Bảo vệ bệnh nhân bệnh động mạch chi trước biến cố MACE MALE liệu pháp kháng huyết khối kép rivaroxaban và aspirin TS BS Đinh Huỳnh Linh

Đinh Huỳnh Linh Viện Tim Mạch Quốc Gia Việt Nam Bộ Môn Tim Mạch, Trường Đại Học Y Hà Nội Bảo vệ bệnh nhân bệnh động mạch chi dưới trước các biến cố MACE và MALE bằng liệu pháp kháng hu

TS BS Đinh Huỳnh Linh

Viện Tim Mạch Quốc Gia Việt Nam

Bộ Môn Tim Mạch, Trường Đại Học Y Hà Nội

Bảo vệ bệnh nhân bệnh động mạch chi dưới trước

các biến cố MACE và MALE bằng liệu pháp kháng huyết khối kép rivaroxaban và aspirin

Liên chi hội Lão khoa TP Hồ Chí Minh Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh lý người cao tuổi

Ca lâm sàng bệnh động mạch chi dưới

• Bệnh nhân nam 74 tuổi

• TS ĐTĐ type 2, THA nhiều năm

• Vào viện vì đau chân khi nghỉ

• Hội chứng nhiễm khuẩn (+)

• Không đau ngực trái

• Mạch ngoại biên bắt khó

• Loét khô + hoại tử mu chân trái

• Điện tâm đồ: sóng Q, T âm ở nhiều chuyển đạo

• Siêu âm tim: EF 42%, giảm vận động vùng tưới

máu động mạch liên thất trước

• Xét nghiệm: creatinin 126µmol/L, HbA1C: 10,4%,

CRP: 20,5

• Siêu âm Doppler mạch máu:

• Tắc động mạch đùi nông trái

• Tổn thương nặng ĐM tầng dưới gối bên trái

• Hẹp 60% động mạch cảnh trong bên phải

Thách thức trong điều trị bệnh động mạch chi dưới

• Bệnh nhân đến viện giai đoạn muộn,

khi tổn thương nặng nề, phức tạp

• Bệnh nhân kèm theo nhiều bệnh

khác: THA, ĐTĐ, RL lipid máu, bệnh

ĐMV, tai biến mạch não

• Tình trạng toàn thân: Nhiễm khuẩn,

suy tim, suy thận

• Tuổi cao, nguy cơ chảy máu cao

• Bệnh nhân kinh tế khó khăn

• Tỉ lệ cắt cụt chi rất cao

• Biến cố toàn thân nặng nề

1 Yếu tố nguy cơ không thay đổi được

• Rối loạn mỡ máu

• Đái tháo đường

• Hút thuốc lá

• Ít vận động thể chất, thừa cân, béo phì

• Chế độ ăn ít rau, hoa quả

Bệnh lý mạch máu do xơ vữa

61.5% bệnh nhân PAD đồng thời

có bệnh ở các mạch máu khác

Hậu quả lâm sàng của

bệnh động mạch chi dưới mạn tính

Nguy cơ chảy máu

Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu

Bệnh nhân không có chỉ định dùng thuốc chống đông

Không triệu  chứng LS Có triệu chứng Tái tưới máu

Can thiệp Phẫu thuật

Control Aspirin Aspirin Clopidogrel Placebo   Clopidogrel Clopidogrel Ticagrelor Placebo VKA

+ aspirin + aspirin + antiplatelet

Nguy cơ biến cố tim mạch vẫn cao (10-20% qua 3 năm)

bất chấp điều trị với thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu

1. ATT Collaboration. Lancet 2009;373:1849–1860; 2. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–1339; 3. Bhatt DL et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–1988; 4. Hiatt WR et al N Engl J 

Med 2017;376:32–40; 5. The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators. N Engl J Med 2007;357:217–227.

lipid‐lowering 77.1–89.3 73.7 55.1

0.81 (0.75–0.87)

0.76 (0.64–0.91)†

Thuốc chống đông + thuốc kháng kết tập tiểu cầu

N Engl J Med 2007; 357:217‐227

Tỉ lệ biến cố chảy máu nặng tăng lên

Tỉ lệ biến cố tắc mạch không khác biệt

• Nghiên cứu WAVE: 2100 BN

• Aspirin đơn thuần vs Aspirin + VKA

Một thuốc chống đông ức chế gián tiếp tiểu cầu qua

cơ chế giảm thrombin: thuốc ức chế Xa

rivaroxaban

Thử nghiệm COMPASS

Tiêu chí chính: Đột quị + NMCT + chết do nguyên nhân tim mạch

Tiêu chí phụ: Tử vong do mọi nguyên nhân

TCĐG tính an toàn: Xuất huyết nặng (ISTH cải biên)

Lợi ích LS: Biến cố tim mạch + xuất huyết nặng

Do hiệu quả vượt trội của nhánh Rivaroxaban + ASA, nghiên cứu kết thúc sớm 1 năm (Feb 2017)

Rivaroxaban 5.0 mg bid Aspirin 100 mg od

Rivaroxaban 2.5 mg bid + Aspirin 100 mg od

30-daywashout period

30-day run-in,aspirin 100 mg

Final follow-up visit

R

Final washout period visit

*Patients who were not receiving a proton pump inhibitor (PPI) were randomized to pantoprazole or placebo (partial factorial design);

the PPI pantoprazole component of the study is continuing; data will be communicated once complete

1 Eikelboom JW et al N Engl J Med 2017;377(14):1319-30;

2 Bosch J et al Can J Cardiol 2017;33(8):1027–1035

Kết quả thử nghiệm COMPASS

*Rates as at mean follow up of 23 months

Eikelboom JW et al N Engl J Med 2017

MACE* % HR (95% CI) p-value

-Rivaroxaban 5mg BID 4.9 0.90 (0.79-1.03) 0.12 Rivaroxaban 2.5mg BID +

0 2 4 6 8 10

Tiêu chí an toàn trong nghiên cứu COMPASS

Anand SS et al Lancet 2018;391;219–229.

Tỉ lệ xuất huyết nội sọ, xuất huyết tử vong không tăng

Không có sự khác biệt

TS bệnh ĐMNB

Limb outcomes not reported

Amputation effect not reported

GUSTO moderate bleeding 1.6 ×

No reduction ALI or peripheral revasc.

Amputation effect not reported

No increase TIMI major bleeding

No reduction MACE No reduction MACE MACE

↓28%

ALI or CLI

↓46%

Major amputations ↓70%

Modified ISTH major bleeding 1.6 ×

Amputation effect in PAD group not reported

Bleeding outcomes in PAD group not reported

1 CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339; 2 Hiatt WR et al N Engl J Med 2017;376:32–40;

3 Bhatt DL et al J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–1988; 4 Anand SS et al Lancet 2018;391:219–229.

Clopidogrel

vs aspirin

Ticagrelor

vs clopidogrel

Clopidogrel + aspirin

vs aspirin

Rivaroxaban + aspirin

vs aspirin

So sánh COMPASS với các nghiên cứu khác

Bệnh ĐMNB

có triệu chứng

Các khuyến cáo mới về sử dụng

Rivaroxaban 2.5 mg × 2 lần/ngày ở bệnh nhân bệnh ĐMCD

chứng

Kết hợp rivaroxaban 2,5 mg ×2 lần/ngày với aspirin 100 mg ngày 1 lần nên được cân nhắc cho bệnh nhân

PAD không có nguy cơ chảy máu cao, hay có chống chỉ định khác IIa B

2019 ESC–EASD guidelines on diabetes, pre-diabetes and CVD- Khuyến cáo ESC 2019 về đái tháo đường,

Ở bệnh nhân đái tháo đường có bệnh mạch máu chi dưới mạn tính có triệu chứng, không có nguy cơ chảy

máu cao, kết hợp rivaroxaban liều mạch máu (2,5 mg ×2 lần/ngày) với aspirin 100 mg ngày 1 lần nên được

cân nhắc

2019 Global Vascular Guidelines on the management of CLTI- Khuyến cáo 2019 của Hội Mạch máu thế giới

Cân nhắc Kết hợp rivaroxaban 2,5 mg ×2 lần/ngày với aspirin 100 mg ngày 1 lần để giảm thiểu nguy cơ biến

cố lớn trên tim mạch và biến cố lớn về mạch máu chi dưới cho bệnh nhân thiếu máu chi mạn tính đe doạ IIa B

*1 Frank U et al, Vasa 2019; doi:10.1024/0301-1526/a000834 (Chapter 5); 2 Cosentino F et al, Eur Heart J 2019; doi: 10.1093/eurheartj/ehz486; 4 Conte MS et al, J Vasc Surg

2019;69:3S–125S

Khuyến cáo mới về sử dụng rivaroxaban 2.5 mg × 2 lần/ngày

ở bệnh nhân đa xơ vữa mạch máu

khuyến cáo

Mức độ bằng chứng

Khuyến cáo ESC 2019 về quản lý hội chứng mạch vành mạn

Thêm một thuốc chống huyết khối cùng với aspirin để dự phòng thứ phát dài hạn nên được cân

nhắc cho bệnh nhân nguy cơ tắc mạch cao và không có nguy cơ chảy máu cao IIa A

Thêm một thuốc chống huyết khối cùng với aspirin để dự phòng thứ phát dài hạn có thể cân

nhắc cho bệnh nhân nguy cơ tắc mạch trung bình và không có nguy cơ chảy máu cao IIb A

Knuuti J et al, Eur Heart J 2019; doi: 10.1093/eurheartj/ehz425

Nguy cơ tắc mạch cao:

 Bệnh nhiều thân ĐMV kèm theo ít nhất 1 yếu tố sau: đái

tháo đường cần điều trị bằng thuốc, nhồi máu cơ tim tái

phát, PAD hoặc suy thận mạn CKD với eGFR 15–59

ml/min/1.73 m2

Nguy cơ tắc mạch trung bình:

 Có ít nhất 1 trong các yếu tố: tổn thương nhiều thân

ĐMV, đái tháo đường cần điều trị bằng thuốc, nhồi máu

cơ tim tái phát, PAD hoặc suy thận mạn CKD với eGFR

15–59 ml/min/1.73 m2

Các thuốc chống huyết khối có thể lựa chọn để phối hợp với aspirin 75–100 mg:

 Clopidogrel 75 mg ngày 1 lần (Sau PCI ở bệnh nhân đã dung nạp 1 năm DAPT),

 Prasugrel 10 mg ngày 1 lần (Sau PCI ở bệnh nhân đã dung nạp 1 năm DAPT)

 Rivaroxaban 2.5 mg × 2 lần/ngày (>1 năm sau nhồi máu cơ tim hoặc tổn thương nhiều thân mạch vành)

 Ticagrelor 60 mg × 2 lần/ngày (Sau PCI ở bệnh nhân đã dung nạp 1 năm DAPT)

Nguy cơ chảy máu cao: Tiền sử chảy máu nội sọ/ đột quỵ thiếu máu não, xuất huyết tiêu hóa gần đây hoặc thiếu máu do suy gan, suy thận; bệnh lý tăng nguy cơ chảy máu, tuổi cao.

Điều trị bệnh mạch máu chi dưới

Biến cố tim mạch vẫn tăng lên sau khi tái tưới máu

Giai đoạn mới can thiệp tái tưới máu

Giai đoạn ổn định sau tái tưới máu

DAPT ở bệnh nhân PAD

Atherosclerosis 232 (2014)

Sau can thiệp tái tưới máu, bệnh nhân PAD thường có xu hướng ít đáp ứng với DAPT hơn bệnh nhân sau can thiệp ĐMV

Liệu chúng ta có thể làm tốt hơn?

1-month safety follow-up

VOYAGER PAD: Thiết kế nghiên cứu

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và an toàn của rivaroxaban 2.5 mg bid + aspirin so với aspirin trong việc giảm nguy cơ biến cố huyết khối động mạch ở bệnh nhân PAD phải tiến hành can thiệp/phẫu thuật tái thông động mạch chi dưới.

Rivaroxaban 2.5 mg bid + aspirin 100 mg od

tái thông mách máu chi

dưới gần đây ( trong

vòng10 ngày)

R

Efficacy cut-off date

1:1

Day 1

Study end

Bệnh nhân PAD có triệu chứng lâm sàng

Thiết kế NC: Phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng, mù đôi, pha III

Mean treatment duration per patient: ~30 months

Capell WH et al Am Heart J 2018;199:83–91 Bayer 2019 www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02504216 [accessed Dec 2019].

Nghiên cứu VOYAGER-PAD

N Engl J Med 2020; 382:1994‐2004

• 6500 BN bệnh ĐMCD

• Can thiệp tái tưới máu ĐM

chi dưới (phẫu thuật hoặc

• Tiêu chí hiệu quả: Tỉ lệ

thiếu máu chi cấp, NMCT,

TBMN, cắt cụt chi

• Tiêu chí an toàn: Chảy

máu đe doạ tính mạng

Rivaroxaban liều thấp giảm tỉ lệ biến cố tim mạch ở 

BN bệnh ĐMCD sau can thiệp tái tưới máu 

Hiệu quả giảm biến cố tim mạch thể hiện ở nhóm dùng và không

dùng clopidogrel

Có clopidogrel (n=3313)

Kaplan–Meier curves for the composite of ALI, major vascular amputation, MI, ischaemic stroke or CV death

Hiatt WR et al Circulation 2020;142:2219–2230.

p interaction

=0.92 Không clopidogrel (n=3234)

Aspirin Rivaroxaban 2.5 mg bid + aspirin

0510152025

Thời gian theo dõi (ngày)

16.0%

HR=0.85 (95% CI 0.71–1.01)

18.7% 21.5%

HR=0.86 (95% CI 0.73–1.01)

Thời gian theo dõi (ngày)

Nghiên cứu VOYAGER-PAD: Tiêu chí an toàn

Tiêu chí an toàn 2.5 mg bid + aspirin Rivaroxaban

(N=3256)

Aspirin (N=3248) HR (95% CI) p-value

Số BN (%) K-M Estimate at 3 years Số BN (%) K-M Estimate at 3 years

Biến cố chảy máu 62 (1.90) 2.65 44 (1.35) 1.87 1.43 (0.97–2.10) 0.07

Xuất huyết nội sọ 13 (0.40) 0.60 17 (0.52) 0.90 0.78 (0.38–1.61)

Xuất huyết dẫn đến tử vong 6 (0.18) 0.21 6 (0.18) 0.21 1.02 (0.33–3.15)

Xuất huyết nặng cộng gộp 17 (0.52) 0.74 19 (0.58) 0.97 0.91 (0.47–1.76)

Bonaca MP et al N Engl J Med 2020; doi:10.1056/NEJMoa2000052.

Xuất huyết nặng theoTIMI: khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm rivaroxaban + aspirin và aspirin đơn trị liệu

Liệu pháp kháng huyết khối: AHA 2021

• Aspirin liều thấp + rivaroxaban 2.5mg x 2

• Clopidogrel 75mg trong 30 ngày

• Aspirin liều thấp +  rivaroxaban liều thấp

• DAPT nếu có chỉ định  (ACS, sau can thiệp ĐMV)

• Aspirin liều thấp +  rivaroxaban liều thấp

• DAPT nếu có chỉ định (ACS,  sau can thiệp ĐMV)

Ca lâm sàng bệnh động mạch chi dưới

• Bệnh nhân nam 74 tuổi

• TS ĐTĐ type 2, THA nhiều năm

• Vào viện vì đau chân khi nghỉ

• Hội chứng nhiễm khuẩn (+)

• Không đau ngực trái

• Mạch ngoại biên bắt khó

• Loét khô + hoại tử mu chân trái

• Điện tâm đồ: sóng Q, T âm ở nhiều chuyển đạo

• Siêu âm tim: EF 42%, giảm vận động vùng tưới

máu động mạch liên thất trước

• Xét nghiệm: creatinin 126µmol/L, HbA1C: 10,4%,

CRP: 20,5

• Siêu âm Doppler mạch máu:

• Tắc động mạch đùi nông trái

• Tổn thương nặng ĐM tầng dưới gối bên trái

• Hẹp 60% động mạch cảnh trong bên phải

Ca lâm sàng

Tái tưới máu động mạch ngoại biên

Chăm sóc bàn chân

Liệu pháp kháng huyết khối: AHA 2021

• Aspirin liều thấp + rivaroxaban 2.5mg x 2

• Clopidogrel 75mg trong 30 ngày

• Aspirin liều thấp +  rivaroxaban liều thấp

• DAPT nếu có chỉ định  (ACS, sau can thiệp ĐMV)

• Aspirin liều thấp +  rivaroxaban liều thấp

• DAPT nếu có chỉ định (ACS,  sau can thiệp ĐMV)

Theo dõi lâm sàng

• Phác đồ điều trị:

• Aspirin 100mg/ngày

• Clopidogrel 75mg/ngày

• Rivaroxaban 2.5mg x 2 viên/ngày

• Kiểm soát huyết áp: valsartan 80mg/ngày

• Kiểm soát đường máu: insulin, metformin, empagliflozin

• Kiểm soát lipid máu: atorvastatin/ezetimibe

• Tập đi bộ

• Lâm sàng: không còn triệu chứng đau chi dưới, không khó thở khi gắng sức

• Siêu âm sau 1 năm: mạch máu ngoại biên thông tốt

Tổng kết về bệnh lý động mạch chi dưới

• Bệnh ĐM chi dưới: nhiều tổn thương mạch máu phối hợp + nhiều biến cố tim mạch

• Điều trị:

• Cải thiện tiên lượng: liệu pháp kháng huyết khối, ƯCMC, statin, ngừng hút thuốc

• Cải thiện triệu chứng: tập đi bộ, kiểm soát các YTNC, cilostazol

• Tái tưới máu tích cực (can thiệp nội mạch, phẫu thuật)

• Liệu pháp kép rivaroxaban + aspirin

 Điều trị các bệnh lý phối hợp: bệnh ĐMV, suy tim, suy thận, ĐTĐ, THA Trên bệnh PAD mạn tính, phối hợp

rivaroxaban 2,5 mg × 2 lần/ngày + aspirin giúp giảm đồng thời nguy cơ biến cố tim mạch lớn và biến cố mạch máu lớn trên chi cho bệnh nhân, bao gồm cả giảm nguy cơ cắt cụt chi

 Trên bệnh nhân PAD sau can thiệp tái thông mạch chi, thêm rivaroxaban 2,5 mg ×2 lần/ngày cùng với aspirin

có hoặc không có clopidogrel giúp giảm nguy cơ biến cố lớn trên chi, và biến cố tim mạch lớn (nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong tim mạch)

 Các khuyến cáo từ 2019, 2020, 2021 đều thống nhất trong việc khuyến cáo bộ đôi rivaroxaban 2,5 mg ×2 lần/ngày + aspirin cho các bệnh nhân PAD có nguy cơ tắc mạch cao, không có nguy cơ cao chảy máu.