Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, và cận lâm sàng covid kéo dài ở trẻ em tại phòng khám nhi và khoa nhi thuộc bệnh viện phong – da liễu trung ương quy hoà năm 2022 – 2023

BỘYTẾ BỆNH VIỆN PHONG – DA LIỄU TRUNG ƯƠNG QUY HOÀ ĐỀ CƯƠNG ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, VÀ CẬN LÂM SÀNG COVID KÉO DÀI TRẺ EM TẠI PHÒNG KHÁM NHI VÀ KHOA NHI THUỘC BỆNH VIỆN[.]

BỘYTẾ BỆNH VIỆN PHONG – DA LIỄU TRUNG ƯƠNG QUY HOÀ

ĐỀ CƯƠNG ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, VÀ CẬN LÂM SÀNG COVID KÉO DÀI

Ở TRẺ EM TẠI PHÒNG KHÁM NHI VÀ KHOA NHI THUỘC BỆNH VIỆN PHONG – DA LIỄU TRUNG ƯƠNG QUY HOÀ

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 HỘI CHỨNG COVID KÉO DÀI 5

1.1.1 Đ ẠI CƯƠNG VỀ HỘI CHỨNG HẬU VIRUS ( POST - VIRAL SYNDROME ) 5

1.1.2 Đ ẠI CƯƠNG VỀ HỘI CHỨNG C OVID KÉO DÀI ( POST - VIRAL POST - COVID -19 OR LONG C OVID ) 6

1.1.3 Đ ỊNH NGHĨA VỀ HỘI CHỨNG C OVID KÉO DÀI 7

1.1.4 N GUYÊN NHÂN 8

1.1.5 C ÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 9

1.1.6 C ÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ 10

1.1.7 B IỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG C OVID KÉO DÀI 13

1.1.8 B IỂU HIỆN CẬN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG C OVID KÉO DÀI 16

1.2 HỘI CHỨNG COVID KÉO DÀI Ở TRẺ EM 27

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN 28

1.3.1 C ÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC 28

1.3.2 C ÁC NGHIÊN CỨU Ở NƯỚC NGOÀI 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 32

2.1.1 Đ ỐI TƯỢNG 32

2.1.2 T IÊU CHUẨN LỰA CHỌN 32

2.1.3 T IÊU CHUẨN LOẠI TRỪ 32

2.1.4 C Ỡ MẪU VÀ PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 32

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 33

2.2.1 T HỜI GIAN NGHIÊN CỨU 33

2.2.2 Đ ỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 33

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.4 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 36

2.5 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 37

CHƯƠNG 3: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38

3.2 LÂM SÀNG CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG COVID KÉO DÀI 38

3.3 CẬN LÂM SÀNG CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG COVID KÉO DÀI 38

3.4 ĐÁNH GIÁ TỶ LỆ NHIỄM COVID KÉO DÀI VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN 38

KẾT LUẬN 39

KIẾN NGHỊ 39

Danh mục chữ viết tắt ACE2 (Angiotensin-converting enzyme-2) men chuyển hoá angiotensin

CT (Computer Tomography) chụp cắt lớp vi tính

DM (Diabetes Mellitus) bệnh đái tháo đường

MERS (Middle East Respiratory Syndrome) Hội chứng hô hấp Trung Đông

NICE-UK (National Institue of Health and Care Excellence – United Kingdom)

Viện Quốc gia về Sức khoẻ và Chăm sóc Vương quốc Anh

PCR (Polymerase chain reaction) kỹ thuâtk xét nghiệm sinh học phân tử

SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome) Hội chứng suy hô hấp cấp trở

nặng 2 do virus Corona

WHO

(World Health Organization) Tổ chức Y tế Thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày 11 tháng 3 năm 2020 , bệnh viêm đường hô hấp cấp do chủng mới của viruscorona (n-CoV), gọi tắt là Covid-19, được tổ chức y tế thế giới tuyên bố là đại dịch toàncầu Với đặc điểm lây lan mạnh, nhanh chóng sản sinh biến chủng, cũng như việc thiếucác hiểu biết sâu sắc về chủng virus mới, nhân loại đã hứng chịu nhiều thiệt hại đáng kể

từ đại dịch Hệ số lây nhiễm cao, tỷ lệ tử vong phân hoá cao theo nhóm tuổi và bệnh lýnền, đã gây áp lực lớn lên hệ thống y tế của nhiều quốc gia, khiến số lượng người chết dođại dịch tăng cao kỷ lục Ở Việt Nam, từ khi phát hiện ca nhiễm đầu tiên (ngày 23 tháng

1 năm 2020), tính đến đầu ngày 12 tháng 4 năm 2022, tổng số ca nhiễm Covid-19 đã đạtngưỡng trên 10 triệu ca với tỷ lệ tử vong 0,42% Nhiều thời điểm bùng phát dịch cục bộgây ra các thảm hoạ về y tế trầm trọng

Việc áp dụng các biện pháp đối phó hiệu quả như độ phủ vắc xin cao, điều chế cácthuốc đặc trị cho bệnh nhân có triệu chứng nặng cũng như các phác đồ điều trị phù hợp

đã phần nào giảm tải thiệt hại về nhân mạng cũng như áp lực lên hệ thống y tế Cácnghiên cứu đã làm sáng tỏ nhiều khía cạnh dịch tễ cũng như hỗ trợ đề xuất các biện phápngăn chặn sự lây lan của dịch bệnh Tuy nhiên, gần đây, các báo cáo của nhiều nhómnghiên cứu về các di chứng xuất hiện trên bệnh nhân có tiền sử nhiễm Covid-19, đã dấylên mối quan ngại to lớn về hậu quả về sức khoẻ sau đại dịch Từ lần đầu tiên được đềcập bới nhà nữ khoa học E Perego, đến khi được định nghĩa cụ thể bới các tổ chức y tế

và trung tâm phòng ngừa dịch bệnh, hội chứng Covid kéo dài đã nhận được sự quan tâmnghiên cứu của nhiều nhà khoa học trên thế giới

Các bệnh lý của hội chứng Covid kéo dài trên các bênh nhân người lớn đã được báocáo với nhiều biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng chi tiết Cụ thể, theo công bố của F.Ceban và các cộng sự,[1] 19 – 32% trường hợp khảo sát có biểu hiện mệt mỏi, 22% báocáo các suy giảm nhận thức Tuy nhiên, các khảo sát này tiến hành tại các quốc gia có thunhập cao và dân số già Do đó, phản ánh tương tự trên đối tượng trẻ em vẫn còn nhiềuhạn chế Mặc dù, nhiều công bố chỉ ra rằng, các biểu hiện bệnh lý của trẻ em nhiễmCovid-19 thường ít nghiêm trọng hơn so với người trưởng thành, tỷ lệ mắc và biểu biệnhậu Covid ở bệnh nhi được đánh giá tương đồng với các lứa tuổi khác Hơn nữa, việc ápdụng vắc xin trên các bệnh nhi và trẻ dưới vị thành niên vẫn chưa đạt độ phủ cao, có thểdẫn tới sự thiếu sót trong công tác chuẩn bị phác đồ điều trị bệnh án Covid kéo dài.

Do đó nhằm mục đích cung cấp cái nhìn đa chiều và có các biện pháp can thiệp kịpthời đối với điều trị các biến chứng của hội chứng Covid kéo dài cho bệnh nhi, chúng tôilựa chọn đề xuất đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tỷ lệ mắcCovid kéo dài ở trẻ em tại phòng khám và khoa nhi thuộc bệnh viện Phong – Da LiễuTrung Ương Quy Hoà – năm 2022 - 2023” với các mục tiêu:

1 Khảo sát các đặc điểm lâm sàng của hội chứng Covid kéo dài ở bệnh nhi tạiphòng khám nhi và khoa nhi thuộc bệnh viện Phong – Da Liễu Trung Ương Quy Hoànăm 2022 – 2023

2 Khảo sát cận lâm sàng của hội chứng Covid kéo dài ở bệnh nhi tại phòng khámnhi và khoa nhin thuộc bệnh viện Phong – Da Liễu Trung Ương Quy Hoà năm 2022 –2023

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 HỘI CHỨNG COVID KÉO DÀI.

1.1.1 Đại cương về hội chứng hậu virus (post-viral syndrome)

Hội chứng hậu virus dùng để mô tả các biểu hiện bệnh lý của người đã từng trảiqua các phơi nhiễm liên quan đến virus Sau khi loại bỏ nguồn virus trong cơ thể, ngườibệnh thường có các biểu của sự thiếu hụt năng lượng kéo dài từ vài ngày đến hàng tháng.Các bác sĩ thường điều trị các triệu chứng này như một dạng của hội chứng lao lực mãntính (chronic fatigue syndrome) Tuy nhiên, nếu lao lực mãn tính không có nguyên nhânbệnh lý rõ ràng, hội chứng hậu virus thường có nguồn gốc từ chính tiền sử nhiễm viruscủa bệnh nhân Lý do cụ thể của hội chứng hậu virus vẫn chưa được lý giải kỹ càng.Nhiều chuyên gia cho rằng, đó là do quá trình loại bỏ virus kéo dài của cơ thể Nhiều báocáo khác đưa ra giả thuyết về nguyên nhân do sự quá tải của virus đối với hệ thống miễndịch của cơ thể Số khác các công bố lại nhấn mạnh đến vai trò di chứng viêm não đếnhậu quả kéo dài của hội chứng hậu virus Một số loại virus đã được báo cáo với các biểuhiện hậu virus như cảm cúm, viêm phổi, virus Epstein – Barr, herpes, HIV, …

Các biểu hiện của hội chứng hậu virus thường rất đa dạng với điển hình là cảmgiác mệt mỏi kéo dài Các triệu chứng thường gặp khác có thể kể đến như rối loạn nhậnthức, mất tập trung, đau đầu, đau và viêm cơ, tê cứng khớp, đau rát họng, sưng hạch bạchhuyết, …

Thời gian hồi phục của các triệu chứng hậu virus cũng thay đổi trong phạm vitương đối rộng Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, thời gian phục hồi có thể rút ngắn đáng kể

với các trường hợp sớm được thăm khám Tuy nhiên, nhiều ngoại lệ (31%) điều trị kéodài đến vài tháng với các triệu chứng mệt mỏi kéo dài không dứt.

1.1.2 Đại cương về hội chứng Covid kéo dài (post-viral post-covid-19 or long

Covid)

Từ trường hợp được báo cáo đầu tiên vào ngày 8 tháng 12 năm 2019 tại Vũ Hán(Trung Quốc), đại dịch Covid-19 đã kéo dài hơn hai năm với nhiều hậu quả nghiêm trọngđến nền kinh tế cũng như sức khoẻ cộng đồng Tính đến thời điểm tháng 4 năm 2022,tổng số ca nhiễm Covid-19 trên toàn thế giới đã vượt ngưỡng 500 triệu ca với hơn 6 triệu

ca tử vong Mặc dù hồi phục sau khi nhiễm Covid-19, hơn 70% số ca được chữa hoàntoàn đã được ghi nhận các biểu hiện suy yếu trên một hoặc nhiều cơ quan trong suốt bốntháng kể từ các biểu hiện đầu tiên của Covid-19 Các bệnh nhân này được chẩn đoán vớithuật ngữ mới, hội chứng Covid kéo dài với nhiều biểu hiện bệnh đa dạng như ho mãntính, co thắt ngực, khó thở, rối loạn chức năng nhận thức, và mệt mỏi kéo dài

Thuật ngữ hội chứng Covid kéo dài (Long Covid), lần đầu tiên được đề cập bởinhà khảo cổ học người Y trong một thẻ hashtag của cô trên mạng xã hội Twitter, và sau

đó được sử dụng rộng rãi trong cộng đồng nghiên cứu để chỉ chung cho hai giai đoạnbệnh lý bao gồm giai đoạn tiếp diễn cấp tính hậu Covid-19 (ongoing post-acute Covid-19) và giai đoạn hậu Covid-19 (post Covid-19) Giai đoạn tiếp diễn cấp tính sau Covid-19thường tiếp diễn từ 4 đến 12 tuần sau các triệu chứng cấp tính của giai đoạn nhiễm chính.Trong khi đó, giai đoạn hậu Covid-19 thường kéo dài trên 12 tuần (theo NICE-UK)

Nguyên nhân cũng như nguồn gốc về mặt sinh học của hội chứng Covid kéo dàivẫn còn chưa được làm sáng tỏ Tuy nhiên, trong quá trình nhiễm Covid-19, virus SARS-

CoV-2 đã tấn công đến nhiều nhóm mô dẫn đến các rối loạn đa tạng và đa hệ thống.Thêm vào đó, nhiễm trùng máu kéo dài cũng các yếu tố tâm lý cũng góp phần vào tiếntrình của bệnh.

1.1.3 Định nghĩa về hội chứng Covid kéo dài

Hiện nay, chưa có định nghĩa nào về hội chứng Covid kéo dài được công nhậnrộng rãi Do đó, có thể dựa vào hướng dẫn của các tổ chức y tế uy tín để định hướng chẩnđoán bệnh nhân mắc Covid kéo dài Một số định nghĩa có thể tham khảo:

Theo NICE-UK: hội chứng Covid kéo dài thường được dùng để mô tả cácbiểu hiện hoặc triệu chứng liên tục hoặc phát triểu sau Covid-19 cấp tính.Thuật ngữ này bao gồm cả hội chứng Covid-19 có biểu hiện triệu chứng (4– 12 tuần) và hậu Covid-19 (12 tuần trở lên) NICE cũng mô tả thêm về hộichứng này, “Các dấu hiệu và triệu chứng phát triển trong hoặc sau một đợtnhiễm trùng phù hợp với Covid-19, kéo dài hơn 12 tuần và không được giảithích bằng chẩn đoán thay thế Hội chứng biểu hiện bằng tập hợp nhómtriệu chứng cơ năng chồng chéo, dao động và thay đổi theo thời gian, có thểảnh hưởng đến bất kỳ hệ cơ quan nào trong cơ thể Có thể cân nhắc chẩnđoán bệnh nhân mắc hội chứng hậu Covid-19 trước thời điểm 12 tuần khitồn tại một căn bệnh thay thế đang được theo dõi”[2]

Theo Viện y tế quốc gia Hoa Kỳ (NIH), các triệu chứng cơ năng của hậuCovid-19 bao gồm mệt mỏi, khó thở, “sương mù não”, rối loạn giấc ngủ, sốttừng cơn, triệu chứng cơ năng của hệ tiêu hoá, lo lắng trầm cảm, kéo dài

từ vài tuần đến vài tháng, từ nhẹ đến mất khả năng lao động, được gọi chung là di chứng hậu nhiễm trùng SARS-CoV-2.[3]

Tổ chức y tế thế giới (WHO), hội chứng Covid kéo dài diễn ra với các cánhân có tiền sử nghi ngờ hoặc xác nhận nhiễm virus SARS-CoV-2 trongthời gian 3 tháng kể từ khi khởi phát các triệu chứng của Covid-19 và cóthể kéo dài ít nhất 2 tháng và không thể giải thích bằng các chẩn đoán thaythế Các triệu chứng thông thường của bệnh bao gồm, mệt mỏi, khó thở, rốiloạn chứng năng nhận thức Các triệu chứng có thể diễn ra như một đợtbệnh lý mới sau khi hồi phục từ giai đoạn nhiễm Covid-19 cấp tính hoặckéo dài từ thời điểm bắt đầu nhiễm Biểu hiện bệnh có thể thay đổi bấtthường và tái phát theo thời gian.[4]

1.1.4 Nguyên nhân

Hiện tại, lý do và nguồn gốc của việc hồi phục hoàn toàn sau khi nhiễm Covid-19

ở một bộ phận bệnh nhân, trong khi đó một tỷ lệ khác phát sinh các triệu chứng kéo dàitrong nhiều tuần đến nhiều tháng, vẫn chưa được làm sáng tỏ Một số cơ chế khởi pháthội chứng Covid kéo dài có thể liệt kê bên dưới

Báo cáo của N Ani và các cộng sự,[5] quy kết các nguyên nhân sau gây ra hội chứng Covid kéo dài:

o Nhiễm độc trực tiếp các mô do virus tấn công, đặc biệt là mô phổi

o Viêm sưng kéo dài do rối loạn điều hào hệ miễn dịch sau nhiễm trùng

o Thương tổn ở mạch mấu và thiếu máu cục bộ do virus gây ra tình trạng tăng đông máu và huyết khối

o Suy giảm điều hoà hệ renin-angiotensin liên quan đến hậu quả do sự tấn công của virus SARS-CoV-2 trên mô mang thụ thể ACE2

Một đánh giá của Viện Nghiên cứu Y tế Quốc gia Vương quốc Anh đề xuấtgiả thuyết với bốn nguyên nhân sau:[6]

o Tiếp diễn các triệu chứng của Covid-19 Các nguyên nhân khác:

o Sự tồn tại lâu dài của virus như một hậu quả của đáp ứng miễn dịch kém,[7]

o Tổn thương do viêm hoặc đáp ứng miễn dịch quá mạnh trong giai đoạn nhiễm virus,[7]

o Suy giảm thể chất do thiếu vận động cần thiết trong giai đoạn mắc bệnh,[7]

o Hấu chấn tâm lý hoặc các di chứng tâm thần khác,[7] đặc biệt ởngười có tiền sử lo âu, trầm cảm, mất ngủ hoặc các trở ngại khác về sức khoẻ tâm thần,[8]

12

o Ức chế trao đổi oxy do triệu chứng viêm tắc nghẽn mao mạch ống phổi (MicroCLOTs),[9]

o Triệu chứng tự kháng thể (autoantibody)[10]

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ

Theo khuyến cáo của đại học King London, thông cáo ngày 21 tháng 10 năm

2020, các yếu tố nguy cơ của hội chứng Covid kéo dài bao gồm:[11, 12]

Tuổi – đặc biệt trên 50 tuổi, Béo phì,

Hen suyễn,

Xác nhận nhiều hơn 5 triệu chứng (ví dụ: nhiều hơn các triệu chứng như ho,đau đầu, tiêu chảy, mất khứu giác) trong tuần đầu tiên nhiễm Covid-19.Năm con số báo cáo trung bình

Phụ nữ được đánh giá là có các triệu chứng cấp tính Covid-19 nhẹ hơn nhưng biểuhiện các triệu chứng Covid kéo dài nặng hơn nam giới.[13] Điều này được một số đề xuấtgiải thích do sự khác biệt về hệ hoocmôn,[14] trong khi nhiều lý giải khác cũng đượcxem xét như các yếu tố di truyền nhiễm sắc thể, sự khác biệt theo giới trong hành vi của

hệ thống miễn dịch, và nhiều yếu tố phi sinh học khác.[13]

1.1.6 Các yếu tố dịch tễ

Một số báo cáo bệnh lý kéo dài sau khi nhiễm Covid-19 được phát hiện sớm trongsuốt đại dịch,[6] bao gồm các bệnh nhân có triệu chứng nhẹ (không cần điều trị nội trú),trung bình (yêu cầu cung cấp oxy hô hấp) hoặc các bệnh nhân được yêu cầu nhập viện

với các biểu hiện bệnh nặng.[15] Theo một khảo sát kéo dài 4 năm theo dõi SARS ởHong Kong, 42.5% người khỏi bệnh báo cáo ít nhất 1 rối loạn tâm thần chẩn đoán đượctrong phạm vi từ rối loạn căng thẳng hậu chấn, suy nhược và mệt mỏi mãn tính.[16]

Đến thời điểm tháng 1 năm 2021, các tác động cụ thể là chưa rõ ràng Các tácđộng này suy giảm theo thời gian và nhiều bệnh nhân hồi phục dần Một số nghiên cứuchỉ ra rằng từ 20 đến 33% người mắc Covid-19 biểu hiện các triệu chứng kéo dài hơn 1tháng.[17] Cuộc điều tra tại Hoa Kỳ trong nửa đầu năm 2020 cho thấy khoảng 35% người

có phản ứng dương tính với virus SARS-CoV-2 biểu hiện các triệu chứng kéo dài hơn 3tuần Tháng 12 năm 2020, văn phòng thống kê quốc gia Vương quốc Anh ươcs tính,trong số bệnh nhân dương tính với virus SARS-CoV-2, khoảng 21% tiếp diễn triệu chứnghơn 5 tuần và khoảng 10% kéo dài hơn 12 tuần.[18]

Mặc dù bất kỳ ai cũng có thể mắc hội chứng Covid kéo dài, nhưng bệnh nhân cóbiểu hiện nặng được yêu cầu nhập viện thường mất nhiều thời gian hơn để hồi phục Đại

đa số (chiếm đến 80%) người nhiễm Covid điều trị nội trú xuất hiện các triệu chứng mệtmỏi và khó thở kéo dài.[6] Một nghiên cứu trên các bệnh nhân điều trị nội trú ở Vũ Háncho thấy hầu hết vẫn còn lại ít nhất một triệu chứng sau 6 tháng Bệnh nhân có bệnh lýnặng vẫn thiếu hụt chức năng phổi Trong số 1733 bệnh nhân ra viện, trong thời gian 6tháng, có 63% biểu hiện mệt mỏi, suy nhược cơ năng, 26% mất ngủ và 23% lo lắng vàsuy nhược tâm lý.[19]

Nhiều bệnh nhân biểu hiện các dấu hiệu tâm thần kéo dài bất kể việc điều trị nộitrú, trong nghiên cứu đầu tiên công bố vào tháng 3 năm 2021 Gần đây, các bệnh nhân

điều trị ngoại trú đã phát hiện hội chứng “sương mù não” kéo dài và mệt mỏi ảnh hưởngđến nhận thức và chất lượng cuộc sống.[20]

Tháng 1 năm 2021, theo một nghiên cứu ở Vương quốc Anh, 30% bệnh nhân hồiphục đã quay lại nhập viện trong vòng 140 ngày, và 12% trong tổng số tử vong Nhiềubệnh nhân tiến triển các triệu chứng của bệnh đái tháo đường, các vấn đề tim mạch, gan

và thận Cơ chế suy giảm insulin vẫn chưa được làm rõ ở thời điểm đó.[21]

Tháng 3 năm 2021, Hiệp hội Bác sĩ Indonesia, trong một cuộc khảo sát trên 463đối tượng, báo cáo rằng 63.5% phản hồi trình bày các triệu chứng bệnh lý dai dẳng saugiai đoạn nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính Các chuỗi triệu chứng chính xác không được chỉ

rõ, tuy nhiên, theo công bố này, mệt mỏi và ho là hai triệu chứng phổ biến được báo cáo,theo sau đó là đau cơ và đau đầu.[22]

Tháng 5 năm 2021, một bài báo đánh giá có tính hệ thống trên phạm vi toàn cầutiến hành bởi các nhà nghiên cứu Đại học Stanford báo cáo một loạt các triệu chứng daidẳng với hơn 70% bệnh nhân Covid-19 trong nhiều tháng sau giai đoạn nhiễm virus đầutiên Hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu này đều được điều trị nội trú trước đó Cácbiểu hiện kéo dài phổ biến nhất bao gồm khó thở, mệt mỏi, rối loại giấc ngủ Nhìn chung,nghiên cứu chỉ ra 84 biển hiện lâm sàng, như mất khứu và vị giác, rối loại nhận thức nhưmất trí nhớ, mất tập trung, căng thẳng và lo âu.[23]

Tháng 6 năm 2021, một nghiên cứu dài kỳ ở Bergen, Nauy, phát hiện 52% (31/61)nhóm bệnh nhân trẻ tự cách ly tại nhà trong độ tuổi 16 – 30, tiếp diễn các biểu hiện bệnhtrong vòng 6 tháng Nghiên cứu đã tiến hành trên 82% số ca nhiễm trong làn sóng đạidịch đầu tiên: 247 ca tự cách ly tại nhà và 65 ca điều trị nội trú.[24]

Có rất ít dữ liệu về hội chứng Covid kéo dài trong thời gian bùng phát dịch mạnh

mẽ (các ca đã hoàn thành tiêm chủng).[25] Vào tháng 7 năm 2021, một nghiên cứu trên

1497 chuyên gia đã hoàn thành tiêm chủng đầy đủ ở Israel đã chỉ ra rằng 19% trong sốtrường hợp dương tính có các biểu hiện của hội chứng Covid kéo dài trong 6 tuần hoặclâu hơn.[26] Tháng 8 năm 2021, một nghiên cứu khác trên 1276 bệnh nhân sống sót saukhi nhiễm Covid từ đợt bùng phát dịch đầu năm 2020 ở Vũ Hán, cho thấy, trong khi cáctriệu chứng biến mất dần theo thời gian và 88% đối tượng quay lại với công việc trước

đó, 49% trong số này có ít nhất di chứng trong 12 tháng tiếp theo sau khi xuất viện vàtình trạng sức khoẻ chung của nhóm này thấp hơn mức trung bình của toàn dân Phụ nữ

có các biểu hiện mệt mỏi, suy cơ, lo âu, căng thẳng hoặc suy giảm dung tích khuếch tánphổi ở mức nặng hơn nam giới.[27] Tháng 9 năm 2021, nghiên cứu công bố trên tạp chíThe Lancet phát hiện rằng, tiêm chủng đủ hai liều có thể làm giảm rõ rệt các triệu chứngcủa hội chứng Covid kéo dài.[28]

1.1.7 Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Covid kéo dài

Một số biểu hiện lâm sàng được ghi nhận phổ biến ở bênh nhân được chẩn đoánmắc hội chứng Covid kéo dài bao gồm:

Mệt mỏi: Đây là biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất của người mắc CoV-2 cấp tính với tỷ lệ 41%.[17] Thời gian kéo dài triệu chứng biến động

SARS-từ 4 tuần (35 – 45%), 8 tuần (30 – 77%) và hơn 12 tuần (16 – 55%) saunhiễm virus Bản chất kéo dài dai dẳng của triệu chứng mệt mỏi ở bệnhnhân hậu Covid có nhiều điểm chung với hội chứng mệt mỏi mãn tính được

mô tả sau các nhiễm trùng khác như SARS, MERS, và viêm phổi mắc phải

tại cộng đồng.[7] Không có mối liên hệ nào được báo cáo giữa tính trạngmệt mỏi kéo dài do Covid-19 với các chứng mệt mỏi kéo dài khác, hoặc vớimức độ nghiêm trọng của triệu chứng Covid cấp tính, hoặc các xét nghiệm

về tình trạng viêm, luân chuyển tế bào hoặc các phần tử gây viêm Tuynhiên, phụ nữ và những bệnh nhân có tiền sử chấn đoán trầm cảm thường

có các biểu hiện nặng hơn.[29]

Đau khớp: Bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính có thể bị đau khớp với

tỷ lệ 7.5% mà không có dấu hiệu viêm (phù hoặc đau nóng khớp) Triệu chứng có thể kèm theo các cơn đâu cơ khó xác định vị trí Đau khớp có thể tồn tại ở 10 – 15% bệnh nhân sau 4 tuần và 16 – 27% sau 8 tuần.[17, 30]Đau cơ: Cơn đau có thể biểu hiện ở nhiều hơn 1 nhóm cơ, thường lành tính

và tự giới hạn Cơn đau cùng có thể gắn với các dây chằng, gân và sụn chêm Trong nhiều báo cáo, cơn đau cơ được phát hiện ở 20% trường hợp nhiễm Covid-19 cấp tính và có thể kéo dài ở 15% bệnh nhân sau 4 tuần, 6 –13% sau 8 tuần, và 16% sau 12 tuần.[30-32]

Đau ngực: Đau ngực được định nghĩa là bất kỳ cơn đau nào nằm giữa cơhoành và đáy cổ, xuất hiện ở 13% trường hợp nhiễm Covid-19 cấp tính.Đau ngực có thể kéo dài ở 20% sau 4 tuần,[17] 22% sau 8 tuần,[30] và 11%sau 12 tuần.[32] Chưa có nghiên cứu nào mô tả cụ thể các đặc điểm của đaungực kéo dài do Covid-19 Theo kinh nghiệm lâm sàng, một tỷ lệ phần trămđáng kể bệnh nhân báo cáo đến cơn đau ngực tập trung cao Một triệu

chứng khác được mô tả là cơn nóng rát phổi, một loại cảm giác nóng rát ở lồng ngực, căng cứng và khó thở, nhất là sau các cơn ho khan.[33]

Ho: xảy ra ở khoảng 80% trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính, trong khi ho kéo dài đã được báo cáo ở 33 – 43% trường hợp sau 4 tuần,[17] 5 – 46% sau 8 tuần,[30] và 2 – 17% sau 12 tuần.[31]

Khó thở: Cảm giác hụt hơi và khó thở, đôi khi bị nhầm lẫn với mệt mỏi và khó có thể mô tả Khó thở được báo cáo ở 43% bệnh nhân Covid-19 cấp tính Khó thở kéo dài được báo cáo ở 11 – 33% trường hợp sau 4 tuần,[17]

8 – 63% trường hợp sau 8 tuần,[30] và 14% sau 12 tuần.[29]

Mất khứu giác/vị giác: Mất khứu giác một phần hoặc toàn phần có thể tạmthời hoặc vĩnh viễn, tuỳ thuộc vào nguyên nhân Hầu như tất cả các bệnhnhân mắc chứng mất khứu giác đều cảm nhận được các chất mặn ngọt,chua, và đắng một cách bình thường, nhưng không phân biệt được mùi vị.Điều này cũng phụ thuộc nhiều vào khứu giác Do đó, bệnh nhân đề cậpđến việc mất vị giác (rối loạn chức năng vị giác/ chứng giả) và khôngthưởng thức được thức ăn Nhiễm trùng đường hô hấp trên do virus lànguyên nhân phổ biến của rối loạn chức năng khứu giác, một phần do biểu

mô khứu giác tiếp giáp với biểu mô hô hấp, nơi có nhiều virus nhân lên, vàmột phần do các tế bào thần kinh khứu giác tiếp cận trực tiếp với môitrường, Những loại virus này có thể gấy rối loạn chức năng khứu giáckhông chỉ do tắc nghẽn mũi mà còn do tổn thương trực tiếp tạm thời hoặcdai dẳng đối với các biểu mô cảm giác Chứng mất khứu giác và vị giác

xuất hiện ở 8 – 9% bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính Các nghiên cứu cho thấy tần suất 12 – 56% trường hợp mất khứu giác dài hạn 4 tuần, 2– 25% 8 tuần, và 13 – 46% sau 12 tuần, trong khi đó mất vị giác có tỷ lệ 9 –50%, 1 – 10%, và 11 – 31% trường hợp tương ứng.[30, 31]

Đau đầu: Nhức đầu là triệu chứng được ghi nhận ở 14% bệnh nhân nhiễm Covid-19 Tần suất đau đầu kéo dài là 14% sau 4 tuần,[17] 9 – 15% sau 8 tuần,[30] và 18% sau 12 tuần.[29]

Biểu hiện và triệu chứng tiêu hoá: Tỷ lệ chung bệnh nhân nhiễn Covid-19 cấp tính với các triệu chứng tiêu hoá là 34%, bao gồm chán ăn (21%), tiêu chảy (13%), buồn nôn hoặc nôn (12%), và đau bụng (11%).[34] Tiêu chảy, dấu hiệu lâm sàng đường tiêu hoá phổ biến nhất, thường bao gồm phân nửa lỏng không nặng, không mất nước Một tỷ lệ chưa xác định bệnh nhân đượcđiều trị có các phản ứng phụ về đường tiêu hoá trong đợi đại dịch đầu tiên Các báo cáo cho thấy tỷ lệ tiêu chảy kéo dài là 3 – 9%, chán ăn là 8%, buồnnôn là 6%, và đau bụng là 3% sau 8 tuần kể từ khi nhiễm virus.[30, 32]Các triệu chứng lâm sàng khác: Một số triệu chứng kéo dài được báo cáobao gồm các triệu chứng chung (như sốt, ớn lạnh, không dung nạp với sựthay đổi nhiệt độ), các triệu chứng tai mũi họng (viêm mũi, nghẹt mũi, ù tai,chóng mặt, đau, khó chịu vùng hầu họng), các triệu chứng tâm thần kinh (lúlẫn, hoặc “sương mù tâm thần”, rối loạn tập trung và giấc ngủ, bất ổn), khôhoặc viêm kết mạc Cũng như các tình huống căng thẳng khác trong cuộcsống hoặc các bệnh nặng, Covid-19 có thể dẫn đến rụng tóc nhiều tạm thời

vài tuần sau bệnh cấp tính Không có đủ thông tin để đề xuất các phươngpháp tiếp cận cụ thể với hầu hết các triệu chứng này, các triệu chứng khôngđồng nhất và không kèm theo các thay đổi trong các xét nghiệm bổ sung vànhìn chung là không đủ đặc hiệu để quy kết cho nguyên nhân cụ thể nào.[35]

1.1.8 Biểu hiện cận lâm sàng của hội chứng Covid kéo dài

Sau 6 tháng kể từ các triệu chứng nhiễm trùng cấp tính, các bệnh nhân Covid-19biểu hiện sự suy giảm chức năng hô hấp phổi đặc trưng bởi sự giảm một phần tư khoảngcách đi bộ 6 phút so với phạm vi thông thường Ở nhóm bệnh nhân có triệu chứng nặnghơn, hơn một nửa biểu hiện của sự suy giảm khuếch tán mở rộng bất thuận nghịch xácnhận thông qua phương pháp quét chụp CT.[39] Một nghiên cứu khác chỉ ra một phầnđáng kể bệnh nhân có các biểu hiện bất thường trên ảnh chụp X quang ngực, với 10%

xuất hiện các tổn thương rõ rệt trên ảnh chụp X quang phổi.[40] Chứng xơ hoá phổi vớihơn 5% tổn thương nhu mô phổi được phát hiện ở 21% bệnh nhân.[41] Phân tích chuyênsâu cho thấy rằng thời gian điều trị tích cực có liên hệ tới mức độ tổn thương nhìn thấytrên ảnh chụp CT độ phân giải cao (HRCT), và việc đặt nội khí quản cũng có quan hệ đếndấu hiệu xơ hoá Nghiên cứu cũng cho thấy, các bệnh nhân Covid-19 điều trị nội trúkhông cần sử dụng máy thở thường không có các nguy cơ như suy phổi lâu dài, biếnchứng huyết khối tắc mạch, hoặc suy tim sau khi xuất viện.[31] Trong khi đó, một nghiêncứu khác trên các đối tượng bệnh nhân điều trị ngoại trú phát hiện hậu quả quan trọngnhất của Covid-19 là sự khó thở và tắc nghẽn tĩnh mạch.[42]

Virus SARS-CoV-2 gây ra nguy cơ cao cho các biến chứng liên quan đến tắcnghẽn mạch.[43] Tỷ lệ thuyên tắc phổi cao, 14.2% trong thời gian điều trị nội trú, 20.6đến 27% tại các đơn vị chăm sóc tích cực, và 8.3% tại các khu vực điều trị thông thường.[43] Mặc dù hồi phục khỏi Covid-19, các bệnh nhân vẫn sống tiếp tục với chứng huyếtkhối cục bộ do các tổn thương vi mạch.[44] Các trường hợp khó thở kéo dài từ 5 đến 6tuần do hội chứng tổn thương vi mạch sau hồi phục khỏi Covid-19 đã được báo cáo.Bệnh lý không được phát hiện thông qua sự mất cân đối của quá trình thông khí – tướimaú mà chỉ được chẩn đoán qua ảnh chụp CT mạch phổi (CTPA) do cục máu đông ngoạibiên chưa phân tích Chẩn đoán thuyên tắc phổi cũng gặp nhiều khó khăn do các đặcđiêmr trùng lặp giữa thuyên tắc phổi và biểu hiện nặng của Covid-19, bao gồm khó thở,nồng độ D-dimer cao, rối loạn chức năng hoặc mở rộng thất phaỉ, và hội chứng suy hôhấp cấp tính Phép chụp CT năng lượng kép tương phản (DECT) được khuyến nghị làphương tiện khả thi nhằm phát hiện sự khác biệt giữa cục máu đông và quá trình tưới

máu vì phương pháp này cho phép xác định cả huyết khối tĩnh mạch và bệnh mạch máunhỏ.[45] Phép chụp cổng hưởng từ trường thấp hiệu năng cao (MRI) cũng là một công cụhiệu quả để đánh giá lặp lại tổn thương phổi sau Covid-19 và cân nhắc sử dụng nhờ đặcđiểm hạn chế tiếp xúc bức xạ.[46]

Chứng xơ phổi cũng có liên quan chặt chẽ với hội chứng Covid kéo dài, và có thểxác nhận thông qua các xét nghiệm X quang hoặc mô học theo các nghiên cứu gần đây.Các phát hiện từ ảnh chụp X quang có thể phân thành các vùng như các dải nhu mô, vùnggiao diện không đồng đều, vùng mờ đục hình mắt lưới, và vùng kéo giãn khí quản.[15,31]

b Ảnh hưởng đến hệ tim mạch

Covid-19 gây ra các cản trở đối với tuần hoàn máu vi mạch toàn diện, như viêmnội mạc, vi huyết khối, tổn thương mao quản, tổn thương pericyte, vốn là các yếu tố quantrọng đối với tính toàn vẹn của mao mạch và các chức năng hàng rào Các tổn thươngmạch máu cơ bản được kiểm chứng là có liên quan đến hội chứng bão cytokine và hộichứng kích hoạt đại thực bào, gây rối loạn chức năng tế bào nội mô.[47, 48]

Một nghiên cứu đã xác định những thay đổi của bệnh viêm mạch máu ở nhữngbệnh nhân sống sót sau Covid-19 với các triệu chứng dai dẳng như tỷ lệ mục tiêu trên dựtrữ máu (target-to-blood pool ratio, tính bằng tỷ lệ chỉ số bắt giữ tiêu chuẩn (SUV) cựcđại trung bình giữa động mạch và tĩnh mạch chủ dưới) cao hơn đáng kể ở các mạch lớn,chứng mình tình trạng viêm mạch máu sau Covid-19 là nguyên nhân gây ra các triệuchứng không giải thích được Các vi mạch cũng bị ảnh hưởng Sự khuếch tán oxy trongphổi và mô bị suy giảm có liên quan đến tắc nghẽn mao mạch phế nang và co rút mao

mạch do thay đổi cấu trúc mạch phế nang, dẫn đên sụt giảm oxy máu và thiếu oxy mô.[49, 50]

Covid-19 cũng có thể gây tăng đông máu, các bệnh vi mạch, huyết khối tắc mạch

và viêm cơ tim.[51] Các kết quả chụp cộng hưởng từ tim được thực hiện trên các bệnhnhân sau 11 đến 53 ngày sau khi xuất viện cho thấy tình trạng viêm cơ tim diễn ra ở 60%bệnh nhân hậu Covid-19 ở Đức.[52] Đồng thời, bệnh lý viêm cơ tim cũng được xác nhận

là không có quan hệ cụ thể với các bệnh đi kèm mãn tính, thời gian và mức độ nghiêmtrọng của giai đoạn nhiễm Covid-19 cấp tính Một nghiên cứu khác cho thấy 40% bệnhnhân mắc chứng viêm màng ngoài tim hoặc viêm cơ tim kéo dài suốt 10 tuần sau khi mắcCovid-19 với 11% bệnh nhân mắc cả hai bệnh lý.[53] Cơ chế chính của viêm cơ tim cóliên quan đến các tổn thương miễn dịch, do đó, việc sử dụng thuốc để ngừng triệu chứngcủa bão cytokine sẽ đẩy nhanh quá trình hồi phục chứng năng tim Viêm cơ tim doCovid-19 có tiên lượng tốt khi các báo cáo cho thấy 81% bệnh nhân viêm cơ tim doCovid-19 đều sống sót sau giai đoạn cấp tính của bệnh Vì tình trạng viêm cơ tim cận lâmsàng có thể tiến triển thành rối loạn chức năng cơ tim và đột tử do bệnh lý về tim, nênkiểm tra các bất thường về cấu trúc và nhịp tim như rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất, blocknhĩ thất, nhịp nhanh thất.[51, 54]

Tỷ lệ tử vong sau xuất viện của các bệnh nhân Covid-19 với các đồng bệnh liênquan đến tim mạch vẫn ở mức cao Trong một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành trên

4000 bệnh nhân ở Ba Lan, tỷ lệ tử vong chung của bệnh nhân Covid-19 với các triệuchứng tim mạch là 41.9%.[55] Thời gian tử vong trung bình sau khi xuất viện là 14 ngày.Vào thời điểm sau khi xuất viện, thêm 5% đối tượng thuộc nhóm nghiên cứu tử vong

Những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao nên được chuyển đến khám và đánh giá lâm sàng dưới dự chăm sóc chuyên khoa trong vòng 1 – 2 tháng sau khi xuất viện.[56]

c Ảnh hưởng đến hệ thống huyết học

Một nghiên cứu cho thấy rằng hơn 30% người sống sót sau Covid-19 có lượng dimer cao và 9.5% có mức protein phản ứng C cao với thời gian theo dõi trung bình là 54ngày sau khi xuất viện.[40] D-dimer trong giai đoạn dưỡng bệnh tăng cao hơn ở các bệnhnhân hậu Covid-19 nhập viện có tuổi trên 50 Các protein phản ứng C trở lại mức bìnhthường ở hơn 90% số bệnh nhân sau Covid-19 sau trung tình 80.5 ngày kể từ chẩn đoánlần đâu.[57]

D-Cytokine cũng được xác nhận là tăng liên tục 3 tháng sau khi khởi phát nhiễmCovid-19.[58] Interleukin-4 (IL-4) và IL-6 đều tăng lên ở tất cả bệnh nhân sau Covid-19.Trong một bài tổng quát có hệ thống và phân tích tổng hợp liên quan đến 21 nghiên cứukhác nhau, số lượng tế bào lympho và tiều cầu giảm, dấu hiệu sinh học của các bệnhviêm (IL-6, IL-10) tăng cao, các bằng chứng về tổn thương cơ tim (mức troponin tim),gan và chứng năng thận, cấu trúc đông máu và ferritin huyết thanh đều có liên quan đếntiến triển của Covid-19 Tuy nhiên, các biển hiện sinh lý này còn chứ được nghiên cứu kỹlưỡng, do đó chưa có các lựa chọn ưu tiên nhằm phục vụ tiên lượng chính xác và theo dõitiến triển lâm sàng của bệnh nhân Covid kéo dài.[59]

Vì Covid-19 có thể gây viêm nội mạc và vin toàn thân sau khi hồi phục, nên cânnhắc sử dụng thuốc chống đông mái ở những bệnh nhân có nguy cơ cao Các yếu tố nguy

cơ tim mạch nên được kiểm soát theo các hướng dẫn thông thường Nên đánh giá nguyên

cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và chấp nhận sử dụng thuốc dự phòng huyết khối

bằng rivaroxaban, betrixaban, hoặc heparin cho những bệnh nhân nguy cơ cao Theo dõichặt chẽ nồng độ D-dimer với chỉ số cải thiện D-dimer được khuyến cáo là một dấu hiệucủa nguy cơ thuyên tắc huyết khối Mức giới hạn D-dimer thay đổi theo tuổi, cần đượcnghiên cứu thêm để loại trừ huyết khối tĩnh mạch ở người đang trong giai đoạn cấp tínhCovid-19 và bệnh nhân Covid kéo dài.[60]

d Ảnh hưởng đến thận

Suy thận thường được quan sát thấy ở bệnh nhân Covid-19 do nồng độ ACE2trong thận cao.[61] Các phân tích tổng hợp cho thấy tổn thương thận cấp tính (AKI) quansát được ở một nửa số người tử vong và ít hơn 1% người sống sót sau Covid-19.[62] Điềunày phù hợp với một nghiên cứu khác chỉ ra rằng 1.4% bệnh nhân bị suy thận trong thờigian theo dõi hội chứng Covid kéo dài.[63] Các nghiên cứu trước đây cho thấy cả chấnthương mãn tính và cấp tính đều có liên quan đến nguy cơ tử vong và bệnh tật đáng kể.Mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) ở người đã nhiễm Covid-19 giảm nhanh hơn so vớingười không bị nhiễm.[64]

Trong số những bệnh nhân xuất viện sau Covid-19 với tiền sử AKI, một phần bavẫn phụ thuộc vào các liệu pháp thay thế thận (RRT) và một phần sau tiếp tục phụ thuộcvào RRT 60 ngày sau khi xuất viện.[65] Với thời gian theo dõi dài hơn, các kết quả chothấy sự hồi phục của bệnh nhân sống sót sau Covid-19 với tiền sử suy thận là khá hứahẹn Trong xử lý tổn thương thận liên quan đến Covid-19, viện nhận biết sớm và sử dụngcác biện pháp phòng ngừa và điều trị để hạn chế AKI và các biến chứng nặng hơn là rấtquan trọng nhằm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong.[66]

Một số giả thiết đã được đề xuất nhằm giải thích sinh lý bệnh của AKI do

Covid-19 gây ra Các nguyên nhân này bao gồm nhiễm trùng máu, nhồi máu thận, AKI do suy

hô hấp và xâm nhập trực tiếp của virus vào tế bào vật chủ Theo một nghiên cứu sớmnhất ở Vũ Hán, Trung Quốc, khooảng 60% bệnh nhân bị nhiễm trùng máu và 20% bị sốcnhiễm trùng Nhồi máu thận được quan sát thấy trong một nghiên cứu khác Có dự liênquan chặt chẽ giữa suy hô hấp và AKI, cho thấy gần 90% bệnh nhân được thở máy cóphát hiện AKI.[67]

e Ảnh hưởng đến hệ tiêu hoá

Tỷ lệ các bệnh lý tiêu hoá liên quan đến Covid kéo dài là từ 3 đến 79% tuỳ theocác báo cáo khác nhau.[68] Hệ tiêu hoá với hàm lượng ACE2 và furin (enzyme phân cắtserine biến các gai protein S thành S1 và S2) cao, dẫn đến việc gắn các virion lên các thụthể ACE2 và màng tế bào trở nên dễ dàng hơn.[69] Sự phát triển của virus được phát hiệntrong mẫu phân bệnh phẩm sau ít nhất 5 tuần kể tử các triệu chứng khởi phát, minh chứngcho sự tăng sinh của virus cũng như giả thuyết lây truyền qua đường phân miệng củavirus SARS-CoV-2.[70] Điều này dẫn đến các tổn thương lan toả của ruột, bong vảy tếbào ruột, phù nề, giãn ruột non, thâm nhiễm tế bào lympho, xuất huyết và hoại tử cáchạch màng treo ruột Nồng độ calprotectin trong phân cao được tìm thấy ở bệnh nhân bịtiêu chảy dai dẳng nhưng không có tiền sử viêm ruột, minh chứng cho chẩn đoán viênruột tiềm ẩn Các nghiên cứu đã đề xuất khả năng rối loạn tiêu hoá tiến diễn theo nhiềucác khác nhau: sự xâm nhập của thế bào huyết tương và lympho vào lớp đệm mô củaruột, rối loạn vi khuẩn đường ruột, và nồng độ cytokine cao trong các mẫu phân bệnh

phẩm Các triệu chứng lâm sàng này tương tự như hội chứng ruột kích thích, và các triệuchứng hậu Covid-19 cấp tính.[71]

Sự suy giảm nhẹ ở các cơ quan tiêu hoá khác nhau, được quan sát thấy ở các bệnhnhân trẻ mắc hội chứng Covid kéo dài với nguy cơ thấp, bao gồm gan (10%), tuyến tuỵ(17%), và lá lách (6%) Tổn thương đa tạng có thể liên quan đến ảnh hưởng phụ củathuốc, tổn thương gian do thiếu oxy tái tưới máu, các phản ứng viêm toàn thân, và các tổnthương trực tiếp do virus SARS-CoV-2 Tổn thương điểm hình có thể là sự pha trộn vềmặt bản chất của viêm gan và ứ mật với sự gia tăng của enzyme chuyển hoá aspartate(AST), alanin (ALT), gamma-glutamyl (GGT) và enzyme phân giải phosphate kiềm(ALP) Một nghiên cứu theo dõi trong 2 tháng cho thấy các men gan (ALT, AST, GGT,

và ALP) vẫn liên tục tăng trong 14 ngày, trong khi chức năng gan của đa số bệnh nhântrở về chỉ số bình thường sau 2 tháng kể từ thời điểm xuất viện Tuy nhiên,theo mộtnghiên cứu thực hiện trên 745 đối tượng, bệnh nhân bị xơ gan có tỷ lệ tử vong cao hơn sovới các bệnh nhân khác.[72, 73]

Mặc dù, tổn thương tuyến tuỵ cũng quan sát được ở những người sống sót sauCovid-19, sự gia tăng nồng độ amylase và lipase huyết thanh có thể do các nguyên nhânkhác Chứng tăng sản huyết có thể liên quan đến viêm tuyến nước bọt, nghiên rượu mãntính hoặc tiêu chảy liên quan đến Covid-19.[74]

f Ảnh hưởng đến hệ thần kinh

Hội chứng Covid kéo dài có liên quan đến thay đổi tâm trạng, khó khăn về nhậnthức, đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, mất trí nhớ, lú lẫn, và thiếu tập trung.[15] Các nghiêncứu trước đây về các chủng corona virus khác như SARS-CoV-1 và MERS-CoV, cho

thấy người khỏi bệnh vẫn chịu các di chứng về mặt thần kinh như mất trí nhớ, thiếu tậptrung và tốc độ xử lý chậm.[32] Một tỷ lệ đáng kể những người sống sót sau Covid-19phàn nàn về việc mất trí nhớ hơn 100 ngày sau khi xuất hiện.[20] Về mặt giải phẫu, suygiảm nhận thức và mất trí nhớ có thể liên quan đến tổn thương thiếu máu cục bộ đối vớichất trắng não Lý do cơ bản của tổn thương thần kinh do Covid-19 có thể liên quan đếntổn thương mạch mấu, suy giảm cung cấp oxy, sự xâm nhập của virus vào hệ thống thầnkinh trung ương và tổn thuonwg tế bào qua trung gian cytokine gây viêm Tổn thương donhiễm độc, chảy máu cam và viêm tế bào thần kinh ở các vùng khác nhau của não đãđược quan sát thấy trong nhiều báo cáo khác nhau Một trong những vị trí đáng chú ý làthân não Thân não chứa nhiều hạt nhân và phần phụ riêng biệt điều chỉnh các quá trìnhsinh lý khác nhau như hô hấp, tim mạch, tiêu hoá, và thần kinh Vì vậy, các tế bào thầnkinh không thể tái tạo, cũng góp phần vào hội chứng Covid kéo dài Bằng các bằngchứng phóng xạ, quá trình trao đổi chất giảm ở các vùng não khác nhau đã được báo cáo

ở các bệnh nhận hậu Covid-19, cho thấy mối liên hệ giữa các bệnh lý thần kinh và hội chứng Covid kéo dài.[75, 76]

Phồng ti thể thứ phát sau tổn thương do thiếu oxy được quan sát thất ở nhiều bệnhnhân Covid kéo dài Các tế bào thần kinh có nhu cầu chuyển hoá oxy cao, do đó, trở nênrối loạn chức năng, dẫn đến suy giảm chức năng nhận thức Điều này cũng đã được ghinhận tương tự trong các đại dịch khác Sự suy giảm trao đổi chất ở các hồi hải mã, đồi thị

và một số vùng chất trắng có thể là kết quả thứ cấp của tổn thương do thiếu oxy ở nhữngkhu vực này, dẫn đến chứng mất trí nhớ và rối loạn chức năng nhận thức.[77]

Các tổn thương thần kinh đa ổ ở bệnh nhân Covid-19 là kết quả gián tiếp của tổnthương tế bào T và microglia trong não, tương tự như cơn đột quỵ và các bệnh viêm thầnkinh Cytokine IL-4 và IL-6 cũng được chứng minh là tăng liên tục ở những người có cácbiểu hiện thần kinh tiêu cực Các chỉ tiêu về protein liên quan đến rối loạn chức năng của

tế bào thần kinh đều tăng trên mức thông thường Những chỉ tiêu này bao gồm: amyloidbeta, chuỗi protein NFL (neurofilament light), neurogranin, tổng tau, và p-T181-tau Việctăng các chỉ tiêu này có thể là nguyên nhân gây ra một số bệnh lý tâm thần, như lo âu vàtrầm cảm ở bệnh nhân sau phục hồi Covid-19 Hơn 40% bệnh nhân không có các bệnh ltstâm thần trước đó, phải sống chung với chứng trầm cảm trong vòng 90 ngày sau khi hồiphục khỏi các triệu chứng cấp tính về hô hấp của Covid-19.[78, 79]

Tỷ lệ bện nhân lo lắng về tâm lý cao trong giai đoạn đầu sau khi xuất viên Mộtnghiên cứu trên 126 bệnh nhân Covid-19 sống sót cho thấy 31.0, 22.2, và 38.1% trong số

họ có các biểu hiện căng thẳng, lo âu và trầm cảm, chứng tỏ tỷ lệ chấn thương tâm lý caotrong thời gian đầu dưỡng bệnh Vì vậy, cần phải có những đánh giá và điều trị kịp thời.Những bệnh nhân bị bệnh nặng được thực hiện các thủ thuật phức tạp như đặt nội khíquản hoặc người đã trải qua các biên chứng nặng, có thể được liệt vào nhóm có nguy cơcao rối loạn căng thẳng sau chất thương Mặc dù thiếu các bằng chứng cụ thể về mối liên

hệ giữa Covid kéo dài và rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD), việc đánh giáPTSD cho những bệnh nhân sống sót này vẫn được khuyến nghị.[80, 81]

g Ảnh hưởng đến hệ thống trao đổi chất

Bệnh nhân của hội chứng Covid kéo dài cũng có thể gặp các bệnh lý nội tiết,chẳng hạn bệnh đái tháo đường (DM) Vì virus SARS-CoV-2 liên kết với các thụ thể

ACE2, cũng có biểu hiện trong các tế bào β đảo tuỵ, nên virus có thể làm rối loạn chuyểnhoá glucose bằng cách xâm nhập vào tế bào là điều hoàn toàn hợp lý Vài thập kỷ trước,bệnh DM đã được báo cáo liên quan đến các chủng enterovirus như coxsakievirus B,rotavirus, virus quai bị, và cytomegalovirus Tế bào đảo β bị nhiễm virus sẽ kích hoạt quátrình thực bào của đại thực bào, do đó gây ra các phản ứng tự miễn dịch do sự tiếp xúccủa kháng nguyên từ các tế bào đảo nhỏ bị tổn thương, dẫn đến bệnh lý DM tuýp 1(T1DM) Khả năng tự miễn dịch này thúc đẩy trí nhớ tế bào T chống virus, phản ứng vớicác bệnh nhiễm trùng mới Kết quả là, các kháng thể có khả năng nhắm tới các tế bào đảonhot, do đó làm trầm trọng thêm T1DM Cũng có một số tiền lệ các coronavirus SARSliên kết với các thụ thể ACE2 và làm tổn thương các tế bào đảo nhỏ.[82]

Tăng đường huyết khi không mắc DM hoặc DM mới khởi phát đều có liên quanđến các triệu chứng trở nặng của Covid-19 sau khi đã loại trừ các nguy cơ khác như béophì và dùng corticosteroid Các trường hợp DM mới được chẩn đoán liên quan đếnCovid-19 hầy hết đều là T1DM Những bệnh nhân này có triệu chứng nhẹ như nhiễmtrùng không gây giảm oxy máu, nhưng triệu chứng trở nặng đối với những bệnh nhânCovid-19 trầm trọng.[83]

Mặc dù có mối liên hệ giữa T1DM và Covid-19, vẫn chưa có đầy đủ phân tíchtương quan chi tiết Một báo cáo khác cũng chỉ ra mối liên quang giữa kháng insulin ởcác bệnh nhân Covid-19 nặng., bằng cách sử dụng chỉ số TyG, cho thấy khả năng mắcbệnh đái tháo đường tuýp 2 mới khởi phát do nhiễm virus Do hạn chế số lượng báo cáo,nên sai lêchj trong việc lấy mẫu gây ra những kết luận chưa chính xác.[84]

1.2 HỘI CHỨNG COVID KÉO DÀI Ở TRẺ EM

Nghiên cứu của văn phòng Thống kê Quốc gia với 20 nghìn người tham gia, baogồm cả trẻ em và người lớn, phát hiện được, với các tẻ có kết quả dướng tính, ít nhất mộttriệu chứng kéo dài sau 5 tuần với tỷ lệ 9.8% trẻ tuổi từ 2 – 11 tuổi, và 13% trẻ từ 12 – 16tuổi.[85] Năm 2022, Đại học London nghiên cứu ở Vương quốc Anh và chỉ ra rằng, trẻ

em ở độ tuổi từ 11 – 17 có kết quả PCR dương tính với Covid-19 thường có từ 3 triệuchứng trở lên trong 3 tháng kể từ chẩn đoán lần đầu.[86] Một nghiên cứu tạo Ý, phân tích

129 trẻ tuổi dưới 18, thu thập bằng bảng câu hỏi từ tháng 9 năm 2020 đến tháng 1 năm

2021, 53% nhóm trẻ đã từng nhiễm Covid-19 kéo dài các triệu chứng trong 120 ngày sauchẩn đoán, và 43% trẻ suy giảm thể lực bới các triệu chứng kéo dài Các triệu chứng chủyếu bao gồm, mất ngủ, mệt mỏi, đau cơ, co thắt ngực, tắc nghẽn mũi, và mất khả năngtập trung.[87]

Các nghiên cứu sơ bộ cũng cấp các mô tả chi tiết về sự dai dẳng của các triệuchứng ở trẻ em bị Covid kéo dài cũng như các kết quả điều tra y tế của trẻ tại một số đơn

vị khám nhi khoa được chỉ định Mắc dù đại đa số trẻ được khảo sát có bệnh lý cấp tínhnhẹ và không có bệnh nền, gần 60% trường hợp cho thấy các biểu hiện liên quan đến suygiảm chức năng sau 1 – 7 tháng kể từ khi nhiễm bệnh Hai triệu chứng phổ biến nhất làmệt mỏi và khó thở tương đồng với các mô tả ở người lớn Tuy nhiên, chứng ngưng thởkhi ngủ do tắc nghẽn và thoái triển chưa được mô tả trong các báo cáo trước đây và cầncác nghiên cứu chuyên sâu hơn Điều đáng chú ý là một số triệu chứng phổ biến hơn ởcác trẻ lớn hơn Trái ngược với các báo cáo ở người lớn, trong đó phụ nữ có nguy cơ mắcCovid kéo dài hơn, 7 nhóm trẻ được khảo sát, trẻ nam lại chiếm đa số các trường hợp

chẩn đoán Hơn nữa, ở người lớn, các ý kiến cho rằng béo phì có liên quan đến nguy cơmắc cCovid kéo dài Điều này không được ghi nhận trong báo cáo phân bố cân nặng củanhóm trẻ được theo dõi.

Mặc dù các thay đổi trên ảnh chụp X quang và phế dung kế không lớn, các thayđổi này được ghi nhận trên hơn một nửa số bệnh nhi tham gia khảo sát Điều này hỗ trợcho nhận định tầm quan trọng của đánh giá phổi và khả năng điều trị bằng thuốc giãn phếquản và corticosteroid dạng hít Một cách tiếp cận điều trị khác có thể tập trung vào thoáiquen ăn kiêng Ngược lại, không có trẻ nào có biểu hiện bất thường trên siêu âm tim

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN

1.3.1 Các nghiên cứu trong nước

Từ tìm hiểu của nhóm nghiên cứu, việc khảo sát các yếu tố liên quan đến hộichứng Covid kéo dài ở trẻ em trên phạm vi cả nước vẫn còn chưa đạt nhiều kết quả đángchú ý Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi hy vọng đặt những nền tảng đầu tiên choviệc tìm hiểu có tính hệ thống về hội chứng Covid kéo dài ở trẻ, phục vụ công tác khámchữa bệnh và chăm sóc sức khoẻ hậu Covid

1.3.2 Các nghiên cứu ở nước ngoài

Đã có nhiều công bố liên quan đến hội chứng Covid kéo dài trên các nhóm khảosát bao gồm trẻ em, tuy nhiên bằng chứng đáng quan tâm nhất có thể kể đến khảo sát của

tổ chức Trẻ em và Thanh niên với hội chứng Covid kéo dài (CLoCk), một báo cáo củacác nhà nghiên cứu tại Viện Sức khoẻ Trẻ em thuộc Đại học London Great OrmondStreet Nghiên cứu vừa được công bố trên tạp chí The Lancet Child & Adolescent Health,tiến hành trên 6804 trẻ từ 11 – 17 tuổi ở Vương quốc Anh vào đầu năm 2021.[88] Một

nửa trong số khảo sát có kết quả PCR dương tính, số còn lại âm tính được khảo sát nhưcác mẫu đối chứng Sau ba tháng theo dõi, tất cả các trẻ đều tham gia trả lời bảng câu hỏiliên quan đến các biểu hiện mà họ gặp phải Kết quả cho thấy các bệnh nhi có kết quảdương tính với virus SARS-CoV-2 có xác suất biểu hiện các triệu chứng Covid kéo dàinhiều hơn số còn lại, đặc biệt, gần như gấp đôi khả năng có nhiều hơm 3 triệu chứng tiêucực từ hội chứng.

Nghiên cứu của CLoCk chỉ ra rằng, chỉ riêng ở Vương quốc Anh, hàng chục nghìntrẻ em và thanh niên có thể mắc Covid kéo dài Điều này phù hợp với ước tính của Vănphòng Thống kế quốc gia Vương quốc Anh, rằng 44 nghìn trẻ từ 2 – 11 tuổi và 73 nghìntrẻ từ 12 – 16 tuổi nhiễm Covid kéo dài Những con số nay tuy không chắc chắn, nhưngphần nào phản ánh hiện trạng về số lượng ca mắc Covid kéo dài đang tăng nhanh trong

độ tuổi này Các đợt đại dịch bùng phát trước đây đều có lịch sử để lại di chứng kéo dài

và Covid-19 cũng không ngoại lệ

Một nghiên cứu khác tiến hành bởi E Molteni chỉ ra tỷ lệ 1.8% (25 of 1379) trẻ cókết quả dương tính với Covid-19 có các triệu chứng kéo dài đến sau 56 ngày Tỷ lệ nàyđược cho là thấp so với các báo cáo khác, điều được giải thích là do sai lệch về phươngpháp triển khai đánh giá và phân tích tổng hợp.[89]

Trẻ em bị ảnh hưởng (từ 2 đến 16 tuổi) bị sốt kéo dài, mệt mỏi, đau họng, nhứcđầu, đau bụng và nôn ói, có liên quan đến nhiều cơ quan (ví dụ như tim, tiêu hóa, thận,huyết học, da liễu, thần kinh), tiến triển nhanh đến sốc và rối loạn chức năng cơ quan.Một nghiên cứu ở Anh bao gồm 58 bệnh nhân bị MIS-C và phát hiện ra rằng tất cả trẻ emđều có biểu hiện sốt và các triệu chứng không đặc hiệu bao gồm đau bụng, tiêu chảy, nôn

ói, phát ban và viêm kết mạc, mỗi biểu hiện xảy ra ở khoảng 50% số bệnh nhân [90]Không giống như người lớn bị COVID-19, chỉ một phần ba số trẻ có các triệu chứng vềđường hô hấp Hầu hết có rối loạn chức năng tâm thu thất trái và một số bị giãn hoặcphình động mạch vành Kết quả xét nghiệm cho thấy protein phản ứng C (CRP) tăng,ferritin tăng, giảm bạch cầu lympho và tăng D-dimer và một số có nồng độ troponin vàpeptide natri lợi niệu não (BNP) tăng, gợi ý tổn thương tim Một số có tăng creatininhuyết thanh Một số cần phải có hỗ trợ tuần hoàn hoặc hô hấp hoặc hiếm gặp là trao đổioxy qua màng ngoài cơ thể.

Tính đến ngày 8 tháng Một năm 2021, có 1.659 trường hợp ở Hoa Kỳ đáp ứngđịnh nghĩa ca bệnh về MIS-C, với 26 trường hợp tử vong; 99% số trường hợp có xétnghiệm dương tính với SARS CoV-2, 1% số trường hợp còn lại tiếp xúc với người bịCOVID-19 Hầu hết trẻ em bị MIS-C từ 2 đến 4 tuần sau khi nhiễm SARS-CoV-2, vàhơn 70% số trường hợp xảy ra ở trẻ em là người gốc Tây Ban Nha hoặc Latinh hoặc Dađen, không phải gốc Tây Ban Nha.[91]

Hầu hết bệnh nhân đã được điều trị bằng globulin miễn dịch theo đường tĩnh mạch

và một số bệnh nhân được điều trị bằng steroid và heparin theo đường tĩnh mạch Xétnghiệm huyết thanh học cần phải được thực hiện trước khi sử dụng IVIG hoặc bất kỳphương pháp điều trị bằng kháng thể ngoại sinh nào khác

Bệnh nhân dưới 21 tuổi đáp ứng tiêu chuẩn MIS-C của CDC[92] cần phải đượcbáo cáo cho sở y tế địa phương, tiểu bang hoặc lãnh thổ Các tiêu chuẩn MIS-C của CDClà: