(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim

Các nghiên cứu về mối liên quan giữa NT-proBNP với một số Đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng, rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim ở BN bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim ...

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả những số liệu do chính tôi thu thập và kết quả trong luận án này chưa có ai công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác

Tôi xin đảm bảo tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả

xử lý trong nghiên cứu này

Tác giả luận án

Đoàn Thịnh Trường

Để có được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau đại học, đặc biệt là các thầy giáo, cô giáo trong Bộ môn Trung tâm Tim mạch-Học viện Quân y đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân th ành tới PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh, PGS.TS Lương công Thức những người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành Luận

án

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Phòng ban và khoa Nội Tim mạch Bệnh viện Quân y 103, bệnh viện Tim Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu Luận

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội 2022

Tác giả luận án

Đoàn Thịnh Trường

Trang TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim 3

1.1.1 Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính 3

1.1.2 Suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính 11

1.1.3 Vai trò của N-terminal pro-B type natriuretic peptide trong suy tim và bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính 17

1.2 Rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim 21

1.2.1 Rối loạn nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim 21

1.2.2 Biến thiên nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim 22

1.3 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa NT-proBNP với một số Đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng, rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim ở BN bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim 27

1.3.1 Các nghiên cứu trong nước 27

1.3.2 Các nghiên cứu trên thế giới 28

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 33

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.1.3 Phương tiện nghiên cứu 34

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 34

2.2.3 Các thông số nghiên cứu 34

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 36

2.2.5 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 49

2.3 Xử lí số liệu 54

2.4 Đạo đức nghiên cứu 55

2.5 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 56

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 57

3.1.1 Đặc điểm về giới, tuổi 57

3.1.2 Các yếu tố nguy cơ 58

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị 58

3.2 Biến đổi nồng độ NT-proBNP huyết tương với đặc điểm rối loạn nhịp, biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim trước và sau điều trị 7 ngày 65

3.3 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, rối loạn nhịp và biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim 72

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 88

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 88

4.1.1 Tuổi và giới 88

4.1.2 Các yếu tố nguy cơ 89

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị 90

4.2 Biến đổi nồng độ NT-proBNP huyết tương với đặc điểm rối loạn nhịp, biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim trước và sau điều trị 7 ngày 94

4.2.1 Biến đổi nồng độ NT- proBNP huyết tương 94

4.2.2 Biến đổi về rối loạn nhịp tim ở người bị BTTMCB mạn tính 97

4.3 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, rối loạn nhịp và biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân

bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim 105

4.3.1 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với đặc điểm suy tim 106

4.3.2 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với đặc điểm rối loạn nhịp 112 4.3.3 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với đặc điểm biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim 118

HẠN CHẾ CỦA ĐỂ TÀI NGHIÊN CỨU 124

KẾT LUẬN 125

KIẾN NGHỊ 127

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

BỆNH ÁN NGHÊN CỨU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

Phần viết tắt Nội dung đầy đủ

ACC American College of Cardiology (Trường môn tim mạch Hoa

Kỳ) AHA American Heart Assosiation (Hội Tim mạch Hoa Kỳ)

BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BNP B-type Natriuretic Peptide (Peptide thải natri niệu type-B) BTNT Biến thiên nhịp tim

BTTMCB Bệnh tim thiếu máu cục bộ

CCS Canadian Cardiovascular Society (Hội Tim mạch Canada) CĐTN Cơn đau thắt ngực

CRPhs High-sensitivity C-Reactive Protein (protein phản ứng

C/Protein phản ứng C) CNP C-type Natriuretic Peptide (Peptide thải natri niệu type-C) CLVT Cắt lớp vi tính

DNP D-type Natriuretic Peptide (Peptide thải natri niệu type-D)

Dd Diastolic Diameter (Đường kính thất trái thì tâm trương)

Ds Systolic Diameter (Đường kính thất trái thì tâm thu)

ECLIA Electrochemiluminescence immunoassay (Miễn dịch điện hóa

huỳnh quang)

EF Ejection Fraction (Phân suất tống máu thất trái)

ESC European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu) FDA Food anh Drugs Administration (Tổ chức quản lý thuốc và

thực phẩm Hoa Kỳ) HCĐMVMT Hội chứng động mạch vành mạn tính

ICD Implantable Cardioverter Defibrillator (Máy khử rung tự

động) LAD Left anterior descending (Động mạch liên thất trước)

LCA Left coronary artery (Động mạch mũ)

LDL Low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)

LDH Lactate Dehydrogenase

MSCT Multi slice CT scanner (Chụp cắt lớp vi tính đa dãy)

RLNT Rối loạn nhịp tim

NMCT Nhồi máu cơ tim

NNKP Nhịp nhanh kịch phát

NT-proBNP N - terminal pro B - type Natriuretic Peptide

NTT Ngoại tâm thu

NYHA New York Heart Association (Hiệp hội tim mạch New York) pNN50 Percent NN intervals > 50ms

PTP Pre-test probability (xác suất tiền nghiệm)

RCA Right coronary artery (Động mạch vành phải)

RLNT Rối loạn nhịp tim

SDNN Standard deviation of NN

SDNNi Standard deviation of NN index

SDANN Standard deviation of the average NN

TNF Tumor Necrosis Factors (Yếu tố hoại tử khối u)

VNP V-type Natriuretic Peptide (Peptide thải natri niệu type-V) WHO World health organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Phân độ đau ngực theo CCS 7

1.2 Đặc điểm của BNP và NT- Pro BNP 18

1.3 Các phản xạ ảnh hưởng đến tần số tim 23

1.4 Tóm tắt một số nghiên cứu trong nước về nồng độ NT-proBN 27

2.1 Các phương pháp định lượng NT-proBNP 38

2.2 Giá trị NT-proBNP huyết tương ở người khỏe mạnh theo tuổi và giới 38

2.3 Các vật liệu trong bộ kít 40

2.4 Vị trí các chuyển đạo Holter ĐTĐ 43

2.5 Giá trị một số chỉ số BTNT của người bình thường 46

2.6 Tiêu chuẩn và phân loại suy tim theo ESC 2012 51

2.7 Phân loại BMI theo WHO dành cho người Châu Á 53

2.8 Phân độ THA theo Hội Tim mạch học Việt Nam 2015 53

3.1 Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu 57

3.2 Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu 57

3.3 Đặc điểm về tiền sử và các yếu tố nguy cơ tim mạch 58

3.4 Đặc điểm lâm sàng khi nhập viện 58

3.5 Phân độ đau ngực theo CCS 59

3.6 Phân loại mức độ suy tim theo NYHA 59

3.7 Đặc điểm về xét nghiệm máu 60

3.8 Đặc điểm về XQ tim phổi 61

3.9 Đặc điểm về điện tâm đồ 62

3.10 Đặc điểm về siêu âm tim 62

3.11 Đặc điểm về phân suất tống máu thất trái 63

3.12 Đặc điểm về kết quả chụp động mạch vành 63

3.13 Đặc điểm về điều trị 64

3.14 Đặc điểm các nhóm thuốc điều trị 65

3.15 Biến đổi NT-ProBNP huyết tương trước và sau điều trị 65

3.16 NT-ProBNP huyết tương trước-sau điều trị theo nhóm tuổi 66

3.17 NT-ProBNP huyết tương trước – sau điều trị theo giới 66

3.18 Đặc điểm chung về Holter nhịp tim 24 giờ 67

3.19 Đặc điểm về rối loạn nhịp thất (theo Lown) 67

3.20 Biến đổi các chỉ số biến thiên nhịp tim trên Holter ĐTĐ trước và sau điều trị 68

3.21 Biến đổi các chỉ số biến thiên nhịp tim trên Holter ĐTĐ với số thân động mạch vành tổn thương 68

3.22 Biến đổi các chỉ số biến thiên nhịp tim trên Holter ĐTĐ trước và sau điều trị ở người có ngoại tâm thu thất 69

3.23 Biến đổi các chỉ số biến thiên nhịp tim trên Holter ĐTĐ theo phân suất tống máu thất trái 70

3.24 Liên quan giữa biến đổi nhịp tim và số lượng ngoại tâm thu thất với phân suất tống máu thất trái 71

3.25 Mối liên quan giữa rối loạn nhịp tim với nhóm suy tim có phân suất tống máu thất trái ≤ 50% 71

3.26.Tương quan giữa NT-proBNP huyết tương với tuổi 72

3.27 Tương quan giữa NT-proBNP với BMI 72

3.28 Mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với một số đặc điểm lâm sàng 73

3.29 Mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với đặc điểm cận lâm sàng 73

3.30 Liên quan giữa NT-proBNP với mức độ suy tim 74

3.31 Mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với mức EF 74

3.32 Liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với đường kính thất trái thì tâm trương 76

3.33 Mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với một số chỉ số khác trên siêu âm tim 77

3.34 Mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với rối loạn nhịp trên thất 783.35 Mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với rối loạn nhịp thất 783.36 Tương quan giữa NT-proBNP với mức độ ngoại tâm thu thất 793.37 Mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP trước điều trị với nhịp tim 803.38 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP trước điều trị với biến đổi nhịp tim trên Holter và số lượng NTT thất 81 3.39 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP trước điều trị với một số rối loạn nhịp tim trên Holter 823.40 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP cao trên điểm cắt và EF<50% với một số rối loạn nhịp tim 823.41 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP sau điều trị với biến đổi nhịp tim trên Holter và số lượng NTT thất 83 3.42 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP sau điều trị với rối loạn nhịp tim trên Holter 84 3.43 Mối liên quan giữa các chỉ số giảm biến thiên nhịp tim theo thời gian với nồng độ NT-proBNP 85 3.44 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với biến thiên nhịp tim theo thời gian trước và sau điều trị 86 3.45 Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với biến thiên nhịp tim theo phổ tần số trước và sau điều trị 87

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Đặc điểm thiếu máu cơ tim trên điện tâm đồ 613.2 Tương quan nồng độ NT-proBNP trước điều trị với phân suất tống máu thất trái 753.3 Tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với đường kính thất trái thì tâm trương 76 3.4 Tương quan giữa nồng độ NT-proBNP trước điều trị với số lượng ngoại tâm thu thất 803.5 Điểm cắt của NT-proBNP trước điều trị với rối loạn nhịp tim 813.6 Điểm cắt mức NT-proBNP sau điều trị với rối loạn nhịp tim 83

Hình Tên hình Trang

1.1 Sơ đồ tiến triển của mảng xơ vữa động mạch 3

1.2 Tiến triển bệnh động mạch vành trên lâm sàng 5

1.3 Cấu trúc Pro-BNP 18

2.1 Hệ thống máy Holter ĐTĐ của hãng Rozinn 43

2.2 Sơ đồ mắc điện cực Holter ĐTĐ 44

2.3 Minh họa hình ảnh hẹp động mạch vành về đường kính và diện tích 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB) mạn tính là bệnh thường gặp

ở các nước phát triển và có xu hướng ngày càng gia tăng nhanh ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam Tại Bắc Mỹ, ước tính trên 20 triệu người mắc bệnh động mạch vành, trong đó khoảng 50% có triệu chứng đau thắt ngực [1] Theo Hội tim mạch Hoa Kỳ, tại Mỹ có hơn 13,2 triệu người bệnh mắc bệnh động mạch vành, trong đó khoảng 7 triệu là bệnh động mạch vành mạn tính Tại Việt Nam, theo điều tra của Viện Tim mạch Quốc gia năm

2009, khoảng 9% bệnh nhân nội trú tại Viện Tim mạch Quốc gia, Bệnh viện Bạch Mai mắc bệnh động mạch vành [2] Bệnh lý này là một trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Năm 2016, theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO), ước tính Việt Nam có 31% trường hợp tử vong là do bệnh tim mạch, trong đó hơn 50% là do bệnh lý động mạch vành [3] Nguyên nhân chủ yếu là do các biến chứng như nhồi máu cơ tim, suy tim, loạn nhịp tim…

Peptide bài niệu (Natriuretic peptide) là một chất được tiết ra từ tâm thất và tâm nhĩ, có tác dụng dãn mạch, kích hoạt thải natri và lợi tiểu, ức chế

hệ Renin-Angiotensin-Aldosterol, giảm hoạt tính hệ thần kinh giao cảm Thiếu máu cơ tim gây ra tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết tương [4], [5], [6] Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết tương Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại

và tăng sinh tế bào cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP [6], [7], [8] Các peptide bài niệu (BNP và NT-proBNP) có liên quan đến mức độ tổn thương động mạch vành [9], [10] BNP và NT-proBNP đều là những yếu tố tiên lượng mạnh mẽ, độc lập về tử vong và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy tim mạn tính cũng như bị bệnh động mạch vành [11], [12], [13]

Giảm biến thiên nhịp tim đã được chứng minh có liên quan sự phát sinh của các rối loạn nhịp tim và gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim và bệnh động mạch vành [14], [15] NT-proBNP/BNP, biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim đều là những yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim Tuy nhiên, mối liên quan giữa chúng với nhau, biến đổi trong quá trình điều trị như thế nào còn chưa được nghiên cứu nhiều

Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về đặc điểm rối loạn nhịp tim, biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính, nhưng chưa có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với các rối loạn nhịp, biến thiên nhịp tim và đặc điểm suy tim trên các đối tượng này

Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu mối liên

quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính có suy tim”

với hai mục tiêu:

1 Khảo sát sự biến đổi nồng độ NT-proBNP huyết tương và biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim trên Holter ĐTĐ 24 giờ ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim trước và sau điều trị nội trú 7 ngày

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim

1.1.1 Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

1.1.1 1 Định nghĩa

BTTMCB mạn tính là bệnh lý liên quan đến sự ổn định tương đối của mảng xơ vữa động mạch vành(ĐMV), khi không có sự nứt vỡ đột ngột hoặc sau giai đoạn cấp hoặc sau khi đã được can thiệp/phẫu thuật Khi mảng xơ vữa tiến triển dần gây hẹp lòng ĐMV một cách đáng kể (thường là hẹp trên 70% đường kính lòng mạch) thì có thể gây ra triệu chứng, điển hình nhất là đau thắt ngực/khó thở khi bệnh nhân gắng sức và đỡ khi nghỉ [16]

1.1.1.2 Sinh lý bệnh của bệnh động mạch vành

* Hình thành mảng ơ vữa ở động mạch vành

Quá trình hình thành mảng xơ vữa được đặc trưng bởi:

- Rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu

- Lắng đọng lipid, cholesterol và xâm nhập các tế bào viêm ở thành mạch

- Tích luỹ các mảnh xác tế bào ở lớp nội mạc và dưới nội mạc

* Sự phát triển của mảng ơ vữa

- Sự lắng đọng dần dần của các hạt LDL qua lớp nội mạc mạch máu vào thành mạch khi lớp nội mạc bị tổn thương và suy giảm chức năng

- Các tế bào đơn nhân thâm nhiễm vào thành mạch (do tổn thương nội mạc và các yếu tố viêm, hóa chất trung gian), hoạt hóa biến thành đại thực bào, tiếp theo đại thực bào sẽ ăn các hạt LDL biến thành các tế bào bọt Các tế bào bọt này lắng đọng trong thành mạch và lại tiếp tục hoạt hóa thúc đẩy quá trình thực bào - lắng đọng tạo thành các mảng xơ vữa động mạch

- Các tổn thương sớm nhất là các vệt mỡ, phát triển thành mảng xơ khi hình thành và tích luỹ và sự thâm nhiễm của các tế bào cơ trơn bị chuyển thành tế bào sợi

- Các tế bào nói trên chịu trách nhiệm chính trong việc thoái hóa mạng lưới

mô liên kết ngoại bào dẫn tới hình thành vỏ xơ bao phủ một lõi chứa đầy lipid, tế bào bọt, các tế bào viêm gồm cả các tế bào lympho T

- Mảng xơ vữa tích luỹ ngày càng nhiều và hậu quả dẫn đến hẹp dần lòng mạch, cuối cùng có thể gây tắc mạch [2], [3], [17]

* Tổn thương hình thành và phát triển

- Tổn thương thành mạch có xu hướng thường gặp hơn ở những vị trí nhất định trong lòng mạch máu Dòng máu chảy gây ra áp lực lên thành mạch, do

đó ảnh hưởng đến đặc tính sinh học của lớp tế bào nội mô

- Ở đoạn mạch với áp lực thay đổi, nhất là ở đoạn gập góc, có dòng máu xoáy gây ra rối loạn chức năng nội mạc, sẽ kích hoạt quá trình hình thành mảng xơ vữa Điều này giải thích tại sao mảng xơ vữa lại hay gặp ở các vị trí này

- Khi lòng ĐMV bị hẹp đáng kể (thường là trên 70%), dòng chảy tưới máu cơ tim phía sau bị giảm đáng kể trong khi nhu cầu oxy của cơ tim không thay đổi, mà còn tăng lên khi gắng sức Với tình trạng thiếu cung cấp máu, cơ tim thiếu oxy phải chuyển hóa trong tình trạng yếm khí Các sản phẩm của chuyển hóa yếm khí (LDH, adenosin) kích thích các đầu mút thần kinh của hệ mạch vành, gây nên cơn đau thắt ngực

- Ngoài nguyên nhân chính dẫn đến thiếu oxy cơ tim là do giảm nguồn cung (hẹp động mạch vành), các yếu tố khác như co thắt mạch, đặc biệt các mạch

máu nhỏ (tăng trở kháng mạch vành); nguồn máu thiếu oxy (thiếu máu, máu không giàu oxy) cũng là những nguyên nhân làm giảm nguồn cung

- Các yếu tố ảnh hưởng đến nhu cầu oxy cơ tim là: nhịp tim, sức co bóp cơ tim, áp lực thành tim, tiền gánh và hậu gánh việc tăng các yếu tố này làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim và ảnh hưởng đến tình trạng thiếu máu cơ tim

- Do vậy, để điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính việc tăng cung và / hoặc giảm cầu oxy cơ tim cùng với các phương thức điều trị tốt các yếu tố nguy cơ và chống ngưng tập tiểu cầu là những vấn đề cốt lõi [2], [3], [17]

Hình 1.1 Sơ đồ tiến triển của mảng ơ vữa động mạch

* Nguồn: Stary H.C., et al (1995) [17]

Bệnh lý ĐMV là một quá trình diễn biến động, mảng xơ vữa có thể lớn dần, ổn định tương đối xen kẽ giai đoạn không ổn định nứt vỡ gây ra những biến cố cấp tính có thể dẫn đến tử vong Trên cùng một hệ ĐMV của một BN cũng có những tổn thương ổn định xen kẽ không ổn định

Hình 1.2 T iến triển bệnh động mạch vành trên lâm sàng

* Nguồn: theo Phạm Mạnh H ng và cs (2019) [3]

+ Thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm mạnh, gặp lạnh, sau bữa ăn nhiều hoặc hút thuốc lá và nhanh chóng giảm/ biến mất trong vòng vài phút khi các yếu tố trên giảm

+ Hầu hết bệnh nhân mô tả cơn đau thắt ngực như thắt lại, bó nghẹt hoặc bị đ nặng trước ngực và đôi khi cảm giác buốt giá, bỏng rát Một số bệnh nhân có khó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ hôi

+ Thường kéo dài khoảng vài phút (3 - 5 phút), có thể dài hơn nhưng thường không quá 20 phút

* Phân loại đau thắt ngực

+ Được chia làm 2 loại là đau ngực điển hình và đau ngực không điển hình

- Đau thắt ngực điển hình kiểu động mạch vành bao gồm ba yếu tố:

• Đau thắt ngực sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình

• Xuất hiện/tăng lên khi gắng sức hoặc xúc cảm

• Đỡ đau khi nghỉ hoặc dùng nitroglycerin

- Đau thắt ngực không điển hình: Chỉ gồm hai yếu tố trên

- Không giống đau thắt ngực: Chỉ có một hoặc không có yếu tố nào nói trên + Phân loại mức độ đau ngực ổn định:

Theo Hội Tim mạch Canada (Canadian Cardiovascular Society-CCS), đau ngực ổn định được chia làm 4 mức độ [18]

Bảng 1.1 Phân độ đau ngực theo CCS

III Đau thắt ngực xẩy ra

khi làm hoạt động thể

lực ở mức độ nhẹ

Khó khăn khi đi bộ dài từ 1 – 2 dãy nhà hoặc leo cao 1 tầng gác với tốc độ và điều kiện bình thường

* Nghiệm pháp điện tâm đồ gắng sức

Nghiệm pháp này giúp chẩn đoán không xâm phạm, hữu ích trong chẩn đoán và đánh giá tiên lượng bệnh ĐMV [20]

* Holter điện tâm đồ

Kỹ thuật này giúp phát hiện các thời điểm xuất hiện thiếu máu cơ tim trong ngày, rất có ý nghĩa ở BN co thắt ĐMV (Hội chứng Prinzmetal) hoặc bệnh tim thiếu cục bộ thầm lặng (BN không có cơn đau thắt ngực) Khi có thiếu máu cơ tim, đoạn ST chênh xuống trên 1mm kéo dài từ 1 phút trở lên trên ĐTĐ [2], [20]

* Siêu âm tim

Siêu âm tim giúp tìm những rối loạn vận động vùng nếu có [19] Theo Hội siêu âm Hoa Kỳ, có 4 mức độ rối loạn vận động thành tim ở những vùng

cơ tim thiếu máu: Vận động bình thường, giảm vận động, không vận động và không vận động nghịch thường

* Chụp cắt lớp vi tính đa dãy (Multi-slice Computed Tomography– MSCT)

Chụp cắt lớp vi tính đa dãy là phương pháp chẩn đoán hình ảnh không chảy máu, cho hình ảnh không gian ba chiều cho phép chẩn đoán chính xác mức độ hẹp và mức độ vôi hóa của ĐMV [2], [3]

* Chụp động mạch vành cản quang

Đây là tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán bệnh BTTMCB Phương pháp này giúp chẩn đoán xác định có hẹp ĐMV hay không, mức độ hẹp cũng như vị trí hẹp của từng động mạch Ngoài ra chụp ĐMV là còn nhằm mục đích can thiệp nếu có chỉ định [2], [3], [21]

1.1.1.5 Điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Có 3 phương pháp điều trị hiện nay là: Điều trị nội khoa, can thiệp ĐMV

và bắc cầu nối chủ vành Thêm vào đó việc điều chỉnh yếu tố nguy cơ cho người bệnh là phương pháp nền tảng

Việc chỉ định phương pháp điều trị nào phụ thuộc vào tình trạng bệnh nên bắt đầu cũng như duy trì bằng điều trị nội khoa Trong trường hợp điều trị

nội khoa thất bại và BN có nguy cơ cao khi thăm dò thì cần chụp ĐMV và can thiệp kịp thời [2], [22]

* Điều trị nội khoa

Mục tiêu của điều trị nội khoa là nhằm ngăn ngừa các biến cố tim mạch cấp như NMCT hoặc đột tử và để cải thiện chất lượng cuộc sống (triệu chứng) Các khuyến cáo cho điếu trị nội khoa là:

Mức I: Có chỉ định điều trị

Vận dụng tích cực các biện pháp không dùng thuốc là bắt buộc cho mọi

BN bên cạnh điều trị bằng thuốc Aspirin cho thường quy nếu không có chống chỉ định Chẹn beta giao cảm nếu không có chống chỉ định Thuốc ức chế men chuyển cho mọi Bn bị bệnh ĐMV có k m theo đái tháo đường và/hoặc rối loạn chức năng thất trái Các thuốc hạ lipid máu để hạ LDL-C cho những bệnh nhân có bệnh ĐMV hoặc nghi ngờ mà có LDL -C tăng cao > 100 mg/dl Thuốc Nitroglycerin ngậm dưới lưỡi hoặc dạng xịt dưới lưỡi để giảm các cơn đau Thuốc chẹn kênh calci hoặc loại nitrates có tác dụng kéo dài hoặc phối hợp cả hai loại cho những BN mà có chống chỉ định với chẹn beta giao cảm Thuốc chẹn kênh calci hoặc loại nitrates có tác dụng kéo dài phối hợp với chẹn beta giao cảm cho những BN mà đáp ứng kém với chẹn beta

Mức II: Chỉ định cần cân nhắc

Clopidogrel khi có chống chỉ định tuyệt đối với Aspirin Chẹn kênh calci được lựa chọn như thuốc đầu tiên thay vì chọn chẹn beta giao cảm Thuốc ức chế men chuyển là lựa chọn cho mọi BN Thuốc hạ lipid máu khi mức LDL-C trong giới hạn 100-129 mg/dl trong khi cần phải áp dụng các biện pháp khác trong điều chỉnh lối sống Thuốc chống đông đường uống kháng vitamin K Các thuốc tác động lên chuyển hóa tế bào tim (trimetazidine): dùng đơn độc hoặc phối hợp Thuốc mở kênh K+: Nicorandin Thuốc tác động nút xoang: Ivabradine,…[2], [22]

* Điều trị tái tưới máu (Can thiệp động mạch vành qua da và phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành)

• Mổ cầu nối ĐMV cho BN có tổn thương đáng kể thân chung (Left main) ĐMV trái

• Mổ làm cầu nối ĐMV cho BN có tổn thương 3 nhánh ĐMV

• Mổ làm cầu nối ĐMV cho BN có tổn thương 2 nhánh ĐMV nhưng có tổn thương đáng kể đoạn gần LAD có k m theo giảm chức năng thất trái (EF< 50%)

• Can thiệp ĐMV qua da (nong, đặt stent hoặc các biện pháp khác) cho BN

có tổn thương đáng kể 1 hoặc 2 nhánh ĐMV và có dấu hiệu thiếu máu cơ tim với nguy cơ cao trên các nghiệm pháp gắng sức hoặc vùng cơ tim sống còn rộng

• Mổ cầu nối ĐMV cho BN có tổn thương đáng kể 1 hoặc 2 nhánh ĐMV

mà không phải đoạn qần LAD nhưng có tiền sử ngừng tuần hoàn đã được cứu sống hoặc rối loạn nhịp thất nguy hiểm

• Chỉ định cho BN đã từng được can thiệp ĐMV: mổ cầu nối ĐMV hoặc can thiệp cho BN có tái hẹp tại vị trí can thiệp và có thiếu máu cơ tim rõ với nguy cơ cao trên các nghiệm pháp gắng sức hoặc vùng cơ tim chi phối rộng lớn

• Can thiệp ĐMV hoặc mổ làm cầu nối cho BN không đáp ứng với điều trị nội khoa và chấp nhận nguy cơ liên quan đến can thiệp [2], [23], [24], [25]

1.1.1.6 Biến chứng của bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

BTTMCB mạn tính có thể gặp những biến chứng nặng như: đột tử, nhồi máu cơ tim cấp, suy tim, rối loạn nhịp…

* Biến chứng nhồi máu cơ tim cấp

Cơ chế NMCT là do sự tắc nghẽn hoàn toàn hoặc đột ngột một hay nhiều nhánh của ĐMV gây thiếu máu cơ tim đột ngột và hoại tử vùng cơ tim được tưới máu bởi nhánh ĐMV đó Ở BN suy vành mạn tính, biến chứng này chủ yếu do mảng vữa xơ bị nứt, loét tạo điều kiện cho hình thành huyết khối làm tắc nghẽn lòng mạch hoặc mảng vữa xơ bong ra trôi theo chiều dòng máu gây tắc nghẽn một nhánh ĐMV Đây là biến chứng nặng nhất và nguy hiểm nhất của bệnh ĐMV [3], [26]

* Biến chứng rối loạn nhịp tim

Trong BTTMCB mạn tính, quá trình tái cấu trúc cơ tim gây nên những biến đổi sâu sắc về mặt giải phẫu của tổ chức cơ tim ở những vùng bị thiếu máu và những vùng lân cận Những biến đổi này là nguyên nhân trực tiếp hay gián tiếp dẫn tới các thay đổi điện học của tổ chức cơ tim, làm phát sinh loạn nhịp Trên lâm sàng, rối loạn nhịp tim là một biến chứng thường gặp BTTMCB mạn tính Hay gặp nhất là ngoại tâm thu thất và trên thất, cơn nhịp nhanh, rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhịp nhanh thất…Các rối loạn nhịp đặc biệt là rối loạn nhịp thất dày và phức tạp là yếu tố nguy cơ tử vong sau NMCT và nguy

cơ này càng tăng nếu kết hợp với giảm chức năng thất trái [21]

1.1.2 Suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Đây là một trong những biến chứng hay gặp nhất của BTTMCB mạn tính Các tế bào cơ tim ở những vùng thiếu máu sẽ bị giảm, mất chức năng hoặc bị hủy hoại, nếu có NMCT thì tế bào cơ tim sẽ chết đi, được thay thế bằng tổ chức sẹo mỏng manh, giãn rộng và kéo dài dần ra Trên siêu âm tim, hiện tượng này được biểu hiện bằng hình ảnh rối loạn vận động vùng trên thành tim Do tâm thất được không được làm rỗng một cách thỏa đáng, áp lực cuối tâm trương và thể tích cuối tâm trương tăng lên Tăng sức căng thành

thất trái kéo dài sẽ dễ dẫn tới giãn tâm thất và phì đại cơ tim vùng lành Đây là quá trình tái cấu trúc thất trái, được gọi là sự thích nghi của thất trái với việc giảm khả năng co bóp do thiếu máu Nhưng theo thời gian, các tế bào cơ tim dần bị xơ hóa, thoái hóa, giảm khả năng co bóp và dẫn tới suy tim [27]

1.1.2.1 Cơ chế bệnh sinh của suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính mạn tính

Trên BN có BTTMCB, các cơ chế gây suy giảm chức năng thất trái tức thời bao gồm: sự mất vận động hoặc vận động nghịch thường của vùng thiếu máu,

sự hình thành xơ sẹo do quá trình tái cấu trúc, cơ chế làm mất sự đồng bộ của tâm thất và tổn thương van hai lá cùng bộ máy dưới van làm thay đổi tải của thất trái một cách đột ngột và gây ra suy tim cấp Sau quá trình hoại tử cơ tim sẽ là quá trình tạo sẹo, gây phình thành tim Đây cũng là yếu tố gây suy giảm thư giãn, co bóp cơ tim Sau thiếu máu cơ tim, và suốt quá trình thích nghi với hiện tượng thiếu máu cục bộ sẽ xảy ra hiện tượng tái cấu trúc Tái cấu trúc tim là một phản ứng tự phục hồi của cơ thể giúp bảo vệ quả tim sau nhồi máu Ngoài việc hình thành sẹo, cơ tim còn khỏe mạnh bị kéo giãn và/hoặc phì đại để cố gắng bù lại phần chức năng tim đã mất của phần hóa sẹo Quá trình tái cấu trúc giai đoạn đầu

là có lợi, giúp làm lành các tổn thương Tuy nhiên, nếu quá trình này vẫn tiếp diễn

và kéo dài, tâm thất sẽ dần dần phình to và suy yếu gây suy tim [28], [29]

Ở những BN tổn thương mạch vành có thiếu máu cục bộ mạn tính sẽ gây ra hiện tượng đông miên/choáng váng cơ tim và do đó làm giảm chức năng thất trái Trong một phân tích gộp 24 nghiên cứu, những BN có bằng chứng đông miên cơ tim được tái tưới máu giảm được 80% tử vong so với những BN chỉ điều trị nội khoa Ngược lại, những BN mà bằng chứng này không rõ ràng có tỉ lệ tử vong tương tự các BN điều trị nội khoa Một biến chứng khác của bệnh mạch vành là gây hở 2 lá do sự thay đổi cấu trúc và chức năng thất trái Mức độ nặng và nguy cơ gây hở 2 lá do BTTMCB có liên quan đến thiếu máu của vùng sau nhiều hơn là vùng trước do sự liên quan về cấu trúc Cần chú ý, dù là hở 2 lá vừa cũng là 1 yếu tố tiên lượng tử vong độc lập

ở BN nhồi máu cơ tim [30] Ngược lại rối loạn chức năng thất trái là một yếu tố dự đoán tử vong tim mạch lẫn đột tử chính và độc lập trên đối tượng

BN có bệnh mạch vành Trong vài thử nghiệm về suy tim gần đây cho thấy,

tỉ lệ đột tử vào khoảng 20 - 60% tùy thuộc và mức độ nặng của suy tim Trong thử nghiệm MERIT-HF, 64% BN suy tim với mức NYHA II có tỉ lệ đột tử là 64%, NYHA III là 59% và NYHA IV là 33% [30] Ở những BN có BTTMCB, các bằng chứng cho thấy việc điều trị đích các yếu tố nội môi và tái tưới máu sớm sẽ giúp tái cấu trúc theo hướng có lợi và cải thiện chức năng thất trái Do đó, việc tầm soát bệnh mạch vành và các yếu tố gây thiếu máu cục bộ đóng vai trò quan trọng trong tầm soát nguyên nhân gây suy tim ở BN mới khởi phát [31]

Cơ chế gây suy tim do BTTMCB được tóm tắt đơn giản lại dưới đây bao gồm các hiện tượng chính sau:

- Nhồi máu cơ tim/tái nhồi máu cơ tim:

Chết tế bào cơ tim và xơ hóa, tạo sẹo => tái cấu trúc, hoạt hóa các yếu

tố nội môi

- Sự thiếu máu:

Suy giảm chức năng một vùng cơ tim thất trái

Rối loạn thư giãn thất trái, tăng độ cứng làm giảm đổ đầy thì tâm trương Tăng tạo norepinephrine, epinephrine, dopamine và yếu tố nội mô kích thích tạo AG II, gây phì đại và xơ hóa cơ tim

- Đông miên cơ tim:

Làm mất vận động cơ tim

- Rối loạn chức năng nội mạc:

Giảm nồng độ NO, PGI Tăng endothelin

- Hở hai lá: Tăng tải thất trái

1.1.2 2 Phân độ suy tim

Dựa trên mức hoạt động thể lực và các triệu chứng cơ năng của NB , NYHA chia suy tim thành 4 mức độ như sau [32]:

Độ I: BN có bệnh tim nhưng không có triệu chứng cơ năng nào, vẫn sinh hoạt và hoạt động thể lực gần như bình thường

Độ II: Các triệu chứng cơ năng chỉ xuất hiện khi gắng sức nhiều BN bị giảm nhẹ các hoạt động về thể lực

Độ III: Các triệu chứng cơ năng xuất hiện kể cả khi gắng sức rất ít, làm hạn chế nhiều hoạt động thể lực

Độ IV: Các triệu chứng tồn tại một cách thường xuyên, kể cả lúc nghỉ ngơi không làm gì cả

1.1.2 3 Các giai đoạn của suy tim

Từ năm 2001, Hunt S.A và cộng sự phân chia suy tim theo nhiều giai đoạn Năm 2005 ACC/AHA đưa ra hướng dẫn trong chẩn đoán và quản lý suy tim mạn tính ở người lớn

- Giai đoạn A: Nguy cơ cao suy tim nhưng không có bệnh tim thực thể hoặc triệu chứng cơ năng suy tim

- Giai đoạn B: Có bệnh tim thực thể nhưng không có triệu chứng suy tim

- Giai đoạn C: Có bệnh tim thực thể trước kia hoặc hiện tại, có triệu chứng

cơ năng suy tim

- Giai đoạn D: Suy tim kháng trị cần can thiệp đặc biệt

1.1.2 4 Chẩn đoán suy tim

* Lâm sàng: khó thở, mệt, ứ dịch là những triệu chứng chính của suy tim Một số tiêu chuẩn thường dùng như Frammingham 1993, của Hội Tim mạch châu Âu, [2]

thu, tâm trương, tình trạng của các lá van và tổ chức dưới van, đo áp lực động mạch phổi trong thời kỳ tâm thu [33]

+ Các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán suy tim: BNP và NT-proBNP là natriuretic peptide, được tế bào cơ tim sinh ra khi tế bào căng giãn quá mức,

do tình trạng tăng áp lực trong buồng tim và vì thế giúp chẩn đoán sớm suy tim [34], [35], [36]

1.1.2.5 Điều trị suy tim

* Những biện pháp điều trị chung

+ Chế độ nghỉ ngơi

+ Chế độ ăn giảm muối

+ Hạn chế lượng nước và dịch dùng cho bệnh nhân

+ Thở ôxy

+ Loại bỏ các yếu tố nguy cơ khác

- Điều trị những yếu tố làm nặng thêm tình trạng suy tim như thiếu máu, nhiễm trùng, rối loạn nhịp tim [37]

* Các thuốc trong điều trị suy tim

+ Các thuốc điều trị nền tảng

- Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin: được coi là lựa chọn hàng đầu

trong điều trị suy tim Các nghiên cứu đã chứng minh rõ vai trò của thuốc ức chế men chuyển trong điều trị suy tim, không chỉ làm giảm triệu chứng mà còn cải thiện được tiên lượng bệnh rất đáng kể [37]

- Nhóm thuốc ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II: cũng gần như thuốc ức

chế men chuyển, các thuốc ức chế thụ thể có tác dụng lên hệ renin –angiotensin - aldosterone và do vậy có thể làm giãn mạch, cải thiện chức năng thất chỉ định khi BN không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển hoặc có thể lựa chọn từ đầu trong điều trị suy tim [37]

- Thuốc ức chế kép thụ thể Angiotensin Neprilysin (ARNI): phức hợp

Sacubitril/Valsartan (Sacubitril là tiền chất, sau đó chuyển hóa thành chất ức chế enzym Neprilysin, làm tăng nồng độ các peptid lợi niệu) được khuyến cáo

như điều trị thay thế cho nhóm ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin II [22], [37]

- Thuốc chẹn beta: là một trong những thuốc nền tảng trong điều trị suy tim

mạn tính với phân suất tống máu thất trái giảm Cơ chế là ngăn chặn tác dụng kích thích thái quá của hệ thần kinh giao cảm trong suy tim ứ huyết mạn tính [22], [37]

- Nhóm lợi tiểu kháng aldosterone: Thuốc kháng aldosterone không chỉ có tác

dụng lợi tiểu mà đặc biệt có lợi ích làm giảm các quá trình bù trừ thái quá của

sự tăng aldosterone trong suy tim nặng, do đó làm giảm sự co mạch, giữ muối

và nước, sự phì đại cơ tim, suy thận, rối loạn chức năng nội mạch…

+ Các nhóm thuốc khác và một số biện pháp điều trị suy tim áp dụng trong các trường hợp cụ thể

- Thuốc lợi tiểu (ngoài nhóm kháng aldosterone): Tăng thải muối nước, giúp

giảm triệu chứng ứ huyết do suy tim, có thể chỉ định cho tất cả các giai đoạn của suy tim nếu có ứ huyết

- Glucosid trợ tim: Chỉ định khi suy tim với cung lượng tim thấp, bệnh cơ tim

giãn, đặc biệt khi có nhịp tim nhanh; suy tim có k m các rối loạn nhịp trên thất, đặc biệt trong rung nhĩ hay cuồng nhĩ

- Nhóm chẹn kênh If (Ivabradine): Khuyến cáo trên BN suy tim có triệu

chứng (NYHA II-IV), EF < 35%, nhịp xoang, tần số tim > 70 ck/phút dù đã tối ưu hóa điều trị suy tim bằng chẹn beta (liều tối đa điều trị suy tim hoặc liều cao nhất BN có thể dung nạp được), ức chế men chuyển, kháng aldosterone [37], [38]

- Máy tạo nhịp tái đồng bộ cơ tim (CRT): Phương pháp điều trị này được chỉ

định ở những BN suy tim với EF ≤ 35% k m phức bộ QRS ≥ 130 ms và có dạng block nhánh trái, còn triệu chứng (NYHA II-IV) mặc dù đã điều trị nội khoa tối ưu [37]

- Ghép tim: Chỉ định cho BN suy tim giai đoạn cuối, đã kháng lại với tất cả các biện pháp điều trị nội, ngoại khoa thông thường và dưới 65 tuổi có khả

năng tuân thủ chặt chẽ điều trị [22], [37]

1.1.3 Vai trò của N-terminal pro-B type natriuretic peptide trong suy tim

và bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

1.1.3 1 Lịch sử phát triển của các natriuretic peptide

Năm 1988, Sutoh đã chứng minh rằng có một chất giống ANP trong não lợn, đặt tên là B-type Natriuretic peptide (BNP) ANP và BNP là các peptide do cơ tim tiết ra khi cơ tim giãn, ANP chủ yếu do tâm nhĩ còn BNP ở

cả tâm nhĩ và tâm thất nhưng khối lượng thất lớn hơn nên 70% toàn bộ BNP xuất phát từ tâm thất ở tình trạng bình thường (tăng đến 88% ở tình trạng bệnh lý) Cả hai đều là chất điều hòa chính trong cân bằng nội môi bài tiết muối và nước cũng như trong duy trì huyết áp [39], [40], [41]

1.1.3.2 Cấu trúc và tác dụng sinh học của NT-proBNP

Gen mã hóa BNP nằm trên nhiễm sắc thể số 1 Ở người khỏe mạnh gen này chủ yếu ở tâm nhĩ Khi có tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến tâm thất như suy tim, gen mã hóa BNP tại thất sẽ tăng cao Sản phẩm đầu tiên của BNP là pre-proBNP1-134 Peptide này nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiền hormon BNP với 108 acid amin là proBNP1-108 Sau đó, proBNP1-108 được chia tách bởi các enzyme thủy phân protein gồm furin và corin thành 2 phần: đoạn cuối gồm 76 acid amin (NT-proBNP1-76) không có hoạt tính sinh học và phân tử 32 acid amin (BNP1-32) có hoạt tính sinh học, đặc trưng là cấu trúc vòng 17 acid amin được liên kết bởi cầu nối disulfid cystein Phân tử BNP1-32 được phân tách thành BNP3-32 bởi dipeptidyl peptidase IV hoặc BNP7-32 bởi peptidase meprin A Các peptide này ít có hoạt tính sinh học [34]

Tác dụng sinh học gián tiếp của BNP trong hệ thống tuần hoàn qua tương tác với thụ thể peptide thải natri type A (NPR-A) tạo ra sản phẩm GMP vòng nội bào Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợi niệu,

dãn mạch ngoại biên, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và thần kinh giao cảm Ngoài ra, nồng độ BNP cũng còn ức chế sự co tế bào cơ thất, tiến trình tái định dạng và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn [34], [42]

Hình 1.3 Cấu trúc Pro-BNP

* Nguồn: theo Weber M, Hamm C (2006) [42]

Bảng 1.2 Đặc điểm của BNP và NT- Pro BNP

Thận Thận Tương quan với độ lọc cầu

thận

* Nguồn: theo Weber M, và cộng sự (2006) [42]

1.1.3.3 Vai trò NT- proBNP trong chẩn đoán và tiên lượng suy tim

Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy nhiều lợi ích của BNP và proBNP trong chẩn đoán và quản lý suy tim Năm 2000, cơ quan quản lý

NT-thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ chính thức cho phép sử dụng BNP trong chẩn đoán suy tim Năm 2002, NT-proBNP đã được sử dụng trong chẩn đoán suy tim [43], [44], [45], [46] Tại hội nghị khoa học tim mạch Hoa Kỳ năm 2006, các nhà khoa học trên thế giới đã thuyết trình nhiều báo cáo về áp dụng NT-proBNP áp dụng trong lâm sàng

[47], [48] Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn của Hội Tim mạch châu Âu năm 2005 và 2008 cũng khuyến cáo sử dụng BNP và NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim NT-proBNP có độ nhạy cao với giá trị tiên đoán âm tính để loại trừ suy tim một cách có hiệu quả và ít tốn kém ở BN ngoại trú có triệu chứng [41], [49], [50]

Xét nghiệm này cũng được sử dụng tại phòng cấp cứu để đánh giá BN

có triệu chứng khó thở cấp tính Điểm cắt để xác định suy tim cấp được phân tầng theo tuổi 450, 900 và 1800 pg/ml (cho nhóm tuổi <50 tuổi, 50-75 tuổi và

>75 tuổi) Ở các BN suy tim mạn cũng như suy tim cấp mất bù, nồng độ proBNP là một trong số các yếu tố tiên lượng tử vong và các biến cố tim mạch khác Việc đánh giá xét nghiệm nồng độ NT-proBNP nhiều lần giúp đánh giá và theo dõi một cách có hiệu quả các phương pháp điều trị Năm

NT-2006, Hội Tim mạch Quốc gia Việt Nam đã khuyến cáo vai trò của BNP và NT-proBNP trong chần đoán suy tim [34], [51]

1.1.3.4 Nồng độ NT-proBNP huyết tương ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Các peptide thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thích nhanh chóng sau tổn thương cơ thiếu máu cơ tim cấp Nồng độ NT-proBNP tăng sau thiếu máu cơ tim có lẽ do nhiều yếu tố khác nhau Thiếu máu cơ tim gây tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và hoặc chức năng tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết tương [4], [6], [42], [52]

Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết tương Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm

tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tăng sinh tế bào cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP Hơn nữa, thiếu máu cơ tim cũng gây hoạt hóa biểu thị gen BNP tim dẫn đến tiết ra nồng độ NT-proBNP [6], [53]

Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới về nồng độ NT-proBNP huyết tương liên quan đến các biến cố ở BN đau thắt ngực ổn định cho thấy rằng bằng chứng thiếu máu cơ tim là yếu tố kích thích mạnh mẽ dẫn đến phóng thích peptide thải natri, mối liên quan giữa mức độ tổn thương động mạch vành và nồng độ NT-proBNP huyết tương, và NT-proBNP là yếu tố tiên đoán suy tim và hội chứng vành cấp ở BN đau thắt ngực ổn định Gần đây, nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quan chặt chẽ và độc lập giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương và tỷ lệ tử vong ở BN bệnh động mạch vành [4], [41], [54], [55], [56], [57], [58]

Theo FDA điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết tương ở người khỏe mạnh là 125 pg/ml (<75 tuổi) và 450 pg/ml ( ≥ 75 tuổi) Hiện nay, điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết tương để xác định nguy cơ biến cố ở BN bệnh động mạch vành mạn tính vẫn chưa thống nhất Tuy nhiên, giá trị trung vị của nồng độ NT-proBNP huyết tương trong các nghiên cứu đề xuất là 302 pg/ml trong nghiên cứu của Ndrepepa, 169 pg/ml trong nghiên cứu của Kragelund,

131 pg/ml trong nghiên cứu phụ CREDO, và 127 pg/ml ở nam hoặc 196 pg/ml ở nữ trong thử nghiệm PEACE [55], [56], [58]

Theo dõi tỷ lệ tử vong trong vòng 3,6 năm trên 1552 BN bệnh ĐMV

ổn định hoặc hội chứng vành cấp không có ST chênh lên, số BN tử vong nhóm NT-proBNP ≤ 721 pg/ml là 49 BN và 122 BN ở nhóm NT-proBNP >

720 pg/ml (6,6% so với 29,5%; OR = 5,2; p < 0,001) Giá trị tiên lượng tử vong của nồng độ NT-proBNP ở BN bệnh động mạch vành là 721 pg/ml (độ nhạy 71,3% và độ đặc hiệu 71,3%) [59]

Ngưỡng giá trị nồng độ NT-proBNP ở BN đau thắt ngực ổn định tiên đoán các biến cố tim mạch được khuyến cáo là 250 pg/ml [60]

1.2 Rối loạn nhịp tim và biến thiên nhịp tim

1.2.1 Rối loạn nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim

Rối loạn nhịp tim (RLNT) thường do rối loạn hình thành xung động và hoặc rối loạn dẫn truyền xung động Các rối loạn này xuất hiện do một cơ chế đơn độc hoặc kết hợp, có khi RLNT khởi phát bằng cơ chế này nhưng được duy trì bởi cơ chế khác Cơ chế RLNT có thể xếp thành 2 nhóm chính:

- Cơ chế RLNT liên quan tới tính tự động:

+ Tăng tính tự động (enhanced normal automaticity)

+ Tính tự động bất thường (abnormal automaticity)

+ Hoạt động nảy cò (triggered activity) còn gọi là hoạt động khởi phát nhịp

- Các RLNT do rối loạn dẫn truyền xung động thường gắn liền với cơ chế vòng vào lại (reentry)

Rối loạn nhịp tim do cơ chế phối hợp

Cơ chế gây RLNT thường rất phức tạp, nhiều khi không thể tách rời riêng rẽ và rất khó phân biệt loạn nhịp do cơ chế nào gây ra Một rối loạn nhịp tim có thể gây ra bởi nhiều cơ chế kết hợp Một kích thích đến sớm từ một ổ ngoại vị do tăng tính tự động gây nên một ngoại tâm thu và khởi phát cơn nhịp nhanh do cơ chế vòng vào lại Xung động đến sớm sẽ được dẫn truyền qua một nhóm các tế bào có giai đoạn trơ không đồng nhất với các tế bào khác và có thể bị bloc ở những tế bào cơ tim chưa ra khỏi giai đoạn trơ tạo nên bloc một chiều [61] Tuy nhiên, xung động này vẫn tiếp tục được dẫn truyền chậm ở tổ chức lân cận và tạo nên dẫn truyền ngược khi vùng bloc một chiều ra khỏi thời kỳ trơ và hình thành nên RLNT Như vậy một RLNT có thể được khởi phát từ cơ chế này nhưng lại được duy trì bởi cơ chế khác Trong BTTMCB mạn tính, sự thiếu máu cung cấp cho cơ tim gây ra suy giảm chức năng một vùng cơ tim, rối loạn thư giãn thất trái, tăng độ cứng làm giảm đổ đầy thì tâm trương Ngoài ra, hiện tượng tăng tạo norepinephrine, epinephrine, dopamine và yếu tố nội mô kích thích gây phì đại và xơ hóa cơ tim, cùng với

quá trình tái cấu trúc cơ tim Quá trình tái cấu trúc gây nên những biến đổi sâu sắc về mặt giải phẫu của tổ chức cơ tim ở những vùng bị thiếu máu và những vùng lân cận và là nguyên nhân dẫn tới các thay đổi điện học của tổ chức cơ tim, làm phát sinh các RLNT Cơ chế RLNT ở BN BTTMCB mạn tính rất phức tạp với những biến đổi điện học của tổ chức cơ tim thiếu máu do tổn thương về giải phẫu các tổ chức hình thành và dẫn truyền xung động, do những biến đổi của các hormon giao cảm

Trên lâm sàng, rối loạn nhịp tim là một biến chứng thường gặp ở BTTMCBMT Các rối loạn nhịp tim chủ yếu là ngoại tâm thu thất và trên thất, cơn nhịp nhanh Ngoài ra còn có rung nhĩ, cuồng động nhĩ, cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, thậm chí nhanh thất, xoắn đỉnh [62]

1.2 2 Biến thiên nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính và suy tim

1.2.2.1 Khái niệm về biến thiên nhịp tim

BTNT là sự thay đổi khoảng R-R trên ĐTĐ, chính là sự biến đổi thời khoảng một chu chuyển tim đối với một chu chuyển tim tiếp theo và là biểu hiện sự cân bằng trong cơ chế điều hòa hoạt động tim mạch Nghiên cứu BTNT là nhằm đánh giá những thành phần trái ngược nhau của hệ thống thần kinh tự chủ Nhiều kết quả cho thấy BTNT giữa các nhịp cơ sở giảm là một dấu hiệu có giá trị tiên lượng trong những tình trạng bệnh nhất định BTNT được xem như một thông số không xâm nhập của hệ thần kinh tự chủ khảo sát

sự thay đổi thứ phát của tần số tim trong cả điều kiện sinh lý và bệnh lý [63, 64], [65]

1.2.2.2 Cân bằng thần kinh tự chủ và biến thiên nhịp tim

* Vai trò của các phản ạ tim mạch đối với tần số tim

Ảnh hưởng của hệ thần kinh tự chủ có vai trò rất lớn đến tính toàn vẹn của hệ tim mạch Các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến nhịp tim là thần kinh giao cảm, thần kinh phó giao cảm và sự tương tác giữa chúng Thần kinh giao cảm có tác dụng làm tăng nhịp tim, tăng tốc độ dẫn truyền xung động trong

tim và tăng sức co bóp cơ tim Tăng hoạt động thần kinh giao cảm làm tăng tính tự động, tăng tần số tim, làm ngắn thời kỳ trơ có hiệu quả, tăng tính kích thích của cơ tim làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim [66] Thần kinh phó giao cảm có tác dụng ngược lại với tác dụng của giao cảm Hệ thần kinh phó giao cảm tác động nhanh hơn hệ thần kinh giao cảm trong việc điều chỉnh nhịp tim [67] Hệ thần kinh phó giao cảm có tác dụng chống loạn nhịp bằng cách giảm nhịp tim và chống lại các tác động thúc đẩy loạn nhịp của hoạt động giao cảm [68] Hệ thống thần kinh phó giao cảm có vai trò làm gia tăng sự dao động của nhịp tim Sự dao động của nhịp tim càng lớn thì BTNT càng lớn dẫn đến

ít bị rối loạn nhịp tim hơn Hoạt động bất thường của thần kinh tự chủ có vai trò quan trọng gây ra hoặc duy trì các rối loạn nhịp thất ác tính, đặc biệt sau thiếu máu cơ tim Khi thần kinh giao cảm tăng hoạt động mà không được thần kinh phó giao cảm cân bằng thì sẽ thúc đẩy rối loạn nhịp tim bằng nhiều cơ chế khác nhau: (1) Giảm thời gian trơ của thất và ngưỡng rung thất, (2) Thúc đẩy hiệu điện thế hoạt động kích khởi, (3) Tính tự động gia tăng Bên cạnh

thần kinh tự chủ, những phản xạ thông qua các thụ thể áp lực (baroreceptors)

ở quai động mạch chủ hay ở xoang động mạch cảnh, các thụ thể hóa học (chemoreceptors) ở động mạch cảnh và động mạch chủ hay các thụ thể ở tâm nhĩ (atrial receptors), phản xạ hóa học của ĐMV cũng đều ảnh hưởng nhiều đến hoạt động của hệ tim mạch [63]

Bảng 1.3 Các phản ạ ảnh hưởng đến tần số tim

* Nguồn: theo Hansworth R (1995), Heart rate variability [63].

Phản xạ làm chậm nhịp tim Phản xạ làm tăng nhịp tim

Giãn nở phổi (mức trung bình)

Sự điều hòa tinh tế của TKTC đối với cơ thể là một cơ chế phức tạp và

có sự tương tác lẫn nhau Lượng giá được sự hoạt động của chúng sẽ cung cấp các thông tin hữu ích cho việc đánh giá tình trạng sức khỏe và bệnh tật [69], [63, 70] Mất ổn định về điện học của tim là một trong những yếu tố đầu tiên làm gia tăng các biến cố tim mạch như rối loạn nhịp thất và đột tử Đo đạc BTNT là một phương pháp đánh giá đặc tính của hệ TKTC thông qua cơ chế điều hòa và kiểm soát hoạt động tim mạch bằng các phản xạ giao cảm và phó giao cảm Vai trò quan trọng của tần số tim là yếu tố tạo nên cung lượng tim (cung lượng tim = thể tích tống máu × tần số tim) Trong điều hòa sinh lý cung lượng tim sự cân bằng có thể bị mất đi vì tần số tim và thể tích tống máu không phụ thuộc lẫn nhau, nhưng sự thay đổi tần số tim có thể dẫn đến kết quả làm thay đổi thể tích tống máu Biến đổi tần số tim ảnh hưởng đến cung lượng tim chủ yếu thông qua thay đổi thời gian tâm trương Do vậy, sự thay đổi thời gian đổ đầy tĩnh mạch cũng sẽ gây tác động thứ phát trên cung lượng tim[71], [63, 72], [73]

1.2.2.3 Các c hỉ số biến thiên nhịp tim theo thời gian

Dựa trên thời khoảng giữa các nhát bóp hoặc dựa vào sự khác nhau giữa các nhát bóp cạnh nhau, sự biến thiên thời khoảng giữa các nhát bóp được đo được chia thành 2 nhóm:

Nhóm thứ 1: là sự biến thiên trực tiếp trong chính các thời khoảng đó

Nhóm thứ 2: là sự khác nhau giữa các nhát bóp cạnh nhau Các chỉ số thường được tính toán [74], [75],[76]

- SDNN: Độ lệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R-R bình thường trên Holter điện tâm đồ 24 giờ Đơn vị tính là miligiây Giảm khi SDNN < 50ms, phản ánh mất nhịp sinh học, giảm tác động của hệ TKTC lên nhịp tim

- SDNN index (SDNNi): Số trung bình của độ 1ệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R-R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của Holter điện tâm đồ

24 giờ Đơn vị tính là miligiây Giảm khi SDNNi < 30ms

- SDANN index (SDANNi): Độ lệch chuẩn của số trung bình của tất cả các thời khoảng R-R bình thường trên toàn bộ các đoạn 5 phút của Holter điện tâm đồ 24 giờ Đơn vị tính là miligiây

- rMSSD: Căn bậc 2 số trung bình của bình phương sự khác biệt giữa những thời khoảng R-R bình thường đi sát nhau trong một kết quả Holter điện tâm

đồ Đơn vị tính là miligiây Giá trị này phản ánh chức năng TKPGC Giảm khi rMSSD < 15ms

- pNN50: Tỷ lệ của sự khác biệt giữa những thời khoảng R-R bình thường đi sát nhau mà lớn hơn 50 miligiây được tính toán trên toàn bộ Holter điện tâm

đồ 24 giờ Đơn vị tính là phần trăm (%) Giá trị này phản ánh chức năng TKPGC Giảm khi pNN50 <0,75

Các chỉ số BTNT theo thời gian đều có tương quan thuận với nhau SDNN và SDANN có tương quan rất cao, r-MSSD và pNN50 cũng có tương quan thuận với hệ số tương quan là 0,9 và có thể coi như thay thế được cho nhau Những chỉ số này đều biểu thị cho họat động của TKPGC [65, 77]

1.2.2.4 Các chỉ số biến thiên nhịp tim theo phân tích phổ tần số

Kết quả phân tích phổ BTNT chia thành 3 vùng tần số khác nhau [78], [79]

- HF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số cao (high frequency power), trong khoảng từ 0,15 đến 0,4 Hz Đơn vị: ms2 Đây là dải tần số theo nhịp hô hấp, biểu hiện hoạt động của TKPGC trong điều hòa hô hấp

- LF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số thấp (low frequency power), trong khoảng từ 0,04 đến < 0,15 Hz Đơn vị: ms2 Chỉ số này thể hiện hoạt động của

cả TKGC và TKPGC Tuy nhiên khi tăng trị số LF, người ta thườg quan sát thấy sự thay đổi của hoạt tính giao cảm Do đó, nhiều tác giả cho rằng LF đặc trưng nhiều hơn cho TKGC Vùng tần số này cũng biểu thị kết quả tác động của phản xạ thụ thể áp lực và quá trình điều hòa huyết áp

- VLF: Độ lớn của BTNT trong dải tần số rất thấp (very low frequency power), trong khoảng từ 0,0033 đến < 0,04 Hz Đơn vị: ms2 VLF đặc trưng

cho cơ chế kiểm soát của TKTC (cả giao cảm và phó giao cảm) lên quá trình

điều hòa thân nhiệt, hệ renin-angiotensin và các yếu tố thể dịch khác

- ULF: Độ lớn của biến thiên nhịp tim trong dải tần số cực thấp (ultra low frequency power), trong khoảng từ 0 đến < 0,0033 Hz Đơn vị: ms2

Ý nghĩa sinh lý phù hợp nhất của ULF cho đến nay vẫn chưa rõ, xong người

ta đã chứng minh được mối liên quan của nó với mức độ tiêu thụ oxy tối đa

trong hoạt động thể lực ULF phản ánh tác động của cả hệ TKGC và TKPGC

- Tỷ số LF/HF: chỉ số đặc trưng cho trương lực hoạt động của TKGC và độ

lớn LF/HF là một chỉ số có giá trị trong đánh giá cân bằng hoạt động giao

cảm - phó giao cảm

- TP: Tổng độ lớn của BTNT trên tất cả các dải tần số (total power) theo phân

tích phổ từ 0 - 0,4 Hz Đơn vị: ms2 TP có ý nghĩa sinh lý tương tự như HF

đều đặc trưng cho trương lực hoạt động TKPGC, còn ULF, VLF, LF và đặc

biệt là LF/HF liên quan đến hoạt động của TKGC Đáp ứng của TKPGC có

thể biểu thị trên một dải rộng các vùng tần số Trong khi đó, đáp ứng TKGC

chỉ biểu thị ở vùng tần số thấp dưới 0.15 Hz

- LF (n.u), HF (n.u): Việc đo VLF, LF, và các thành phần HF thường được

thực hiện trong các giá trị tuyệt đối của chỉ số ms2 LF và HF cũng có thể

được đo bằng đơn vị bình thường, đại diện cho các giá trị tương đối của mỗi

thành phần năng lượng tương ứng với TP trừ đi phần VLF [78], [79]

Ở người bình thường BTNT khá ổn định trên từng cá thể người bình

thường và thường biến đổi nhiều hơn về đêm với đỉnh cao ở giờ sáng sớm Sự

biến đổi này giảm theo tuổi tác và tăng hơn ở những người vận động thể

lực Ngoài ra, các nghiên cứu còn quan sát thấy nhiều mối liên quan khác

giữa BTNT với một số yếu tố sinh lý và bệnh lý có liên quan đến tình trạng

rối loạn hoạt động TKTC tim mạch [79]

1.2.2.4 Biến thiên nhịp tim trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Những biến cố tim mạch chẳng hạn như rối loạn nhịp đe dọa tính mạng

và biến cố mạch vành cấp tính, đã được biết đến là do sự kích hoạt của hệ