BÀi 23 thuốc điều trị đái tháo đường (bản mới)

Trình bày được cơ chế tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn của các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường.. Tác dụng nội tiết: tác dụng chính lên 3 nhóm tế bào - Tế bào gan: insulin

BÀI 22

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể:

1 Phân loại được các nhóm thuốc điều trị bệnh đái tháo đường

2 Trình bày được cơ chế tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn của các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường

3 Vận dụng được nhóm thuốc điều trị đái tháo đường

1 Đại cương về bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường (ĐTĐ) là tình trạng tăng đường huyết mạn tính, cùng với các rối loạn

về chuyển hóa carbohydrat, protid, lipid, chất khoáng Các rối loạn này có thể đưa đến các biến chứng cấp tính, về lâu dài có thể gây các biến chứng ở cơ quan đích và trên mạch máu lớn nhỏ

1.1 Tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường

Chẩn đoán đái tháo đường theo Hiệp Hội Đái Tháo Đưởng Mỹ (American Diabetes

Association: ADA) 1997 và WHO

- Đường huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG)  126 mg/dL (7,0 mmol/L)

- Đường huyết tương bất kỳ  200 mg/dL (11,1 mmol/L) Kết hợp với các triệu chứng tăng đường huyết

- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (oral glucose tolerance test: OGT) đo đường huyết tương 2 giờ sau uống 75 g glucose: ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L)

- HbA1c ≥ 6,5 % (phòng xét nghiệm phải được chuẩn hóa bởi NGSP: National Glyco-hemoglobin Standardlization Program), xét nghiệm này được sử dụng chẩn đoán đái tháo đường năm 2010 (bởi ADA)

Nếu không có những triệu chứng tăng đường huyết kèm theo, xét nghiệm 1, 3, 4 phải được xác định lại lần 2 sau ít nhất 24 giờ

1.2 Phân loại đái tháo đường (theo WHO 1998)

- ĐTĐ type 1: tế bào  bị hủy, thường đưa đến thiếu insulin tuyệt đối

- ĐTĐ type 2: cơ chế sinh bệnh phức tạp

+ Đề kháng insulin tại mô đích

+ Khiếm khuyết trong bài tiết insulin

+ Tăng tiết glucagon

+ Thiếu hormone increctin

+ Tăng tái hấp thu đường ở ống thận gần

- ĐTĐ thai kỳ: tăng đường huyết khởi phát được xác định lần đầu khi mang thai

- ĐTĐ liên hệ đến suy dinh dưỡng

- Các type ĐTĐ khác (đái tháo đường thứ phát)

2 Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường

Phân nhóm theo đường hấp thu; gồm 3 nhóm

- Insulin

- Thuốc điều trị đái tháo đường uống

- Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm không phải insulin

S S

S S

NH2 11

19 7

Hình 22.1 Cấu trúc của insulin

2.1.1 Tác dụng của insulin

Tác dụng bàng tiết

- Ức chế tế bào  của tuyến tuỵ làm giảm tiết glucagon

- Kích thích tế bào  làm tăng tiết somatostatin, làm giảm tiết glucagon

Tác dụng nội tiết: tác dụng chính lên 3 nhóm tế bào

- Tế bào gan: insulin làm giảm phóng thích glucose (ly giải glycogen và tân sinh

glucose), giảm sinh thể ceton, tăng tổng hợp triglycerides và VLDL-c, tăng đưa kali vào trong tế bào

- Tế bào cơ vân: insulin làm tăng bắt giữ glucose, tổng hợp glycogen và tăng sử

dụng glucose Tăng tổng hợp protein, giảm ly giải protein, tăng đưa kali vào trong tế bào

- Tế bào mỡ: insulin làm tăng tổng hợp mô mỡ, tăng tổng hợp triglyceride, ức chế

sự thuỷ phân triglyceride dự trữ trong tế bào, làm tăng hoạt động của men lipoprotein lipase (men này gắn vào nội mạc mao mạch) có tác dụng thuỷ phân triglycerid trong các tiểu phân lipoprotein lưu thông

2.1.2 Cơ chế tác dụng của insulin

- Receptor của insulin gồm 4 tiểu đơn vị: 2 alpha, 2 beta

- Insulin gắn vào tiểu đơn vị alpha kích hoạt tiểu đơn vị beta, nhờ đó tiểu đơn vị beta được hoạt hóa làm tăng hoạt tính enzym tyrosin kinase của receptor insulin đối với

chất nền GLUT4 di chuyển ra màng tế bào để đưa glucose vào trong tế bào, tăng sử dụng glucose ở cơ vân, tăng tổng hợp glycogen, lipid, protid Tác động đến sự biểu lộ gen đặc hiệu và điều hòa sự tăng trưởng

Hình 22.2 Cơ chế tác dụng của insulin [Nguồn: 2004 Beta cell Biology Consortium, www.medscape.com]

2.1.3 Dược động học

Hấp thu: thường sử dụng tiêm dưới da, tiêm hoặc truyền tĩnh mạch trong trường hợp

tăng đường huyết nặng biến chứng nhiễm toan ceton…, tiêm bắp hiếm khi sử dụng Tốc độ hấp thu insulin bằng đường tiêm dưới da phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

- Vị trí tiêm (bụng, cánh tay, đùi, mông): tiêm dưới da bụng hấp thu nhiều nhất, tiêm dưới da mông và đùi hấp thu ít nhất

- Độ sâu của mũi tiêm

- Nhiệt độ của da

- Mức độ hoạt động của cơ thể

- Chế phẩm insulin

Cách dùng khác: uống, miếng dán qua da, khí dung hiện nay không phổ biến

Chuyển hóa: insulin ở gan (50%), thận, cơ, não T1/2 là 5-6 phút Thời gian tác dụng

của các chế phẩm insulin phụ thuộc dạng bào chế

Trong cơ thể, nồng độ insulin nội sinh bắt đầu tăng từ phút thứ 8 đến phút thứ 10 sau khi ăn và đạt nồng độ đỉnh ở phút thứ 30-45 tương ứng với nồng độ glucose huyết sau

ăn và trở lại giới hạn bình thường sau 90 đến 120 phút

2.1.4 Các chế phẩm insulin

Đơn vị insulin: liều insulin sử dụng tính theo đơn vị quốc tế UI

- 1 UI = 0,04082 mg

- 24 UI ≈ 1 mg

Nồng độ insulin: ký hiệu U để chỉ số đơn vị insulin có trong 1ml

- Hầu hết insulin hiện nay có nồng độ U100 dùng cho người lớn

- Loại dùng cho trẻ em là U40

- Loại insulin đậm đặc (concentrated insulin) U500 dùng cho bệnh nhân đề kháng với insulin nặng, loại này không thông dụng

Độ tinh khiết của insulin: để đánh giá độ tinh khiết của insulin chủ yếu dựa vào lượng proinsulin trong chế phẩm Người ta có thể loại bỏ proinsulin bằng các kỹ thuật (sắc

ký, trao đổi ion,…) Insulin càng tinh khiết càng ít gây các biến chứng như kháng insulin, dị ứng, biến chứng tại chỗ (loạn dưỡng mỡ)

- Insulin tiêu chuẩn có proinsulin lẫn trong chế phẩm < 50ppm

- Insulin tinh khiết (purified insulin) proinsulin lẫn trong chế phẩm < 10ppm

Phân loại theo nguồn gốc insulin

- Insulin chiết xuất từ tuyến tụy heo (khác với insulin người 1Aa, ở vị trí B30)

- Insulin chiết xuất từ tuyến tụy bò (khác với insulin người 3Aa, ở vị trí A8, A10, B30) Những insulin chiết xuất từ tuyến tụy của heo, bò hiện nay rất ít dùng

- Insulin người: là insulin có thứ tự insulin giống hệt insulin người Insulin người bán tổng hợp là dùng enzym để biến đổi insulin lợn có thứ tự acid amin giống insulin người (velosulin human) Insulin người tổng hợp được tạo thành bằng phương pháp tái

tổ hợp AND của vi khuẩn E.choli hoặc nấm men (Human R, Novolin R)

- Insulin analog: dùng kỹ thuật tái tổ hợp ADN cho phép thay đổi cấu trúc phân tử insulin người để tạo ra một phân tử insulin mới có đặc điểm hấp thu vào máu nhanh, có

tác dụng gần giống như insulin sinh lý của cơ thể (insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine, insulin glargin, insulin detemir)

Phân loại insulin theo thời gian tác dụng: Điểm khác biệt quan trọng của các chế

phẩm insulin là thời gian khởi đầu và thời gian tác dụng Gồm các loại:

- Insulin tác dụng nhanh (rapid-acting human insulin analog): khởi đầu cực

nhanh và tác dụng rất ngắn: insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine

- Insulin tác dụng ngắn (short-acting regular insulin): khởi đầu nhanh và tác

dụng ngắn, insulin kẽm regular

-Insuin tác dụng trung bình (intermediate-acting insulin): khởi đầu và tác dụng

trung bình, NPH insulin, lent insulin

- Insuin tác dụng kéo dài (long-acting human insulin analog): khởi đầu chậm và

tác dụng dài, insulin ultralent, insulin glargin, insulin detemir

- Insulin phối hợp (premixed insulin): insulin phối hợp sẵn loại nhanh chậm với

các tỷ lệ khác nhau,

Chú ý: khi pha 2 loại insulin nhanh và chậm với nhau chọn loại insulin phù hợp để

tránh tương tác thuốc; tuân thủ nguyên tắc rút insulin nhanh trước, rút insulin chậm sau

2.1.5 Chỉ định sử dụng insulin

- ĐTĐ type 1

- ĐTĐ type 2 phối hợp với thuốc uống

- ĐTĐ type 2 có biến chứng

- ĐTĐ type 2 đang có stress

- ĐTĐ type 2 đang có sử dụng corticoid

- ĐTĐ thai kỳ

2.1.6 Một số lưu ý sử dụng insulin

Các đường tiêm insulin

- Regular insulin: IV, IM, SC

- NPH insulin, lent insulin, utralent insulin, glargin insulin, lispro insulin, aspart insulin, glulisin insulin: IM, SC

- Lispro insulin, aspart insulin, glulisin insulin, regrlar insulin: truyền liên tục dưới

da (CSII: Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)

Các dung dịch có thể pha chung với insulin: NaCl0,9%, Glucose 5%, Glucose 10%,

Ringer lactate

Các dung dịch không thể pha chung với insulin: dung dịch kiềm, acid amin,

aminophyllin, barbituric, chlorothiazide, dobutamin, corticoid, nitrofurantoin,

novobiocin, sulfamide…

Dò liều insulin: mỗi người đáp ứng khác nhau với các loại insulin, nên bất cứ 1 sự

thay đổi nào (loại insulin, đường hấp thu, nhà sản xuất, ) đều phải xem lại liều dùng

và điều chỉnh liều cho thích hợp Khi sử dụng insulin lần đầu phải dò liều Nhu cầu insulin đối với từng bệnh nhân thay đổi, nhất là đái tháo đường type 2, nhưng đa số bệnh nhân cần 0,5-1UI/ngày Bắt đầu 0,25-0,5 UI sau đó căn cứ trên kết quả đường huyết để tăng hoặc giảm liều Một liều đã cho thì nên giữ 2-3 ngày mới thay đổi, trừ trường hợp đường huyết quá cao hay quá thấp cần can thiệp ngay để tránh biến chứng hôn mê do tăng hoặc giảm đường huyết

Thời điểm tiêm insulin: tiêm trước các bữa ăn Trường hợp tiêm dưới da: insulin

anlog nhanh tiêm 0-15 phút trước ăn, insulin regular tiêm 30 phút trước ăn, insulin tác dụng kéo dài tiêm 60 phút trước ăn

Một số lưu ý khác: ống tiêm insulin phải thật phù hợp với loại insulin (trường hợp sử dụng lọ insulin), vị trí tiêm insulin phải thay đổi, không cho ≥ 30 UI insulin cho 1 lần tiêm

Cách bảo quản insulin

- Nhiệt độ

+ Nhiệt độ từ 2-8 oC và trong tối, giữ được 2 năm kể từ ngày sản xuất

+ Ở nhiệt độ phòng (25-30 oC) giữ được 4-6 tuần

+ Giữa 2 lần tiêm không cần để insulin trong tủ lạnh

+ Không được thay đổi đột ngột nhiệt độ lọ insulin

+ Không để lọ insulin đông lạnh

- Khi sử dụng để hỗn dịch được đồng nhất không được lắc mạnh lọ, chỉ nên lăn trong lòng bàn tay và để lọ insulin hết lạnh mới tiêm

Insulin lispro (humalog)

Insulin aspart (novolog)

Insulin glulisin (apidra)

< 0,25

< 0,25

< 0,25

0,5-1,5 0,5-1,5 0,5-1,5

3-4 3-4 3-4

Tác dụng ngắn (Short-acting regular insulin)

*

*

10-16 10-16

Tác dụng kéo dài (Long-acting human insulin analog)

Insulin glargin (Lantus)

Insulin detemir (Levemir)

Insuin degludec (Tresiba)

1-4 1-4 0,5-1,5

Không đỉnh Không đỉnh Không đỉnh

20-24 20-24 24-40

Insulin phối hợp (Premixed insulin)

75/25:75% protamin lispro + 25% lispro

1.5

1.5

1.5 2-10

> 10-16

> 10-16

> 10-16 10-16

NPH: Neutral Protamin Hagedorn ; TG: thời gian

* 2 đỉnh: đỉnh một lúc 6 - 8 giờ, đỉnh hai 1 vài giờ sau đó

(Nguồn: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 2017)

2.1.7 Phương tiện sử dụng insulin

- Kim và ống tiêm insulin có chia vạch đơn vị sử dụng cho lọ insulin

- Bút tiêm insulin (cartridge)

- Bơm insulin dùng để tiêm truyền liên tục insulin dưới da

2.1.8 Chế độ liều

Ba chế độ điều trị insulin thường được áp dụng trên lâm sàng

- Thường qui (conventional): tiêm 1-2 lần /ngày

- Tiêm insulin dưới da nhiều lần MSI (Multiple Subcutaneous Injections)

≥ 3 lần/ngày

- Truyền liên tục dưới da CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)

Càng tiêm insulin nhiều mũi kiểm soát đường huyết càng chặc

2.1.9 Tác dụng không mong muốn

- Hạ đường huyết (đường huyết < 70 mg/dL) thường do quá liều inulin, bỏ bữa ăn, vận động quá mức, rối loạn tiêu hoá (ói mữa, tiêu chảy) Triệu chứng hạ đường huyết:

vã mồ hôi, hoa mắt, nhức đầu, hồi hộp đánh trống ngực, run tay, cảm giác đói cồn cào, nặng có thể rối loạn tri giác hoặc hôn mê co giật

Chú ý: Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước khi ngủ, nguy cơ gây hạ đường

huyết ban đêm rất nguy hiểm, có thể chết người Nếu có sử dụng các thuốc ức chế β sẽ làm che lấp triệu chứng hạ đường huyết

- Dị ứng: thường xãy ra khi mới sử dụng nổi mẫn đỏ ngoài da, ít khi shock phản vệ

- Kháng insulin: khi sử dụng insulin > 200 UI/ ngày, trong 2-3 ngày nhưng đường huyết vẫn không kiểm soát được, thường gặp ở người sử dụng insulin liều cao Do cơ thể sinh kháng thể làm mất tác dụng insulin

- Loạn dưỡng mỡ nơi tiêm, có 2 thể: phì đại (Lipohypertrophy) tạo mô mỡ tại chỗ tiêm Thề teo (Lipoatrophy) mất mô mỡ tại chỗ tiêm thay bằng mô xơ

Xử lý: cần phải giảm liều insulin NPH buổi chiều hoặc chuyển sang insulin tác dụng

dài hoặc ăn nhẹ trước khi ngủ

+ Hiện tượng bình minh (dawn phenomenon): cũng gây tăng đường huyết vào

buổi sáng như hiệu ứng Somogyi nhưng khác về cơ chế Do một số hormon cortisol,

GH sinh lý được tiết ra lúc gần sáng làm tăng đường huyết, tình trạng này phản ánh sự thiếu liều insulin lúc chiều

Xử lý: cần tăng liều insulin lúc chiều hoặc thêm liều nhỏ insulin để tiêm trước khi ngủ

2.2 Thuốc điều trị đái tháo đường uống

Phân theo cơ chế tác dụng của thuốc; gồm các nhóm thuốc:

- Kích thích tiết insulin từ tế bào ß tuyến tụy

+ Nhóm sulfonylureas

+ Nhóm không phải sulfonylureas (nhóm glinid)

+ Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4i)

- Tăng nhạy cảm với insulin ở mô

+ Nhóm biguanid

+ Nhóm thiazolidinediones (TZD)

- Ức chế hấp thu glucose từ ruột non: nhóm ức chế men  glucosidase

- Ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận: nhóm ức chế SGLT-2 (sodium-glucose

linked transporter 2: SGLT-2i) ở ống thận gần

2.2.1 Nhóm kích thích bài tiết insulin

Nhóm sulfonylureas (SU)

- Cấu trúc hoá học chung

- Chia làm 2 thế hệ

+ Thế hệ 1: tolbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid

+ Thế hệ 2: glyburide (glibenclamid), glipizid, gliclazid, glimepirid

- Cơ chế tác dụng: nhóm sulfonylureas kích thích tiết insulin bằng cách tác dụng

trực tiếp trên tế bào β tụy, gắn vào receptor SUR1 là một phần của phức hợp kênh kali nhạy cảm với ATP (Kir6.2), ngăn cản dòng kali ra ngoài và gây khử cực màng tế bào làm phóng thích insulin (hình 29.3)

Thụ thể SUR còn hiện diện ở cơ tim, do đó nhóm SU có thể ảnh hưởng đến bệnh tim mạch như rối loạn cơ chế tiền thích nghi, tăng nguy cơ biến cố tim mạch.Cho đến nay, tính an toàn tim mạch của nhóm SU vẫn còn tranh cãi

Các thuốc ở thế hệ thứ 2 có hoạt tính 100 lần mạnh hơn thế hệ 1, do gắn với receptor chặt hơn nên gây hiệu lực tương đương ở liều thấp hơn

Hình 22.3 Cơ chế tác dụng của nhóm sulfonylureas và nhóm glinid

[Nguồn: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 2017]

- Dược động học

+ Hấp thu: tất cả đều có hiệu quả tốt khi dùng đường uống Tốt nhất uống 30

phút trước các bữa ăn

+ Chuyển hóa và thải trừ: chuyển hóa ở gan, gắn vào protein huyết tương

90-99% và thải trừ qua nước tiểu, mật

- Chỉ định

+ Điều trị đái tháo đường type 2

+ Điều trị đái tháo nhạt (chlorpropamid)

Chú ý: nên khởi đầu liều thấp rồi điều chỉnh liều đến khi đạt được kết quả mong muốn

- Tác dụng không mong muốn: hạ đường huyết, các thuốc SU thế hệ 1 nhất là

chlorpropamid hạ đường huyết kéo dài > 48 giờ, tăng cân, dị ứng, vàng da tắc mật, gây quái thai, giảm bạch cầu hạt, nhạy cảm với ánh sáng, giảm dung nạp rượu gây hiệu ứng antabuse, rối loạn tiêu hóa, giữ H2O, hạ natri máu do tăng ADH

Nhóm không sulfonylureas còn gọi là nhóm glinid: meglitinid (Repaglinid), dẫn

xuất D – phenylalanin (Nateglinid)

SU, GLINID