết quả đánh giá giữa các nhà bệnh học, kể

cả các nhà Giải phẫu bệnh có kinh nghiệm Tiếp theo năm 2004, phân loại độ

mô học của WHO 2016 vẫn được đề nghị áp dụng phân loại độ mô học lầnđầu tiên do ISUP giới thiệu vào năm 1997 Cách phân loại này vẫn đượcnhiều tổ chức uy tín trên thế giới cũng như các sách giáo khoa, sách hướngdẫn về bệnh học chấp nhận, như ISUP, Atlat bệnh học u của AFIP, ấn bảnmới nhất của Hội khớp học Mỹ về ung thư, đồng thời, các cộng tác Quốc tếcũng sử dụng chúng trong các báo cáo của họ về ung thư Rất nhiều nghiêncứu đã báo cáo so sánh phân loại WHO 2016 này với các phân loại khác,đặc biệt là phân loại WHO 1973, cả về tính tái lặp của thuật ngữ cùng tácđộng lâm sàng của chúng Tuy kết quả nghiên cứu rất đa dạng nhưng nhìn

chung, phân loại mới được chấp nhận khá rộng rãi trên thế giới do nhữngtiến bộ sau [67]:

- Thuật ngữ và định nghĩa đều thống nhất dựa trên mức độ bất thường

về cấu trúc và tế bào học (trật tự và rối loạn trật tự cấu trúc) cùng việc xâydựng tiêu chuẩn chi tiết cho các tổn thương tiền ung thư và độ mô học u

- Định nghĩa nhóm tổn thương (độ mô học cao) có nguy cơ tiến triểncao là ứng viên cần điều trị bổ trợ

- Loại bỏ các tiêu chuẩn chẩn đoán không rõ ràng trong phân loại củaWHO 1973 (độ 1 – 2, độ 2 – 3)

- Các loại u nhú không có dấu hiệu xâm nhập vào lúc chẩn đoán và ít cónguy cơ tiến triển nhưng do tiềm năng tái phát nên cần phải lưu ý theo dõilâm sàng

Tuy vẫn còn một số ý kiến trái chiều về tính đa yếu tố mà phân loại đã

đề cập, nhưng sự thật về nguy cơ tái phát và tiến triển lâm sàng không chỉ liênquan đến mẫu mô học và độ mô học của u mà còn bởi nhiều yếu tố khác nữanhư kích thước u, tính đa ổ của u, thời gian tái phát cũng như phương phápđiều trị bàng quang trước đây [68] Tuy nhiên, một điều phải chấp nhận rằngphân độ này vẫn mang nhiều tính chủ quan và trong tương lai, các nghiên cứuhiện đại hoặc là HMMD hoặc phân tích phân tử sẽ giúp tăng tính tái lặp trongchẩn đoán cũng như có được mối liên quan tốt hơn với diễn biến lâm sàng

Thuật ngữ “quá sản BMTN có tiềm năng ác tính không chắc chắn”

được sử dụng để thay thế cho thuật ngữ “quá sản” Quá sản là hiện tượng dày

BMTN có hoặc không có đặc điểm tế bào không điển hình ở mức độ tối thiểu

và không có trục nhú thực sự mặc dù thường có hình ảnh biểu mô gợn sóng.Thực thể này được xem như là mới hình thành và hiện chưa biết mối liênquan với lâm sàng của nó Thông thường, tổn thương này thường gặp ở BN

có tiền sử ung thư hoặc nằm kề cận với tổn thương nhú của BMTN Có vẻ

như hầu hết tổn thương này lan rộng ở mặt bên của u nhú Giả định này đượcủng hộ bởi sự mất đoạn của NST số 9 với tần số cao và bất thường genFGFR3 với tần số thấp hơn nhưng có ý nghĩa thống kê.

“Loạn sản biểu mô tiết niệu” được định nghĩa là một loại tổn thương

dẹt có sự bất thường về cấu trúc và tế bào có thể nhận ra được Những bấtthường này được cho là tổn thương tiền ung thư nhưng thiếu tiêu chuẩn củaUTBMTN tại chỗ Loạn sản là tổn thương khó xác định về hình thái do đượcđánh giá rất khác nhau giữa các nhà giải phẫu bệnh và đồng thời không cónhững nghiên cứu lâm sàng đủ lớn chứng minh mối liên quan của chúng vớihậu quả tiến triển thành UTBMTN tại chỗ Ở BN có tiền sử UTBMTN, chẩnđoán loạn sản là một thách thức lớn và không phải khi nào cũng thống nhấtgiữa các nhà Giải phẫu bệnh Những thay đổi này có thể là do vị trí sinh thiết,liệu pháp điều trị nội bàng quang đã được áp dụng hoặc sử dụng tiêu chuẩnhình thái không giống nhau [67]

1.6.3 Mô bệnh học UTBMTN.

Việc mô tả chính xác hình thái của biến thể mô học luôn được đặc biệtquan tâm; điều này được thể hiện trong phân loại WHO 2016 về UTBMTN,

trong đó có giới thiệu loại “UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo hướng khác”

cho những u có cả thành phần mô học của UTBMTN “típ thông thường” phốihợp với các hình thái mô học khác [1] Cả hai vấn đề về việc quyết định điềutrị và việc quản trị cá thể hóa của UTBQ có thể chịu tác động của biến thể môhọc Điểm nổi bật của phân loại của WHO 2016 về UTBM của hệ tiết niệu, cụthể là UTBQ là:

+ Phân loại đã nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc mô tả chi tiếthình thái của các biến thể mô học ở UTBQ

+ Các biến thể mô học được chia thành 2 dưới nhóm là “thuộc BMTN”

và “không thuộc BMTN”, trong đó, dưới nhóm “không thuộc BMTN” chiếm

25% UTBQ

+ Các biến thể mô học hiện là thách thức cho việc chẩn đoán, tiênlượng và dự báo do đặc điểm lâm sàng và tiềm năng sinh học của chúng rấtkhác nhau.

+ Tỷ lệ của biến thể mô học có trong mẫu mô và việc phối hợp giữachúng với UTBMTN do nhà Giải phẫu bệnh nghiên cứu, báo cáo

+ Luôn đánh giá các mẫu mô học khác nhau có trên mảnh mô UTBQcắt nội soi qua niệu đạo, đồng thời việc quản trị UTBQ cần được thay đổi chophù hợp với giai đoạn lâm sàng và biến thể mô học

Các nhà Giải phẫu bệnh đôi khi bắt gặp những mẫu mô học độc đáo(khác thường) và ít gặp nên thường diễn giải sai Biểu hiện lâm sàng của cácmẫu mô học khác nhau ở những u có mẫu mô học hỗn hợp vẫn còn là vấn đềcần bàn luận khi so sánh chúng với UTBMTN thông thường có cùng giaiđoạn và độ mô học nhưng một số biến thể mô học có đặc điểm tấn công (nhưbiến thể UTBM tế bào nhỏ, biến thể UTBM vi nhú) [1] Như vậy, trọng tâmcủa vấn đề không chỉ là xác định mẫu mô học mà còn cả việc báo cáo sốlượng mẫu mô học có trong các mẫu bệnh phẩm Ngoài ra, các di căn thườngphản ánh mẫu mô học của u nguyên phát Việc báo cáo các mẫu mô học khácnhau có thể giúp tăng hiểu biết về tính sinh học của u nguyên phát cùng cácmẫu di căn của chúng Ví dụ, Rice và CS [69] đã chỉ ra các biến thể mô họcchiếm ưu thế trong di căn hạch lympho bất chấp ưu thế của chúng ở bàngquang, đặc biệt là biến thể vi nhú (85%) và biến thể tế bào sáng (100%), gợi ýnhững biến thể này liên quan với di căn hạch [6] Hai dưới nhóm: “thuộcBMTN” và “không thuộc BMTN” phản ánh sự hiện diện của các mẫu đột biến

di truyền đặc hiệu Hiện vẫn chưa biết tỷ lệ cụ thể của một số biến thể mô học

do chúng rất hiếm gặp, chỉ xảy ra ở một số vùng địa lý và hơn nữa, lại bị đánhgiá không đồng nhất theo nhận định của các nhà giải phẫu bệnh

1.7 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016.

Tiên lượng của UTBMTN phụ thuộc rất nhiều vào việc xác định chínhxác độ mô học của u Hiện vẫn còn một số hạn chế về những đánh giá khácbiệt giữa các nhà quan sát trong các phân loại của WHO năm 1973 và 2004.Khả năng lặp lại chẩn đoán vẫn luôn được quan tâm trong các phân loại củaWHO Do sự khác biệt về mô học giữa các típ u không phải khi nào cũng dễphát hiện nên sự không đồng thuận giữa các nhà Giải phẫu bệnh là không thểtránh khỏi Phân loại của WHO 2016 gần đây đã cho thấy những tiến bộ hơn

so với phân loại WHO 2004, đặc biệt đã đạt được những tiến bộ về dấu ấnphân tử trong các biến thể mô bệnh học của UTBMTN

Một số thay đổi trong phân loại mô học của WHO năm 2016 so vớinăm 2004:

* Thêm một số biến thể mới: Biến thể giàu lipid, Biến thể tế bào sáng

* Chỉnh sửa danh pháp một số tổn thương: “UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo

xu hướng khác nhau” của năm 2016 thay cho “UTBMTN xâm nhập: Có biệt hóa vảy, Có biệt hóa tuyến và Có biệt hóa nguyên bào nuôi” của năm 2004.

* Bỏ “Biến thể giống u lympho”

Vẫn còn những hạn chế cố hữu trong tất cả các hệ thông phân loại uhiện hành WHO 1973 giới thiệu khá mơ hồ về phân loại nhóm u độ mô học 2

và lại có độ mô học 1-2 và độ mô học 2-3 WHO 2004 đưa ra khái niệm u có

độ mô học cao và độ mô học thấp cũng như “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp” vẫn còn được giữ lại trong WHO 2016 trong khi các dấu

ấn phân tử ngày càng phong phú có thể góp phần xác định chính xác hơn độ

mô học của UTBMTN

1.7.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN

1.7.1.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN không xâm nhập

- UTBMTN tại chỗ.

Theo TCYTTG 2016, CIS là tổn thương BMTN dẹt với độ dày biểu môkhác nhau có các tế bào ác tính về mặt tế bào học Tế bào u chưa xâm nhậpqua màng đáy biểu mô

Về mô bệnh học, tổn thương có thể liên quan đến một phần hoặc toàn

bộ chiều dày lớp biểu mô, có thể vẫn còn tế bào dù Các nhóm nhỏ tế bào unằm rải rác và xen lẫn với các tế bào BMTN bình thường (mẫu dạng paget)

Nhân tế bào giảm biệt hoá rõ giống UTBMTN độ cao (nhân lớn đahình, tăng sắc, chất nhiễm sắc rất thô, hạt nhân lớn) với các nhân chia khôngđiển hình lan tới tế bào lớp trên của biểu mô tiết niệu, mất cực tính của nhân.Bào tương ưa eozin hoặc lưỡng sắc Tế bào u mất khả năng dính kết [70],[71],[72] Các ổ Von Brunn và viêm bàng quang thể nang (cystitis cystica) có thể

bị thay thế hoàn toàn hoặc từng phần bằng các tế bào ác tính Trong UTBMtại chỗ thường hay gặp típ tế bào nhỏ hơn Mức độ bất thường của tế bào ởtừng vị trí cũng không giống nhau Trong lớp dưới niêm mạc thường có ngấmcác tế bào viêm, đôi khi có phù và sung huyết niêm mạc

Về HMMD trong TH bình thường, CK20 chỉ dương tính với lớp tế bào

dù, trong khi với CIS lại cho phản ứng ở toàn bộ chiều dày lớp biểu mô.CD44 thường bộc lộ ở lớp đáy của biểu mô tiết niệu bình thường nhưng trongCIS lại không bộc lộ Tổn thương CIS bộc lộ với tỷ lệ cao Ki67 và p53thường mạnh và lan tỏa [73]

- UTBMTN nhú không xâm nhập

Theo WHO năm 2016, UTBMTN nhú không xâm nhập là tăng sinh áctính của BMTN nhú kèm theo một số mức độ rối loạn về cấu trúc và tế bào có

thể nhìn thấy được ở độ phóng đại thấp đến trung bình và không có dấu hiệuxâm nhập qua màng đáy biểu mô [74].

** UTBMTN nhú độ thấp: tổn thương gồm các nhú mảnh chia nhánh trên diện

rộng Ở độ phóng đại thấp, các nhú có cấu trúc khá trật tự nhưng ở độ phóngđại vừa, một số nhú mất cực tính biểu mô cùng với nhân không đều và đahình ở mức độ nhẹ Nhân chia có thể có hoặc không nhưng nhân không điểnhình và có thể tìm thấy ở vùng xa màng đáy [74],[29]

** UTBMTN nhú độ cao: Các nhú có thể hòa nhập với nhau nên trông mô u

đặc hơn Các rối loạn về tế bào học như kích thước nhân không đều, nhân đahình và không đều thường được nhìn thấy rõ ràng ngay ở độ phóng đại thấp.Hạt nhân nổi trội và cũng không đều, nhiều nhân chia (không điển hình vàkhông đều) Chiều dày của BMTN rất khác nhau và một số u có nhân khôngbiệt hóa rõ ràng Bộc lộ điển hình các dấu ấn miễn dịch sau: GATA3, CK20,p63, CK5/6 và cytokeratin trọng lượng phân tử cao

** UTBMTN nhú có mẫu đảo ngược: Một số UTBMTN có mẫu phát triển đảo

ngược Tổn thương đặc trưng là nhú chia nhánh cùng các dây biểu mô tiếtniệu nối thông nhau Một số nhú phát triển bành trướng, đường ranh giới giữa

mô đệm với biểu mô vẫn còn mềm mại Đặc điểm cấu trúc và tế bào giốngvới UTBMTN độ thấp và độ cao Theo kinh điển, các u này không có phảnứng mô đệm, vẫn còn duy trì cấu trúc mạch mảnh ở ranh giới giữa mô đệm vàbiểu mô; không xâm nhập cơ niêm và mô đệm [74]

- U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp

Về mô bệnh học, ở độ phóng đại thấp, u BMTN nhú có tiềm năng áctính thấp có cấu trúc nhú được phủ bởi BMTN với nhiều lớp tế bào hơn so vớiBMTN bình thường nhưng không có dấu hiệu bất thường về cấu trúc do không

mất cực tính Về tế bào học, u có vẻ khá đơn điệu với các tế bào gần như giốngnhau Hầu hết nhân tế bào hơi to hơn và xếp chồng lên nhau nhiều hơn so vớibình thường, nhân có khía có thể gặp; tuy nhiên, ở độ mô học cao lại ít có dấuhiệu này Hạt nhân hoặc không có hoặc không rõ ràng Chất màu nhân khá đồngđiệu; không có nhân tăng sắc phân bố rải rác Đặc điểm này gặp trongUTBMTN nhú độ thấp Nhân chia vô cùng hiếm và thường khu trú ở lớp đáy[74].

1.7.1.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập.

- UTBMTN xâm nhập biệt hóa theo xu hướng khác nhau.

UTBMTN từ lâu đã được biết luôn có xu hướng biệt hóa rất khác nhaugồm biệt hóa vảy, tuyến, tế bào nhỏ, nguyên bào nuôi hoặc biểu mô xoang nội bì

UTBMTN xâm nhập rất đa dạng về mẫu hình thái học Một số mẫukhác biệt tới mức được ghi nhận như những biến thể đặc biệt của UTBMTN.Nói chung, các u được xếp loại biến thể đặc biệt là do mẫu mô học của chúnggiả lành tính; chúng có thể rất giống u khác hoặc liên quan đến điều trị hoặctiên lượng đặc biệt Những u có đặc tính lâm sàng tấn công hơn thì thường là

u có giai đoạn bệnh muộn

+ Biệt hóa vảy.

Theo định nghĩa, tổn thương được coi là biệt hóa vảy khi xuất hiện cầunối gian bào hoặc chất sừng có hay không có mối liên quan tới HPV [75] Cácnghiên cứu gen gần đây đã phát hiện 3 dưới típ UTBMTN xâm nhập có biệt

hoá vảy là đáy/giống vảy, lòng ống và giống p53 [76],[77] Dưới típ đáy về

hình thái học thường có tế bào u dạng vảy hoặc vảy thực sự Tế bào u bộc lộvới CK5 nhưng âm tính với CK20

+ Biệt hóa tuyến.

Tổn thương được coi là biệt hóa tuyến khi xuất hiện cấu trúc tuyếntrong mô u [75],[78] Trong biệt hóa tuyến, rất thường gặp hình thái tuyến

ruột, trông giống các tuyến trong UTBM tuyến đại tràng, UTBM tuyến nhầy cóthể có hoặc không có tế bào dạng nhẫn Tổn thương biệt hóa tuyến cần đượcphân biệt với các khoảng giả tuyến có thể gặp trong mô UTBMTN thôngthường HMMD của vùng u biệt hóa tuyến dương tính với CK20 và CDX2.Trong một số TH, các dấu ấn tiết niệu như GATA3, p63, cytokeratin trọnglượng phân tử cao cũng bộc lộ nhưng cũng có thể hoàn toàn âm tính [79].

+ Biệt hóa nguyên bào nuôi.

Biệt hóa nguyên bào nuôi được ghi nhận bằng các tế bào u khổng lồđứng riêng lẻ trông giống hợp bào nuôi khổng lồ và trong một số TH khôngthể phân biệt với UTBM màng đệm nếu chỉ sử dụng kỹ thuật nhuộm thườngquy Những TH βhCG được phát hiện bằng HMMD chiếm khoảng 35% các ukhông có bằng chứng biệt hóa nguyên bào nuôi về mô học [80],[81] βhCGrất ít gặp trong mô UTBMTN độ cao và mức cao βhCG trong huyết thanhchiếm 20 – 76% UTBMTN di căn

- Các biến thể khác của UTBMTN.

+ Biến thể dạng ổ.

Đặc điểm khá hiền lành về tế bào học so với các thể UTBMTN xâmnhập khác Mẫu điển hình là mẫu rối loạn tăng sinh có giới hạn và tạo nhiều ổnhỏ hợp nhất nằm phía dưới BMTN Những ổ nhỏ mô u xâm lấn trong môđệm, gồm các cấu trúc ống, vi nang và ổ lớn Phía rìa tổn thương thường córanh giới không đều do mô u xâm lấn Nhân tế bào thường nhỏ hoặc không rõtính điển hình hoặc chỉ có một số tế bào không điển hình thường nằm phíađáy tổn thương đôi khi khá dễ bắt gặp nhân chia Mô đệm có những ổ xơ sợi,hoặc dạng nhầy điển hình hoặc không có đáp ứng [82] Biến thể dạng ổ này

có thể phối hợp với UTBMTN típ thông thường Hai tổn thương cần đượcphân biệt nhất, gồm u tuyến sinh thận (nephrogenic adenoma) và các ổ von

Brunn U tuyến sinh thận có biểu mô lót ống là lớp đơn tế bào dạng khốivuông, trụ hoặc tế bào dạng đầu đinh lớn Các dấu hiệu giúp phân biệt với các

ổ von Brunn tăng sinh gồm nhiều ổ nhỏ đang hợp nhất và đáy xâm nhập củatổn thương Những ổ tế bào biểu mô trông hiền lành nằm trong lớp cơ niêmchính là ổ UTBM, không được phép nhầm với ổ von Brunn Ở niệu quản và

bể thận, ổ von Brunn trông rất giống các ổ UTBM tới mức không nên chẩnđoán ung thư thể ổ thuần khiết trên các mảnh sinh thiết tại những vị trí này.UTBM thể ổ lớn được phân biệt với mẫu phát triển đảo ngược của UTBMkhông xâm nhập bằng các dấu hiệu như xâm nhập cơ niêm, tính chất đa hìnhcủa các ổ xâm nhập hoặc có phản ứng mô đệm Các dấu ấn bộc lộ tương tự sovới biến thể thông thường, như bộc lộ GATA3, CK34BE12, p63, CK7, CK20.Trong một số TH đặc biệt, việc phát hiện đột biến gen khởi động TERT sẽ rất

có giá trị [83],[84]

+ Biến thể vi nang (Microcystic).

UTBMTN biến thể vi nang có mẫu mô học đặc trưng là các vi nangphần lớn dạng tròn tới dạng bầu dục (kích thước từ 1 – 2 mm), được lót bởibiểu mô hiền lành hoặc trông như nhân trần Lòng ống chứa chất tiết có thể bịcanxi hóa Gần như không có phản ứng mô đệm Các nang ác tính xâm nhập

cả vào lớp cơ bàng quang Thường rất khó phân biệt với biến thể biệt hóatuyến/ống của BMTN Bộc lộ miễn dịch trong biến thể nang gồm GATA3,S100, CK7, CK20, p63 và CK34BE12, uroplakin III và thrombo-modulin

Mô bệnh học dễ nhầm với một số tổn thương lành tính như viêm bàng quangthể nang và viêm bàng quang thể tuyến [83],[85]

+ Biến thể vi nhú.

UTBM vi nhú thường là các ổ hoặc tập hợp nhỏ tế bào u, được baoquanh bằng hốc nhỏ, trông giống hình ảnh xâm nhập mạch Hình ảnh đặctrưng của tổn thương là nhiều ổ nhỏ tế bào u không có lõi mạch nằm trong

khoang/ hốc nhỏ Các tế bào u trong UTBM vi nhú có nhân không điển hình

có xu hướng nằm phía ngoại vi của ổ và tổn thương được xếp vào độ cao Bàotương hốc hóa cùng với chu vi nhân xoắn vặn (cũng được gọi là dạng nhẫn) làtiêu chuẩn đặc trưng về tế bào học và thường có xâm nhập mạch [86],[87]

Mô u bộc lộ với GATA3 (88%), S100 (96%), uroplakin II (91%), uroplakinIII (33%), CK7 (95%), CK20 (61%), p63 (69%), thrombomodulin (49%), CKtrọng lượng phân tử cao (96%) Bộc lộ quá mức MUC1, CA125 mặc dùkhông đặc hiệu Khuếch đại quá mức ERBB2 (Her2) thường gặp trong biếnthể này hơn so với UTBMTN thông thường [83],[88] Biến thể vi nhú thườngphối hợp với UTBMTN thông thường hoặc biến thể mô học khác Hiện chưa

có ngưỡng đặc hiệu nào để xếp vào loại UTBM vi nhú (có thể là bất cứ tỷ lệnào, thậm chí <10% thành phần vi nhú)

Cấu trúc giống vi nhú có thể gặp trong UTBMTN nhú không xâmnhập Các nhú này có cấu trúc đặc trưng với kích thước nhỏ, mảnh như sợichỉ, rất hiếm khi có trục xơ mạch Nếu cấu trúc nhú này chỉ tồn tại trong thànhphần không xâm nhập thì u sẽ không được xếp vào loại UTBM vi nhú

+ Biến thể giống u lympho-biểu mô.

Về mô bệnh học, u này trông khá giống u lympho biểu mô của vòmhọng Thường gặp u ở nam giới sau tuổi trung niên với độ tuổi trung bình 69.Đái máu là dấu hiệu thường gặp nhất và hầu hết BN ở giai đoạn T2-3

Biến thể này có thể thuần khiết hoặc chiếm tỷ lệ trội hơn hoặc phốihợp khu trú với UTBMTN típ thông thường hoặc biến thể khác Về mô học, ugồm các ổ, mảng và dây các tế bào không biệt hóa với nhân lớn đa hình và hạtnhân nổi trội, bờ bào tương không rõ ràng nên trông có dáng vẻ hợp bào Nềncủa tổn thương chủ yếu là ngấm các lympho bào T và B, một số tương bào,

mô bào, đôi khi có bạch cầu đa nhân trung tính và ưa toan; rất hiếm khi bạchcầu đa nhân ưa toan chiếm ưu thế Trong một số TH, có thể gặp thành phầnkhông xâm nhập của BMTN Tế bào u phản ứng với một số cytokeratin vàbộc lộ p63, GATA3 [67],[89],[90],[91] Có thể nhầm u này với tổn thươngtăng sinh mô lympho hoặc viêm bàng quang mạn tính mức độ nặng; tuynhiên, nếu xem xét cẩn thận hoặc nhuộm cytokeratin sẽ phân biệt được chúng.

UTBM giống u lympho biểu mô cũng được mô tả ở phần niệu đạo, bểthận và niệu quản Tổn thương không liên quan với EBV (Epstein Barr virus)

+ Biến thể dạng tương bào/tế bào nhẫn/lan tỏa.

Đái máu là biểu hiện lâm sàng chủ yếu của bệnh và khi soi bàng quang,niêm mạc thường phù nề [92],[93] Biến thể dạng tương bào gồm các tế bào ugiống tương bào hoặc bạch cầu đơn nhân Tổn thương đặc trưng về mô bệnhhọc là các tế bào u đơn độc, mất khả năng kết dính nhau, phân tán trong môđệm dạng nhầy hoặc lỏng lẻo Các tế bào u có bào tương ưa eosin hoặc sángvới nhân lớn, tăng sắc, lệch tâm hoặc ở trung tâm kèm hạt nhân nhỏ Tínhkhông điển hình về tế bào học chỉ ở mức tối thiểu Trong một số TH, có thểbắt gặp thành phần không xâm nhập (CIS hoặc UTBM nhú) và những ổ tếbào u kết đặc trong mô đệm ngay dưới biểu mô Thành phần UTBMTN độcao có thể xuất hiện trong khoảng 50% các TH Ngoài hình thái dạng tươngbào, trong u còn có số lượng rất khác nhau các tế bào tách biệt với bào tươnghốc hóa dạng tế bào nhẫn kèm chế nhầy nội bào hoặc không Rất nhiều y văn

đã báo cáo UTBM tế bào nhẫn của bàng quang không liên quan với các chấtnhầy ngoại bào, theo quan điểm hiện này, chúng được xếp vào loại UTBMdạng tương bào Khác với UTBM tuyến nhầy có các tế bào nhẫn, u này khôngliên quan với chất nhầy ngoại bào [83],[94],[95],[96],[97] Tế bào u bộc lộ

cytokeratin (AE1/AE3, CK7, CK20, CK34BE12), p63, GATA3, uroplakin II

và uroplakin III Phần lớn các u mất bộc lộ màng với E-cadherin thường liênquan với đột biến mất đoạn của gen này, tương tự với đột biến mất đoạn genđược mô tả trong UTBM tiểu thùy tuyến vú HMMD với dấu ấn lympho hoàntoàn âm tính nhưng tế bào u lại dương tính với CD138 [98] Hầu hết biến thểnày ở giai đoạn tiến triển (muộn) với các tế bào u xâm nhập sâu và lan tỏatrong lớp cơ và mô quanh bàng quang và nguy cơ cao lan tràn vào phúc mạc

+ Biến thể dạng sacom (sarcomatoid).

Biến thể dạng sacom của UTBMTN cho thấy không thể phân biệt đượcvới sacom về mô bệnh học Tuổi trung bình của người bệnh là 66 tuổi, tỷ lệnam/nữ là 3/1và thường gặp đái máu đại thể [99] Về đại thể, tổn thương cókích thước lớn, dạng polyp với bờ xâm nhập kèm với hoại tử, chảy máu vàhốc hóa Về vi thể, biến thể dạng sacom có thể phối hợp với nhiều thànhphầm mô học khác của UTBMTN như dạng vảy, tuyến, thông thường, tế bàonhỏ, trong đó, thành phần dạng sacom chiếm ưu thế Vùng mô dạng sacom cócác thành phần tế bào thoi hoặc thành phần tế bào đa hình có độ mô học cao

Có thể gặp những thành phần dị loại khác như sacom xương, sacom sụn,sacom cơ vân, sacom cơ trơn, sacom mỡ và sacom mạch Thành phần dị loại

có thể được ghi nhận trong chẩn đoán Khoảng 80% các tế bào biểu mô trong

u bộc lộ vimentin, trong khi thành phần dạng sacom lại bộc lộ cytokeratin ítnhất là dạng ổ khu trú, thường là cytokeratin trọng lượng phân tử cao và cóthể cả p63, GATA3 [100],[101],[102] Chẩn đoán phân biệt gồm các nốt tếbào thoi sau phẫu thuật, UTBMTN có mô đệm giả sacom, u nguyên bào xơ cơviêm và sacom nguyên phát của bàng quang