Nghiên cứu đặc điểm thành phần tế bào máu ngoại vi và chỉ thị CA15 3 ở các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú tại bệnh viện trung ương thái nguyên

Chỉ thị CA15-3 được sử dụng nhiều trong theo dõi xác định hiệu quả của liệu pháp điều trị cũng như theo dõi tiến triển của ung thư vú các giai đoạn và xác định khả năng di căn của bệnh.T

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌCKHOA HỌC

CAO THỊ MINH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẦN

TẾ BÀO MÁU NGOẠI VI VÀ CHỈ THỊ CA15-3 Ở CÁC BỆNH NHÂN ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG

Thái Nguyên - 2022

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌCKHOA HỌC

CAO THỊ MINH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẦN

TẾ BÀO MÁU NGOẠI VI VÀ CHỈ THỊ CA15-3 Ở CÁC BỆNH NHÂN ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ SINH HỌC

Mã số: 8420201

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG

Người hướng dẫn khoa học: 1 TS Nguyễn Kiều Giang

2 PGS- TS Trần Bảo Ngọc

Thái Nguyên - 2022

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của TS Nguyễn Kiều Giang và PGS- TS Trần Bảo Ngọc Các số liệu và kết quả trình bày trong luận văn là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào Mọi kết quả thu được không chỉnh sửa, sao hoặc chép từ các nghiên cứu khác Mọi trích dẫn trong luận văn đều ghi rõ nguồn gốc

Tác giả

Cao Thị Minh Phương

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và thực hiện đề tài luận văn tại Khoa Công nghệ Sinh học, trường Đại học Khoa học, Đại học Thái Nguyên Em đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của các Thầy, Cô giáo và cán bộ trong khoa và nhà trường

Đầu tiên em xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy giáo - TS Nguyễn Kiều Giang, PGS- TS Trần Bảo Ngọc, Trường ĐHY- Dược Thái Nguyên đã định hướng khoa học, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất trong suốt quá trình em tiến hành nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Em xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô và cán bộ Khoa Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên đã tận tình dạy

dỗ, chỉ bảo và truyền cho em niềm đam mê nghiên cứu khoa học Xin chân thành cảm ơn bộ phận sau đại học của nhà trường đã tạo điều kiện thuận lợi trong quá trình em học tại trường

Em xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên và các phòng ban đã tạo mọi điều kiện cho em được tham gia khóa học, các Bác sĩ, Điều dưỡng, kỹ thuật viên tại Trung tâm Huyết Học- Truyền máu và Trung tâm Ung Bướu, phòng Công nghệ thông tin, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên đã giúp đỡ em trong thu thập

và hoàn thiện số liệu nghiên cứu

Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã nhiệt tình động viên cho em thêm động lực hoàn thành tốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Thái Nguyên, 20 tháng 12 năm 2021

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

1 Đặt vấn đề 1

2 Mục tiêu nghiên cứu 2

3 Nội dung nghiên cứu 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về ung thư vú 3

1.1.1 Dịch tễ học ung thư vú 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ trong ung thu vú 5

1.2 Dấu ấn sinh học tiên lượngung thư vú 8

1.3 Phân loại ung thư vú 12

1.4 Chẩn đoánung thư vú 14

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng 14

1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng 15

1.4.3 Chẩn đoán xác định 16

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn khối u (hệ thống AJCC) 16

1.5 Chiến lược điều trị 17

1.5.1 Phẫu thuật 17

1.5.2 Hóa trị 17

1.5.3 Xạ trị 18

1.5.4 Liệu pháp nội tiết 18

1.5.5 Điều trị đích 19

1.6 Chỉ thị ung thư CA15-3 20

1.6.1 Dấu ấn chỉ thị ung thư (tumor marker) 20

1.6.2 Dấu ấn chỉ thị ung thư CA 15-3 20

1.6.3 Xét nghiệm định lượng CA 15-3 trong ung thư vú 21

1.7 Xét nghiệm máu ngoại vi và ung thư vú 22

1.7.1 Đặc điểm, thành phần và chức năng của máu 22

1.7.2 Các dòng tế bào máu ngoại vi 22

1.7.3 Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi 25

1.7.4 Sự bất thường của thành phần máu ngoại vi trong ung thư vú 26

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiên cứu 29

2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu …………

2.3 Phương pháp nghiên cứu 29

2.3.1 Phương pháp thu thập bệnh nhân 29

2.3.2 Phương pháp thu thập mẫu máu 29

2.3.3 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 32

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 33

3.1 Đặc điểm bạch cầu của các bệnh nhân ung thư vú 33

3.2 Đặc điểm hồng cầu của các bệnh nhân ung thư vú 36

3.3 Đặc điểm tiểu cầu của các bệnh nhân ung thư vú 39

3.4 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với một số chỉ số huyết học ở các bệnh nhân ung thư vú 41

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46

1 Kết luận 46

2 Kiến nghị 46

TÀI LIỆU THAM KHẢO 47

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

MCV Mean Corpuscular Volume Thể tích trung bình hồng cầu

MCH Mean Corpuscular Hemoglobin Lượng huyết sắc tố trung bình

hồng cầu

MCHC Mean Corpuscular Hemoglobin

Concentration

Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu

RDW Red Distribution Width Dải phân bố kích thước hồng cầu

MPV Mean Platelet Volume Thể tích trung bình tiểu cầu

CA 15-3 Carbohydrate Antigen 15-3

DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm bạch cầu giữa nhóm ung thƣ và nhóm đối chứng 33 Bảng 3.2 Đặc điểm bạch cầu trung tính nhóm ung thƣ và nhóm đối chứng 33 Bảng 3.3 Đặc điểm bạch cầu Mono nhóm ung thƣ và nhóm đối chứng 33 Bảng 3.4 Đặc điểm bạch cầu lympho giữa nhóm ung thƣ và nhóm đối chứng 34 Bảng 3.5 Đặc điểm bạch cầu ƣa acid giữa nhóm ung thƣ và nhóm đối chứng 34 Bảng 3.6 Đặc điểm bạch cầu ƣa bazo giữa nhóm ung thƣ và nhóm đối chứng 34 Bảng 3.7 Đặc điểm hồng cầu giữa nhóm ung thƣ và nhóm đối chứng 36 Bảng 3.8 Đặc điểm lƣợng huyết sắc tố trên thể tích máu giữa nhóm ung thƣ

và nhóm đối chứng 36

Bảng 3.9 Đặc điểm tỷ lệ thể tích khối hồng cầu trên thể tích máu toàn phần

giữa nhóm ung thƣ và nhóm đối chứng 36

Bảng 3.10 Đặc điểm thể tích trung bình hồng cầu trên thể tích máu giữa

Bảng 3.20 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với MO ở bệnh nhân ung thƣ vú 42 Bảng 3.21 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với MCV ở bệnh nhân ung thƣ vú 42 Bảng 3.22 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với MCH ở bệnh nhân ung thƣ vú 43 Bảng 3.23 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với MCHC ở bệnh nhân ung thƣ vú 43 Bảng 3.24 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với PLT ởbệnh nhân ung thƣ vú 43

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Ƣớc tính số lƣợng mắc mới ung thƣ toàn cầu năm 2020 4

Phương pháp điều trị chính bao gồm liệu trình đa mô thức: phẫu thuật cắt bỏ, xạ trị, hóa trị và liệu pháp đích được sử dụng kết hợp tùy thuộc vào tình trạng cụ thể của bệnh nhân Người mắc ung thư vú có thể được chữa khỏi hoàn toàn nếu được phát hiện sớm và điều trị hiệu quả Tuy nhiên, vẫn còn tỷ

lệ khá cao các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú ở giai đoạn muộn, cùng với các khó khăn trong theo dõi hiệu quả của liệu pháp điều trị nên thời gian sống và tỷ lệ chữa khỏi bệnh này tại Việt Nam vẫn chưa đạt như kỳ vọng [1]

Chỉ thị CA15-3 được sử dụng nhiều trong theo dõi xác định hiệu quả của liệu pháp điều trị cũng như theo dõi tiến triển của ung thư vú các giai đoạn và xác định khả năng di căn của bệnh.Thành phần tỷ lệ các tế bào trong máu ngoại vi, đặc biệt là các dòng tế bào bạch cầu và tiểu cầu có liên quan đến sự phát sinh và tiến triển của nhiều loại ung thư khác nhau Tuy nhiên, mối liên quan cụ thể giữa chỉ thị CA 15-3 cũng như tỷ lệ các thành phần tế bào máu trong máu ngoại vi với những bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú chưa qua điều trị trên địa bàn tỉnh vẫn chưa được xác định[1] Do đó, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm thành phần tế bào máu ngoại vi và chỉ thị CA15-3 ở các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư

vú tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên”

2 Mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu đặc điểm thành phần tế bào máu ngoại vi và chỉ thị CA15-3

ở các bệnh nhân ung thƣ vú chƣa qua điều trị và xác định mối liên quan

3 Nội dung nghiên cứu

Nội dung 1: Đặc điểm thành phần tế bào máu ngoại vi

Nội dung 2: Đặc điểm chỉ thị CA15-3

Nội dung 3: Mối liên quan giữa chỉ thị CA15-3 với các thành phần

máu ngoại vi

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về ung thư vú

Ung thư là tình trạng bệnh lý ác tính, trong đó một số tế bào thoát khỏi các cơ chế kiểm soát, sự biệt hóa sinh lý của tế bào và tiếp tục nhân lên Ung thư có thể phát sinh ở tất cả các loại tế bào, mô và cơ quan trong cơ thể Có 6 dấu hiệu đặc trưng của ung thư bao gồm: khả năng trốn tránh quá trình chết theo chương trình (apoptosis), khả năng phân chia vô hạn (khả năng tự làm mới), tăng cường hình thành thành mạch, chống lại các tín hiệu ức chế tăng trưởng, cảm ứng các tín hiệu tăng trưởng và khả năng di căn [2] Trong sự tiến triển của ung thư có thể gây ra các biến chứng cấp tính (như xuất huyết ồ

ạt, chèn ép não, khó thở); tiến triển dần dẫn đến rối loạn chức năng của các cơ quan do khối u di căn (như thiểu năng hô hấp, suy chức năng gan, thận) và sự thoái triển dần dần, kéo dài dẫn đến suy kiệt, cuối cùng là gây tử vong Mỗi loại ung thư có sự tiến triển khác nhau, tuy nhiên, nếu không được phát hiện sớm và điều trị hiệu quả thì sẽ diễn biến qua các giai đoạn chính: khởi đầu (gồm 3 quá trình khởi đầu, thúc đẩy và tiến triển), ung thư tiến triển và di căn Quá trính phát sinh ung thư (giai đoạn khởi đầu) chịu ảnh hưởng của 2 yếu tố chính là yếu tố môi trường và yếu tố di truyền, trong đó yếu tố môi trường chiếm phần lớn trong hầu hết các trường hợp phát sinh ung thư

Số ca tử vong do ung thư đang gia tăng một cách đáng lo ngại, là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới Mặc dù một số lượng đáng kể bệnh nhân ung thư có thể được chữa khỏi và giảm dần số lượng tử vong sớm, tuy nhiên, ung thư làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống và tiêu tốn lượng lớn chi phí cho điều trị, từ đó gây gánh nặng cho bệnh nhân và hệ thống kinh tế nói chung [3]

1.1.1 Dịch tễ học ung thư vú

Ung thư vú (Breast cancer) là quá trình ung thư phát sinh đầu tiên ở các

tế bào biểu mô tuyến vú, là tình trạng bệnh lý do tế bào tuyến vú phát triển

không kiểm soát, có khả năng phân chia mạnh, từ đó tạo ra các khối u ác tính, xâm lấn xung quanh và di căn xa

Trong năm 2020, tỷ lệ mắc ung thư vú trên toàn thế giới đã vượt qua ung thư phổi, trở thành bệnh ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất trong nhóm ung thư, chiếm 11,7% trong tổng số ca mới mới ung thư (Hình 1.1)

Hình 1.1 Ước tính số lượng mắc mới ung thư toàn cầu năm 2020 [3]

Cùng với đó, ung thư vú cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ, Trong năm 2020, ung thư vú đã gây ra 684.996 ca tử vong, với tỷ lệ là 13,6/100000 phụ nữ Tỷ lệ mắc ung thư vú cao nhất ở các nước phát triển, tuy nhiên, hơn 63% các ca tử vong do bệnh xảy ra ở các nước đang phát triển (châu Á và châu Phi) cao hơn 88% so với các nước phát triển [4]

Trong những thập kỷ vừa qua, tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư vú đã tăng lên ở hầu hết các quốc gia trên thế giới Theo thống kê, giai đoạn 1990-

2016, tỷ lệ mắc ung thư vú đã tăng hơn 2 lần ở 60/120 quốc gia được thống kê (như Afghanistan, Philippines, Brazil, Argentina ), trong khi tỷ lệ tử vong tăng gấp đôi ở 43/120 quốc gia (như Yemen, Paraguay, Libya, Ả Rập

Saudi ) Các dự báo hiện tại cảnh báo đến năm 2030, số ca ung thư vú phát sinh hàng năm trên toàn thế giới sẽ đạt 2,7 triệu bệnh nhân, cùng với đó, số ca

tử vong có thể lên đến 870 nghìn người [5] Ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, tỷ lệ mắc ung thư vú dự kiến sẽ còn cao hơn nữa do lối sống tây hóa (như mang thai muộn, giảm cho con bú, ít hoạt động thể chất, chế độ ăn uống kém), điều trị ung thư tốt hơn và phát hiện ung thư hiệu quả hơn [6]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ trong ung thu vú

Có rất nhiều yếu tố nguy cơ trong ung thư vú, có thể được chia làm 2 nhóm chính là các yếu tố không thể tác động và các yếu tố có thể tác động Các yếu tố không thể tác động có thể kể đến như: giới tính, độ tuổi, yếu tố di truyền, chủng tộc, tình trạng sinh sản, tình trạng kinh nguyệt, mật độ mô vú, tiền sử điều trị ung thư vú và các bệnh lý khác ở tuyến vú không phải ung thư Các yếu tố nguy cơ có thể tác động như tình trạng sử dụng thuốc điều trị, hoạt động thể chất, tình trạng thừa cân/béo phì, sử dụng rượu bia, hút thuốc, chế độ

ăn uống, tiếp xúc với hóa chất và ánh sáng nhân tạo [7]

1.1.2.1 Các yếu tố không thể tác động

Giới tính là một trong những yếu tố quan trọng liên quan đến tăng nguy

cơ mắc ung thư vúchủ yếu là do tác động của estrogen Ở nữ giới, các tế bào tuyến vú rất nhạy cảm với tác động của các hormon, đặc biệt estrogen và progesterone, cũng như sự cân bằng của các hormon Estrogen và androgen

có liên quan đến tăng nguy cơ mắc ung thư vú Sự thay đổi trong mức sinh lý của nồng độ hormon sinh dục nội sinh ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh dẫn đến nguy cơ mắc bệnh cao hơn [8]

Ung thư vú ở nam giới là một căn bệnh hiếm gặp với ít hơn 1% trong tổng số các ca mắc ung thư vú được phát hiện Tuy nhiên, các trường hợp ung thư vú ở nam giới thường có xu hướng tiến triển nặng hơn so với ở nữ giới Các yếu tố quan trọng làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú ở nam giới là: độ

tuổi cao, đột biến BRCA2/BRCA1, tăng nồng độ estrogen, hội chứng

Klinefelter, tiền sử gia đình mắc ung thư vú và tiếp xúc với bức xạ [9]

Theo những thống kê hiện nay, khoảng 80% bệnh nhân ung thư vú có

độ tuổi trên 50 Nguy cơ mắc ung thư vú tỷ lệ thuận với độ tuổi: độ tuổi 40, nguy cơ mắc ung thư vú là 1,5%; tỷ lệ này tăng lên 3% và hơn 4% ở độ tuổi

50 và 70 Cùng với đó, độ tuổi cũng có mối liên hệ với phân nhóm ung thư phân tử Cụ thể, ung thư vú ba âm tính (Triple-negative breast cancer) thường được chẩn đoán phổ biến nhất ở nhóm dưới 40 tuổi; trong khi đó, ung thư vú nhóm Luminal A thường gặp hơn ở những bệnh nhân trên 70 tuổi Nhìn chung, sự xuất hiện của ung thư ở tuổi già không chỉ giới hạn ở ung thư vú, sự tích tụ một lượng lớn các biến đổi tế bào, sự lão hóa của tế bào và tiếp xúc với các chất gây ung thư tiềm ẩn là nguyên nhân dẫn đến sự gia tăng nguy cơ mắc ung thư theo thời gian [10]

Tiền sử gia đình mắc ung thư vú là một yếu tố chính có liên quan đáng

kể tới việc tăng nguy cơ mắc bệnh Khoảng 13-19% các bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư vú trong gia đình đã có người từng mắc căn bệnh này Hơn thế nữa, nguy cơ mắc ung thư vú cũng tăng lên với số lượng thành viên trong gia đình mắc ung thư vú, thậm chí có thể cao hơn khi những người thân trong gia đình mắc ung thư vú dưới 50 tuổi Cùng với đó, tỷ lệ mắc bệnh cao hơn đáng kể ở tất cả các bệnh nhân có tiền sử gia đình ở mọi độ tuổi, điều này cũng có thể liên quan đến những thay đổi biểu sinh và các yếu tố môi trường tiềm ẩn [11] Tiền sử gia đình bị ung thư buồng trứng, đặc biệt là những

người có đặc trưng là đột biến BRCA1/BRCA2, cũng có thể làm tăng cao nguy

cơ mắc ung thư vú[12]

Một số đột biến gen đã được ghi nhận có liên quan nhiều đến làm tăng

nguy cơ mắc ung thư vú Hai gen BRCA1-nằm trên nhiễm sắc thể 17, và BRCA2- nằm trên nhiễm sắc thể 13, di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể

thường, được xác định là 2 đột biến thường gặp nhất có liên quan đến ung thư

vú, chủ yếu là tăng nguy cơ mắc ung thư vú Ngoài ra, một số đột biến gen

khác như tp53, CDH1, PTEN và STK11 cũng được ghi nhận là các gen

thường bị đột biến trên các bệnh nhân ung thư vúdo đột biến gen Hơn nữa, ngoài tăng nguy cơ mắc ung thư vú, những người mang những đột biến gen

kể trên cũng có nguy cơ cao hơn mắc ung thư buồng trứng Một số lượng lớn

các gen chịu trách nhiệm sửa chữa DNA có thể tương tác với các gen BRCA bao gồm ATM, PALB2, BRIP1 và CHEK2 cũng được nghiên cứu chỉ ra làm tăng nguy cơ ung thư vúở mức độ thấp hơn BRCA1/ BRCA2[13] Một đột

biến gen khác trên XRCC cũng có khả năng làm tăng nguy cơ ung thư vú[14]

Trong ung thư vú có sự chênh lệch về tỷ lệ mắc và tử vong giữa các chủng tộc người khác nhau trên thế giới Theo đó, tỷ lệ mắc ung thư vú cao nhất ở nhóm phụ nữ da trắng không phải gốc Tây Ban Nha, trái lại, tỷ lệ tử vong do ung thư vú cao hơn đáng kể ở nhóm phụ nữ da đen Tuy nhiên, các

cơ chế liên quan đến sự chênh lệch này vẫn chưa được hiểu rõ [15]

Các yếu tố khác làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú có thể kể đến như tình trạng sinh sản, tình trạng kinh nguyệt có liên quan đến thay đổi các hormon nội sinh; mật độ mô vú cao cũng có nguy cơ cao mắc ung thư vú cao hơn so với những phụ nữ có mật độ mô vú thấp; các bệnh nhân đã từng mắc các bệnh ở vú hoặc điều trị xạ trị cũng có nguy cơ mắc bệnh cao hơn [7]

1.1.2.2 Các yếu tố có thể tác động

Một số nghiên cứu đã chỉ ra việc sử dụng một số loại thuốc có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú Ví dụ, các em bé được sinh ra khi mẹ có sử dụng diethylstilbestrol trong thai kỳ có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn[16] Hơn nữa, nguy cơ mắc ung thư vú ở cả mẹ và con đều tăng lên khi tăng liều

sử dụng diethylstilbestrol trong thai kỳ[17] Phụ nữ sử dụng liệu pháp thay thế nội tiết tố, hay những người sử dụng một số loại thuốc như thuốc chống trầm cảm (đặc biệt là paroxetine), sử dụng kháng sinh kéo dài (đặc biệt là tetracycline) cũng có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn Một số loại thuốc

khác như thuốc tăng huyết áp, thuốc chống viêm cũng được cho là có nguy cơ

là tăng nguy cơ mắc bệnh tuy chưa có những bằng chứng thuyết phục [7]

Hoạt động thể chất thường xuyên được cho là có khả năng làm giảm nguy cơ mắc ung thư vú ở phụ nữ, đặc biệt là ở những phụ nữ có tiền sử gia đình mắc ung thư vú, các hoạt động thể chất thường xuyên làm giảm nguy cơ mắc bệnh ở giai đoạn đã mãn kinh [18] Nhiều giả thuyết được đưa ra nhằm giải thích cơ chế tác động của các hoạt động thể chất làm giảm nguy cơ mắc ung thư vú như làm giảm tiếp xúc với các hormon sinh dục nội sinh, thay đổi phản ứng của hệ thống miễn dịch hay thay đổi nồng độ yếu tố tăng trưởng giống insulin-1, tuy nhiên, cơ chế tác động chính xác của yếu tố này vẫn chưa được hiểu rõ [19]

Chế độ ăn uống có ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ mắc ung thư vú Tình trạng béo phì, chỉ số BMI cao ở phụ nữ làm tăng nguy cơ mắc ung thư

vú Các thức ăn bảo quan lâu, thiếu vitamin trong khẩu phần ăn, thực phẩm giàu chất béo, đường, natri, tình trạng sử dụng thuốc lá và đồ uống có cồn cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư vúở phụ nữ Ngược lại, chế độ ăn hợp lý, nhiều chất xơ, ít chất bảo quản, hạn chế sử dụng đồ uống có cồn và các chất kích thích như thuốc lá làm giảm nguy cơ mắc bệnh phụ nữ Ngoài ra, tiếp xúc nhiều với ánh sáng nhân tạo vào ban đêm hay tiếp xúc lâu dài với hóa chất cũng là các yếu tố thúc đẩy quá trình sinh ung thư vú[7]

1.2 Dấu ấn sinh học tiên lượng ung thư vú

Trong sự phát sinh và tiến triển ung thư thường xuất hiện của một số yếu tố bất thường Các yếu tố này có thể là nguyên nhân dẫn đến sự phát sinh

và tiến triển của ung thư, cũng có thể là hệ quả do sự phát triển của tế bào ung thư Một số các bất thường được sử dụng làm chỉ thị (marker) để xác định sự tiến triển cũng như đặc điểm của ung thư Trong ung thư vú, một số yếu tố như biểu hiện bất thường của marker bề mặt tế bào tiếp nhận các tín hiệu của hormon sinh trưởng nội tiết (như ER, PR, HER2), sự biểu hiện bất thường của

một số protein tế bào (như Ki-67, Mib1, E-cadherin, CA15-3), hay đột biến một số gen quan trọng (như p53) hay sự thay đổi bất thường về thành phần tế bào máu và hệ miễn dịch thường được sử dụng để làm chỉ thị ung thư vú[7] Không chỉ vậy, một trong số các chỉ thị ung thư này cũng được sử dụng trong phân loại ung thư vú nhằm xác định và tìm kiếm phương pháp điều trị hiệu quả đối với từng nhóm ung thư vú khác nhau (điều này sẽ được trình bày trong mục 1.1.4)

Thụ thể estrogen (ER) là một yếu tố quan trọng trong chẩn đoán ung thư vú Trong 70-75% các trường hợp được chẩn đoán mắc ung thư vú xâm lấn hiện nay được xác định có sự tăng cường biểu hiện bất thường của các thụ thể estrogen Hơn nữa, việc xác định chỉ thị ER còn xác định được hiệu quả của các liệu pháp điều trị giảm thụ thể estrogen hay thuốc ức chế aromatase thường được sử dụng trong điều trị ung thư vú hiện nay Các bệnh nhân được xác định có biểu hiện của ER thường có kết quả lâm sàng tốt hơn đáng kể Do

đó, biểu hiện ER được sử dụng là chỉ thị sinh học chẩn đoán ung thư vú, đặc biệt là trong có trường hợp có nguy cơ gia đình Không chỉ vậy, việc sử dụng kết hợp của chỉ thị ER cùng với các đồng chỉ thị khác như PR, HER cũng được sử dụng để đạt được kết quả tốt hơn trong điều trị bệnh[20]

Progesterone receptor (PR) có biểu hiện cao trong hơn 50% các bệnh nhân ung thư vúcó thụ thể estrogen dương tính và hiếm khi biểu hiện ở các bệnh nhâncó thụ thể estrogen âm tính Biểu hiện của thụ thể progesterone được điều chỉnh bởi ER và có các chức năng sinh lý liên quan đến con đường điều chỉnh thông qua ER PR được sử dụng như một chỉ thị ung thư vú, đặc biệt là kết hợp với ER dương tính Biểu hiện PR cao có liên quan đến thời gian sống dài hơn, thời gian tái phát và thời gian tiến triển của ung thư ở bệnh nhân dương tính với ER Mặt khác, biểu hiện PR thấp thường liên quan đến diễn tiến nặng hơn cũng như khả năng tái phát cao và tiên lượng kém [20]

Sự biểu hiện quá mức của thụ thể HER2 (human epidermal growth

factor receptor 2) chiếm khoảng 15-25% trong tổng số các ca chẩn đoán và

chủ yếu có liên quan đến việc lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp cho

bệnh nhân Trong quá trình phát sinh ung thư vú, biểu hiện quá mức HER2 là

một trong những sự kiện diễn ra sớm nhất Cùng với đó, biểu hiện quá mức

HER2 làm tăng tỷ lệ ung thư vú di căn hoặc tái phát từ 50% đến hơn 80% Nồng độ HER2 trong huyết thanh được xem là một dấu hiện theo thời gian về

sự hiện diện và tái phát của khối u Sự khuyếch đại của HER2 dẫn đến kích

hoạt quá mức các con đường tín hiệu sinh ung thư, từ đó làm cho tế bào ung

thư phát triển không kiểm soát Mức độ biểu hiện quá mức của HER2 cũng

tương quan với kết quả lâm sàng kém hơn cũng như loại mô học, tình trạng bệnh lý của ung thư và cả quá trình di căn [21]

Protein Ki-67 là một dấu hiệu tăng sinh tế bào, chỉ số tăng sinh Ki-67 là một dấu hiệu cung cấp thông tin về sự gia tăng của các tế bào ung thư, đặc biệt là trong ung thư vú Ki-67 là một chỉ số rất quan trọng trong việc lựa chọn liệu pháp thích hợp trong điều trị và theo dõi tái phát khối u Sự biểu hiện quá mức của Ki-67 có liên quan đến kết quả lâm sàng kém hơn ở bệnh nhân ung thư vú, cũng như tỷ lệ sống thêm[22]

Mib1 (kháng thể của Ki-67) là một chỉ thị sinh học chẩn đoán ung thư

vú đáng chú ý Sự giảm biểu hiện của Mib1 và Ki-67 có liên quan đến phản ứng tốt của bệnh nhân ung thư vú với điều trị trước phẫu thuật Mức độ biểu hiện Mib1 cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân đồng thời có đột biến gen p53 Đánh giá chỉ số Mib1 đặc biệt hữu ích trong các trường hợp mẫu sinh thiết có kích thước nhỏ, không phù hợp để xác định chỉ số phân bào hoặc đánh giá phân đoạn pha S [23]

E-cadherin là một protein quan trọng trong quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) Mất biểu hiện của E-cadherin dẫn đến sự chuyển đổi dần thành kiểu hình trung mô làm tăng nguy cơ di căn Một số nghiên cứu chỉ

ra biểu hiện của E-cadherin liên quan đến một số đặc điểm ung thư vú như kích thước khối u, giai đoạn bệnh hoặc tình trạng di căn hạch bạch huyết[24]

Gần đây, một số RNA vòng (circleRNA) thuộc nhóm RNA không mã hóa được chứng minh có vai trò rất quan trọng trong một số quá trình quan trọng của quá trình sinh ung thư vú bao gồm apoptosis, tăng cường tăng sinh

tế bào cũng như tăng khả năng di căn [25] Cụ thể, circleFBXW7 được xác định là một chỉ thị sinh học chẩn đoán tiềm năng cũng như công cụ điều trị cho bệnh nhân ung thư vú ba âm tính; hsa_circ_0072309 được biểu hiện nhiều trong bệnh nhân ung thư vú và thường liên quan đến tỷ lệ sống thêm kém hơn; has_circ_0001785có triển vọng được sử dụng là một chỉ thị sinh học chẩn đoán ung thư vú[26] Ngoài ra, các circleRNA cũng có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện của một số protein có liên quan đến khởi phát ung thư

vú như cx43 [27]

Các đột biến mất chức năng trong gen p53 được tìm thấy trong nhiều loại ung thư khác nhau Protein p53 cần thiết cho sự cân bằng nội môi của tế bào bình thường và duy trì bộ gen bằng cách làm trung gian cho nhiều quá trình sinh lý của tế bào bao gồm chu kỳ tế bào, quá trình apoptosis, sửa chữa DNA và sự lão hóa của tế bào[28] Đột biến im lặng của gen p53 thể hiện rõ ở giai đoạn đầu của quá trình tiến triển ung thư Trong ung thư vú, tỷ lệ đột biến p53 hiện diện ở khoảng 80% bệnh nhân ung thư vú ba âm tính và 10% bệnh nhân ung thư vú Luminal A[29] Đã có nhiều nghiên cứu vai trò tiên lượng của đột biến mất chức năng p53 trong ung thư vú, tuy nhiên, các đột biến trên p53 không chỉ làm mất chức năng của p53 hoang dại mà còn có thể tăng cường chức năng của p53 trong tế bào Dó đó, tình trạng đột biến p53 được đề xuất sử dụng như một chỉ thị trong ung thư vú bộ ba âm tính và chia thành 2 nhóm phụ là ung thư vú bộ ba âm tính có p53 không đột biến và ung thư vú

ba âm tính có p53 đột biến với tiên lượng xấu hơn [30]

Các phản ứng viêm và miễn dịch trong khối u và môi trường vi mô là thành phần quan trọng trong quá trình phát triển và tiến triển của ung thư Phản ứng viêm toàn thân do khối u gây ra dẫn đến sự thay đổi các tế bào bạch

cầu trong máu ngoại vi Do đó, mối quan hệ giữa thành phần tế bào máu trong máu ngoại vi có thể được coi là một phương pháp dễ tiếp cận và sớm để tiên lượng bệnh nhân Các nghiên cứu gần đây đã xác định vai trò tiên lượng của

tỷ lệ tế bào viêm: tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho, tỷ lệ tế bào lympho trên tế bào đơn nhân và tỷ lệ tiểu cầu trên tế bào lympho đối với tiên lượng ở các bệnh ung thư khác nhau[31]

1.3 Phân loại ung thư vú

Dựa trên các đặc điểm mô học và biểu hiện của một số gen có ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u, trong nghiên cứuung thư vú có thể được phân loại theo nhiều hệ thống khác nhau, trong đó chỉ riêng hệ thống phân loại của WHO đã chia thành 18 loại khác nhau [32]

Loại mô nơi ung thư vú phát sinh quyết định cách các tế bào ung thư hoạt động và phương pháp điều trị hiệu quả Các bộ phận của vú có thể phát sinh ung thư bao gồm: các ống dẫn sữa, các tiểu thùy tiết sữa và các mô liên kết.Ung thư biểu mô ống dẫn sữa (ductal carcinoma) là loại ung thư vú phổ biến nhất Loại ung thư này hình thành trong lớp niêm mạc của ống dẫn sữa trong vú Ung thư biểu mô ống dẫn có thể vẫn còn trong ống dẫn dưới dạng ung thư không xâm lấn (ung thư biểu mô nội ống tại chỗ), hoặc nó có thể bùng phát ra khỏi ống dẫn (ung thư biểu mô ống xâm lấn) Ung thư biểu mô thùy (lobular carcinoma) bắt đầu ở các tiểu thùy của vú Khi nó thoát ra khỏi tiểu thùy, nó được coi là ung thư biểu mô tiểu thùy xâm lấn Hiếm khi ung thư

vú bắt đầu trong mô liên kết ở vú Ung thư bắt đầu trong mô liên kết được gọi

là sarcoma Ví dụ về sarcoma có thể xảy ra ở vú bao gồm khối u phyllodes và angiosarcoma[32]

Một số khối u ung thư vú nhạy cảm với nội tiết tố nữ sản sinh tự estrogen và progesterone Các thụ thể trên bề mặt tế bào làm các tế bào ung thư nhạy cảm hơn với các nội tiết tố lưu thông trong cơ thể, từ đó ảnh hưởng đến việc lựa chọn phương pháp điều trị và ngăn ngừa tái phát ung thư Theo

nhiên-đó, ung thư vú chia làm 3 loại chính là: thụ thể estrogen (ER) dương tính-loại

ung thư có thể sử dụng hormon estrogen để phát triển, thụ thể progesterone

(PR) dương tính- loại ung thư có thụ thể progesterone và có thể sử dụng progesterone để phát triển và hormon receptor (HR) âm tính-loại ung thư trên

bề mặt tế bào không có các thụ thể hormon nên không chịu ảnh hưởng từ các phương pháp điều tri nội tiết tố[10]

Biểu hiện bất thường có một số gen quan trọng có ảnh hưởng đến sự tiến triển của ung thư vú cũng được sử dụng trong phân loại Cụ thể, ung thư

vú dương tính với HER2 (HER2-positive cancer) có sự biểu hiện cao bất thường của HER2, thúc đẩy sự tăng trưởng nhanh chóng của các tế bào ung thư vú Trong trường hợp này, các liệu pháp nhắm đích HER2 được sử dụng

sẽ đem lại hiệu quả tích cực Một hệ thống phân loại khác cũng xác định biểu hiện của gen là ung thư vú có hàm lượng claudin thấp (Claudin-lowbreast cancer), chiếm 7-14% các trường hợp được chẩn đoán ung thư vú xâm lấn, đặc trưng bởi sự biểu hiện thấp của các gen liên quan đến sự kết dính tế bào bao gồm claudins 3, claudins 4, claudins 7, occludin và E-cadherin Cùng với

đó, các khối u thuộc phân loại ung thư vú này có sự biểu hiện cao của các gen chuyển tiếp trung mô-biểu mô (EMT) và các kiểu biểu hiện gen giống tế bào gốc dẫn đến những đặc điểm và tiến triển đặc trưng của khối u Ngoài ra, protein khác cũng được sử dụng như chất chỉ thị (marker) khối u, từ đó phân loại ung thư vú thành các loại phụ khác nhau, mang các đặc điểm đặc trưng cho từng phân nhóm [7]

Các hệ thống phân loại ung thư vú rất đa dạng và khá phức tạp Tuy nhiên, hệ thống phân loại hiện được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư vú

sử dụng kết hợp các hệ thống phân loại khác nhau Theo đó, điều trị ung thư

vú hiện nay có sử dụng nhiều thông tin di truyền của tế bào ung thư vú để phân loại, từ đó đưa ra các phác đồ điều trị cụ thể phù hợp và đem lại hiệu quả tốt nhất cho bệnh nhân Các nhóm ung thư vú thường được sử dụng bao gồm:

luminal A, luminal B, HER2 positive và ung thư vúba âm tính [33] Nhóm luminal A bao gồm các khối u có ER và PR dương tính, âm tính với HER2, có

thể được điều trị hiệu quả nhờ liệu pháp hormon và hóa trị Nhóm ung thư

vúluminal B bao gồm các khối u có ER dương tính, PR âm tính và HER2

dương tính, có thể được điều trị hiệu quả bằng hóa trị, liệu pháp hormon và

điều trị đích Nhóm ung thư vú có HER2 dương tính bao gồm các khối u có

ER và PR âm tính, HER2 dương tính, được điều trị hiệu quả nhất bằng các

liệu pháp đích và hóa trị Nhóm ung thư vú ba âm tính tập hợp các khối u âm

tính với ER, PR và HER2, có thể được điều trị hiệu quả bằng hóa trị, không hiệu quả khi sử dụng liệu pháp hormon và nhắm đích HER2

1.4 Chẩn đoánung thư vú

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng

Đau vùng vú: đau âm ỉ một bên vú, đau không liên quan đến kinh nguyệt Cảm giác đau dấm dứt không thường xuyên, thi thoảng đau nhói theo kiểu kim châm

Chảy dịch đầu vú: một số bệnh nhân có biểu hiện chảy dịch đầu núm

vú, có thể chảy dịch lẫn máu (là biểu hiện muộn của bệnh)

Tuyến vú có những dấu hiệu bất thường như tuyến vú mất cân xứng, núm vú thụt một bên; da trên khối u bị nhíu, đổi màu, sần như da quả cam

Quan trọng nhất là sờ thấy khối u vùng vú hoặc hạch vùng hố nách Khối u khi sờ nắn có các tính chất như chắc, kém di động, đôi khi dính vào cơ ngực lớn, ranh giới không rõ ràng, bề mặt không đều và thường không đau.Đối với các khối u vú giai đoạn muộn có thế thấy các triệu chứng do khối

u vú xâm lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da, gây chảy dịch, mùi hôi [1]

Triệu chứng của các cơ quan đã di căn: tùy theo vị trí di căn mà có các biểu hiện tương ứng

Ngoài ra, người bệnh có thể có các triệu chứng toàn thân như mệt mỏi, chán ăn, ăn kém, gầy sút cân, rối loạn kinh nguyệt, đôi khi biểu hiện sốt

1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

Chẩn đoán cận lâm sàng được thực hiện bằng các phương pháp: chẩn đoán hình ảnh, y học hạt nhân, đánh giá mô bệnh học, xét nghiệm hóa mô miễn dịch và các đặc tính gen khác [1]

Chụp Xquang tuyến vú là phương pháp đầu tiên được sử dụng để tầm soát và đánh giá ban đầu một trường hợp nghi ung thư vú Các dấu hiệu của tổn thương ác tính trên nhũ ảnh: hình sao, bờ không đều, đậm độ cản quang không đều, cấu trúc bị biến dạng, có đốm calci nhỏ hơn 5mm hay nhiều đốm tụ thành đám Trong trường hợp lành tính: yêu cầu chụp lại sau 1 năm; có thể lành tính: chụp lại nhũ ảnh sau 6 tháng và nghi ngờ ác tính: cần thực hiện sinh thiết

Siêu âm là phương pháp thay thế cho nhũ ảnh đối với các bệnh nhân trẻ Siêu âm có thể phân biệt khối u đặc và nang Siêu âm cũng có thể hướng dẫn cho chọc hút Trên hình ảnh siêu âm, khối u biểu hiện là khối có cấu trúc echo kém, tăng âm phía sau, giới hạn không rõ, bờ đa cung

Chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến vú đặc biệt hiệu quả với các trường hợp không phát hiện được khối u trên chụp Xquang vú, vú đã được phẫu thuật tạo hình, thể tiểu thùy, nghi ngờ đa ổ, hoặc sử dụng để đánh giá trước khi phẫu thuật bảo tồn, trước khi điều trị tân bổ trợ Đối với ung thư biểu mô thể ống tại chỗ, MRI tuyến vú chỉ có ý nghĩa trong một số tình huống nhất định, đặc biệt khi cần thêm thông tin mà trên Xquang vú cảnh báo có khả năng u lan rộng

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn Xạ hình xương giúp phát hiện di căn xương sớm hơn cắt lớp vi tính, MRI, mặc dù chưa có triệu chứng lâm sàng

Sinh thiết được thực hiện khi có kết quả chẩn đoán nghi ngờ ác tính Sinh thiết bao gồm nhiều kỹ thuật khác nhau, tùy từng trường hợp cụ thể và mục đích thực hiện sinh thiết có thể sử dụng những kỹ thuật khác nhau như: chọc hút kim nhỏ u/hạch, sinh thiết một phần, sinh thiết bằng kim to, sinh thiết hạch .Kết quả mô bệnh học sau sinh thiết là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định ung thư vú Xét nghiệm hóa mô miễn dịch giúp đánh giá đúng

tình trạng thụ thể nội tiết, yếu tố phát triển biểu mô HER2, xác định đúng thể

bệnh từ đó đưa ra phương pháp điều trị phù hợp cũng như tiên lượng bệnh

Các xét nghiệm chất chỉ thị như CEA, CA15-3 ít có giá trị trong chẩn đoán ung thư vú, chủ yếu sử dụng để theo dõi tình trạng bệnh

Ngoài ra, tùy trường hợp bệnh nhân cụ thể mà chỉ định các xét nghiệm thích hợp khác

1.4.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán lâm sàng và hình ảnh nhằm xác định khối u và tính chất khối u Sử dụng các mẫu sinh thiết hoặc dịch khác (máu, huyết tương, dịch tiết) để xác định sự xuất hiện của các tế bào ác tính cũng như tính chất của các

tế bào ác tính như tình trạng thụ thể HER2

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn khối u (hệ thống AJCC)

Các giai đoạn của khối u được đánh giá theo hệ thống đánh giá của AJCC (American Joint Committee on Cancer) dựa trên các đặc điểm giải phẫu: kích thước khối u (T), tình trạng hạch (N) và di căn (M) [34] Theo đó, tình trạng của bệnh nhânung thư vú chia làm 4 giai đoạn chính: giai đoạn I, giai đoạn II (IIA và IIB), giai đoạn III (III A, III B và III C) và giai đoạn IV Đây là hệ thống đánh giá được sử dụng phổ biến, có thể kết hợp với các dấu

ấn sinh học tiên lượng đặc trưng cho ung thư vú, có tác dụng chính trong lựa chọn liệu pháp điều trị [1]

1.5 Chiến lược điều trị

Điều trị ung thư vú phụ thuộc vào giai đoạn, đặc điểm bệnh học của khối u, tốc độ phát triển trên lâm sàng của bệnh, các bệnh kèm theo và ý kiến của bệnh nhân Đối với hầu hết các trường hợp, điều trị cần phối hợp giữa nhiều phương pháp bao gồm: phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, liệu pháp nội tiết và điều trị đích Lựa chọn các phương pháp điều trị và kết hợp sao cho kết quả điều trị cao nhất, độc tính ít nhất, giảm tác dụng phụ, đảm bảo chất lượng sống tốt nhất cho bệnh nhân Đồng thời, cần quan tâm đến các vấn đề khác như: thẩm mỹ, tâm lý, khả năng quay lại công việc, đời sống tình dục, sinh đẻ…của bệnh nhân[1]

mỹ tốt hơn đáng kể, giảm gánh nặng tâm lý, cũng như giảm số lượng các biến chứng sau phẫu thuật, tuy nhiên, chỉ định không phổ biến và thường có xu hướng cần thực hiện phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ vú [35]

1.5.2 Hóa trị

Hóa trị là một phương pháp điều trị ung thư được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư trong đó có ung thư vú Việc lựa chọn loại hóa chất trong điều trị phụ thuộc vào đặc điểm riêng biệt của từng khối u và đặc điểm của bệnh nhân Hóa trị bổ trợ được chỉ định ung thư vúsau phẫu thuật để tiêu diệt vi di căn và/hoặc các trường hợp với mục đích tạm thời Hiện tại, hóa trị cho

ung thư vú thường sử dụng phác đồ 2-3 thuốc: carboplatin, cyclophosphamide, 5-fluorouracil/capecitabine, taxanes (paclitaxel, docetaxel) và anthracyclines (doxorubicin, epirubicin)[36], [1]

Mặc dù hóa trị có hiệu quả song đi kèm là các tác dụng phụ như rụng tóc, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, lở miệng, mệt mỏi, tăng nhạy cảm với nhiễm trùng, ức chế tủy xương, các tác dụng phụ khác ít gặp hơn bao gồm bệnh cơ tim, bệnh thần kinh, hội chứng tay chân, suy giảm chức năng tâm thần Ở phụ

nữ trẻ, sự gián đoạn chu kỳ kinh nguyệt và các vấn đề về khả năng sinh sản cũng có thể xuất hiện[7]

1.5.3 Xạ trị

Xạ trị là vũ khí điều trị tại vùng choung thư vú, thường được sử dụng sau phẫu thuật, hóa trị Xạ trị được thực hiện để đảm bảo tiêu diệt tất cả các tế bào ung thư, giảm thiểu khả năng tái phát ung thư vú Hơn nữa, xạ trị có thể

sử dụng trong điều trị các trường hợp ung thư vú di căn hoặc không thể phẫu thuật[37] Về phương pháp xạ trị vú cụ thể, một số loại được lựa chọn bao gồm: xạ trị trong phẫu thuật, xạ trị theo hình dạng khối u, xạ trị điều biến liều hay xạ trị áp sát tùy theo kết quả hội chẩn đa chuyên khoa cho từng bệnh nhân cụ thể

Xạ trị cải thiện đáng kể tỷ lệ sống thêm và giảm nguy cơ tái phát, tuy nhiên nó cũng có các tác dụng không mong muốn phổ biến như kích ứng và sạm da khi tiếp xúc với bức xạ, mệt mỏi và phù bạch huyết[38]

1.5.4 Liệu pháp nội tiết

Liệu pháp nội tiết có thể được sử dụng bổ trợ ở những bệnh nhân ung thư vú loại lòng ống, có hiệu quả trong trường hợp ung thư vú tái phát hoặc di căn Liệu pháp nội tiết thường sử dụng để ức chế biểu hiện của ER, nhằm mục đích làm giảm mức độ estrogen hoặc ngăn chặn các tế bào ung thư vúđược kích thích bởi estrogen Thuốc ngăn chặn ER bao gồm thuốc điều biến thụ thể

estrogen chọn lọc (tamoxifen, toremifene) và thuốc làm suy giảm thụ thể estrogen có chọn lọc (fulvestrant) trong khi các phương pháp điều trị nhằm mục đích giảm nồng độ estrogen bao gồm thuốc ức chế aromatase (letrozole, anastrazole, exemestane) Trong trường hợp phụ nữ tiền mãn kinh, ức chế buồng trứng do cắt buồng trứnghoặc một số loại thuốc hóa trị, cũng có hiệu quả trong việc làm giảm nồng độ estrogen[39] Tuy nhiên, khoảng 50% ung thư vú dương tính với hormone dần kháng lại liệu pháp nội tiết tố trong quá trình điều trị Điều trị nội tiết kết hợp với hóa trị liệu có thể giảm tỷ lệ tử vong

ở bệnh nhân ung thư vú[40]

1.5.5 Điều trị đích

Điều trị đích hay liệu pháp nhắm mục tiêu (targeted therapy) có thể được sử dụng ở mọi giai đoạn của liệu pháp điều trị ung thư vú dương tính rõ với HER2, thường sử dụng một số loại thuốc như trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab deruxtecan, lapatinib và neratinib[7] Cùng với đó, hiệu quả của các chất ức chế hình thành mạch như kháng thể kháng VEGF đơn dòng tái tổ hợp (rhuMAb VEGF) hoặc bevacizumab cũng đem lại những hiệu quả tích cực trong các thử nghiệm [41]

Trong trường hợp ung thư vú Luminal, HER2 âm tính, phụ nữ tiền mãn kinh thường được dùng thuốc ức chế everolimus-TOR với exemestane, trong khi phụ nữ sau mãn kinh thường dùng thuốc ức chế CDK 4–6 palbociclib hoặc ribociclib đồng thời, kết hợp với liệu pháp nội tiết Palbociclib và ribociclibcùng với abemaciclib và everolimus cũng có thể được sử dụng trong ung thư vú HER2 âm tính và dương tính với estrogen.Atezolizumab được sử dụng trong trường hợp ung thư vú âm tính ba âm tính, trong khi denosumab mang liệu hiệu quả trong trường hợp di căn đến xương[7]

1.6 Chỉ thị ung thư CA15-3

1.6.1 Dấu ấn chỉ thị ung thư (tumor marker)

Dấu ấn ung thư là những chất do các tế bào ung thư hoặc các tế bào khác của cơ thể sản xuất để đáp ứng với bệnh ung thư hoặc một số bệnh lành tính Hầu hết cácdấu ấn ung thư là các chất có sự thay đổi bất thường về số lượng (tăng hoặc giảm) so với mức bình thường của cơ thể khi ung thư phát sinh và phát triển Các dấu ấn chỉ thị ung thư có thể được xác định từ trong máu, trong dịch cơ thể, nước tiểu, phân, tổ chức u hay các tổ chức khác tùy thuộc vào từng loại chỉ thị Đa phần dấu ấn chỉ thị ung thư là những protein

có tính kháng nguyên nhưng không phải tất cả các kháng nguyên ung thư đều

có thể dùng như là chất chỉ điểm ung thư

Việc sử dụng các dấu ấn chỉ thị ung thư cũng có những hạn chế nhất định Một số chỉ thị ung thư được phát hiện có sự thay đổi bất thường trong nhiều loại ung thư khác nhau hoặc thậm chí là nhiều loại bệnh lý không phải ung thư Cùng với đó, không phải tất cả bệnh nhân đều có biểu hiện của một hoặc một số chất chỉ thị ung thư giống nhau, các chất chỉ thị ung thư cũng có thể có sự thay đổi khác nhau tùy vào giai đoạn tiến triển của ung thư Tuy nhiên, việc xác định và sử dụng các dấu ấn chỉ thị ung thư vẫn có tác dụng quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị ung thư

1.6.2 Dấu ấn chỉ thị ung thư CA 15-3

Kháng nguyên carbohydrate 15-3 (carbohydrate antigen 15-3)thường được gọi tắt làCA15-3, là một glycoprotein được tiết ra từ các tế bào tuyến

vú Trong quá trình tiến triển của ung thư vú, đặc biệt là ở giai đoạn muộn, nồng độ CA15-3 trong huyết thanh gia tăng bất thường, do đó, CA15-3 được

sử dụng làm chất chỉ điểm ung thư, có vai trò chủ yếu trong theo dõi sự tiến triển và xác định mức độ hiệu quả của liệu pháp điều trị đã lựa chọn cũng như khả năng tái phát của ung thư [42]

CA15-3 hiếm khi được phát hiện tăng cao ở các bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiênphần lớn bệnh nhân ung thư vúgiai đoạn di căn có biểu hiện tăng nồng độ CA15-3 trong huyết thanh Khoảng 30% các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú không có sự gia tăng nồng độ CA15-3 trong huyết thanh kể cả khi đã xuất hiện các khối u [43]

Các trường hợp ung thư vú bắt đầu điều trị mà CA15-3 tăng cao nhưng không theo dõi được có sự thay đổi đáng kể khối u tiến triển thì nồng độ CA15-3 có thể sử dụng để chỉ ra sự thất bại của liệu pháp điều trị đang được

sử dụng Nồng độ CA15-3 trong huyết tương có thể tăng trong khoảng 4-6 tuần sau khi sử dụng liệu pháp điều trị mới [44] Trong quá trình sử dụng hóa trị liệu, nếu theo dõi thấy có sự tăng CA15-3 sau đó giảm thì có thể dự đoán các tế bào ung thư không đáp ứng với thuốc điều trị, cần ngừng hoặc thay đổi loại thuốc điều trị để mang lại hiệu quả tốt hơn cho bệnh nhân [43]

Ngoài ra, nồng độ CA15-3 cũng được xác định có sự gia tăng ở mức độ khác nhau trong một số bệnh ung thư khác như ung thư buồng trứng (khoảng 31-79% các bệnh nhân), ung thư nội mạc tử cung (14-26%), ung thư tử cung (9,1%), ung thư dạ dày (10-71%), ung thư tụy, ung thư biểu mô gan, ung thư phổi loại tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ Khoảng 8% phụ nữ có thai và đang cho con bú cũng có thể có biểu hiện tăng nồng độ CA15-3 trong huyết tương [45]

1.6.3 Xét nghiệm định lượng CA 15-3 trong ung thư vú

Các chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh của ung thư vú được sử dụng rộng rãi nhất là CA15-3 và CEA.Mục đích sử dụng CA15-3 để theo dõi đáp ứng điều trị và sự tái phát của ung thư vú CA15-3 chỉ được chỉ định định

kỳ theo thời gian để theo dõi hiệu quả điều trị và phát hiện tái phát ở bệnh nhân ung thư vú có CA15-3 tăng Trường hợp ung thư vú nhưng CA15-3

không tăng thì không thể sử dụng chỉ số này để theo dõi đáp ứng điều trị và

tái phát của ung thư được Hạn chế chủ yếu của CA15-3 là không thể chỉ định

một mình để có thể phát hiện ung thư vú giai đoạn sớm, khi khối u còn nhỏ và còn khu trú tại chỗ (chưa di căn), bởi vì mức độ của nó thường hiếm khi tăng

trong giai đoạn này[43].Vì vậy, chỉ số CA15-3 nên được chỉ định kết hợp với

dấu ấn ung thư khác, chẳng hạn như CEA, CA27-9, các thụ thể estrogen (ER)

và progesterone (PR), HER2, cũng như sự biến đổi trong biểu hiện một số gen ung thư khi ung thư vú tiến triển Sự kết hợp các chỉ thị ung thư này có khả năng phát hiện ung thư vú ở giai đoạn sớm hơn, khi bệnh nhân chưa có biểu hiện triệu chứng lâm sàng, chưa phát hiện khối u khi chụp vú và thậm chí việc khám thực thể còn chưa phát hiện khối u[46], [1]

1.7 Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi và ung thư vú

1.7.1 Đặc điểm, thành phần và chức năng của máu

Máu là một tổ chức lỏng lưu thông trong hệ tuần hoàn của cơ thể Máu gồm nhiều thành phần với các chức năng khác nhau liên quan mật thiết đến chức năng sống của cơ thể Máu được tạo bởi phần hữu hình gồm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, chiếm 40-45% và phần vô hình (huyết tương) là thành phần dịch chiếm 55-60% Huyết tương gồm nước và các chất hòa tan, trong

đó chủ yếu là các loại protein, ngoài ra còn có các chất điện giải, chất dinh dưỡng, enzym, hormon, khí và các chất thải… Sự hiện diện của các thành phần hữu hình và protein làm máu có độ quánh gấp 5 lần so với nước Máu có

độ pH khoảng 7,35-7,4, tùy thuộc lượng CO2 trong máu.Lượng máu trong cơ thể người khỏe mạnh tương đối ổn định và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi, giới, trọng lượng cơ thể… Bình thường tổng lượng máu trong cơ thể người bình thường trưởng thành bằng khoảng 1/13 trọng lượng cơ thể, trung bình khoảng 77ml/kg cân nặng đối với nam và 66ml/kg cân nặng đối với nữ

1.7.2 Các dòng tế bào máu ngoại vi

Lịch sử phát sinh và phát triển của các sinh vật nói chung là lịch sử của một quá trình tiến hóa không ngừng Từ chỗ chỉ là một tế bào thực hiện tất cả các chức năng sống đã tiến hóa thành những cá thể gồm nhiều tế bào và mỗi