Nghiên cứu đặc điểm thành phần tế bào máu ngoại vi và chỉ thị CA15 3 ở các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú tại bệnh viện trung ương thái nguyên

Chỉ thị CA15-3 được sử dụng nhiều trong theo dõi xác định hiệu quảcủa liệu pháp điều trị cũng như theo dõi tiến triển của ung thư vú các giaiđoạn và xác định khả năng di căn của bệnh.Thà

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜ N G Đ Ạ I H Ọ C KHOA HỌC

CAO THỊ MINH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẦN

TẾ BÀO MÁU NGOẠI VI VÀ CHỈ THỊ CA15-3 Ở CÁC BỆNH NHÂN ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ TẠI

BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG

Thái Nguyên - 2022

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌCKHOA HỌC

CAO THỊ MINH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẦN

TẾ BÀO MÁU NGOẠI VI VÀ CHỈ THỊ CA15-3 Ở CÁC BỆNH NHÂN ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ TẠI

BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ SINH HỌC

Mã số: 8420201

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG

Người hướng dẫn khoa học: 1 TS Nguyễn Kiều Giang

2 PGS- TS Trần Bảo Ngọc

Thái Nguyên - 2022

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của TS.Nguyễn Kiều Giang và PGS- TS Trần Bảo Ngọc Các số liệu và kết quả trìnhbày trong luận văn là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ côngtrình nào Mọi kết quả thu được không chỉnh sửa, sao hoặc chép từ các nghiêncứu khác Mọi trích dẫn trong luận văn đều ghi rõ nguồn gốc

Tác giả

Cao Thị Minh Phương

Em xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Trung Ương TháiNguyên và các phòng ban đã tạo mọi điều kiện cho em được tham gia khóahọc, các Bác sĩ, Điều dưỡng, kỹ thuật viên tại Trung tâm Huyết Học- Truyềnmáu và Trung tâm Ung Bướu, phòng Công nghệ thông tin, phòng Kế hoạchtổng hợp Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên đã giúp đỡ em trong thu thập

và hoàn thiện số liệu nghiên cứu

Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đãnhiệt tình động viên cho em thêm động lực hoàn thành tốt quá trình học tập vànghiên cứu khoa học

Thái Nguyên, 20 tháng 12 năm 2021

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

1 Đặt vấn đề 1

2 Mục tiêu nghiên cứu 2

3 Nội dung nghiên cứu 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về ung thư vú 3

1.1.1 Dịch tễ học ung thư vú 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ trong ung thu vú 5

1.2 Dấu ấn sinh học tiên lượngung thư vú 8

1.3 Phân loại ung thư vú 12

1.4 Chẩn đoánung thư vú 14

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng 14

1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng 15

1.4.3 Chẩn đoán xác định 16

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn khối u (hệ thống AJCC) 16

1.5 Chiến lược điều trị 17

1.5.1 Phẫu thuật 17

1.5.2 Hóa trị 17

1.5.3 Xạ trị 18

1.5.4 Liệu pháp nội tiết 18

1.5.5 Điều trị đích 19

1.6 Chỉ thị ung thư CA15-3 20

1.6.1 Dấu ấn chỉ thị ung thư (tumor marker) 20

1.6.2 Dấu ấn chỉ thị ung thư CA 15-3 20

1.6.3 Xét nghiệm định lượng CA 15-3 trong ung thư vú 21

1.7 Xét nghiệm máu ngoại vi và ung thư vú 22

1.7.1 Đặc điểm, thành phần và chức năng của máu 22

1.7.2 Các dòng tế bào máu ngoại vi 22

1.7.3 Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi 25

1.7.4 Sự bất thường của thành phần máu ngoại vi trong ung thư vú 26

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiên cứu 29

2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu …………

2.3 Phương pháp nghiên cứu 29

2.3.1 Phương pháp thu thập bệnh nhân 29

2.3.2 Phương pháp thu thập mẫu máu 29

2.3.3 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 32

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 33

3.1 Đặc điểm bạch cầu của các bệnh nhân ung thư vú 33

3.2 Đặc điểm hồng cầu của các bệnh nhân ung thư vú 36

3.3 Đặc điểm tiểu cầu của các bệnh nhân ung thư vú 39

3.4 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với một số chỉ số huyết học ở các bệnh nhân ung thư vú 41

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46

1 Kết luận 46

2 Kiến nghị 46

TÀI LIỆU THAM KHẢO 47

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

MCV Mean Corpuscular Volume Thể tích trung bình hồng cầu

MCH Mean Corpuscular Hemoglobin Lượng huyết sắc tố trung bình

hồng cầu

MCHC Mean Corpuscular Hemoglobin

Concentration

Nồng độ huyết sắc tố trung bìnhhồng cầu

RDW Red Distribution Width Dải phân bố kích thước hồng cầu

MPV Mean Platelet Volume Thể tích trung bình tiểu cầu

CA 15-3 Carbohydrate Antigen 15-3

DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm bạch cầu giữa nhóm ung thư và nhóm đối chứng 33 Bảng 3.2 Đặc điểm bạch cầu trung tính nhóm ung thư và nhóm đối chứng

Bảng 3.9 Đặc điểm tỷ lệ thể tích khối hồng cầu trên thể tích máu toàn phần

giữa nhóm ung thư và nhóm đối chứng 36

Bảng 3.10 Đặc điểm thể tích trung bình hồng cầu trên thể tích máu giữa

nhóm ung thư và nhóm đối chứng 37

Bảng 3.11 Đặc điểm lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu giữa nhóm ung

thư và nhóm đối chứng 37

Bảng 3.12 Đặc điểm nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu giữa nhóm

ung thư và nhóm đối chứng 37

Bảng 3.13 Đặc điểm dải phân bố kích thước hồng cầu giữa nhóm ung thư và

Bảng 3.18 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với NEU ở bệnh nhân ung thư vú

41

Bảng 3.19 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với LYM ở bệnh nhân ung thư vú

42

vi

Bảng 3.20 Mối liên hệ giữa chỉ số CA15-3 với MO ở bệnh nhân ung thư vú

vii

Phương pháp điều trị chính bao gồm liệu trình đa mô thức: phẫu thuậtcắt bỏ, xạ trị, hóa trị và liệu pháp đích được sử dụng kết hợp tùy thuộc vàotình trạng cụ thể của bệnh nhân Người mắc ung thư vú có thể được chữa khỏihoàn toàn nếu được phát hiện sớm và điều trị hiệu quả Tuy nhiên, vẫn còn tỷ

lệ khá cao các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú ở giai đoạn muộn, cùngvới các khó khăn trong theo dõi hiệu quả của liệu pháp điều trị nên thời giansống và tỷ lệ chữa khỏi bệnh này tại Việt Nam vẫn chưa đạt như kỳ vọng [1]

Chỉ thị CA15-3 được sử dụng nhiều trong theo dõi xác định hiệu quảcủa liệu pháp điều trị cũng như theo dõi tiến triển của ung thư vú các giaiđoạn và xác định khả năng di căn của bệnh.Thành phần tỷ lệ các tế bào trongmáu ngoại vi, đặc biệt là các dòng tế bào bạch cầu và tiểu cầu có liên quanđến sự phát sinh và tiến triển của nhiều loại ung thư khác nhau Tuy nhiên,mối liên quan cụ thể giữa chỉ thị CA 15-3 cũng như tỷ lệ các thành phần tếbào máu trong máu ngoại vi với những bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vúchưa qua điều trị trên địa bàn tỉnh vẫn chưa được xác định[1] Do đó, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm thành phần tế bào máu ngoại vi và chỉ thị CA15-3 ở các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư

vú tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên”.

2 Mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu đặc điểm thành phần tế bào máu ngoại vi và chỉ thị CA15-3

ở các bệnh nhân ung thư vú chưa qua điều trị và xác định mối liên quan

3 Nội dung nghiên cứu

Nội dung 1: Đặc điểm thành phần tế bào máu ngoại vi.

Nội dung 2: Đặc điểm chỉ thị CA15-3.

Nội dung 3: Mối liên quan giữa chỉ thị CA15-3 với các thành phần

máu ngoại vi

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về ung thư vú

Ung thư là tình trạng bệnh lý ác tính, trong đó một số tế bào thoát khỏicác cơ chế kiểm soát, sự biệt hóa sinh lý của tế bào và tiếp tục nhân lên Ungthư có thể phát sinh ở tất cả các loại tế bào, mô và cơ quan trong cơ thể Có 6dấu hiệu đặc trưng của ung thư bao gồm: khả năng trốn tránh quá trình chếttheo chương trình (apoptosis), khả năng phân chia vô hạn (khả năng tự làmmới), tăng cường hình thành thành mạch, chống lại các tín hiệu ức chế tăngtrưởng, cảm ứng các tín hiệu tăng trưởng và khả năng di căn [2] Trong sựtiến triển của ung thư có thể gây ra các biến chứng cấp tính (như xuất huyết ồ

ạt, chèn ép não, khó thở); tiến triển dần dẫn đến rối loạn chức năng của các cơquan do khối u di căn (như thiểu năng hô hấp, suy chức năng gan, thận) và sựthoái triển dần dần, kéo dài dẫn đến suy kiệt, cuối cùng là gây tử vong Mỗiloại ung thư có sự tiến triển khác nhau, tuy nhiên, nếu không được phát hiệnsớm và điều trị hiệu quả thì sẽ diễn biến qua các giai đoạn chính: khởi đầu(gồm 3 quá trình khởi đầu, thúc đẩy và tiến triển), ung thư tiến triển và di căn.Quá trính phát sinh ung thư (giai đoạn khởi đầu) chịu ảnh hưởng của 2 yếu tốchính là yếu tố môi trường và yếu tố di truyền, trong đó yếu tố môi trườngchiếm phần lớn trong hầu hết các trường hợp phát sinh ung thư

Số ca tử vong do ung thư đang gia tăng một cách đáng lo ngại, là mộttrong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới Mặc dù một sốlượng đáng kể bệnh nhân ung thư có thể được chữa khỏi và giảm dần sốlượng tử vong sớm, tuy nhiên, ung thư làm giảm đáng kể chất lượng cuộcsống và tiêu tốn lượng lớn chi phí cho điều trị, từ đó gây gánh nặng cho bệnhnhân và hệ thống kinh tế nói chung [3]

1.1.1 Dịch tễ học ung thư vú

Ung thư vú (Breast cancer) là quá trình ung thư phát sinh đầu tiên ở các

tế bào biểu mô tuyến vú, là tình trạng bệnh lý do tế bào tuyến vú phát triển

không kiểm soát, có khả năng phân chia mạnh, từ đó tạo ra các khối u ác tính,xâm lấn xung quanh và di căn xa.

Trong năm 2020, tỷ lệ mắc ung thư vú trên toàn thế giới đã vượt quaung thư phổi, trở thành bệnh ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất trong nhóm ungthư, chiếm 11,7% trong tổng số ca mới mới ung thư (Hình 1.1)

Hình 1.1 Ước tính số lượng mắc mới ung thư toàn cầu năm 2020 [3]

Cùng với đó, ung thư vú cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu doung thư ở phụ nữ, Trong năm 2020, ung thư vú đã gây ra 684.996 ca tử vong,với tỷ lệ là 13,6/100000 phụ nữ Tỷ lệ mắc ung thư vú cao nhất ở các nướcphát triển, tuy nhiên, hơn 63% các ca tử vong do bệnh xảy ra ở các nước đangphát triển (châu Á và châu Phi) cao hơn 88% so với các nước phát triển [4]

Trong những thập kỷ vừa qua, tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư vú đãtăng lên ở hầu hết các quốc gia trên thế giới Theo thống kê, giai đoạn 1990-

2016, tỷ lệ mắc ung thư vú đã tăng hơn 2 lần ở 60/120 quốc gia được thống kê(như Afghanistan, Philippines, Brazil, Argentina ), trong khi tỷ lệ tử vongtăng gấp đôi ở 43/120 quốc gia (như Yemen, Paraguay, Libya, Ả Rập

Saudi ) Các dự báo hiện tại cảnh báo đến năm 2030, số ca ung thư vú phátsinh hàng năm trên toàn thế giới sẽ đạt 2,7 triệu bệnh nhân, cùng với đó, số ca

tử vong có thể lên đến 870 nghìn người [5] Ở các nước có thu nhập thấp vàtrung bình, tỷ lệ mắc ung thư vú dự kiến sẽ còn cao hơn nữa do lối sống tâyhóa (như mang thai muộn, giảm cho con bú, ít hoạt động thể chất, chế độ ănuống kém), điều trị ung thư tốt hơn và phát hiện ung thư hiệu quả hơn [6]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ trong ung thu vú

Có rất nhiều yếu tố nguy cơ trong ung thư vú, có thể được chia làm 2nhóm chính là các yếu tố không thể tác động và các yếu tố có thể tác động.Các yếu tố không thể tác động có thể kể đến như: giới tính, độ tuổi, yếu tố ditruyền, chủng tộc, tình trạng sinh sản, tình trạng kinh nguyệt, mật độ mô vú,tiền sử điều trị ung thư vú và các bệnh lý khác ở tuyến vú không phải ung thư.Các yếu tố nguy cơ có thể tác động như tình trạng sử dụng thuốc điều trị, hoạtđộng thể chất, tình trạng thừa cân/béo phì, sử dụng rượu bia, hút thuốc, chế độ

ăn uống, tiếp xúc với hóa chất và ánh sáng nhân tạo [7]

1.1.2.1 Các yếu tố không thể tác động

Giới tính là một trong những yếu tố quan trọng liên quan đến tăng nguy

cơ mắc ung thư vúchủ yếu là do tác động của estrogen Ở nữ giới, các tế bàotuyến vú rất nhạy cảm với tác động của các hormon, đặc biệt estrogen vàprogesterone, cũng như sự cân bằng của các hormon Estrogen và androgen

có liên quan đến tăng nguy cơ mắc ung thư vú Sự thay đổi trong mức sinh lýcủa nồng độ hormon sinh dục nội sinh ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinhdẫn đến nguy cơ mắc bệnh cao hơn [8]

Ung thư vú ở nam giới là một căn bệnh hiếm gặp với ít hơn 1% trongtổng số các ca mắc ung thư vú được phát hiện Tuy nhiên, các trường hợp ungthư vú ở nam giới thường có xu hướng tiến triển nặng hơn so với ở nữ giới.Các yếu tố quan trọng làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú ở nam giới là: độ

tuổi cao, đột biến BRCA2/BRCA1, tăng nồng độ estrogen, hội chứng

Klinefelter, tiền sử gia đình mắc ung thư vú và tiếp xúc với bức xạ [9]

Theo những thống kê hiện nay, khoảng 80% bệnh nhân ung thư vú có

độ tuổi trên 50 Nguy cơ mắc ung thư vú tỷ lệ thuận với độ tuổi: độ tuổi 40,nguy cơ mắc ung thư vú là 1,5%; tỷ lệ này tăng lên 3% và hơn 4% ở độ tuổi

50 và 70 Cùng với đó, độ tuổi cũng có mối liên hệ với phân nhóm ung thưphân tử Cụ thể, ung thư vú ba âm tính (Triple-negative breast cancer) thườngđược chẩn đoán phổ biến nhất ở nhóm dưới 40 tuổi; trong khi đó, ung thư vúnhóm Luminal A thường gặp hơn ở những bệnh nhân trên 70 tuổi Nhìnchung, sự xuất hiện của ung thư ở tuổi già không chỉ giới hạn ở ung thư vú, sựtích tụ một lượng lớn các biến đổi tế bào, sự lão hóa của tế bào và tiếp xúc vớicác chất gây ung thư tiềm ẩn là nguyên nhân dẫn đến sự gia tăng nguy cơ mắcung thư theo thời gian [10]

Tiền sử gia đình mắc ung thư vú là một yếu tố chính có liên quan đáng

kể tới việc tăng nguy cơ mắc bệnh Khoảng 13-19% các bệnh nhân được chẩnđoán mắc ung thư vú trong gia đình đã có người từng mắc căn bệnh này Hơnthế nữa, nguy cơ mắc ung thư vú cũng tăng lên với số lượng thành viên tronggia đình mắc ung thư vú, thậm chí có thể cao hơn khi những người thân tronggia đình mắc ung thư vú dưới 50 tuổi Cùng với đó, tỷ lệ mắc bệnh cao hơnđáng kể ở tất cả các bệnh nhân có tiền sử gia đình ở mọi độ tuổi, điều nàycũng có thể liên quan đến những thay đổi biểu sinh và các yếu tố môi trườngtiềm ẩn [11] Tiền sử gia đình bị ung thư buồng trứng, đặc biệt là những

người có đặc trưng là đột biến BRCA1/BRCA2, cũng có thể làm tăng cao nguy

cơ mắc ung thư vú[12]

Một số đột biến gen đã được ghi nhận có liên quan nhiều đến làm tăng

nguy cơ mắc ung thư vú Hai gen BRCA1-nằm trên nhiễm sắc thể 17, và

BRCA2- nằm trên nhiễm sắc thể 13, di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể

thường, được xác định là 2 đột biến thường gặp nhất có liên quan đến ung thư

vú, chủ yếu là tăng nguy cơ mắc ung thư vú Ngoài ra, một số đột biến gen

khác như tp53, CDH1, PTEN và STK11 cũng được ghi nhận là các gen

thường bị đột biến trên các bệnh nhân ung thư vúdo đột biến gen Hơn nữa,ngoài tăng nguy cơ mắc ung thư vú, những người mang những đột biến gen

kể trên cũng có nguy cơ cao hơn mắc ung thư buồng trứng Một số lượng lớn

các gen chịu trách nhiệm sửa chữa DNA có thể tương tác với các gen BRCA bao gồm ATM, PALB2, BRIP1 và CHEK2 cũng được nghiên cứu chỉ ra làm tăng nguy cơ ung thư vúở mức độ thấp hơn BRCA1/ BRCA2[13] Một đột

biến gen khác trên XRCC cũng có khả năng làm tăng nguy cơ ung thư vú[14]

Trong ung thư vú có sự chênh lệch về tỷ lệ mắc và tử vong giữa cácchủng tộc người khác nhau trên thế giới Theo đó, tỷ lệ mắc ung thư vú caonhất ở nhóm phụ nữ da trắng không phải gốc Tây Ban Nha, trái lại, tỷ lệ tửvong do ung thư vú cao hơn đáng kể ở nhóm phụ nữ da đen Tuy nhiên, các

cơ chế liên quan đến sự chênh lệch này vẫn chưa được hiểu rõ [15]

Các yếu tố khác làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú có thể kể đến nhưtình trạng sinh sản, tình trạng kinh nguyệt có liên quan đến thay đổi cáchormon nội sinh; mật độ mô vú cao cũng có nguy cơ cao mắc ung thư vú caohơn so với những phụ nữ có mật độ mô vú thấp; các bệnh nhân đã từng mắccác bệnh ở vú hoặc điều trị xạ trị cũng có nguy cơ mắc bệnh cao hơn [7]

1.1.2.2 Các yếu tố có thể tác động

Một số nghiên cứu đã chỉ ra việc sử dụng một số loại thuốc có thể làmtăng nguy cơ mắc ung thư vú Ví dụ, các em bé được sinh ra khi mẹ có sửdụng diethylstilbestrol trong thai kỳ có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn[16].Hơn nữa, nguy cơ mắc ung thư vú ở cả mẹ và con đều tăng lên khi tăng liều

sử dụng diethylstilbestrol trong thai kỳ[17] Phụ nữ sử dụng liệu pháp thay thếnội tiết tố, hay những người sử dụng một số loại thuốc như thuốc chống trầmcảm (đặc biệt là paroxetine), sử dụng kháng sinh kéo dài (đặc biệt làtetracycline) cũng có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn Một số loại thuốc

khác như thuốc tăng huyết áp, thuốc chống viêm cũng được cho là có nguy cơ

là tăng nguy cơ mắc bệnh tuy chưa có những bằng chứng thuyết phục [7]

Hoạt động thể chất thường xuyên được cho là có khả năng làm giảmnguy cơ mắc ung thư vú ở phụ nữ, đặc biệt là ở những phụ nữ có tiền sử giađình mắc ung thư vú, các hoạt động thể chất thường xuyên làm giảm nguy cơmắc bệnh ở giai đoạn đã mãn kinh [18] Nhiều giả thuyết được đưa ra nhằmgiải thích cơ chế tác động của các hoạt động thể chất làm giảm nguy cơ mắcung thư vú như làm giảm tiếp xúc với các hormon sinh dục nội sinh, thay đổiphản ứng của hệ thống miễn dịch hay thay đổi nồng độ yếu tố tăng trưởnggiống insulin-1, tuy nhiên, cơ chế tác động chính xác của yếu tố này vẫn chưađược hiểu rõ [19]

Chế độ ăn uống có ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ mắc ung thư vú.Tình trạng béo phì, chỉ số BMI cao ở phụ nữ làm tăng nguy cơ mắc ung thư

vú Các thức ăn bảo quan lâu, thiếu vitamin trong khẩu phần ăn, thực phẩmgiàu chất béo, đường, natri, tình trạng sử dụng thuốc lá và đồ uống có cồncũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư vúở phụ nữ Ngược lại, chế độ ăn hợp lý,nhiều chất xơ, ít chất bảo quản, hạn chế sử dụng đồ uống có cồn và các chấtkích thích như thuốc lá làm giảm nguy cơ mắc bệnh phụ nữ Ngoài ra, tiếpxúc nhiều với ánh sáng nhân tạo vào ban đêm hay tiếp xúc lâu dài với hóachất cũng là các yếu tố thúc đẩy quá trình sinh ung thư vú[7]

1.2 Dấu ấn sinh học tiên lượng ung thư vú

Trong sự phát sinh và tiến triển ung thư thường xuất hiện của một sốyếu tố bất thường Các yếu tố này có thể là nguyên nhân dẫn đến sự phát sinh

và tiến triển của ung thư, cũng có thể là hệ quả do sự phát triển của tế bào ungthư Một số các bất thường được sử dụng làm chỉ thị (marker) để xác định sựtiến triển cũng như đặc điểm của ung thư Trong ung thư vú, một số yếu tốnhư biểu hiện bất thường của marker bề mặt tế bào tiếp nhận các tín hiệu củahormon sinh trưởng nội tiết (như ER, PR, HER2), sự biểu hiện bất thường của

một số protein tế bào (như Ki-67, Mib1, E-cadherin, CA15-3), hay đột biếnmột số gen quan trọng (như p53) hay sự thay đổi bất thường về thành phần tếbào máu và hệ miễn dịch thường được sử dụng để làm chỉ thị ung thư vú[7].Không chỉ vậy, một trong số các chỉ thị ung thư này cũng được sử dụng trongphân loại ung thư vú nhằm xác định và tìm kiếm phương pháp điều trị hiệuquả đối với từng nhóm ung thư vú khác nhau (điều này sẽ được trình bàytrong mục 1.1.4).

Thụ thể estrogen (ER) là một yếu tố quan trọng trong chẩn đoán ungthư vú Trong 70-75% các trường hợp được chẩn đoán mắc ung thư vú xâmlấn hiện nay được xác định có sự tăng cường biểu hiện bất thường của các thụthể estrogen Hơn nữa, việc xác định chỉ thị ER còn xác định được hiệu quảcủa các liệu pháp điều trị giảm thụ thể estrogen hay thuốc ức chế aromatasethường được sử dụng trong điều trị ung thư vú hiện nay Các bệnh nhân đượcxác định có biểu hiện của ER thường có kết quả lâm sàng tốt hơn đáng kể Do

đó, biểu hiện ER được sử dụng là chỉ thị sinh học chẩn đoán ung thư vú, đặcbiệt là trong có trường hợp có nguy cơ gia đình Không chỉ vậy, việc sử dụngkết hợp của chỉ thị ER cùng với các đồng chỉ thị khác như PR, HER cũngđược sử dụng để đạt được kết quả tốt hơn trong điều trị bệnh[20]

Progesterone receptor (PR) có biểu hiện cao trong hơn 50% các bệnhnhân ung thư vúcó thụ thể estrogen dương tính và hiếm khi biểu hiện ở cácbệnh nhâncó thụ thể estrogen âm tính Biểu hiện của thụ thể progesteroneđược điều chỉnh bởi ER và có các chức năng sinh lý liên quan đến con đườngđiều chỉnh thông qua ER PR được sử dụng như một chỉ thị ung thư vú, đặcbiệt là kết hợp với ER dương tính Biểu hiện PR cao có liên quan đến thờigian sống dài hơn, thời gian tái phát và thời gian tiến triển của ung thư ở bệnhnhân dương tính với ER Mặt khác, biểu hiện PR thấp thường liên quan đếndiễn tiến nặng hơn cũng như khả năng tái phát cao và tiên lượng kém [20]

Sự biểu hiện quá mức của thụ thể HER2 (human epidermal growth

factor receptor 2) chiếm khoảng 15-25% trong tổng số các ca chẩn đoán và

chủ yếu có liên quan đến việc lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp cho

bệnh nhân Trong quá trình phát sinh ung thư vú, biểu hiện quá mức HER2 là

một trong những sự kiện diễn ra sớm nhất Cùng với đó, biểu hiện quá mức

HER2 làm tăng tỷ lệ ung thư vú di căn hoặc tái phát từ 50% đến hơn 80%.

Nồng độ HER2 trong huyết thanh được xem là một dấu hiện theo thời gian về

sự hiện diện và tái phát của khối u Sự khuyếch đại của HER2 dẫn đến kích

hoạt quá mức các con đường tín hiệu sinh ung thư, từ đó làm cho tế bào ung

thư phát triển không kiểm soát Mức độ biểu hiện quá mức của HER2 cũng

tương quan với kết quả lâm sàng kém hơn cũng như loại mô học, tình trạngbệnh lý của ung thư và cả quá trình di căn [21]

Protein Ki-67 là một dấu hiệu tăng sinh tế bào, chỉ số tăng sinh Ki-67 làmột dấu hiệu cung cấp thông tin về sự gia tăng của các tế bào ung thư, đặcbiệt là trong ung thư vú Ki-67 là một chỉ số rất quan trọng trong việc lựachọn liệu pháp thích hợp trong điều trị và theo dõi tái phát khối u Sự biểuhiện quá mức của Ki-67 có liên quan đến kết quả lâm sàng kém hơn ở bệnhnhân ung thư vú, cũng như tỷ lệ sống thêm[22]

Mib1 (kháng thể của Ki-67) là một chỉ thị sinh học chẩn đoán ung thư

vú đáng chú ý Sự giảm biểu hiện của Mib1 và Ki-67 có liên quan đến phảnứng tốt của bệnh nhân ung thư vú với điều trị trước phẫu thuật Mức độ biểuhiện Mib1 cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân đồng thời có đột biến gen p53.Đánh giá chỉ số Mib1 đặc biệt hữu ích trong các trường hợp mẫu sinh thiết cókích thước nhỏ, không phù hợp để xác định chỉ số phân bào hoặc đánh giáphân đoạn pha S [23]

E-cadherin là một protein quan trọng trong quá trình chuyển đổi biểumô-trung mô (EMT) Mất biểu hiện của E-cadherin dẫn đến sự chuyển đổidần thành kiểu hình trung mô làm tăng nguy cơ di căn Một số nghiên cứu chỉ

ra biểu hiện của E-cadherin liên quan đến một số đặc điểm ung thư vú nhưkích thước khối u, giai đoạn bệnh hoặc tình trạng di căn hạch bạch huyết[24]

Gần đây, một số RNA vòng (circleRNA) thuộc nhóm RNA không mãhóa được chứng minh có vai trò rất quan trọng trong một số quá trình quantrọng của quá trình sinh ung thư vú bao gồm apoptosis, tăng cường tăng sinh

tế bào cũng như tăng khả năng di căn [25] Cụ thể, circleFBXW7 được xácđịnh là một chỉ thị sinh học chẩn đoán tiềm năng cũng như công cụ điều trịcho bệnh nhân ung thư vú ba âm tính; hsa_circ_0072309 được biểu hiệnnhiều trong bệnh nhân ung thư vú và thường liên quan đến tỷ lệ sống thêmkém hơn; has_circ_0001785có triển vọng được sử dụng là một chỉ thị sinhhọc chẩn đoán ung thư vú[26] Ngoài ra, các circleRNA cũng có thể ảnh hưởngđến sự biểu hiện của một số protein có liên quan đến khởi phát ung thư vú nhưcx43 [27]

Các đột biến mất chức năng trong gen p53 được tìm thấy trong nhiềuloại ung thư khác nhau Protein p53 cần thiết cho sự cân bằng nội môi của tếbào bình thường và duy trì bộ gen bằng cách làm trung gian cho nhiều quátrình sinh lý của tế bào bao gồm chu kỳ tế bào, quá trình apoptosis, sửa chữaDNA và sự lão hóa của tế bào[28] Đột biến im lặng của gen p53 thể hiện rõ ởgiai đoạn đầu của quá trình tiến triển ung thư Trong ung thư vú, tỷ lệ đột biếnp53 hiện diện ở khoảng 80% bệnh nhân ung thư vú ba âm tính và 10% bệnhnhân ung thư vú Luminal A[29] Đã có nhiều nghiên cứu vai trò tiên lượngcủa đột biến mất chức năng p53 trong ung thư vú, tuy nhiên, các đột biến trênp53 không chỉ làm mất chức năng của p53 hoang dại mà còn có thể tăngcường chức năng của p53 trong tế bào Dó đó, tình trạng đột biến p53 được đềxuất sử dụng như một chỉ thị trong ung thư vú bộ ba âm tính và chia thành 2nhóm phụ là ung thư vú bộ ba âm tính có p53 không đột biến và ung thư vú

ba âm tính có p53 đột biến với tiên lượng xấu hơn [30]

Các phản ứng viêm và miễn dịch trong khối u và môi trường vi mô làthành phần quan trọng trong quá trình phát triển và tiến triển của ung thư.Phản ứng viêm toàn thân do khối u gây ra dẫn đến sự thay đổi các tế bào bạch

cầu trong máu ngoại vi Do đó, mối quan hệ giữa thành phần tế bào máu trongmáu ngoại vi có thể được coi là một phương pháp dễ tiếp cận và sớm để tiênlượng bệnh nhân Các nghiên cứu gần đây đã xác định vai trò tiên lượng của

tỷ lệ tế bào viêm: tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho, tỷ lệ tế bàolympho trên tế bào đơn nhân và tỷ lệ tiểu cầu trên tế bào lympho đối với tiênlượng ở các bệnh ung thư khác nhau[31]

1.3 Phân loại ung thư vú

Dựa trên các đặc điểm mô học và biểu hiện của một số gen có ảnhhưởng đến sự phát triển của khối u, trong nghiên cứuung thư vú có thể đượcphân loại theo nhiều hệ thống khác nhau, trong đó chỉ riêng hệ thống phânloại của WHO đã chia thành 18 loại khác nhau [32]

Loại mô nơi ung thư vú phát sinh quyết định cách các tế bào ung thưhoạt động và phương pháp điều trị hiệu quả Các bộ phận của vú có thể phátsinh ung thư bao gồm: các ống dẫn sữa, các tiểu thùy tiết sữa và các mô liênkết.Ung thư biểu mô ống dẫn sữa (ductal carcinoma) là loại ung thư vú phổbiến nhất Loại ung thư này hình thành trong lớp niêm mạc của ống dẫn sữatrong vú Ung thư biểu mô ống dẫn có thể vẫn còn trong ống dẫn dưới dạngung thư không xâm lấn (ung thư biểu mô nội ống tại chỗ), hoặc nó có thểbùng phát ra khỏi ống dẫn (ung thư biểu mô ống xâm lấn) Ung thư biểu môthùy (lobular carcinoma) bắt đầu ở các tiểu thùy của vú Khi nó thoát ra khỏitiểu thùy, nó được coi là ung thư biểu mô tiểu thùy xâm lấn Hiếm khi ung thư

vú bắt đầu trong mô liên kết ở vú Ung thư bắt đầu trong mô liên kết được gọi

là sarcoma Ví dụ về sarcoma có thể xảy ra ở vú bao gồm khối u phyllodes vàangiosarcoma[32]

Một số khối u ung thư vú nhạy cảm với nội tiết tố nữ sản sinh tự estrogen và progesterone Các thụ thể trên bề mặt tế bào làm các tế bào ungthư nhạy cảm hơn với các nội tiết tố lưu thông trong cơ thể, từ đó ảnh hưởngđến việc lựa chọn phương pháp điều trị và ngăn ngừa tái phát ung thư Theo

nhiên-đó, ung thư vú chia làm 3 loại chính là: thụ thể estrogen (ER) dương tính-loại

ung thư có thể sử dụng hormon estrogen để phát triển, thụ thể progesterone

(PR) dương tính- loại ung thư có thụ thể progesterone và có thể sử dụng progesterone để phát triển và hormon receptor (HR) âm tính-loại ung thư trên

bề mặt tế bào không có các thụ thể hormon nên không chịu ảnh hưởng từ cácphương pháp điều tri nội tiết tố[10]

Biểu hiện bất thường có một số gen quan trọng có ảnh hưởng đến sựtiến triển của ung thư vú cũng được sử dụng trong phân loại Cụ thể, ung thư

vú dương tính với HER2 (HER2-positive cancer) có sự biểu hiện cao bất thường của HER2, thúc đẩy sự tăng trưởng nhanh chóng của các tế bào ung thư vú Trong trường hợp này, các liệu pháp nhắm đích HER2 được sử dụng

sẽ đem lại hiệu quả tích cực Một hệ thống phân loại khác cũng xác định biểuhiện của gen là ung thư vú có hàm lượng claudin thấp (Claudin-lowbreastcancer), chiếm 7-14% các trường hợp được chẩn đoán ung thư vú xâm lấn,đặc trưng bởi sự biểu hiện thấp của các gen liên quan đến sự kết dính tế bàobao gồm claudins 3, claudins 4, claudins 7, occludin và E-cadherin Cùng với

đó, các khối u thuộc phân loại ung thư vú này có sự biểu hiện cao của các genchuyển tiếp trung mô-biểu mô (EMT) và các kiểu biểu hiện gen giống tế bàogốc dẫn đến những đặc điểm và tiến triển đặc trưng của khối u Ngoài ra,protein khác cũng được sử dụng như chất chỉ thị (marker) khối u, từ đó phânloại ung thư vú thành các loại phụ khác nhau, mang các đặc điểm đặc trưngcho từng phân nhóm [7]

Các hệ thống phân loại ung thư vú rất đa dạng và khá phức tạp Tuynhiên, hệ thống phân loại hiện được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư vú

sử dụng kết hợp các hệ thống phân loại khác nhau Theo đó, điều trị ung thư

vú hiện nay có sử dụng nhiều thông tin di truyền của tế bào ung thư vú đểphân loại, từ đó đưa ra các phác đồ điều trị cụ thể phù hợp và đem lại hiệu quảtốt nhất cho bệnh nhân Các nhóm ung thư vú thường được sử dụng bao gồm:

luminal A, luminal B, HER2 positive và ung thư vúba âm tính [33] Nhóm luminal A bao gồm các khối u có ER và PR dương tính, âm tính với HER2, có

thể được điều trị hiệu quả nhờ liệu pháp hormon và hóa trị Nhóm ung thư

vúluminal B bao gồm các khối u có ER dương tính, PR âm tính và HER2

dương tính, có thể được điều trị hiệu quả bằng hóa trị, liệu pháp hormon và

điều trị đích Nhóm ung thư vú có HER2 dương tính bao gồm các khối u có

ER và PR âm tính, HER2 dương tính, được điều trị hiệu quả nhất bằng các

liệu pháp đích và hóa trị Nhóm ung thư vú ba âm tính tập hợp các khối u âm

tính với ER, PR và HER2, có thể được điều trị hiệu quả bằng hóa trị, không hiệu quả khi sử dụng liệu pháp hormon và nhắm đích HER2.

1.4 Chẩn đoánung thư vú

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng

Đau vùng vú: đau âm ỉ một bên vú, đau không liên quan đến kinhnguyệt Cảm giác đau dấm dứt không thường xuyên, thi thoảng đau nhói theokiểu kim châm

Chảy dịch đầu vú: một số bệnh nhân có biểu hiện chảy dịch đầu núm

vú, có thể chảy dịch lẫn máu (là biểu hiện muộn của bệnh)

Tuyến vú có những dấu hiệu bất thường như tuyến vú mất cân xứng,núm vú thụt một bên; da trên khối u bị nhíu, đổi màu, sần như da quả cam

Quan trọng nhất là sờ thấy khối u vùng vú hoặc hạch vùng hố nách.Khối u khi sờ nắn có các tính chất như chắc, kém di động, đôi khi dính vào cơngực lớn, ranh giới không rõ ràng, bề mặt không đều và thường khôngđau.Đối với các khối u vú giai đoạn muộn có thế thấy các triệu chứng do khối

u vú xâm lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da, gây chảy dịch, mùi hôi [1]

Triệu chứng của các cơ quan đã di căn: tùy theo vị trí di căn mà có cácbiểu hiện tương ứng

Ngoài ra, người bệnh có thể có các triệu chứng toàn thân như mệt mỏi,chán ăn, ăn kém, gầy sút cân, rối loạn kinh nguyệt, đôi khi biểu hiện sốt.

1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

Chẩn đoán cận lâm sàng được thực hiện bằng các phương pháp: chẩnđoán hình ảnh, y học hạt nhân, đánh giá mô bệnh học, xét nghiệm hóa mômiễn dịch và các đặc tính gen khác [1]

Chụp Xquang tuyến vú là phương pháp đầu tiên được sử dụng để tầmsoát và đánh giá ban đầu một trường hợp nghi ung thư vú Các dấu hiệu của tổnthương ác tính trên nhũ ảnh: hình sao, bờ không đều, đậm độ cản quang khôngđều, cấu trúc bị biến dạng, có đốm calci nhỏ hơn 5mm hay nhiều đốm tụ thànhđám Trong trường hợp lành tính: yêu cầu chụp lại sau 1 năm; có thể lành tính:chụp lại nhũ ảnh sau 6 tháng và nghi ngờ ác tính: cần thực hiện sinh thiết

Siêu âm là phương pháp thay thế cho nhũ ảnh đối với các bệnh nhântrẻ Siêu âm có thể phân biệt khối u đặc và nang Siêu âm cũng có thể hướngdẫn cho chọc hút Trên hình ảnh siêu âm, khối u biểu hiện là khối có cấu trúcecho kém, tăng âm phía sau, giới hạn không rõ, bờ đa cung

Chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến vú đặc biệt hiệu quả với các trườnghợp không phát hiện được khối u trên chụp Xquang vú, vú đã được phẫu thuậttạo hình, thể tiểu thùy, nghi ngờ đa ổ, hoặc sử dụng để đánh giá trước khiphẫu thuật bảo tồn, trước khi điều trị tân bổ trợ Đối với ung thư biểu mô thểống tại chỗ, MRI tuyến vú chỉ có ý nghĩa trong một số tình huống nhất định,đặc biệt khi cần thêm thông tin mà trên Xquang vú cảnh báo có khả năng ulan rộng

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MDP để đánhgiá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõiđáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn Xạ hình xương giúp phát hiện dicăn xương sớm hơn cắt lớp vi tính, MRI, mặc dù chưa có triệu chứng lâm sàng

Sinh thiết được thực hiện khi có kết quả chẩn đoán nghi ngờ ác tính.Sinh thiết bao gồm nhiều kỹ thuật khác nhau, tùy từng trường hợp cụ thể vàmục đích thực hiện sinh thiết có thể sử dụng những kỹ thuật khác nhau như:chọc hút kim nhỏ u/hạch, sinh thiết một phần, sinh thiết bằng kim to, sinhthiết hạch Kết quả mô bệnh học sau sinh thiết là tiêu chuẩn vàng để chẩnđoán xác định ung thư vú Xét nghiệm hóa mô miễn dịch giúp đánh giá đúng

tình trạng thụ thể nội tiết, yếu tố phát triển biểu mô HER2, xác định đúng thể

bệnh từ đó đưa ra phương pháp điều trị phù hợp cũng như tiên lượng bệnh

Các xét nghiệm chất chỉ thị như CEA, CA15-3 ít có giá trị trong chẩnđoán ung thư vú, chủ yếu sử dụng để theo dõi tình trạng bệnh

Ngoài ra, tùy trường hợp bệnh nhân cụ thể mà chỉ định các xét nghiệmthích hợp khác

1.4.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán lâm sàng và hình ảnh nhằm xác định khối u và tính chấtkhối u Sử dụng các mẫu sinh thiết hoặc dịch khác (máu, huyết tương, dịchtiết) để xác định sự xuất hiện của các tế bào ác tính cũng như tính chất của các

tế bào ác tính như tình trạng thụ thể HER2

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn khối u (hệ thống AJCC)

Các giai đoạn của khối u được đánh giá theo hệ thống đánh giá củaAJCC (American Joint Committee on Cancer) dựa trên các đặc điểm giảiphẫu: kích thước khối u (T), tình trạng hạch (N) và di căn (M) [34] Theo đó,tình trạng của bệnh nhânung thư vú chia làm 4 giai đoạn chính: giai đoạn I,giai đoạn II (IIA và IIB), giai đoạn III (III A, III B và III C) và giai đoạn IV.Đây là hệ thống đánh giá được sử dụng phổ biến, có thể kết hợp với các dấu

ấn sinh học tiên lượng đặc trưng cho ung thư vú, có tác dụng chính trong lựachọn liệu pháp điều trị [1]

1.5 Chiến lược điều trị

Điều trị ung thư vú phụ thuộc vào giai đoạn, đặc điểm bệnh học củakhối u, tốc độ phát triển trên lâm sàng của bệnh, các bệnh kèm theo và ý kiếncủa bệnh nhân Đối với hầu hết các trường hợp, điều trị cần phối hợp giữanhiều phương pháp bao gồm: phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, liệu pháp nội tiết vàđiều trị đích Lựa chọn các phương pháp điều trị và kết hợp sao cho kết quảđiều trị cao nhất, độc tính ít nhất, giảm tác dụng phụ, đảm bảo chất lượngsống tốt nhất cho bệnh nhân Đồng thời, cần quan tâm đến các vấn đề khácnhư: thẩm mỹ, tâm lý, khả năng quay lại công việc, đời sống tình dục, sinhđẻ…của bệnh nhân[1]

mỹ tốt hơn đáng kể, giảm gánh nặng tâm lý, cũng như giảm số lượng các biếnchứng sau phẫu thuật, tuy nhiên, chỉ định không phổ biến và thường có xuhướng cần thực hiện phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ vú [35]

1.5.2 Hóa trị

Hóa trị là một phương pháp điều trị ung thư được sử dụng rộng rãitrong điều trị ung thư trong đó có ung thư vú Việc lựa chọn loại hóa chấttrong điều trị phụ thuộc vào đặc điểm riêng biệt của từng khối u và đặc điểmcủa bệnh nhân Hóa trị bổ trợ được chỉ định ung thư vúsau phẫu thuật để tiêu

diệt vi di căn và/hoặc các trường hợp với mục đích tạm thời Hiện tại, hóa trịcho

ung thư vú thường sử dụng phác đồ 2-3 thuốc: carboplatin, cyclophosphamide,5-fluorouracil/capecitabine, taxanes (paclitaxel, docetaxel) và anthracyclines(doxorubicin, epirubicin)[36], [1].

Mặc dù hóa trị có hiệu quả song đi kèm là các tác dụng phụ như rụngtóc, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, lở miệng, mệt mỏi, tăng nhạy cảm với nhiễmtrùng, ức chế tủy xương, các tác dụng phụ khác ít gặp hơn bao gồm bệnh cơtim, bệnh thần kinh, hội chứng tay chân, suy giảm chức năng tâm thần Ở phụ

nữ trẻ, sự gián đoạn chu kỳ kinh nguyệt và các vấn đề về khả năng sinh sảncũng có thể xuất hiện[7]

1.5.3 Xạ trị

Xạ trị là vũ khí điều trị tại vùng choung thư vú, thường được sử dụngsau phẫu thuật, hóa trị Xạ trị được thực hiện để đảm bảo tiêu diệt tất cả các tếbào ung thư, giảm thiểu khả năng tái phát ung thư vú Hơn nữa, xạ trị có thể

sử dụng trong điều trị các trường hợp ung thư vú di căn hoặc không thể phẫuthuật[37] Về phương pháp xạ trị vú cụ thể, một số loại được lựa chọn baogồm: xạ trị trong phẫu thuật, xạ trị theo hình dạng khối u, xạ trị điều biến liềuhay xạ trị áp sát tùy theo kết quả hội chẩn đa chuyên khoa cho từng bệnhnhân cụ thể

Xạ trị cải thiện đáng kể tỷ lệ sống thêm và giảm nguy cơ tái phát, tuynhiên nó cũng có các tác dụng không mong muốn phổ biến như kích ứng vàsạm da khi tiếp xúc với bức xạ, mệt mỏi và phù bạch huyết[38]

1.5.4 Liệu pháp nội tiết

Liệu pháp nội tiết có thể được sử dụng bổ trợ ở những bệnh nhân ungthư vú loại lòng ống, có hiệu quả trong trường hợp ung thư vú tái phát hoặc dicăn Liệu pháp nội tiết thường sử dụng để ức chế biểu hiện của ER, nhằm mụcđích làm giảm mức độ estrogen hoặc ngăn chặn các tế bào ung thư vúđượckích thích bởi estrogen Thuốc ngăn chặn ER bao gồm thuốc điều biến thụ thể

estrogen chọn lọc (tamoxifen, toremifene) và thuốc làm suy giảm thụ thểestrogen có chọn lọc (fulvestrant) trong khi các phương pháp điều trị nhằmmục đích giảm nồng độ estrogen bao gồm thuốc ức chế aromatase (letrozole,anastrazole, exemestane) Trong trường hợp phụ nữ tiền mãn kinh, ức chếbuồng trứng do cắt buồng trứnghoặc một số loại thuốc hóa trị, cũng có hiệuquả trong việc làm giảm nồng độ estrogen[39] Tuy nhiên, khoảng 50% ungthư vú dương tính với hormone dần kháng lại liệu pháp nội tiết tố trong quátrình điều trị Điều trị nội tiết kết hợp với hóa trị liệu có thể giảm tỷ lệ tử vong

ở bệnh nhân ung thư vú[40]

1.5.5 Điều trị đích

Điều trị đích hay liệu pháp nhắm mục tiêu (targeted therapy) có thểđược sử dụng ở mọi giai đoạn của liệu pháp điều trị ung thư vú dương tính rõvới HER2, thường sử dụng một số loại thuốc như trastuzumab, pertuzumab,trastuzumab deruxtecan, lapatinib và neratinib[7] Cùng với đó, hiệu quả củacác chất ức chế hình thành mạch như kháng thể kháng VEGF đơn dòng tái tổhợp (rhuMAb VEGF) hoặc bevacizumab cũng đem lại những hiệu quả tíchcực trong các thử nghiệm [41]

Trong trường hợp ung thư vú Luminal, HER2 âm tính, phụ nữ tiền mãnkinh thường được dùng thuốc ức chế everolimus-TOR với exemestane, trongkhi phụ nữ sau mãn kinh thường dùng thuốc ức chế CDK 4–6 palbociclibhoặc ribociclib đồng thời, kết hợp với liệu pháp nội tiết Palbociclib vàribociclibcùng với abemaciclib và everolimus cũng có thể được sử dụng trongung thư vú HER2 âm tính và dương tính với estrogen.Atezolizumab được sửdụng trong trường hợp ung thư vú âm tính ba âm tính, trong khi denosumabmang liệu hiệu quả trong trường hợp di căn đến xương[7]

1.6 Chỉ thị ung thư CA15-3

1.6.1 Dấu ấn chỉ thị ung thư (tumor marker)

Dấu ấn ung thư là những chất do các tế bào ung thư hoặc các tế bàokhác của cơ thể sản xuất để đáp ứng với bệnh ung thư hoặc một số bệnh lànhtính Hầu hết cácdấu ấn ung thư là các chất có sự thay đổi bất thường về sốlượng (tăng hoặc giảm) so với mức bình thường của cơ thể khi ung thư phátsinh và phát triển Các dấu ấn chỉ thị ung thư có thể được xác định từ trongmáu, trong dịch cơ thể, nước tiểu, phân, tổ chức u hay các tổ chức khác tùythuộc vào từng loại chỉ thị Đa phần dấu ấn chỉ thị ung thư là những protein

có tính kháng nguyên nhưng không phải tất cả các kháng nguyên ung thư đều

có thể dùng như là chất chỉ điểm ung thư

Việc sử dụng các dấu ấn chỉ thị ung thư cũng có những hạn chế nhấtđịnh Một số chỉ thị ung thư được phát hiện có sự thay đổi bất thường trongnhiều loại ung thư khác nhau hoặc thậm chí là nhiều loại bệnh lý không phảiung thư Cùng với đó, không phải tất cả bệnh nhân đều có biểu hiện của mộthoặc một số chất chỉ thị ung thư giống nhau, các chất chỉ thị ung thư cũng cóthể có sự thay đổi khác nhau tùy vào giai đoạn tiến triển của ung thư Tuynhiên, việc xác định và sử dụng các dấu ấn chỉ thị ung thư vẫn có tác dụngquan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị ung thư

1.6.2 Dấu ấn chỉ thị ung thư CA 15-3

Kháng nguyên carbohydrate 15-3 (carbohydrate antigen 15-3)thườngđược gọi tắt làCA15-3, là một glycoprotein được tiết ra từ các tế bào tuyến

vú Trong quá trình tiến triển của ung thư vú, đặc biệt là ở giai đoạn muộn,nồng độ CA15-3 trong huyết thanh gia tăng bất thường, do đó, CA15-3 được

sử dụng làm chất chỉ điểm ung thư, có vai trò chủ yếu trong theo dõi sự tiếntriển và xác định mức độ hiệu quả của liệu pháp điều trị đã lựa chọn cũng nhưkhả năng tái phát của ung thư [42]

CA15-3 hiếm khi được phát hiện tăng cao ở các bệnh nhân được chẩnđoán mắc ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiênphần lớn bệnh nhân ung thưvúgiai đoạn di căn có biểu hiện tăng nồng độ CA15-3 trong huyết thanh.Khoảng 30% các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú không có sự gia tăngnồng độ CA15-3 trong huyết thanh kể cả khi đã xuất hiện các khối u [43].

Các trường hợp ung thư vú bắt đầu điều trị mà CA15-3 tăng cao nhưngkhông theo dõi được có sự thay đổi đáng kể khối u tiến triển thì nồng độCA15-3 có thể sử dụng để chỉ ra sự thất bại của liệu pháp điều trị đang được

sử dụng Nồng độ CA15-3 trong huyết tương có thể tăng trong khoảng 4-6tuần sau khi sử dụng liệu pháp điều trị mới [44] Trong quá trình sử dụng hóatrị liệu, nếu theo dõi thấy có sự tăng CA15-3 sau đó giảm thì có thể dự đoáncác tế bào ung thư không đáp ứng với thuốc điều trị, cần ngừng hoặc thay đổiloại thuốc điều trị để mang lại hiệu quả tốt hơn cho bệnh nhân [43]

Ngoài ra, nồng độ CA15-3 cũng được xác định có sự gia tăng ở mức độkhác nhau trong một số bệnh ung thư khác như ung thư buồng trứng (khoảng31-79% các bệnh nhân), ung thư nội mạc tử cung (14-26%), ung thư tử cung(9,1%), ung thư dạ dày (10-71%), ung thư tụy, ung thư biểu mô gan, ung thưphổi loại tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ Khoảng 8% phụ nữ cóthai và đang cho con bú cũng có thể có biểu hiện tăng nồng độ CA15-3 tronghuyết tương [45]

1.6.3 Xét nghiệm định lượng CA 15-3 trong ung thư vú

Các chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh của ung thư vú được sửdụng rộng rãi nhất là CA15-3 và CEA.Mục đích sử dụng CA15-3 để theo dõiđáp ứng điều trị và sự tái phát của ung thư vú CA15-3 chỉ được chỉ định định

kỳ theo thời gian để theo dõi hiệu quả điều trị và phát hiện tái phát ở bệnhnhân ung thư vú có CA15-3 tăng Trường hợp ung thư vú nhưng CA15-3không tăng thì không thể sử dụng chỉ số này để theo dõi đáp ứng điều trị vàtái phát của ung thư được Hạn chế chủ yếu của CA15-3 là không thể chỉ định