Luận án Tiến sĩ Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởirubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 145 tuổi

HỌC VIỆN QUÂN YNGUYỄN XUÂN ĐÔNG TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI LUẬN ÁN TIẾN

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN XUÂN ĐÔNG

TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN

KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN XUÂN ĐÔNG

TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN

Tôi xin cam đoan bản luận án này là công trình nghiên cứu nghiêm túc

và trung thực Tất cả số liệu và kết quả trong luận án chưa được công bốtrong bất kỳ công trình nào khác

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Xuân Đông

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Dịch tễ học bệnh sởi 4

1.1.1 Mầm bệnh 4

1.1.2 Nguồn truyền nhiễm 5

1.1.3 Phương thức lây truyền 5

1.1.4 Tính cảm nhiễm và miễn dịch 5

1.1.5 Tình hình bệnh Sởi 7

1.2 Dịch tễ học bệnh rubella 11

1.2.1 Mầm bệnh 11

1.2.2 Hội chứng rubella bẩm sinh 13

1.2.3 Nguồn truyền nhiễm 13

1.2.4 Phương thức lây truyền 14

1.2.5 Tính cảm nhiễm và miễn dịch 14

1.2.6 Tình hình bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh 15

1.3 Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi và rubella 18

1.3.1 Biện pháp dự phòng sởi và rubella 18

1.3.2 Biện pháp chống dịch 18

1.4 Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella 19

1.4.1 Vắc xin sởi 19

1.4.2 Vắc xin rubella 21

1.4.3 Vắc xin phối hợp sởi-rubella 22

1.5.2 Đặc điểm chủng rubella Takahashi 23

1.5.3 Quá trình sản xuất vắc xin MRVAC 23

1.6 Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởi và rubella 24

1.6.1 Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C 24

1.6.2 Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi 25

1.6.3 Vắc xin phối hợp sởi-rubella 25

1.6.4 Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella 28

1.6.5 Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu 35

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 Đối tượng nghiên cứu 39

2.1.1 Người tình nguyện 39

2.1.2 Vắc xin nghiên cứu 41

2.2 Địa điểm nghiên cứu 43

2.3 Thời gian nghiên cứu 43

2.4 Thiết kế nghiên cứu 44

2.5 Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu 44

2.5.1 Cỡ mẫu 44

2.5.2 Phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu 45

2.6 Công cụ và phương pháp thu thập số liệu 48

2.6.1 Thông tin đối tượng nghiên cứu và đánh giá tính an toàn 48

2.6.2 Xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch 49

2.7 Các chỉ số nghiên cứu 51

2.7.1 Chỉ số nhân chủng học 51

2.7.2 Đánh giá tính an toàn 51

2.7.3 Đánh giá tính sinh miễn dịch 56

2.8 Phương pháp phân tích số liệu 57

2.8.1 Phương pháp thống kê 57

2.8.2 Thuật toán thống kê sử dụng trong nghiên cứu 58

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 61

3.1.1 Phân bố theo tuổi 61

3.1.2 Phân bố theo giới 62

3.2 Tính an toàn của vắc xin MRVAC 63

3.2.1 Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm 63

3.2.2 Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm 67

3.2.3 Biến cố bất lợi nghiêm trọng 73

3.3 Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC 74

3.3.1 Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm 74

3.3.2 Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi 76

3.3.3 Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella 82

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 91

4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 91

4.2 Tính an toàn của vắc xin MRVAC 91

4.2.1 Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm 91

4.2.2 Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm 92

4.2.3 Biến cố bất lợi nghiêm trọng 98

4.3 Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC 99

4.3.1 Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm 99

4.3.2 Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi 104

4.3.3 Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella 108

KẾT LUẬN 116

KHUYẾN NGHỊ 118

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 119 TÀI LIỆU THAM KHẢO

AE Adverse Events (biến cố bất lợi)

AGMK African Green Monkey Kidney cell (tế bào thận khỉ xanh

CRS Congenital Rubella Syndrome (hội chứng rubella bẩm sinh)

GMV Geometric Mean Values (giá trị trung bình nhân)

HGKT Hiệu giá kháng thể

ISO Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế (International Organization

for Standardization)

IU International Unit (đơn vị quốc tế)

KDSV Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine

MMR Measles Mump Rubella (vắc xin sởi-quai bị-rubella)

MR Measles Rubella (vắc xin sởi-rubella)

PFU Plaque Forming Unit (đơn vị hình thành đám hoại tử)POLYVAC Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tếRCV Rubella Containing Vaccine (vắc xin chứa rubella)

SAE Serious Adverse Events (biến cố bất lợi nghiêm trọng)

SOP Quy trình vận hành chuẩn (Standard Operating Procedure)

Bảng Tên bảng Trang

2.1 Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm 512.2 Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm 533.1 Phân bố đối tượng trong nhóm từ 1 đến 2 tuổi theo nhóm nghiên cứu 613.2 Phân bố đối tượng trong nhóm từ > 2 đến < 18 tuổi theo nhóm

nghiên cứu 613.3 Phân bố đối tượng trong nhóm từ 18 đến 45 tuổi theo nhóm nghiên cứu .623.4 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới và nhóm nghiên cứu 623.5 Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 633.6 Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi 643.7 Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm trên 2 đến

dưới 18 tuổi 643.8 Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 18 đến

45 tuổi 653.9 Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo giới 653.10 Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo tỉnh 663.11 Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu .673.12 Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi .683.13 Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm trên 2 đến

dưới 18 tuổi 693.14 Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 18 đến

45 tuổi 703.15 Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo

giới tính 71

3.17 Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo nhóm tuổi 74

3.18 Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo giới tính 74

3.19 Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo nhóm tuổi 75

3.20 Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo giới tính 75

3.21 Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh kháng thể kháng vi rút sởi 76

3.22 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 76

3.23 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 77

3.24 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 78

3.25 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu 79

3.26 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 80

3.27 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu 81

3.28 Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 82

3.29 Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo giới tính và nhóm nghiên cứu 82

3.30 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 83

3.31 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu 84

3.32 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 85

3.33 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước

và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 853.34 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước

và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu 883.35 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm

theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 893.36 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm theo giới và nhóm

nghiên cứu 90

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

1.1 Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996 71.2 Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn

1984-2014 103.1 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và

sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu 773.2 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau

tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 843.3 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau

tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu 853.4 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước,

sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 873.5 Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước

và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu 88

Hình Tên hình Trang

1.1 Hình thái và cấu trúc vi rút sởi 4

1.2 Tỉ lệ mắc sởi/100.000 dân trên toàn cầu, năm 2004 8

1.3 Tình hình mắc sởi năm 2018 Nguồn: WHO 9

1.4 Cấu trúc vi rút rubella 12

1.5 Tỉ lệ mắc rubella toàn cầu năm 2018 17

1.6: Lịch sử các chủng sử dụng sản xuất vắc xin sởi 19

1.7 Sơ đồ khái quát quá trình sản xuất vắc xin MRVAC 24

2.1 Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu 46

2.2 Sơ đồ tiêm vắc xin và lấy máu xét nghiệm 48

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sởi và rubella là các bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút sởi và rubellagây ra Bệnh lây qua đường hô hấp và dễ gây dịch Biểu hiện của bệnh sởibao gồm: sốt, phát ban, viêm long đường hô hấp và xuất hiện nốt Koplik ởniêm mạc miệng Bệnh sởi có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm nhưviêm tai giữa, viêm phổi, tiêu chảy, khô loét giác mạc mắt, thậm chí có thểviêm não dễ dẫn đến tử vong, đặc biệt ở trẻ nhỏ, trẻ suy dinh dưỡng Triệuchứng của bệnh rubella gồm sốt, phát ban, sưng hạch bạch huyết sau tai, cổ,chẩm, đau khớp Bệnh rubella ở trẻ em thường nhẹ, ít biến chứng Các biếnchứng nặng thường gặp ở người lớn, đặc biệt là phụ nữ có thai Nếu người mẹnhiễm rubella trong 3 tháng đầu của thai kỳ có thể gây ra sảy thai, thai chếtlưu, hội chứng rubella bẩm sinh (Congenital Rubella Syndrome) và nhiễmrubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh [1], [2], [3]

Trên thế giới, tình hình dịch tễ của bệnh sởi, rubella và hội chứng rubellabẩm sinh đã thay đổi rất nhiều trong vài thập kỷ qua sau khi triển khai vắc xinphòng chống Tỉ lệ mắc, tử vong do bệnh sởi toàn cầu đã giảm 87% và 84%trong những năm gần đây, từ 145 ca/1 triệu dân và 550.100 người chết trongnăm 2000 xuống còn 19 ca/1 triệu dân và 89.780 người trong năm 2016 Sốmắc rubella giảm 97% từ 670.894 ca năm 2000 xuống 22.361 ca năm 2016.Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thông qua

Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở nămkhu vực và loại trừ bệnh rubella, hội chứng rubella bẩm sinh ở ít nhất nămkhu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020 Tuy nhiên, tính đến nay, sởi

và rubella vẫn lưu hành ở nhiều quốc gia với tỉ lệ mắc cao, mới chỉ có khuvực Châu Mỹ tuyên bố loại trừ sởi vào năm 2016, trong khi đó nhiều quốc giachưa triển khai vắc xin chứa rubella (Rubella Containing Vaccine) vàoChương trình tiêm chủng quốc gia, đặc biệt là khu vực Châu Phi [4], [5], [6]

Tại Việt Nam, nhờ áp dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng kết hợp vớicác Chương trình tiêm chủng chiến dịch hiệu quả đã góp phần giảm tỉ lệ mắc,

tử vong nhưng bệnh sởi vẫn đang lưu hành ở nước ta với chu kì dịch từ 3-5năm, mục tiêu loại trừ bệnh sởi năm 2017 được Chương trình tiêm chủng mởrộng và Bộ Y tế đặt ra đến nay vẫn chưa thực hiện được Đối với rubella,bệnh cũng đang lưu hành và có thời điểm bùng phát dịch, đặc biệt bệnh gâynên hội chứng rubella bẩm sinh ở trẻ em hàng năm làm tăng gánh nặng về y

tế, kinh tế và xã hội [7], [8], [9]

Lịch sử đã chứng minh vai trò của vắc xin trong công tác phòng chống sởi

và rubella Ở nước ta, vắc xin phối hợp sởi-rubella đã được Bộ Y tế đưa vào

sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia từ tháng 5/2015.Tuy nhiên, việc nguồn vắc xin này vẫn phải nhập ngoại cũng góp phần làmchậm tiến trình đạt được mục tiêu loại trừ sởi và rubella Để chủ động nguồnvắc xin nhằm đẩy mạnh nỗ lực trong công tác phòng chống dịch một cách tíchcực hơn thì việc sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella trong nước là yêu cầucấp thiết

Được sự hỗ trợ từ chính phủ Nhật Bản, Trung tâm nghiên cứu, sản xuấtvắc xin và sinh phẩm y tế - Bộ y tế (POLYVAC) đã được tiếp nhận công nghệsản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella từ công ty KDSV (Kitasato DaiichiSankyo Vaccines)-Nhật Bản Vắc xin phối hợp sởi và rubella MRVAC doTrung tâm POLYVAC sản xuất có thành phần và hàm lượng chủng vi rút sởiAIK-C tương tự vắc xin sởi đơn MVVAC Vắc xin này cũng do Trung tâmPOLYVAC sản xuất và đang được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng

mở rộng quốc gia của nước ta Vắc xin MRVAC được sản xuất từ vắc xin bánthành phẩm sởi chủng AIK-C và vắc xin bán thành phẩm rubella chủngTakahashi tương tự như công thức vắc xin phối hợp của Viện Kitasato, NhậtBản Tuy nhiên vắc xin MRVAC có một số yếu tố cải tiến trong quy trình sảnxuất, chất ổn định để phù hợp với điều kiện tại Việt Nam [10]

Trước khi vắc xin MRVAC được sử dụng trong Chương trình tiêm chủngquốc gia, cần đặt ra cho chúng ta một số câu hỏi: MRVAC có đạt được yêucầu về tính an toàn và tính sinh miễn dịch? Có phù hợp đặc điểm dịch tễ, giaiđoạn phòng chống sởi và rubella hiện nay ở nước ta? Có những khuyến cáo gìkhi sử dụng MRVAC rộng rãi trong Chương trình tiêm chủng định kì vàchiến dịch ở nước ta?

Nhằm góp phần giải đáp những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu “Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh

sởi-từ 1-45 tuổi” để đánh giá các đặc điểm của MRVAC qua thử nghiệm lâm

sàng với các mục tiêu cụ thể sau:

1 Đánh giá tính an toàn của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC)

do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016

2 Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC do POLYVACsản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnhHòa Bình và Hà Nam, năm 2016

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học bệnh sởi

1.1.1 Mầm bệnh

1.1.1.1 Hình thái và cấu trúc

Vi rút sởi thuộc họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus, hình cầu, đường

kính 100-250 nm, chứa ARN sợi đơn, trọng lượng phân tử 4,6 x 106 dalton,

vỏ capsid đối xứng xoắn và có bao ngoài [11]

Hình 1.1 Hình thái và cấu trúc vi rút sởi

*Nguồn: Moss W.J và cộng sự (2006) [12]

Cấu trúc vi rút sởi gồm sợi xoắn ARN, nucleocapsid (N), phosphoprotein(P), Larger protein (L), protein Matrix (M), protein C, V và các gai nhúglycoprotein do Hemag-glutinin (H) và Fusion (F) tạo thành [13]

1.1.1.2 Sức đề kháng của vi rút

Vi rút sởi có tính đề kháng yếu, ở 560C sau 30 phút vi rút mất khả nănglây nhiễm, tồn tại trên 5 năm ở nhiệt độ lạnh -700C Vi rút sởi nhạy cảm vớiánh sáng mặt trời và nhiều tác nhân lý hóa, rất nhạy cảm với ether [11]

1.1.1.3 Phân bố kiểu gen vi rút sởi

Hiện nay, tổ chức y tế thế giới đã ghi nhận 24 kiểu gen vi rút sởi bao gồm:

A, B1, B2, B3, C1, C2, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, E,

F, G1, G2, G3, H1 và H2 Năm 2016, có 4.796 báo cáo về trình tự vi rút sởi,

trong đó bao gồm 666 mẫu kiểu gen B3 (36 nước), 44 mẫu kiểu gen D4 (4nước), 1.407 mẫu kiểu gen D8 (43 nước), 87 mẫu kiểu gen D9 (4 nước) và2.592 mẫu kiểu gen H1 (13 nước) [4], [14].

Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Nguyễn Hạnh Phúc, Vũ Thị PhươngLiên và cộng sự cho thấy kiểu gen vi rút sởi gây dịch tại miền bắc Việt Namgiai đoạn 2006-2013 là H1 [15], [16]

1.1.2 Nguồn truyền nhiễm

Người bệnh là nguồn truyền nhiễm duy nhất Thời kỳ lây nhiễm vi rútxuất hiện từ cuối giai đoạn ủ bệnh tương ứng với khoảng thời gian 4 ngàytrước đến 4 ngày sau khi xuất hiện ban Thời kỳ tiền triệu với các triệu chứng

ho, hắt hơi là giai đoạn lây nhiễm mạnh nhất Do vậy, khi ca sởi được pháthiện, chủ yếu sau xuất hiện ban thì người bệnh đã có thể gây lây nhiễm chonhiều người khác Không có tình trạng người lành mang vi rút[17], [18]

1.1.3 Phương thức lây truyền

Bệnh sởi lây bằng những giọt nhỏ từ mũi họng người bệnh phát tán vàotrong không khí trong khi ho và hắt hơi, vi rút xâm nhập vào đường hô hấptrên của người lành, qua niêm mạc vào máu rồi sinh sản ở các tổ chức đường

hô hấp, sau đó gây bệnh và phát tán [18]

Vi rút sởi có khả năng lây truyền cao nên dễ gây dịch có quy mô lớn Một

ca sởi có thể lây bệnh cho 12-18 người khác Khả năng lây truyền cho các đốitượng cảm nhiễm trong quần thể hẹp là trên 90% [19], [20]

1.1.4 Tính cảm nhiễm và miễn dịch

Tất cả những người chưa có miễn dịch đầy đủ với sởi ở tất cả mọi lứa tuổiđều có nguy cơ mắc bệnh Miễn dịch sau mắc sởi là bền vững suốt đời Miễndịch đối với bệnh sởi có được qua nhiều con đường như: mẹ sang con, truyềnmáu, huyết thanh, miễn dịch sau mắc sởi và tiêm vắc xin

Miễn dịch thụ động tự nhiên Miễn dịch được truyền một cách tự nhiên từ

mẹ sang con trong quá trình mang thai hoặc qua sữa mẹ Vì hiệu giá khángthể do tiêm vắc xin suy giảm nhanh hơn so với nhiễm bệnh tự nhiên nên

những trẻ sơ sinh có mẹ chưa từng mắc sởi hoang dã dễ mắc bệnh, cần cânnhắc tiêm chủng cho những đối tượng này ở lứa tuổi sớm hơn [19], [21].

Miễn dịch thụ động nhân tạo Truyền máu, huyết thanh hoặc huyết tương

cũng sẽ cung cấp miễn dịch thụ động cho người nhận Phòng bệnh bằng Ig có

ý nghĩa quan trọng với những người có nguy cơ cao bị biến chứng do bệnhsởi như trẻ em dưới 12 tháng tuổi và người bị suy giảm miễn dịch [14], [22]

Miễn dịch chủ động tự nhiên Sau khi bị nhiễm vi rút sởi, cơ thể sẽ sản

sinh ra các kháng thể chống lại vi rút sởi, giúp cơ thể hồi phục và tạo ra miễndịch lâu dài Sự xuất hiện của kháng thể IgM cho thấy người bệnh bị nhiễm virút sởi Kháng thể IgG xuất hiện muộn hơn, đạt mức đỉnh trong vòng 4 tuầnsau phát ban sau đó giảm chậm Khi vi rút sởi tái xâm nhập, cơ thể nhanhchóng khởi động quá trình đáp ứng miễn dịch, tăng hiệu giá kháng thể dịchthể và tế bào miễn dịch để bảo vệ cơ thể không bị lây nhiễm [21], [23]

Miễn dịch chủ động nhân tạo Miễn dịch cơ thể có được do chủ động đưa

vắc xin vào cơ thể để phòng bệnh Thời gian xuất hiện đáp ứng miễn dịch sautiêm vắc xin xảy ra sớm hơn một vài ngày nhưng hiệu giá kháng thể IgGkháng sởi thấp hơn so với sau khi mắc bệnh Khoảng 85% và 95% trẻ hìnhthành kháng thể sau khi được tiêm chủng vào lúc 9 tháng và 12 tháng tuổi;sau 10-15 năm tiêm có 5% trẻ mất mức kháng thể bảo vệ Sau mỗi năm, sốlượng trẻ không được bảo vệ sẽ bổ sung thêm vào khối cảm nhiễm trong cộngđồng Tùy theo tỷ lệ tiêm chủng, cứ mỗi 3-5 năm số cảm nhiễm cộng dồn tănglên, khi đó dịch sởi có nguy cơ xuất hiện Như vậy tỷ lệ tiêm chủng càng thấp,dịch càng sớm quay trở lại [21], [24]

Miễn dịch cộng đồng Tỉ lệ cá thể trong quần thể có miễn dịch rất quan

trọng trong việc cắt đứt lây truyền và loại trừ sởi Do sởi là một trong nhữngtác nhân có khả năng lây nhiễm nhiều nhất nên tỉ lệ miễn dịch của quần thểcần đạt để loại trừ rất cao, ước tính dao động từ 55-96%, đối với quần thể đôthị cần ít nhất 95% [19]

1.1.5 Tình hình bệnh Sởi

1.1.5.1 Trên thế giới

 Giai đoạn trước triển khai vắc xin sởi

Trước khi vắc xin sởi được giới thiệu, vi rút sởi được biết đến như mộttrong những mầm bệnh nguy hiểm nhất, hơn 90% dân số từng mắc bệnh sởi ởtrước tuổi 15 Ước tính hàng năm có hơn 2 triệu ca tử vong do sởi [25]

 Giai đoạn triển khai chiến lược tiêm chủng 1 mũi vắc xin

Tỉ lệ mắc sởi tại Mỹ giai đoạn 1981-1985 ở mức dưới 5/100.000 dân,giảm 97% so với trước khi triển khai vắc xin Tương tự, tỉ lệ mắc sởi tạiCanada đã giảm xuống 9,4-2,4/100.000 dân vào năm 1987-1988 Tại Anh, tỉ

lệ mắc trung bình hàng năm giảm từ 240/100.000 dân giai đoạn 1974-1977xuống 167/100.000 dân giai đoạn 1983-1987 [26]

1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 Năm

Biểu đồ 1.1 Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996

*Nguồn: CDC (1998) [27]

 Giai đoạn thực hiện chiến lược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi

Trong giai đoạn từ năm 2000-2012, số lượng các quốc gia triển khai chiếnlược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi tăng từ 96 (50%) lên 145 (75%), tương ứng

là số ca mắc sởi trên thế giới giảm từ 853.480 ca xuống 226.722 ca Tỉ lệ mắcsởi giảm 77%, từ 146 xuống còn 33 ca/1 triệu dân, ghi nhận ở tất cả các khu

vực Trong giai đoạn này, khu vực Châu Mỹ duy trì tỉ lệ mắc sởi ở mức < 5ca/1 triệu dân Năm 2012, báo cáo tỉ lệ mắc ở khu vực Tây Thái Bình Dương

là 6 ca/1 triệu dân, mức thấp kỉ lục, các quốc gia ghi nhận tỉ lệ mắc < 5 ca/1triệu dân là 64% [28]

Hình 1.2 Tỉ lệ mắc sởi/100.000 dân trên toàn cầu, năm 2004

*Nguồn: WHO (2007) [23]

 Tình hình loại trừ bệnh sởi

Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thôngqua Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ởnăm khu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020, các nước ở cả 6 khu vựcthông qua các mục tiêu loại trừ sởi trước năm 2020 [4]

Năm 2016, bốn khu vực WHO đã có Ủy ban xác minh của riêng mình.Tháng 9 năm 2016, Ủy ban xác minh khu vực Châu Mỹ đã tuyên bố loại trừsởi trên toàn khu vực Năm 2016, Ủy ban khu vực Châu Âu xác nhận loại trừsởi tại 24 nước Hai nước thuộc khu vực Đông Nam Châu Á được xác minhloại trừ sởi vào năm 2017 là Bhutan và Maldives Ủy ban khu vực Tây Thái

Bình Dương xác nhận năm quốc gia Australia, Hàn Quốc, Nhật Bản, Brunei

và Cambodia cùng hai khu vực tự trị Macao và Hồng Kông (Trung Quốc) loạitrừ sởi vào năm 2016 [4]

Tuy nhiên, năm 2018, dịch sởi vẫn lưu hành với tỉ lệ mắc cao tại nhiềunước như: Ấn Độ (66.794 ca mắc, tỉ lệ 50,55 ca/1 triệu dân), Ukraina (34.218

ca mắc, tỉ lệ 770,01 ca/1 triệu dân), Philippines (12.243 ca mắc, tỉ lệ 118,50ca/1 triệu dân), Yemen (9.499 ca mắc, tỉ lệ 344,36 ca/1 triệu dân), Serbia(5.725 ca mắc, tỉ lệ 649,09/1 triệu dân) Loại trừ sởi vẫn là thách thức với mụctiêu vùng nói riêng và thế giới nói chung [6]

Hình 1.3 Tình hình mắc sởi năm 2018

*Nguồn: WHO (2018) [6]

1.1.5.2 Tại Việt Nam

 Giai đoạn trước triển khai vắc xin

Tại Việt Nam, theo báo cáo hàng năm của Viện Vệ sinh dịch tễ Trungương giai đoạn từ năm 1979-1984, tỉ lệ mắc sởi dao động từ 69,4-137,7/100.000 dân, tỉ lệ chết do sởi dao động từ 0,23-0,6/100.000 dân [29]

 Giai đoạn triển khai lịch tiêm chủng 1 liều vắc xin

Vắc xin sởi được triển khai trong chương trình TCMR cho trẻ em từ 9-11tháng tuổi từ năm 1985 Cùng với việc mở rộng diện triển khai và tăng tỉ lệtiêm chủng vắc xin sởi, tỉ lệ mắc sởi tại Việt Nam đã giảm từ 150,5/100.000dân vào năm 1984 xuống 8,5/100.000 dân vào năm 2002, giảm 17,7 lần Tuynhiên, trong thập kỷ 90, chiều hướng của bệnh sởi ít thay đổi Trong giai đoạnnày dịch sởi vẫn tiếp tục xảy ra hàng năm nhưng quy mô nhỏ hơn giai đoạntrước năm 1990 Sởi vẫn là bệnh tử vong hàng thứ chín trong giai đoạn 1996-

217 ca so với 6.755 ca trong năm 2002 [29]

Theo tác giả Murakami H và cộng sự (2008), tỉ lệ mắc sởi một năm saukhi hoàn tất chiến dịch toàn quốc (0,14/100.000 dân vào năm 2004) đã giảm

39 lần so với năm trước chiến dịch (5,44/100.000 dân vào năm 2001) Từnăm 2006, cả nước triển khai tiêm chủng mũi hai vắc xin sởi Năm 2007, trêntoàn quốc ghi nhận 17 ca sởi, trong đó có 4 ca sởi xác định phòng thí nghiệm.Đây là năm có số mắc sởi thấp nhất kể từ khi triển khai vắc xin sởi Khôngghi nhận ca tử vong do sởi từ năm 2002-2007 [30]

Những năm tiếp theo, dịch sởi tiếp tục diễn biến theo tính chất chu kì.Trong giai đoạn 2008-2012 có 4.851 ca mắc sởi tại khu vực miền Bắc Sốmắc sởi tăng cao vào năm 2009 (3.601 ca), giảm ở năm 2012 (185 ca) Riêng

số mắc sởi trong năm 2009 chiếm tới 74,2% tổng số mắc của cả giai đoạn Tỷ

lệ mắc sởi năm 2009 (9,4/100.000 dân) cao gấp 20 lần so với năm 2012(0,47/100.000 dân) Không ghi nhận ca tử vong do sởi [31]

Năm 2013-2014, dịch sởi quay trở lại với quy mô lớn hơn Năm 2013 cảnước ghi nhận 1.123 ca mắc và năm 2014 là 15.877 ca, tương ứng với tỉ lệ 1,3

và 17,4/100.000 dân Sau dịch sởi năm 2014, số ca mắc sởi giảm dần trongnăm 2015, 2016 và tăng trở lại vào năm 2017 Năm 2018 ghi nhận số ca mắctăng mạnh, tích lũy đến tháng 11 cả nước có 5.593 trường hợp sốt phát bannghi sởi, trong đó 1.396 trường hợp mắc sởi dương tính, 02 trường hợp tửvong tại Hưng Yên và Thành phố Hồ Chí Minh So với cùng kỳ năm 2017 sốmắc sốt phát ban tăng 14 lần Với diễn biến dịch sởi còn phức tạp như hiệntại, có thể thấy mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở Việt Nam còn nhiều nan giải vàthách thức [7], [32], [33], [34]

1.2 Dịch tễ học bệnh rubella

1.2.1 Mầm bệnh

1.2.1.1 Hình thái và cấu trúc

Vi rút rubella là thành viên duy nhất của nhóm Rubivirus, thuộc họ

Togaviridae, hình cầu, đường kính từ 60 đến 70 nm, chứa một sợi ARN [35].

Hình 1.4 Cấu trúc vi rút rubella

*Nguồn: WHO (2018) [36]

Hạt vi rút chứa 3 cấu trúc polypeptide: 2 glycoprotein màng E1, E2 vàmột protein C, gắn với ARN không bị glycosyl hoá Sự khác nhau giữa cácchủng do sự khác biệt về mặt kháng nguyên của E2 [35], [36]

1.2.1.2 Sức đề kháng

Vi rút rubella có thể bị bất hoạt sau 30 phút ở nhiệt độ 560C, khả năngnhiễm trùng bị mất nhanh chóng ở -200C, nhạy cảm với dung môi lipid, axítyếu, kiềm, tia cực tím và một loạt các chất khử trùng như natri hypoclorit 1%,ethanol và formaldehyde 70% [36]

1.2.1.3 Phân bố kiểu gen vi rút rubella

Hiện nay, WHO công nhận 12 kiểu gen chính thức gồm 1B, 1C, 1D, 1E,1F, 1G, 1H, 1I, 1J, 2A, 2B, 2C và 1 kiểu gen tạm thời 1a Trong đó, bốn kiểugen 1D, 1F, 1I và 2A từ lâu không được báo cáo, các kiểu gen này được xemnhư bất hoạt hoặc có thể đã tuyệt chủng [37]

Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Trần Đình Nguyên, Phạm Văn Hùng,Đặng Tiến Trường, Triệu Thị Thanh Vân và cộng sự trên mẫu bệnh phẩm thuthập được ở cả đối tượng trẻ em, phụ nữ mang thai và người lớn cho thấy kiểugen rubella lưu hành ở nước ta là 2B [38], [39], [40]

1.2.2 Hội chứng rubella bẩm sinh

Người mẹ nhiễm rubella khi mang thai rất dễ lây truyền cho thai nhi, gây

ra khuyết tật các cơ quan Tỉ lệ mắc hội chứng rubella bẩm sinh (CRS) caonhất ở giai đoạn đầu thai kỳ và giảm dần theo tuổi thai Có thể có tới 1/3 trẻkhông có triệu chứng bất thường sau khi sinh nhưng có thể có một số triệuchứng xuất hiện muộn như đái tháo đường, u tuyến giáp và béo phì Hộichứng rubella mở rộng (sa sút trí tuệ, đái tháo đường type I) có thể phát triển

muộn ở độ tuổi 20 hoặc 30 tuổi [41], [42]

Tần số xuất hiện của các dị tật trong CRS cũng khác nhau Theo Reef S.E

và cộng sự, các dị tật thường gặp bao gồm: khiếm thính (60%), dị tật tim(45%), còn ống động mạch (20%), hẹp van động mạch phổi ngoại biên (12%),tật đầu nhỏ (27%), đục thủy tinh thể (25%), sinh nhẹ cân (23%), gan lách to(19%), ban xuất huyết (17%), thiểu năng trí tuệ (13%), viêm não-màng não(10%), bệnh các đầu xương dài (7%) và bệnh lý võng mạc (5%) [43] Ở ViệtNam, Nguyễn Quảng Bắc nghiên cứu thấy tần số các bất thường gồm tăngnhãn áp là 12%, đục thủy tinh thể 44%, viêm sắc tố võng mạc 4%, bất thường

về tim mạch 72%, hẹp động mạch phổi 56%, gan to 56%, vàng da và ban xuấthuyết 88%, chu vi vòng đầu nhỏ 96%, nhẹ cân 92,3% và chiều dài xương đùingắn 100% [44]

1.2.3 Nguồn truyền nhiễm

Người đang mắc bệnh là nguồn truyền nhiễm duy nhất, thời kỳ phát banlây nhiễm cao nhất, thời gian lây nhiễm trước và sau khi phát ban 1-2 tuần.Riêng trẻ mắc CRS có thời gian đào thải vi rút kéo dài có khi hàng năm sausinh Có thể phân lập được vi rút từ dịch mũi họng, phân, nước tiểu, dịch nãotuỷ, nước mắt của trẻ mắc CRS với tỷ lệ trên 80% ở trẻ dưới 1 tháng tuổi,62% ở trẻ 1-4 tháng tuổi, 33% ở trẻ 5-8 tháng tuổi, 11% ở trẻ 9-12 tháng tuổi,

và chỉ có 3% ở năm thứ hai [2], [45]

1.2.4 Phương thức lây truyền

Bệnh lây theo đường hô hấp thông qua các giọt nhỏ khi ho, hắt hơi Trẻnhiễm rubella bẩm sinh đào thải rất nhiều vi rút ở dịch tiết hầu-họng, nướctiểu trong vòng 1 năm Do vậy, tiếp xúc trực tiếp dễ bị lây nhiễm Thai nhinhiễm rubella từ mẹ qua đường nhau thai nên nhiễm rubella ở thời kỳ đầuthường gây ra bệnh rubella bẩm sinh Chỉ số lây nhiễm cơ bản Ro của rubella

là 6-7, thấp hơn một nửa so với sởi Để ngăn sự lan truyền của rubella thì tỉ lệmiễn dịch quần thể cần đạt 83-85% [2], [36]

Theo Dontigny L và cộng sự, khi thai phụ bị nhiễm rubella trong khoảng

3 tháng đầu mang thai, tỉ lệ thai nhi bị nhiễm là gần 80%, giảm xuống 25%vào cuối 3 tháng giữa, tỉ lệ tăng lên từ 35% tại 27-30 tuần, đến gần 100% sau

36 tuần [41] Theo Stohl H và cộng sự, tỉ lệ mẹ truyền rubella cho thai nhi là25-90% [42] Theo Miller E và cộng sự, tỉ lệ thai bị lây nhiễm rubella từ mẹ

là hơn 80% trong suốt 12 tuần đầu thai nghén, 54% ở tuần 13-14 và 25% ởcuối 3 tháng thứ hai [46]

1.2.5 Tính cảm nhiễm và miễn dịch

Mọi lứa tuổi đều có thể mắc rubella Trẻ bị cảm nhiễm ngay từ khi hếtkháng thể thụ động của mẹ truyền cho Miễn dịch chủ động có được khi bịnhiễm tự nhiên hoặc tiêm vắc xin Miễn dịch sau khi bị nhiễm là bền vững vàkéo dài suốt đời Miễn dịch do tiêm vắc xin cũng khá bền vững tùy thuộc vàoquá trình tiếp xúc với các trường hợp lưu hành dịch địa phương [47]

Miễn dịch chủ động tự nhiên Miễn dịch dịch thể và tế bào được hình

thành sau khi nhiễm rubella Kháng thể IgM và IgG đặc hiệu được tìm thấyvào ngày 14-18 sau khi nhiễm IgM giảm nhanh và biến mất sau 2 tháng, IgGtiếp tục được duy trì Miễn dịch tế bào hình thành sau miễn dịch dịch thể 1tuần và tồn tại suốt đời Ở trẻ mắc CRS, kháng thể IgM có thể tồn tại đến 1năm, 50% biến mất sau 6 tháng [36]

Miễn dịch chủ động nhân tạo Vắc xin tạo cả 2 kháng thể IgM, IgG và

miễn dịch tế bào IgM cũng được hình thành sớm, đạt đỉnh sau 1 tháng sautiêm và kéo dài hơn 1 tháng, có thể lâu hơn ở mức thấp Miễn dịch dịch thểhình thành chậm hơn và đạt mức thấp hơn so với nhiễm vi rút tự nhiên Miễndịch tế bào không có giá trị bảo vệ [3].

Miễn dịch thụ động Globulin huyết thanh miễn dịch có chứa kháng thể

kháng rubella đã được sử dụng tiêm cho phụ nữ mang thai để ngăn ngừa CRS

và ngăn nhiễm rubella ở người khỏe mạnh nhưng không có hiệu quả rõ rệt.Kháng thể do mẹ cung cấp giúp trẻ chống lại rubella ở những tháng đầu đờinhưng tiêm vắc xin cho trẻ trước khi kháng thể suy yếu dẫn đến tiêm chủngthất bại hoặc đáp ứng miễn dịch kém [3], [36]

Miễn dịch cộng đồng Rubella lây truyền ít hơn bệnh sởi nên tỉ lệ miễn

dịch quần thể cần đạt để loại trừ cũng thấp hơn với mức chỉ 83-85% Rubella

có thể biến mất do hậu quả của các hoạt động loại trừ bệnh sởi, điển hình là

sử dụng các vắc xin phối hợp sởi rubella, quá trình loại trừ rubella ở Châu Mỹ

là ví dụ tiêu biểu [19]

1.2.6 Tình hình bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh

1.2.6.1 Trên thế giới

 Giai đoạn trước triển khai tiêm vắc xin

Giai đoạn này, ghi nhận dịch rubella nhỏ lẻ xảy ra ở Mỹ với chu kì 6-9năm, dịch lớn theo chu kì 10-30 năm Tại Châu Âu, dịch lớn xảy ra theo chu

kì 4 năm ở các nước Đông Âu, còn ở Anh là 8-9 năm [48]

 Giai đoạn sau triển khai vắc xin

Khu vực Châu Âu: Những năm 1980, một số nước trong khu vực đã bắt

đầu triển khai tiêm chủng RCV Trong giai đoạn 1991-2000, số trường hợpmắc rubella hàng năm trong khu vực còn khoảng 0,5 triệu Có 28 quốc giabáo cáo với tổng cộng 157 trường hợp CRS năm 2000 (2,6 trường hợp /100.000 dân) Giai đoạn 2000-2009 ghi nhận số mắc trung bình hàng nămhơn 300.000 ca và giai đoạn 2000-2009 chỉ còn dưới 20.000 ca/năm Năm

2017, toàn khu vực báo cáo có 696 ca mắc, cho thấy xu hướng giảm đáng kể

so với năm 2016 (1.264 ca) và 2015 (2.161 ca) [49], [50], [51]

Khu vực Châu Mỹ: Đến tháng 9 năm 2004, tổng số 43 quốc gia và vùng

lãnh thổ trong khu vực đã triển khai RCV (MR hoặc MMR) Với việc gia tănggiám sát, số ca mắc rubella được ghi nhận tăng từ 7.640 năm 1990 lên130.375 năm 1997 Trong giai đoạn 1998-2006, số mắc rubella giảm 98%, từ135.947 xuống 2.998 ở Châu Mỹ [52], [53], [54]

Khu vực Châu Á: Ở Trung Quốc, sau khi đưa RCV vào Chương trình tiêm

chủng mở rộng năm 2008, tỉ lệ mắc giảm từ 91,09/1 triệu dân xuống 1,16 ca/1triệu dân vào năm 2017 Ở Nhật Bản, RCV bắt đầu được tiêm cho nữ sinhtrung học năm 1977 và tiêm cho trẻ em vào năm 1989 Từ năm 1994 đến naykhông có dịch lớn nhưng vẫn có dịch ở địa phương Ở Hàn Quốc, RCV đượcđưa vào Chương trình tiêm chủng quốc gia năm 1985, kết quả là tỉ lệ mắcrubella rất thấp, chỉ dưới 1 ca/1 triệu dân [55], [56], [57], [58]

Khu vực Đông nam Châu Á: Đến cuối năm 2016, 8 nước (73%) đã triển

khai tiêm RCV Từ năm 2010 đến năm 2016, báo cáo tỷ lệ mắc rubella hàngnăm ở khu vực giảm 37%, từ 8,6 xuống còn 5,4 ca/1 triệu dân [59]

Khu vực Châu Úc: Ở Australia, kể từ khi triển khai phổ cập RCV năm

1989, tỉ lệ mắc và số ca CRS giảm mạnh Giai đoạn năm 2008-2012 tỉ lệ chỉcòn 0,18/100.000 dân cùng với 2 ca CRS được báo cáo [60], [61]

 Mục tiêu loại trừ bệnh rubella

Năm 2012, Kế hoạch hành động vắc-xin toàn cầu và Kế hoạch chiến lượcsởi và rubella toàn cầu (2012-2020) được Hội đồng Y tế Thế giới thông qua,

cả hai kế hoạch đều bao gồm các mục tiêu để loại bỏ rubella và CRS trong ítnhất hai khu vực của WHO vào năm 2015 và ít nhất năm khu vực của WHOđến năm 2020 [62]

Năm 2016, hai khu vực Châu Mỹ và Châu Âu có ủy ban xác minh khuvực để xác minh loại bỏ rubella Tại khu vực Châu Mỹ, dịch rubella và các

trường hợp CRS cuối cùng đã được báo cáo trong năm 2009 và khu vực đãđược xác minh không có dịch rubella lưu hành vào tháng 4 năm 2015 Trongkhu vực Châu Âu, 33/53 quốc gia (62%) đã tuyên bố không có dịch rubellalưu hành vào năm 2016 Theo WHO, số ca mắc rubella toàn cầu trong năm

2018 có xu hướng giảm so với năm 2016 và 2017 nhưng vẫn lưu hành ở nhiềukhu vực trên thế giới [5], [6]

Hình 1.5 Tỉ lệ mắc rubella toàn cầu (số ca mắc/100.000 dân ) năm 2018

giám sát hội chứng rubella bẩm sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm2010-2016 thấy có 71 trường hợp xác định CRS [8], [9], [63].

1.3 Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi và rubella

1.3.1 Biện pháp dự phòng sởi và rubella

Biện pháp dự phòng không đặc hiệu: đeo khẩu trang, nâng cao sức đềkháng cơ thể bằng ăn uống đủ chất dinh dưỡng, bổ sung hợp lý các vitamin vàkhoáng chất, cách ly tránh lây lan cho người xung quanh, tiến hành khử trùng,tăng cường thông khí nơi ở, làm việc, giáo dục cộng đồng về bệnh sởi, rubella

để người dân chủ động phát hiện bệnh

Dự phòng đặc hiệu: tiêm vắc xin là biện pháp phòng bệnh chủ động quantrọng và hiệu quả nhất Mỗi trẻ em cần được tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi vàtiêm vắc xin chứa rubella cho trẻ từ 9 tháng tuổi trở lên Cần chú trọng tiêmcho trẻ em, nữ tuổi sinh đẻ và nhóm nguy cơ cao, vùng nguy cơ cao, nhữngngười đi vào vùng dịch Có thể sử dụng vắc xin đơn hoặc phối hợp [64]

1.3.2 Biện pháp chống dịch

Đối với bệnh nhân: Cách ly và chăm sóc y tế bệnh nhân trong 7 ngày kể từkhi phát ban Trẻ em mắc CRS dưới 1 tuổi cần hạn chế tối đa cho tiếp xúc vớingười khác, đặc biệt là cho tiếp xúc với phụ nữ có thai cho đến khi xét nghiệmnước tiểu, dịch ngoáy họng âm tính với vi rút rubella

Đối với cộng đồng: thực hiện tuyên truyền, yêu cầu tăng cường vệ sinh cánhân, hạn chế tiếp xúc với người bệnh, đeo khẩu trang y tế và các trang bịphòng hộ cá nhân, phụ nữ có thai tuyệt đối không tiếp xúc với người mắcbệnh rubella, hạn chế tập trung đông người, hội họp, đặc biệt tại những phòngchật hẹp, ít thông khí ở khu vực ổ dịch Thực hiện khử trùng bằng các chất tẩyrửa thông thường và vệ sinh thông khí Xử lý ổ dịch, tăng cường công tácgiám sát phát hiện ca mắc mới, trường hợp CRS, triển khai tiêm vắc xinchống dịch, thực hiện các biện pháp kiểm dịch đối với những người đi ra, đivào vùng dịch Việc triển khai vắc xin chống dịch căn cứ vào tình hình dịch tễ

vụ dịch[64]

1.4 Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella

1.4.1 Vắc xin sởi

1.4.1.1 Trên thế giới

Sau khi Enders và Peebles phân lập, nhân rộng vi rút sởi trong mô tế bào,vắc xin đã được nghiên cứu, phát triển, thử nghiệm và cấp phép nhanh chóng.Chủng vi rút sau khi phân lập được đặt tên Edmonston và đã được sử dụngsản xuất vắc xin rộng rãi trên thế giới Nhiều loại vắc xin sống giảm độc lựcđược phát triển hầu hết có nguồn gốc từ chủng Edmonston [14]

CAM: Chick chorioallantoic membrane (Tế bào màng đệm túi niệu gà), CE: Chick Embryo intra-amniotic cavity (Tế bào màng ối phôi gà), CEF: Chick Embryo Fibroblast (Tế bào sợi bào thai gà), DK: Dog Kidney (Tế bào thận chó), GPK: Guinea Pig Kidney (Tế bào thận chuột lang), HA: Human Amnion (Tế bào màng ối người), HK: Human Kidney (Tế bào thận người).

Hình 1.6: Lịch sử các chủng sử dụng sản xuất vắc xin sởi

*Nguồn: Bankamp B và cộng sự (2011) [65]

Phân tích giải trình tự các gen F, H, N và M cho thấy sự khác biệt vềnucleotid không quá 0,6% giữa các chủng vắc xin có nguồn gốc từ chủngEdmonston Một số chủng vắc xin như AIK-C, Moraten, Rubeovax, Schwarz

và Zagreb được phát triển từ chủng Edmonston Chủng CAM-70,

Changchun-47, Leningrad-4 và Shanghai-191 có nguồn gốc từ 4 chủng vi rút hoang dạiđược phân lập khác Các chủng vắc xin hiện nay đều có cùng một kiểu gen làgenotype A [14]

Hiện nay, vắc xin chủng Moraten chỉ được sử dụng ở Mỹ, vắc xin chủngSchwarz chiếm ưu thế ở các quốc gia khác Một số vắc xin sản xuất từ chủngsống giảm độc lực khác như AIK-C, Schwarz F88, CAM-70 và TD 97 đangđược phát triển và sử dụng ở Nhật Bản CAM-70 và TD 97 có nguồn gốc từchủng Tanabe, chúng cũng được sử dụng rộng rãi ở Trung Quốc từ năm 1965.Vắc xin chủng Leningrad-16 đã được giới thiệu ở Nga vào năm 1967 và đã làchủng vắc xin chủ yếu ở Đông Âu Vắc xin chủng Edmonston-Zagreb được

sử dụng phổ biến ở Nam Tư từ năm 1969, nó có nguồn gốc từ chủngEdmonston và được cấy truyền thêm trên tế bào WI-38 Vắc xin này đangđược vài đơn vị khác nhau sản xuất và sử dụng rộng rãi ở các nước đang pháttriển Các chủng vắc xin khác được nuôi cấy trên tế bào lưỡng bội ngườiMRC-5 và R-17 ở Iran và Trung Quốc [14]

1.4.1.2 Tại Việt Nam

Năm 2007, được sự giúp đỡ của chính phủ Nhật Bản, Trung tâmPOLYVAC đã sản xuất thành công vắc xin sởi MVVAC cả từ bán thànhphẩm và từ chủng AIK-C do viện Kitasato cung cấp Hiệu giá vắc xin bị giảmtrong quá trình đông khô và bảo quản là thấp, đảm bảo đạt tiêu chuẩn về hiệugiá và tính ổn định nhiệt trong điều kiện bảo quản 24 tháng tại nhiệt độ 2-80C.Vắc xin MVVAC tương tự như vắc xin sản xuất ở Nhật Bản, khác biệt chính

là sử dụng gelatin đã thủy phân như là chất ổn định Vắc xin sởi sản xuất từbán thành phẩm và từ chủng AIK-C đều đã được thử nghiệm lâm sàng, đạttiêu chuẩn về tính an toàn và tính sinh miễn dịch MVVAC đã được đưa vàoChương trình tiêm chủng mở rộng ở nước ta và POLYVAC là đơn vị đầutiên, duy nhất sản xuất vắc xin sởi tại Việt Nam [66], [67], [68], [69], [70]

1.4.2 Vắc xin rubella

1.4.2.1 Trên thế giới

Nghiên cứu nuôi cấy, phân lập vi rút rubella đầu tiên được tiến hành trên

tế bào thận khỉ xanh Châu Phi (AGMK) vào đầu những năm 1960 Công thứcchung của phát triển vắc xin là giảm độc lực bằng cấy truyền vi rút Parkman

và cộng sự giảm độc lực vi rút rubella bằng nuôi cấy trên tế bào AGMK(chủng HPV-77), Hilleman và cộng sự tiến hành trên tế bào phôi vịt (chủngHPV-77/DEV), Prinzie và cộng sự tiến hành trên tế bào thận thỏ (chủngCendehill), Plotkin và cộng sự tiến hành trên tế bào nguyên bào sợi lưỡng bộingười (chủng RA 27/3) Vi-rút HPV-77 do Parkman phát triển cũng đượcnuôi cấy, thích nghi trên tế bào thận chó Với tính an toàn và sinh miễn dịchtốt khi tiêm ở nhiều đối tượng, sau đó chỉ RA 27/3 vẫn còn được sử dụng rộngrãi trên thế giới Chủng RA 27/3 được tạo ra qua cấy truyền từ 25 đến 33 lầntrên tế bào lưỡng bội người (WI-38 hoặc MRC-5) ở lần lượt 370C và 300C [3],[71]

Tại Nhật Bản, 5 loại vắc xin sống giảm độc lực do 5 phòng thí nghiệmkhác nhau nghiên cứu đã được thử nghiệm lâm sàng và cấp giấy phép vàonăm 1975-1980 Các loại vắc xin đó bao gồm: chủng Matsuura, TCRB19, To-

336, Takahashi và Matsuba Nhưng đến năm 2011, chỉ còn 3 chủngTakahashi, Matsuura và To-336 được sử dụng [3], [72], [73]

Ở Trung Quốc, chủng vắc xin BRD-2 đã được phát triển và có tỉ lệchuyển đổi huyết thanh và phản ứng phụ là tương đương RA 27/3 [74]

1.4.2.2 Tại Việt Nam

Ở nước ta, hiện tại chỉ có trung tâm POLYVAC sản xuất vắc xin rubellasống giảm độc lực bán thành phẩm trong dự án hỗ trợ công nghệ từ Công tyKitasato Daiichi Sankyo Vaccine (KDSV) của Nhật Bản để sản xuất vắc xinphối hợp sởi-rubella Quá trình sản xuất vắc xin bán thành phẩm này đượcthực hiện bằng gây nhiễm chủng vi rút Takahashi do KDSV cung cấp trên tế

bào thận thỏ tiên phát, loại tế bào này được POLYVAC tạo ra từ thỏ sạchkhông nhiễm tác nhân gây bệnh SPF (specific pathogen free) nhập khẩu từNhật Bản [75]

1.4.3 Vắc xin phối hợp sởi-rubella

Trên thế giới, nhà sản xuất vắc xin tại nhiều nước đã sử dụng các côngthức phối hợp khác nhau dựa trên những chủng vắc xin có sẵn để tạo ra vắcxin sởi-rubella, sởi-quai bị-rubella hoặc sởi-quai bị-rubella-thủy đậu

Tại Mỹ, vắc xin sống giảm độc lực sởi-quai bị-rubella được cấp phép từnăm 1971 Chúng chứa > 1000 TCID50 chủng sởi Moraten, > 5000 TCID50

chủng quai bị Jeryl Lynn và > 1000 TCID50 chủng rubella RA 27/3, chủng

RA 27/3 thay thế chủng HPV-77, DE-5 từ năm 1979 Hiện nay chỉ có vắc xinMMR đã cấp phép được sản xuất bởi Merck (M-M-R II) Tháng 9 năm 2005,vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu được sản xuất bởi Merck cũngđược cấp phép sử dụng ở Mỹ

Vắc xin phối hợp cũng đã phát triển ở nhiều nước khác, GlaxoSmithKline(Bỉ) sản xuất vắc xin chứa chủng sởi Schwarz, chủng quai bị RIT4385 vàchủng rubella RA 27/3 Năm 2015, Sanofi Pasteur (Pháp) đã ngừng sản xuấtvắc xin phối hợp chủng sởi Schwarz, chủng quai bị Urabe và chủng rubella

RA 27/3 Tại Nhật Bản, một vài công thức kết hợp đã được sử dụng, gồm cóchủng sởi AIK-C kết hợp chủng rubella Takahashi, hai vắc xin kết hợp kháccũng được cấp phép: một sử dụng chủng sởi CAM-70 và một chứa chủng sởiSchwarz F88 Vắc xin MMR chứa chủng quai bị Urabe cũng ngừng sản xuất.Viện miễn dịch học (Zagreb) và Viện huyết thanh (Ấn Độ) sản xuất vắc xintam liên với chủng sởi Edmonston-Zagreb, chủng quai bị Leningrad-Zagreb

và chủng rubella RA 27/3 Viện huyết thanh Ấn Độ cũng sản xuất vắc xin rubella gồm chủng sởi Edmonston-Zagreb và chủng rubella RA 27/3 được sửdụng nhiều ở các nước đang phát triển trong nỗ lực loại trừ rubella [14]

sởi-Tại Việt Nam, được sự giúp đỡ của chính phủ Nhật Bản, Công ty KDSV

đã chuyển giao thành công công nghệ sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella

cho trung tâm POLYVAC Vắc xin phối hợp MRVAC có công thức tương tựnhư công thức ở Nhật Bản bao gồm chủng sởi AIK-C và chủng rubellaTakahashi [10].

1.5 Quá trình sản xuất MRVAC của trung tâm POLYVAC

1.5.1 Đặc điểm chủng sởi AIK-C

Năm 1974, Viện Kitasato đã phát triển vắc xin sởi sống, giảm độc lựcchủng AIK-C (A = America; I = Iran; K = The Kitasato institute; C = chick-embryo cell), được nuôi cấy trong tế bào phôi gà Chủng AIK-C là một chủngvắc xin thích hợp cho Chương trình TCMR, làm tăng tỉ lệ chuyển biến khángthể ở những trẻ em 6 tháng tuổi có thể đã nhận được đáp ứng miễn dịch từ

mẹ Miễn dịch trung gian tế bào đạt được ở trẻ 6 tháng tuổi cũng như trẻ em

từ 1 đến 5 tuổi khi tiêm vắc xin Trên 20 triệu liều vắc xin chủng AIK-C đãđược dùng chủ yếu ở Nhật Bản và không thấy có biến cố bất lợi nghiêm trọngnào được báo cáo [76], [77], [78]

Chủng AIK-C tạo kích thước ổ hủy hoại trên tế bào nuôi nhỏ hơn so vớicác chủng sản xuất vắc xin khác Đặc tính này do Leucine ở vị trí 278 của gen

F quy định Đặc điểm khác của chủng AIK-C là tính nhạy cảm nhiệt độ doProline ở vị trí 439 của protein P tạo ra [79], [80]

1.5.2 Đặc điểm chủng rubella Takahashi

Năm 1968, chủng rubella Matsue hoang dã được phân lập từ mẫu ngoáyhọng của bệnh nhân mắc rubella ở thành phố Matsue Sau đó, các nhà khoahọc của viện Kitasato đã cấy truyền chủng này 4 lần trên tế bào thận khỉ xanhChâu Phi tiên phát, 36 lần trên tế bào tinh hoàn thỏ tiên phát và 1 lần trên tếbào thận thỏ tiên phát và thu được chủng vắc xin Takahashi (KRT) ChủngKRT có tính nhạy cảm với nhiệt độ do Histidin ở vị trí 1042 của p150 chiphối [81], [82]

1.5.3 Quá trình sản xuất vắc xin MRVAC

Được sự hỗ trợ của chính phủ Nhật Bản, POLYVAC đã nhận chuyển giao

thành công công nghệ sản xuất vắc xin bán thành phẩm rubella và vắc xinphối hợp MR từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi Sankyo Vaccines) Vắc xinthành phẩm MRVAC được phối trộn, đông khô và đóng gói từ bán thànhphẩm sởi và bán thành phẩm rubella Thành phần sởi tương tự vắc xin đơnMVVAC và chỉ bổ sung thêm vi rút rubella [10].

Hình 1.7 Sơ đồ khái quát quá trình sản xuất vắc xin MRVAC

*Nguồn: Nguyễn Đăng Hiền và cộng sự (2017) [10]

1.6 Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởi và rubella

1.6.1 Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C

Năm 1993-1994, Tsai H.Y và cộng sự thử nghiệm hai vắc xin sởi đơnchủng AIK-C và Schwarz trên 135 trẻ em Đài Loan 9 tháng tuổi Ở nhómtiêm vắc xin chủng AIK-C, tỉ lệ sốt là 10,4%, phát ban 13,4%, viêm mũi12,0%, ho 6,0%, tiêu chảy 4,5% và ăn kém 1,5%, không có sự khác biệt khi

so với nhóm tiêm vắc xin chủng Schwarz Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh ởnhóm tiêm vắc xin chủng AIK-C là 97%, cao hơn có ý nghĩa so với nhómtiêm vắc xin chủng Schwarz là 77% [83]

Năm 1994, Bolotovski V.M và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm ngẫu

nhiên vắc xin sởi đơn để so sánh sự khác biệt giữa các chủng AIK-C,Edmonston-Zagreb, Leningrad-16 và Schwarz trên 1202 trẻ 6 tháng tuổi và

1250 trẻ 9 tháng tuổi Kết quả, tỉ lệ các biến cố bất lợi nhẹ (sốt, phát ban,viêm kết mạc và viêm họng) là thấp, với 6,0-14%, không có biến cố bất lợinghiêm trọng được ghi nhận, không có sự khác biệt về tỉ lệ biến cố liên quanđến tuổi, giới tính và hiệu giá vắc xin Ở trẻ 6 tháng tuổi, tỉ lệ chuyển đổihuyết thanh của chủng AIK-C là 83-84%, cao hơn có ý nghĩa so với cácchủng khác Ở trẻ 9 tháng tuổi, không có sự khác biệt về tỉ lệ chuyển đổihuyết thanh giữa các chủng vắc xin [84]

Năm 2009, Đoàn Huy Hậu và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm vắc xinsởi đơn MVVAC do POLYVAC sản xuất, có thành phần và hàm lượng chủngAIK-C tương tự như vắc xin MRVAC, nghiên cứu được triển khai trên 30người lớn và 263 trẻ em từ 9-11 tháng tuổi ở thành phố Hải Phòng Kết quả,không phát hiện biến cố bất lợi ở nhóm người lớn Ở nhóm trẻ nhỏ, không ghinhận biến cố tại chỗ và biến cố bất lợi nghiêm trọng, tỉ lệ sốt là 3,1%, ho6,2%, sổ mũi 9,1% và tiêu chảy 0,7% Ở nhóm trẻ chưa có miễn dịch trướctiêm, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm là 100%, hiệu giá kháng thể trungbình sau tiêm là 5,31(5,16-5,46) log2EIA unit [70]

1.6.2 Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi

Năm 1974, Yamane Y và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm vắc xinrubella đơn chủng Takahashi trên 25 trẻ từ 8-32 tháng tuổi, 53 trẻ từ 7-15 tuổi

và 26 phụ nữ từ 18-27 tuổi tại Nhật Bản, các đối tượng này đều chưa cókháng thể kháng rubella Ở nhóm trẻ em, không có biến cố bất lợi được ghinhận sau tiêm, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh là 100% Ở nhóm phụ nữ trẻ, chỉghi nhận 1 trường hợp nổi hạch dưới tai trái, xuất hiện ngày thứ 11 và 12 sautiêm, sau đó tự biến mất, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh là 100% [81]

1.6.3 Vắc xin phối hợp sởi-rubella

Năm 1970, Villarejos V.J và cộng sự đã nghiên cứu thử nghiệm vắc xin

nhị liên gồm chủng sởi Moraten và chủng rubella HPV-77 trên 375 trẻ em từ

9 tháng đến 8 tuổi mà chưa có kháng thể của hai vi rút này Vắc xin thửnghiệm được tạo bằng cách trộn các vắc xin sởi đơn và vắc xin rubella đơn đãđược cấp phép, sau đó tiến hành đông khô, chứa > 1000 TCID50 vi rút sởi vàrubella Triển khai tiêm dưới da cho trẻ tại hai địa điểm Philadelphia, Mỹ vàSan Jose, Costa Rica Kết quả, có 98,9% trẻ có đáp ứng kháng thể với sởi và95,5% với rubella, không có sự khác biệt về hiệu giá kháng thể so với cácnghiên cứu vắc xin đơn và tam liên sởi-quai bị-rubella đã tiến hành Phản ứngsốt nhẹ và phát ban thấp hơn đáng kể so với tiêm vắc xin sởi đơn, không thấyphản ứng viêm khớp, đau khớp như tiêm vắc xin rubella đơn Với công thứcphối hợp tương tự, vắc xin phối hợp này sau đó cũng được thử nghiệm ở 37trẻ sơ sinh chưa có kháng thể, kết quả 100% trẻ có chuyển đổi huyết thanh cảsởi và rubella Vắc xin này tuy không phải sản phẩm thương mại nhưng là gợi

ý biện pháp thực hiện đơn giản, an toàn, hiệu quả và thích hợp cho người tiêmvắc xin quai bị liều đơn riêng biệt [85], [86]

Năm 1999, Bhargava I và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm vắc xin MR

do Viện huyết thanh Ấn Độ sản xuất, thành phần gồm chủng sởi sống, giảmđộc lực Edmonston-Zagreb và chủng rubella Wistar RA 27/3 Nghiên cứuđược tiến hành trên 1360 trẻ gái trước dậy thì và tuổi vị thành niên Kết quả,100% đối tượng có kháng thể kháng vi rút sởi và rubella sau tiêm Các biến

cố bất lợi tại chỗ cũng được báo cáo với sưng đau (3,46%), đỏ (1,74%), nốtsần (0,29%) Biến cố bất lợi toàn thân gồm sốt nhẹ (5,29%), sốt cao (0,15%),

ớn lạnh (2,87%), mắt đỏ (1,10%), phát ban (0,59%), hạch vùng cổ (0,22%),đau khớp (0,37%), viêm khớp (0,22%) Kết quả nghiên cứu cũng cho thấytính sinh miễn dịch rất cao Tất cả các biến cố biến mất mà không có bất kỳ dichứng nào Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo Sau đó,Dutta A.K và cộng sự cũng tiến hành nghiên cứu vắc xin này trên 84 trẻ em

Ấn Độ từ 4-12 tuổi Sau tiêm tỉ lệ huyết thanh dương tính với kháng thể

kháng vi rút sởi đạt 96,43% và 91,67% cho rubella Hiệu giá trung bình nhân(GMT) của kháng thể kháng vi rút sởi tăng từ 19,861 IU/ml trước tiêm lên80,352 IU/ml sau tiêm Tương tự, GMT của kháng thể kháng vi rút rubellatăng từ 12,794 IU/ml lên 64,565 IU/ml Các biến cố bất lợi được báo cáo làđau (13%), cứng tại chỗ tiêm (16,66%) và sốt (4,76%) Cả ba biến cố đềuthoáng qua và không có bất kỳ di chứng nào Không có biến cố bất lợi nghiêmtrọng nào được báo cáo Sự khác biệt IgG kháng vi rút sởi và rubella trước vàsau tiêm có ý nghĩa thống kê Vắc xin có tính an toàn cao [87].

Năm 2002, Takeuchi Y và cộng sự tiến hành thử nghiệm lâm sàng giaiđoạn 3 vắc xin HF (gồm chủng sởi AIK-C và chủng rubella Takahashi) doviện Kitasato, Nhật Bản sản xuất, có cùng công thức và đã chuyển giao côngnghệ sản xuất vắc xin MRVAC tại Việt Nam Nghiên cứu đã được triển khaitrên 442 trẻ em Nhật Bản từ 12-90 tháng tuổi để đánh giá tính an toàn và tínhsinh miễn dịch của vắc xin Tiến hành lấy máu trước và sau tiêm cho 368 trẻ.Trong số 363 trẻ không có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm thì 343 trẻ(94,5%) có chuyển đổi huyết thanh Có 349 trẻ (96,7%) chuyển đổi huyếtthanh trên 361 trẻ không có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm Đã tiếnhành điều tra biến cố bất lợi trên 406 trường hợp Có 102 trường hợp (25,1%)sốt > 37,50C, trong đó 2 trường hợp (0,5%) sốt > 39,50C Thời điểm xuất hiệnsốt trung bình là ngày thứ 6,7 và thời gian sốt kéo dài trung bình là 2,2 ngày

Có 87 trường hợp (21,4%) xuất hiện phát ban với thời điểm xuất hiện phátban trung bình là ngày thứ 7,1 sau tiêm với thời gian kéo dài trung bình là 4,8ngày Có 12 trường hợp (3,0%) nổi hạch Vắc xin HF có tính an toàn và sinhmiễn dịch tương đương với các vắc xin đơn giá [88]

Năm 2005, hai vắc xin phối hợp sởi-rubella khác được giới thiệu ở NhậtBản là Mearubik (gồm chủng sởi Tanabe, chủng rubella Matsuura) và Takeda(gồm chủng sởi Schwarz-FF8, chủng rubella TO-336), nhằm mục đích sửdụng trong tăng cường miễn dịch cho lứa tuổi học đường Kumagai T và