Vai trò LABA LAMA TRONG QUẢN lý COPD BSCK2 trân

82% bệnh nhân COPD đang đượcđiều trị duy trì vẫn còn triệu chứng khó thở 1 Chỉ 2% bệnh nhân COPD đang được điều trị duy trì còn gặp > 2 đợt cấp/năm trong một nghiên cứu theo dõi 3 năm 2

VAI TRÒ LABA/LAMA

TRONG QUẢN LÝ COPD

BS CK2 NGUYỄN THỊ HỒNG TRÂN

Nội dung trình bày

2 Bằng chứng LABA/LAMA cải thiện cnhh, khó thở, CLCS.

1 Tổng quan COPD: vai trò LABA/LAMA

3 Bằng chứng LABA/LAMA giảm đợt cấp COPD.

ĐỊNH NGHĨA COPD (GOLD 2023)

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là tình trạng bệnh lý phổi

và/hoặc phế nang (khí phế thủng), gây nên tắc nghẽn lưu thông khí tiến triển,

(1) GOLD 2023

1 GOLD (2023), 2 WHO (2015), 3 IHME (2017)

COPD nguyên nhân tử vong thứ 3 tại VN 1

1. World Health Organization Top 10 causes of death in Viet Nam for both sexes aged all ages (2019) https://www.who.int/data/gho/data/themes/mortality-and-global-health-estimates/ghe-leading-causes-of-death

2. Country statistics and global health estimates by WHO and UN partners (2015) http://www.who.int/gho/countries/vnm.pdf

Tần suất COPD tại Việt Nam 9.4%

Lim et al Asia Pacific Family Medicine (2015) 14:4

82% bệnh nhân COPD đang được

điều trị duy trì vẫn còn triệu chứng

khó thở 1

Chỉ 2% bệnh nhân COPD đang được điều trị duy trì còn gặp > 2 đợt cấp/năm trong một nghiên cứu theo dõi 3 năm 2

1 Müllerová H, et al PLoS One 2014;9:e85540

2 Han MK, et al Lancet Respir Med 2017; 5(8): 619–626.

Khó thở ảnh hưởng lên sinh hoạt hằng ngày

1 Kessler R, et al Eur Respir J 2011;37:264–272; 2 Rennard S, et al Eur Respir J 2002;20:799–805.

Tác động của đợt cấp COPD

Qureshi H, et al Ther Adv Chronic Dis 2014;5:212‒227.

Vòng xoắn bệnh lý COPD

Adapted from 1 Troosters T, et al Respir Res 2013; 14: 115; 2 Waschki B, et al Chest 2011; 140: 331–342.

Mục tiêu điều trị COPD giai đoạn ổn định

Adapted from Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2023 Report).

ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; LAMA, long-acting muscarinic antagonist; SABA, short-acting β2-agonist; SAMA, short-acting muscarinic antagonist

1 COPD Foundation COPD Treatments Available at: https://www.copdfoundation.org/Learn-More/I-am-a-Person-with-COPD/Treatments-Medications.aspx Accessed Aug 24, 2020; 2 American Lung Association Managing Your COPD Medications 2020 Available at: https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/copd/treating/managing-your-copd-medications Accessed Aug 24, 2020; 3 American Thoracic Society Patient education Information Series

2013 Available at: https://www.thoracic.org/patients/patient-resources/resources/copd-medicines.pdf Accessed Aug 24, 2020

Công cụ tiếp cận ABCD được cập nhật thành ABE

Khuyến cáo khởi trị LAMA/LABA của GOLD 2023

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2023 Report) Available at: https://goldcopd.org/2023-gold-reports/ Accessed 18 th November, 2022.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201 Number 9 | May 1 2020.

Khuyến cáo sử dụng LAMA/LABA của ATS

Bệnh nhân COPD than phiền vì khó thở hoặc không dung nạp gắng sức

được khuyến cáo sử dụng phối hợp LABA/LAMA hơn LABA hoặc LAMA đơn trị

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease; updated 2023

GOLD 2023 khuyến cáo LAMA/LABA

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease; updated 2023

• Thuốc dãn phế quản là nền tảng trong ngăn ngừa và giảm triệu chứng (chứng cứ A)

• Kết hợp LABA và LAMA cải thiện đáng kể chức năng hô hấp, khó thở, chất lượng cuộc sống

và giảm đợt cấp (chứng cứ A).

• Kết hợp LABA và LAMA cải thiện FEV1 và giảm triệu chứng tốt hơn đơn trị (chứng cứ A).

• Kết hợp LABA và LAMA giảm đợt cấp tốt hơn đơn trị (chứng cứ B).

• LAMA giúp giảm đợt cấp hiệu quả hơn LABA (chứng cứ A) và giảm nhập viện (chứng cứ B).

Tác dụng của thuốc giãn phế quản trên chức năng phổi

Cooper C Respir Med 2009; 103:325-34 Johnson M, Rennard S Chest 2001; 120:258-70

1 Proskocil BJ et al Proc Am Thorac Soc 2005;2(4):305-310.

PHỐI HỢP DPQ CÓ TÁC DỤNG HIỆP ĐỒNG

• Tác dụng ở 2 vị trí: kháng cholinergic thường tác dụng trên các phế quản

lớn, trung tâm trong khi đồng vận beta 2 tác dụng ở các phế quản nhỏ, ngoại biên.

• Tác dụng qua cơ chế: kháng cholinergic gây DPQ bằng cách giảm trương

lực phó giao cảm trong khi đồng vận beta 2 tác dụng giãn cơ trực tiếp.

Clin Res Trials, 2017

Tác dụng của 2 nhóm thuốc DPQ trên 2 thụ thể khác nhau có hiệu quả hỗ trợ khi tác động trên cùng một mô đích (cơ trơn) và hiệu quả phối hợp này lớn hơn tổng hiệu quả từng thuốc DPQ riêng lẽ.

1 Hoạt động thông qua các con đường chuyển hóa khác nhau => giảm sự nồng độ canxi => giảm co cơ.

2 Tăng giải phóng enzyme ức chế Myosin ATPase => giãn cơ.

3 Hoạt động giao cảm (ban ngày) + đối giao cảm (ban đêm) => có thể cung cấp nhiều lợi ích hơn so với 1 nhóm DPQ riêng lẽ.

Các thuốc sử dụng trong điều trị COPD (GOLD 2023)

Chất chủ vận beta 2 tác dụng dài (LABA)

Kháng cholinergic tác dụng dài (LAMA)

Van noord et al ERJ 2005; 26:214-222

p < 0,001 điều trị bằng thuốc so với

giả dược tại mọi thời điểm cắt dữ liệu Bateman et al Eur Respir J 2013 Dec; 42(6): 1484-1494

Cải thiện chức năng phổi (FEV1) thêm 280ml

Tiotropium/Olodaterol Respimat cải thiện có ý nghĩa chức năng phổi trong

vòng 5 phút ở liều dùng đầu tiên, và kéo dài suốt 24 giờ 1, 2

Thời gian sau sử dụng thuốc (giờ)

Dữ liệu từ nghiên cứu VIVACITO, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, bắt chéo, 259 BN

p<0.0001 cho tất cả so sánh giữa tiotropium/olodaterol với thành phần đơn lẻ và placebo

*dữ liệu trình bày là kết quả trung bình của dân số nghiên cứu

1 Beeh KM, et al Pulm Pharmacol Ther 2015;32:53-59 (VIVACITO) 2 Thông tin kê toa

GOLD 3 – GOLD 4 GOLD 2

FEV 1 đáy tại tuần 24 *

Ở tuần 24, Tiotropium/Olodaterol tăng FEV1 đáy nhiều hơn đơn trị bất kể bệnh nhân

đã dùng hay chưa từng dùng thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài (p < 0.001)

LABD = long acting bronchodilator: thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài

*p<0.001 ở tất cả phân nhóm Ferguson GT, et al Adv Ther 2015;32:523-536 and supplementary information (TONADO)

Tăng chức năng phổi bất kể phân nhóm bệnh nhân

ngẫu nhiên, mù đôi, bắt chéo,

loại trừ: đợt cấp COPD trong

phải nhập viện, tiền sử hen.

Cải thiện chức năng phổi so với ICS/LABA

Beeh KM et al Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11: 193-205.

Tiotropium/Olodaterol tăng FEV1 AUC 0-12h thêm 317 mL, nhiều hơn so với

Fluticasone/Salmeterol (p < 0.05) ở tuần thứ 6 *

AUC=diện tích dưới đường cong; F+S=fluticasone+salmeterol;

T+O = Tiotropium+Olodaterol.

* Nghiên cứu VIVACITO, thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, pha III, bắt chéo, đo các thông số thể tích bằng phế thân ký sau khi dùng thuốc 2,5 và 22,5 giờ

IC, inspiratory capacity; RV, residual volume.

p<0.0001 p<0.05

2 h 30 phút 22 h 30 phút

Thởi gian từ khi dùng thuốc (giờ)

Placebo Tiotropium Tiotropium/Olodaterol

1 Beeh KM, et al Pulm Pharmacol Ther 2015;32:53–59 (including supplementary material); 2 Ferguson GT Proc Am Thorac Soc 2006;3:176–179

Thởi gian từ khi dùng thuốc (giờ)

Tiotropium/Olodaterol giảm căng phồng phổi

Tiotropium/Olodaterol tăng dung tích hít vào và giảm thể tích khí cặn

so với đơn trị ở tuần 6, qua đó giúp giảm căng phồng phổi

Mahler DA et al ERJ 2013

IND: Indacaterol GLY: Glycopyrronium TDI: Transition Dyspnea Index

Price et al Int JOOPD 2017; 12:141-168

Bateman et al Eur Respir J 2013; 42: 1484-94 Mahler DA et al ERJ 2014; 43:1599-1609

Vogelmeler et al Lancet Respir Med 2013:1:51-60

Tiotropium/Olodaterol giảm khó thở so với đơn trị

Tiotropium

5 µg

Placebo

Singh D, et al ERS 2015:PA2958; Singh D, et al Respir Med 2015; 109:1312–1319 (supplementary material)

K ết quả thu được từ nghiên cứu OTEMTO, thiết kế nghiên cứu kép, ngẫu nhiên, mù đôi, phân nhóm song song, kiểm soát

giả dược, phân tích 1623 bệnh nhân COPD trung bình đến nặng Đo chỉ số khó thở Mahler TDI trong 12 tuần điều trị Sự

gia tăng điểm số Mahler TDI cho thấy sự cải thiện của triệu chứng khó thở

# BN đạt đáp ứng TDI khi điểm TDI tăng ≥ 1 đơn vị  có ý nghĩa về mặt lâm sàng

Sau 12 tuần, phối hợp Tiotropium/Olodaterol giúp cải thiện điểm khó

thở tốt hơn (p < 0.01) và có tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng TDI cao

hơn # so với đơn trị (53,9% vs 41,%, p<0.01)

Phân tích hậu kiểm từ 4 RCT, trên 283 bệnh nhân COPD đã dùng LAMA trước đó:

Tiotropium+Olodaterol cải thiện điểm TDI và có tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng

TDI cao hơn Tiotropium

1 Buhl R, et al ERS 2019:PA3382 (poster presentation);

2 Boehringer Ingelheim Data on file Studies 1237.5, 1237.6, 1237.25 and 1237.26

# BN đạt đáp ứng TDI khi điểm TDI tăng ≥ 1 đơn vị

đầu tuần 12

Beeh KM et al Respir Med 2014;108:584-592

Bateman et al Eur Respir J 2013; 42: 1484-94

Martinez FJ et al Poster presented AJRCCM 2016;193:A6784

−1.78; p=0.0096

n=14

−2.68; p=0.0280

n=14 n=52 n=48

ban đầu

Chưa điều trị trước nghiên

cứu 1,2

Đã dùng LAMA trước nghiên cứu 3

1 Buhl R, et al ATS 2019:A7098/P520 (poster presentation); 2 Boehringer Ingelheim Data on file Studies 1237.5, 1237.6, 1237.25 and 1237.26; 3 Buhl R, et al

Tiotropium/Olodaterol cải thiện chất lượng sống

Phân tích gộp 4 RCT (TONADO 1+2 và OTEMTO 1+2) trên 1078 bệnh nhân chưa từng dùng LAMA,LABA,ICS và 299

bệnh nhân đã dùng LAMA trước nghiên cứu # Đáp ứng lâm sàng SGRQ: khi bệnh nhân có điểm SGRQ giảm ≥ 4 điểm

Tiotropium+Olodaterol giảm điểm SGRQ (tăng chất lượng sống) hơn Tiotropium, và có gần 60% bệnh

Kết quả đồng nhất dù bệnh nhân chưa dùng hay đã dùng thuốc trước nghiên cứu

TONADO 1+2 OTEMTO 1+2

Maltais F, et al Ther Adv Respir Dis 2018;12: 1–13.

0 440 480 520 560

Giá trị trung bình ban đầu:

Placebo

Tiotropium/Olodaterol cải thiện dung nạp gắng sức

Nghiên cứu TORRACTO thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, phân nhóm song song

404 bệnh nhân COPD, nhằm đánh giá tác động của Tiotropium/Olodaterol

Respimat lên thời gian gắng sức sau 12 tuần điều trị

Kết quả: Tiotropium/Olodaterol Respimat tăng 14% thời gian thực hiện

test gắng sức so với giả dược sau 12 tuần (p = 0.021)

ĐCHV: điều chỉnh hành vi tự quản lý (self-management behavior modification) HLTC: huấn luyện thể chất

(exercise training)

Can thiệp toàn diện giúp tăng khả năng gắng sức

Placebo + ĐCHV Tiotropium + ĐCHV Tiotropium/Olodaterol + ĐCHV Tiotropium/Olodaterol + HLTC + ĐCHV

điều chỉnh hành vi + huấn luyện thể chất giúp tăng thời gian gắng sức sau 8 tuần

* p<0.05; ‡p<0.001

Rogliani P., et al Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2019;59:101841

Phân tích gộp mạng lưới (Network meta-analysis) nhằm so sánh giữa

các LAMA/LABA FDC về hiệu quả, an toàn tim mạch trong COPD và

đảm bảo hạn chế các yếu tố nhiễu

1 Tìm kiếm nghiên cứu

PICO: Patient problem – Intervention – Comparison - Outcome

FDC

C: giả dược hoặc LAMA/LABA FDC khác

O: thay đổi FEV1, thay đổi điểm khó thở TDI, chất lượng cuộc sống

SGRQ, nguy cơ biến cố bất lợi tim mạch nghiêm trọng

Phân tích gộp hiệu quả - an toàn giữa các LAMA/LABA

Phương pháp nghiên cứu

2 Tuyển chọn nghiên cứu

Lựa chọn những RCT chất lượng cao: điểm Jadad* ≥ 3, kéo dài ít nhất 2 tuầnđối với bệnh nhân COPD mức độ trung bình đến rất nặng, so sánhLAMA/LABA FDC với giả dược hoặc so sánh hai LAMA/LABA FDC với nhau

3 Đánh giá chất lượng, nguy cơ nhiễu và hồ sơ của dữ liệu

- Điểm Jadad* ≥ 3

- Phân tích độ đồng nhất của dữ liệu

- Phân tích hồi quy gộp các yếu tố có khả năng ảnh hưởng đến kết quả khi sosánh các LAMA/LABA (thời gian điều trị, dụng cụ hít, phương pháp điều trị,tuổi, giới tính, thói quen hút thuốc, gói-năm, FEV1, điểm Jadad)

- Đánh giá chất lượng dữ liệu bằng hệ thống GRADE

* Điểm Jadad: thang điểm từ 1 đến 5 để đánh giá chất lượng RCT dựa trên các yếu tố gây nhiễu liên quan với phân bố ngẫu nhiên, làm mù đôi, ngưng hoặc rút khỏi nghiên cứu (5 điểm: chất lượng cao nhất)

Rogliani P., et al Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2019;59:101841

Phương pháp nghiên cứu (tt)

4 Tiêu chí nghiên cứu

Điểm IBiS* cho biết thứ hạng của một LAMA/LABA FDC về tính hiệu quả và

an toàn, dựa trên: thay đổi FEV1 đáy so với ban đầu, TDI, SGRQ, nguy cơbiến cố bất lợi nghiêm trọng về tim mạch

- Điểm IBiS của mỗi LAMA/LABA FDC: kết hợp 4 điểm SUCRA trên mộtbiểu đồ mạng nhện (radar chart), tỉ lệ phần trăm diện tích chiếm bởi biểu

đồ này càng lớn thì LAMA/LABA đó có hiệu quả và an toàn càng cao

*IBiS: Implemented Bidimensional SUCRA

# SUCRA: surface under the cumulative ranking curve

Rogliani P., et al Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2019;59:101841

Kết quả

* Đặc điểm các nghiên cứu:

 22 nghiên cứu; N = 12136 bệnh nhân COPD

Đặc điểm nhân khẩu học, đặc điểm các nghiên cứu là đồng nhất, không ảnh hưởnglên tác dụng của LAMA/LABA (phân tích hồi quy gộp, p > 0,05)

A: Aclidinium G: Glycopyrronium T: Tiotropium Umeclidinium

F: Formoterol I: Indacaterol O: OlodaterolV: Vilanterol

Rogliani P., et al Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2019;59:101841

Kết quả (tt)

*P < 0.05; ++: low quality of evidence; +++: moderate quality of evidence; ++++: high quality of evidence.

Tác dụng tương đối của LAMA/LABA:

• T/O 5/5 cải thiện FEV1 đáy tốt hơn A/F 400/12 và G/F 14.4/9.6

• T/O 5/5 giảm khó thở hơn G/F 14.4/9.6

• G/I 50/110 tăng nguy cơ biến cố tim mạch so với A/F 400/12

Rogliani P., et al Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2019;59:101841

Kết quả (tt)

* Điểm SUCRA của mỗi LAMA/LABA :

- Cải thiện FEV1: T/O 5/5 đứng nhất

- Giảm khó thở: T/O 5/5 đứng nhất

- Chất lượng sống: T/O 5/5 đứng thứ 2

- An toàn tim mạch: T/O 5/5 đứng thứ 2

Rogliani P., et al Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2019;59:101841

• Phân tích network meta-analysis 22 nghiên cứu; N = 12,136 bệnh nhân COPD

• Tiêu chí nghiên cứu: điểm IBiS* cho biết thứ hạng của một LAMA/LABA FDC về hiệu quả và an toàn,

bao gồm thay đổi FEV1 đáy so với ban đầu, TDI, SGRQ, nguy cơ biến cố bất lợi tim mạch.

So với các LAMA/LABA khác, Tiotropium/Olodaterol có điểm số hiệu quả và an toàn

cao nhất: IBiS = 66,83%

Phân tích gộp hiệu quả - an toàn giữa các LAMA/LABA

chiếm bởi biểu đồ này càng lớn thì LAMA/LABA đó có hiệu quả và an toàn càng cao.

Điểm SUCRA của mỗi biến số (FEV1 đáy, TDI, SGRQ, độ an toàn

Cheng S.L J Clin Med 2021;10:2649 doi: 10.3390/jcm10122649

Dữ liệu đời thực giữa các LAMA/LABA

• Phân tích hồi cứu tại Đài Loan trong vòng 12 tháng gồm 536 bệnh nhân COPD

• Tiotropium+Olodaterol cải thiện FEV1 và FVC (p< 0.0001), giảm điểm khó thở CAT

(p < 0.03), và giảm tỉ lệ đợt cấp COPD (p = 0.01) so với các LAMA/LABA khác

1) p-values from Chi-Square Tests of Independence for categorical variables and ANOVA f-test for

continuous variables 2) FEV1, FVC, and CAT score differences were calculated by subtracting the

FEV1, FVC and CAT score after 6 months of treatment to the base FEV1, FVC and CAT score.

So sánh kết cục lâm sàng giữa các LAMA/LABA

GLY/IND: Glycopyrronium/Indacaterol UMEC/VI: Umeclidinium/Vilanterol TIO/OLO: Tiotropium/Olodaterol

Beeh KM et al Am J Respir Crit Care Med 2017;196:139-49