Phân tích tổng quan hệ thống chi phí hiệu quả các can thiệp y tế trong điều trị hen phế quản

Trên thế giới đã thực hiện nhiều phân tích tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả nhưng đa số tập trung vào từng khía cạnh riêng lẻ như thực nghiệm lâm sàng, liệu pháp không dùng thuốc, s

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LỮ THỊ BÍCH HUYỀN

PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CÁC CAN THIỆP Y TẾ

TRONG ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS NGUYỄN THỊ THU THỦY

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu và kết quả nêutrong luận văn là trung thực và chính xác

Việc sử dụng số liệu trong luận văn này mà chưa được sự cho phép của tác giả

và nhóm nghiên cứu là vi phạm đạo đức nghiên cứu và xâm phạm bí mật thông tin

Học viên

Lữ Thị Bích Huyền

PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CÁC CAN THIỆP Y TẾ TRONG ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN TÓM TẮT

Mở đầu: Phân tích chi phí – hiệu quả các can thiệp trong điều trị hen phế quản

được thực hiện ở nhiều quốc gia Trên thế giới đã thực hiện nhiều phân tích tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả nhưng đa số tập trung vào từng khía cạnh riêng lẻ như thực nghiệm lâm sàng, liệu pháp không dùng thuốc, sự tuân thủ; một vài nghiên cứu cũng đề cập đến phần lớn các liệu pháp điều trị nhưng không quy đổi giá trị ICER về cùng năm và đơn vị tiền tệ nên việc so sánh chỉ mang tính khái quát Do đó, cần thiết phải tổng hợp toàn diện thực trạng y văn về tính chi phí – hiệu quả của các can thiệp y tế trong điều trị hen phế quản.

Mục tiêu: Phân tích tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả các can thiệp y tế

trong điều trị hen phế quản

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tổng quan hệ thống thực hiện theo

hướng dẫn PRISMA dựa trên 3 nguồn cơ sở dữ liệu (Pubmed, Cochrane và Embase) với các tiêu chí lựa chọn và loại trừ phù hợp và đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm CHEERS Tổng quan hệ thống được thực hiện thông qua chỉ số ICER/QALY quy đổi thống nhất sang Đô La Mỹ (USD) năm 2020 dựa vào chỉ số giá tiêu dùng (CPI).

Kết quả: 1935 nghiên cứu được tìm thấy, sau khi sàng lọc theo tiêu đề và tóm

tắt với tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ, 36 nghiên cứu được đưa vào tổng quan Phần lớn nghiên cứu được thực hiện tại Hoa Kỳ và Châu Âu, một số ít nghiên cứu được thực hiện tại Châu Á Điểm chất lượng nghiên cứu dao động từ 17 đến 24 điểm theo bảng kiểm CHEERS với 80,6% nghiên cứu đạt chất lượng tốt Nghiên cứu tổng quan ghi nhận sự chênh lệch khá lớn về chỉ số ICER/QALY giữa các nghiên cứu, dao động từ $6.105/QALY đến $897.559/QALY Nhìn chung, liệu pháp bổ sung magnesium sulfat có hiệu quả lâm sàng lớn ở trẻ em với cơn hen kịch phát, mặc dù bằng chứng chưa đầy đủ Trong trường hợp hen phế quản dai dẳng, ICS được báo cáo là đạt chi phí - hiệu quả Ở những người bệnh không kiểm soát đủ với ICS, việc

kết hợp LABA hoặc LTRA được xem là đạt chi phí - hiệu quả Với người bệnh hen dị ứng dai dẳng nặng không kiểm soát, kể cả với corticosteroids, liệu pháp bổ sung tiotropium hoặc thuốc sinh học có thể xem là đạt chi phí - hiệu quả khi so sánh với liệu pháp chuẩn Liệu pháp tái tạo phế quản bằng nhiệt có thể đạt chi phí - hiệu quả

ở người bệnh hen dai dẳng nặng kiểm soát kém, đặc biệt có nguy cơ đợt cấp cao, tuy nhiên có sự không chắc chắn một cách đáng kể trong các bằng chứng.

Kết luận: Nghiên cứu tổng quan đã ghi nhận những kết quả quan trọng về chi

phí – hiệu quả các can thiệp y tế trong điều trị hen phế quản Những phát hiện trong nghiên cứu phù hợp với từng bước kiểm soát hen phế quản theo hướng dẫn điều trị hiện hành Các nghiên cứu phần lớn đều đáp ứng được các tiêu chí trong bảng kiểm CHEERS Chất lượng báo cáo góp phần giúp cải thiện các tiêu chí hay bị thiếu sót của các nghiên cứu chi phí - hiệu quả hen phế quản trong tương lai Kết luận về tính chi phí – hiệu quả của các can thiệp y tế trong điều trị hen phế quản có sự khác biệt đáng kể giữa các quốc gia phụ thuộc vào ngưỡng chi trả Do đó, phân tích chi phí – hiệu quả của các can thiệp y tế, nhất là liệu pháp sinh học cần được quan tâm hơn, đặc biệt là ở các quốc gia đang phát triển.

Từ khóa: Can thiệp y tế, chi phí – hiệu quả, hen phế quản, tổng quan hệ thống.

SYSTEMATIC REVIEW OF THE COST - EFFECTIVENESS ANALYSIS

OF MEDICAL INTERVENTION IN THE TREATMENT FOR ASTHMA ABSTRACT

Background: Cost-effectiveness analyses of interventions in the treatment for

asthma have been performed in many countries In the world, many systematic reviews of cost - effectiveness have been carried out, but most of them focus on individual aspects such as clinical trials, non-drug therapies, compliance; Some studies also covered most therapies but did not convert ICER values to the same year and currency, so comparisons are general Therefore, it is necessary to comprehensively synthesize the current state of the literature on the cost-effectiveness

of medical interventions in the treatment of asthma.

Objectives: Systematic review of the cost-effectiveness analysis of medical

interventions in the treatment for asthma.

Methods: Systematic review performed according to PRISMA guidelines based

on 3 database sources (Pubmeb, Cochrane and Embase) with appropriate inclusion and exclusion criteria and assess quality of studies according to CHEERS The systematic review was performed through the ICER/QALY index uniformly converted

to US Dollars (USD) 2020 based on the consumer price index (CPI).

Results: 1935 studies found based on search keywords, after screening by title

and abstract according to inclusion and exclusion criteria, 36 studies were included

in the review The majority of the studies were conducted in the United States and Europe, few studies were conducted in Asia According to the CHEERS checklist, the quality of the studies ranging from 17 to 24 points with 80.6% good quality studies This systematic review found a large variation in ICER/QALY index between studies, ranging from $6,105/QALY to $897,559/QALY Overall, magnesium sulfate add-on therapy has a greater clinical effect in children with exacerbations of asthma, although the evidence is incomplete In the case of persistent asthma, ICS was reported to be cost-effective In patients with inadequate control of ICS, a combination of LABA or LTRA is considered cost-effective In patients with

uncontrolled severe persistent allergic asthma, including with corticosteroids, tiotropium or biological medicine add-on therapy may be considered cost-effective when compared with standard therapy Bronchial thermoplasty therapy may be cost- effective in patients with poorly controlled severe persistent asthma, particularly at high risk of exacerbations, however there is considerable uncertainty in the evidence.

Conclusion: The review found important results of cost-effectiveness of

interventions in the treatment for asthma The findings in this study are consistent with stepwise management of asthma according to existing treatment guideline Most

of studies met the criteria in the CHEERS checklist The quality of the reporting contributes to the improvement of the often-omitted criteria of future cost- effectiveness studies of asthma The cost-effectiveness conclusions of medical interventions in the treatment for asthma were significantly different between countries depending on the willingness-to-pay threshold Therefore, cost- effectiveness analysis of medical interventions, especially biological therapies are needed to more attention, especially in developing countries.

Keywords: Asthma, cost-effectiveness, systematic review, intervention.

MỤC LỤC

Trang

Danh mục chữ viết tắt vii

Danh mục bảng ix

Danh mục hình x

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về bệnh hen phế quản 3

1.2 Tổng quan can thiệp y tế trong điều trị hen phế quản 12

1.3 Phân tích hiệu quả kinh tế của liệu pháp điều trị 18

1.4 Phương pháp tổng quan hệ thống 22

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3 Xử lý số liệu và thống kê 37

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Lựa chọn và đánh giá chất lượng các nghiên cứu 38

3.2 Tổng hợp hệ thống kết quả các nghiên cứu 43

Chương 4 BÀN LUẬN 82

4.1 Lựa chọn và đánh giá chất lượng các nghiên cứu 82

4.2 Tổng hợp hệ thống kết quả các nghiên cứu 85

4.3 Ưu điểm và hạn chế của đề tài 94

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 95

CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ 97

TÀI LIỆU THAM KHẢO 98

PHỤ LỤC 105

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ASS Asthma Severity Score Mức độ hen phế quản nặng

ACT Asthma Control Test Thang kiểm soát hen

CEA Cost Effectiveness Analysis Phân tích chi phí – hiệu quả

CER Cost-Effectiveness Ratio Chỉ số chi phí – hiệu quả

CHEC The Consensus Health

Economic Criteria list

Danh sách tiêu chí đồng thuận vềkinh tế y tế

CHEERS Consolidated Health

Economic EvaluationReporting Standards

Các tiêu chuẩn báo cáo đánh giákết quả kinh tế y tế

CRD Centre for Reviews and

Dissemination

Trung tâm đánh giá và phân biệt

CUR Cost Utility Analysis Phân tích chi phí – thỏa dụngDALY Disability-adjusted life-years Số năm sống được điều chỉnh theo

mức độ bệnh tậtFDA Food and Drug Administration Cục quản lý dược phẩm và thực

phẩm Hoa KỳFEV1 Forced Expiratory Volume in

first second

Dung tích thở ra gắng sức tronggiây đầu

GINA Global Initiative for Asthma Tổ chức sáng kiến toàn cầu về hen

phế quản

ICER Incremential

Cost-Effectiveness ratio

Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả

ICS Inhaled Corticosteroids Corticosteroids hít

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

LABA Long-acting beta-agonist Chất chủ vận beta giao cảm tác

dụng kéo dài

LTRA Leucotrien receptor antagonist Thuốc kháng leucotrien

MDI Metered dose inhaler Bình xịt định liều

OCS Oral Corticosteroids Corticosteroids uống

PEF Peak Expiratory Flow Lưu lượng đỉnh

QALY Quality adjusted life year Số năm sống được điều chỉnh bởi

chất lượng sống (Số năm sống cóchất lượng)

QHES Quality of Health Economics

dụng ngắnSCS Systemic Corticosteroids Corticosteroids toàn thân

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Khuyến cáo điều trị ban đầu 7

Bảng 1.2 Tăng hoặc giảm bậc thuốc kiểm soát hen 8

Bảng 1.3 Phân nhóm thuốc trị hen phế quản theo phác đồ điều trị 12

Bảng 1.4 Xác định câu hỏi nghiên cứu theo tiêu chuẩn PICOS 23

Bảng 1.5 Bảng tổng hợp các nghiên cứu Tổng quan hệ thống 26

Bảng 2.1 Câu hỏi nghiên cứu theo PICOS 31

Bảng 2.2 Cách tính điểm theo CHEERS 34

Bảng 2.3 Các mục đánh giá chất lượng báo cáo 35

Bảng 2.4 Dữ liệu tổng hợp 36

Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp đánh giá chất lượng theo CHEERS 39

Bảng 3.2 Đặc điểm nghiên cứu 44

Bảng 3.3 Phương pháp nghiên cứu 52

Bảng 3.4 Kết quả nghiên cứu chuyển đổi 66

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Căn nguyên bệnh hen phế quản 3

Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu 30

Hình 2.2 Chiến lược tìm kiếm trên Pubmed ………32

Hình 2.3 Chiến lược tìm kiếm trên Cochrane ……….32

Hình 2.4 Chiến lược tìm kiếm trên Embase ………33

Hình 3.1 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu 38

Hình 3.2 Chất lượng các nghiên cứu theo CHEERS 41

Hình 3.3 Phần trăm nghiên cứu đạt được theo từng tiêu chí ……… 42

Hình 3.4 Phần trăm các nghiên cứu theo năm ………49

Hình 3.5 Phần trăm các nghiên cứu theo quốc gia ……… 50

Hình 3.6 Phần trăm các nghiên cứu theo quần thể ……… 50

Hình 3.7 Phần trăm các nghiên cứu theo can thiệp y tế ……….51

Hình 3.8 Phần trăm các nghiên cứu theo thiết kế nghiên cứu ………62

Hình 3.9 Phần trăm các nghiên cứu theo quan điểm nghiên cứu ……… 63

Hình 3.10 Phần trăm các nghiên cứu theo chi phí ……… 63

Hình 3.11 Phần trăm các nghiên cứu theo tỷ lệ chiết khấu ………64

Hình 3.12 Phần trăm các nghiên cứu theo độ nhạy ………65

Hình 3.13 Mặt phẳng chi phí - hiệu quả các liệu pháp thông thường ………72

Hình 3.14 So sánh chỉ số ICER/QALY các liệu pháp thông thường ……….73

Hình 3.15 Mặt phẳng chi phí - hiệu quả các liệu pháp sinh học ………75

Hình 3.16 So sánh chỉ số ICER/QALY các liệu pháp sinh học ……….75

Hình 3.17 Mặt phẳng chi phí - hiệu quả liệu pháp tái tạo phế quản bằng nhiệt ….77 Hình 3.18 So sánh chỉ số ICER/QALY liệu pháp tái tạo phế quản bằng nhiệt … 78

Hình 3.19 Mặt phẳng chi phí - hiệu quả các can thiệp y tế ………79

Hình 3.20 So sánh chỉ số ICER/QALY các can thiệp y tế ……….79

MỞ ĐẦU

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO), hen phế quản(HPQ) là một trong các bệnh mạn tính thường gặp nhất với khoảng 300 triệu ca hiệnmắc và dự tính lên đến 400 triệu ca vào năm 2025 [22] Số ca tử vong do HPQ mỗinăm lên đến 200.000 ca, trong đó Việt Nam có 3.000 ca Trung bình cứ 250 người tửvong thì có một trường hợp có nguyên nhân do HPQ [23]

Trong 20 năm qua, mặc dù có nhiều can thiệp mới được phát minh với nhữngcải tiến đáng kể trong việc nâng cao hiệu quả điều trị, HPQ vẫn là gánh nặng bệnh tật

và gánh nặng kinh tế đáng kể đối với người bệnh, gia đình, hệ thống chăm sóc sứckhỏe và toàn xã hội [36] Một loạt các can thiệp được chứng minh hiệu quả trongphòng ngừa và điều trị HPQ, có khả năng làm giảm gánh nặng bệnh tật bằng cáchnâng cao hiệu quả điều trị [14], [15] Tuy nhiên sự gia tăng chi phí điều trị với cấuphần chi phí trực tiếp y tế gia tăng đặc biệt đối với các can thiệp sinh học có giá thànhcao là vấn đề cần cân nhắc trong bối cảnh ngân sách dành cho y tế hạn hẹp Thực tếnày nhấn mạnh tầm quan trọng của các nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả(CPHQ) của các liệu pháp điều trị khác nhau cho người bệnh hen phế quản nhằmđánh giá sự cân bằng giữa chi phí và hiệu quả giữa các can thiệp, tạo cơ sở lựa chọncan thiệp tối ưu [7] Cho đến thời điểm hiện tại, nhiều nghiên cứu đánh giá chi phí –hiệu quả các can thiệp điều trị HPQ khác nhau đã được công bố ở nhiều quốc gia vớikết quả khác nhau gây khó khăn cho việc lựa chọn can thiệp điều trị của cán bộ y tế

và nhà hoạch định chính sách

Do đó, phác thảo bức tranh toàn cảnh về các bằng chứng kinh tế y tế cũng nhưđánh giá chất lượng các nghiên cứu CPHQ của các can thiệp khác nhau trong điều trịHPQ là cần thiết Tổng quan hệ thống và phân tích gộp với mục tiêu tổng hợp mộtcách hệ thống dữ liệu y văn về một chủ đề được định trước với phương pháp nghiêncứu chặt chẽ và các bước tiến hành nghiên cứu theo quy định được coi là nghiên cứu

có giá trị cao nhất trong tháp bằng chứng y học Cho đến thời điểm hiện tại trên thếgiới đã thực hiện nhiều phân tích tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả trong điều trịHPQ với các chủ đề riêng lẻ khác nhau (mô hình nghiên cứu, thực nghiệm lâm sàng)

hoặc can thiệp khác nhau (liệu pháp không dùng thuốc, sự tuân thủ) Trong đó, mộtvài nghiên cứu cũng đề cập đến tính CPHQ của các liệu pháp điều trị nhưng khôngmang tính tổng hợp mà chỉ trình bày khái quát [7], [31], [44].

Vì vậy, với mức độ nguy hiểm của bệnh cũng như sự cần thiết phải tổng hợpcác nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của các can thiệp nhằm tạo cơ sở lựa chọn

can thiệp tối ưu trong điều trị, đề tài “Phân tích tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả các can thiệp y tế trong điều trị hen phế quản” được tiến hành nghiên cứu với

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH HEN PHẾ QUẢN

1.1.1 Khái niệm

HPQ là một bệnh có đặc điểm là viêm mạn tính niêm mạc phế quản làm tăngphản ứng của phế quản thường xuyên với nhiều tác nhân kích thích, dẫn đến co thắtlan toả cơ trơn phế quản Sự co thắt phế quản không cố định, thường có thể hồi phục

tự nhiên hoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản

Trên lâm sàng, HPQ biểu hiện với các triệu chứng như thở khò khè, khó thở,nặng ngực và ho Bệnh biến đổi theo mùa, nặng khi tiếp xúc yếu tố nguy cơ hoặc thayđổi thời tiết Các triệu chứng này có liên quan với sự biến đổi của luồng không khíthở ra do tình trạng tắc nghẽn đường thở (phù nề niêm mạc, co thắt cơ trơn, tăng tiếtđờm) [1]

HPQ có thể hình thành do nhiều nguyên nhân khác nhau và được trình bày trong

Hình 1.1.

“Nguồn: Nguyễn Tuấn Dũng, 2017” [2]

1.1.2 Yếu tố nguy cơ

1.1.2.1 Yếu tố cơ địa

Di truyền: chiếm 35 – 70% ở người bệnh hen phế quản; có nhiều gen liên quanđến bệnh sinh của hen phế quản và khác nhau theo nhóm chủng tộc; gen kiểm soát

Dị ứng, bệnh nghề nghiệp,

nhiễm trùng, yếu tố nội sinh

Stress, gắng sức (thể thao), khôngkhí lạnh, ô nhiễm, hóa chấtVIÊM

CO THẮT PHẾ QUẢNPhế quản quá nhạy cảm

Triệu chứng hen phế quản

Hình 1.1 Căn nguyên bệnh hen phế quản

đáp ứng miễn dịch trong hen phế quản là HLA – DRB1 – 15; gen liên quan đến sảnxuất các cytokin viêm, IgE và tăng đáp ứng phế quản ở NTS 5q.

Cơ địa dị ứng (Tạng Atopy): là yếu tố nguy cơ quan trọng phát triển hen phếquản, khoảng 50% người bệnh hen phế quản có tạng Atopy

Chủng tộc: tỷ lệ mắc hen ở người da đen cao hơn người da trắng

Giới tính: giới tính nam là yếu tố nguy cơ hen phế quản ở trẻ em; khi trưởngthành tỷ lệ mắc hen phế quản ở nữ lại cao hơn

Béo phì cũng là yếu tố nguy cơ hen phế quản [1]

1.1.2.2 Yếu tố môi trường

Dị nguyên: là yếu tố quan trọng nhất phát triển hen phế quản; bao gồm: phấn

hoa, nấm, bụi nhà (trong đó có bọ nhà Dermatophagoides Pteronyssius, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides micoceras), gián, dị nguyên động vật

(lông chó, mèo); tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp (các chất hóa học có trọng lượngphân tử thấp và cao)

Khói thuốc lá: trong khói thuốc có polycylic hydrocarbon, carbon monoxide,carbon dioxid, nitric oxid; hút thuốc chủ động và thụ động làm tăng nguy cơ hen phếquản ở người tiếp xúc với tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp

Ô nhiễm không khí: bao gồm khói công nghiệp; nấu ăn với gas, gỗ (có chứanitric oxid, nitrogen oxid, carbon monoxid, sulfodioxid)

Nhiễm trùng hô hấp: giả thuyết nhiễm trùng là yếu tố nguy cơ đã được chứng

minh ở người HPQ không có cơ địa dị ứng, hay gặp nhiễm virus hô hấp (Rhinovirus, Coronavirus, Influenza virus, Respiratory syncytial virus, Adenovirus), nhiễm khuẩn (Chlamydiae pneumoniae, Mycobacterium bovis), nhiễm ký sinh trùng [1].

1.1.2.3 Các yếu tố khác

Dùng thuốc (NSAIDs, aspirin, paracetamol), gia đình đông người, tình trạngkinh tế xã hội thấp kém, trẻ không bú sữa mẹ, thức ăn (trứng, hải sản, …), stress sauchấn thương, … [1]

1.1.3 Triệu chứng

Triệu chứng HPQ được chia thành 3 nhóm: triệu chứng cơ năng, triệu chứngthực thể và triệu chứng khác

Triệu chứng cơ năng

Các triệu chứng cơ năng của HPQ bao gồm khó thở, tức ngực và có thể có ho.Trong đó khó thở là triệu chứng đặc trưng nhất, cơn khó thở có đặc điểm từng cơn,khò khè, nặng ngực, khó thở ra; khó thở thường tăng dần về đêm và sáng sớm, táidiễn nhiều lần; trong cơn khó thở có cảm giác nghẹn như bị thắt chặt lồng ngực Ho

có thể là triệu chứng thường gặp tuy nhiên không đặc trưng cho HPQ; người bệnhthường ho về đêm; bắt đầu ho khan, sau xuất hiện nhiều đờm dãi, có thể ho dai dẳngkéo dài [1]

Triệu chứng thực thể

Những triệu chứng thực thể thường gặp bao gồm: co thắt phế quản làm hẹpđường thở, đặc trưng bởi tiếng ran rít, ran ngáy; thở gấp, nhịp thở tăng; rì rào phếnang giảm, trong co thắt phế quản nặng có thể mất dấu hiệu rì rào phế nang; gõ phổi

có thể thấy vang hơn bình thường, vùng đục trước tim giảm; tím da và đầu chi (dấuhiệu nặng của hen); lo lắng, sợ hãi do thiếu oxy não; trong cơn khó thở thấy co rúthõm ức, co kéo cơ liên sườn, cơ ức đòn chũm; lồng ngực có thể bình thường hoặccăng phồng lên hình thùng Hen phế quản lâu năm có thể gây biến dạng lồng ngực vàcột sống (lồng ngực nhô ra trước, xương sườn nằm ngang, các khoang liên sườn giãnrộng [1]

phát nhiều lần; có khó thở, nặng ngực, khò khè, ho khi tiếp xúc với một số dị nguyên.Đặc biệt triệu chứng của bệnh có cải thiện khi điều trị bằng thuốc hen.

Một cơn hen điển hình bao gồm các triệu chứng như sau: tiền triệu: ngứa mũi,hắt hơi, sổ mũi, ho, …; cơn khó thở: khó thở ra, khò khè, nghe tiếng rít; mức độ khóthở tăng dần, có thể kèm theo vã mồ hôi, nói khó; thoái lui: cơn hen có thể ngắn 5 –

15 phút, có thể kéo dài hàng giờ hoặc dài hơn; có thể tự hồi phục; kết thúc bằng khóthở giảm dần, ho và khạc đàm trong Khám thực thể: nghe phổi có tiếng ran rít, ranngáy Trường hợp nặng có các dấu hiệu suy hô hấp; tuy nhiên sẽ không phát hiện bấtthường nếu người bệnh đến khám ngoài cơn hen

Đo chức năng hô hấp: lưu lượng đỉnh (Peak Expiratory Flow – PEF) được đonhiều lần bằng lưu lượng đỉnh kế Sau khi hít thuốc giãn phế quản, PEF tăng 60lít/phút và tăng ≥ 20% so với trước khi dùng thuốc; hoặc PEF thay đổi hàng ngày ≥20%, gợi ý chẩn đoán hen Đo dung tích thở ra gắng sức trong giây đầu (ForcedExpiratory Volume in first second – FEV1) bằng máy đo chức năng hô hấp cũng chokết quả tương tự khi thực hiện Test hồi phục phế quản: FEV1 tăng ≥ 12% và ≥ 200

ml sau kh hít thuốc giãn phế quản (nếu vẫn nghi ngờ có thể đo lại lần 2)

Các xét nghiệm khác gồm test kích thích phế quản với metacholin hoặc histamin(sử dụng trong trường hợp nghi ngờ HPQ mà đo chức năng hô hấp bình thường); xétnghiệm tìm nguyên nhân, soi đàm, xquang phổi thẳng, công thức máu [1]

1.1.4.2 Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt HPQ với các tình trạng bệnh lý sau: tắc nghẽn đường hô hấp trên:bệnh lý thanh quản, u chèn ép; tắc nghẽn khí quản, phế quản: khối u chèn ép, dị vậtđường thở; bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: trên 40 tuổi, tiền sử hút thuốc lá, chức năng

hô hấp có rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn; hen tim: suy timtrái do tăng huyết áp, bệnh van tim, bệnh cơ tim; các bệnh lý phế quản, phổi khác, …[1]

1.1.5 Nguyên tắc điều trị hen phế quản

Điều trị hen phế quản nhằm đạt các mục tiêu sau: không có triệu chứng hen(hoặc có ít nhất), không phải dùng thuốc cắt cơn (hoặc dùng ít nhất), không hạn chế

hoạt động thể lực, không thức giấc do hen, chức năng phổi (PEF, FEV1) trở lại bìnhthường, không có cơn kịch phát [1].

Khuyến cáo điều trị ban đầu được trình bày trong Bảng 1.1.

Bảng 1.1 Khuyến cáo điều trị ban đầu

Tất cả người bệnh Không khuyến cáo dùng SABA đơn thuần (không có ICS)Triệu chứng hen < 2

lần/tháng

- Liều thấp ICS /formoterol (khi cần) hoặc

- Liều thấp ICS mỗi khi dùng SABA khi cần

Có triệu chứng hen ≥ 2

lần/tháng hoặc phải

dùng thuốc cắt cơn ≥ 2

lần/tháng

- Liều thấp ICS /formoterol (khi cần) hoặc

- Liều thấp ICS (hàng ngày) + SABA (khi cần) hoặc

- LTRA (hàng ngày, kém hiệu quả hơn ICS) + SABA (khicần)

Có triệu chứng hen

hầu hết các ngày trong

tuần hoặc thức giấc do

- Liều trung bình ICS + SABA khi cần

- ICS liều cao (hàng ngày) + Tiotropium (hàng ngày)/ hoặcLTRA (hàng ngày) + SABA (khi cần)

- Một đợt corticoid uống trong 5-7 ngày + liều trung bìnhICS+LABA (hoặc liều cao ICS) + SABA (khi cần)

“Nguồn: Bộ Y Tế Việt Nam, 2020” [1]

Tăng hoặc giảm bậc thuốc kiểm soát hen để kiểm soát triệu chứng và giảm thiểu

nguy cơ được trình bày trong Bảng 1.2.

Bảng 1.2 Tăng hoặc giảm bậc thuốc kiểm soát hen

BẬC 5

ICS+LABAChuyển tuyếntrên để đánhgiá kiểu hình

± điều trị cộngthêm nhưtiotropium,anti-IgE, anti-IL5, anti-IL5R, anti-IL4R

Liều thấpICS mỗingày hoặcliều thấpICS/FORkhi cần

hoặc

liều thấpICS khicần dùngSABA

bình ICS

hoặc

liềuthấpICS

ICS +tiotropium

hoặc

liều caoICS +

uống liềuthấp, nhưngcân nhắc tácdụng phụ

“Nguồn: Bộ Y Tế Việt Nam, 2020” [1]

1.1.6 Các bước điều trị hen phế quản (GINA 2020)

1.1.6.1 Người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên

Bước 1

Thuốc kiểm soát được ưu tiên trong lựa chọn điều trị hen phế quản ở người lớn

và thanh thiếu niên: kết hợp liều thấp ICS - formoterol khi cần để giảm triệu chứng,

và khi cần trước khi tập thể dục

Khuyến nghị bước 1 của GINA dành cho: người bệnh điều trị hen phế quản banđầu với triệu chứng ít hơn 2 lần mỗi tháng và không có yếu tố nguy cơ trầm trọng,nhóm hiếm khi được nghiên cứu Điều trị hạ bậc cho người bệnh hen phế quản đượckiểm soát tốt với điều trị ở bước 2

Lựa chọn thuốc kiểm soát khác: sử dụng ICS bất cứ khi nào sử dụng SABA

Ở trẻ em 6-11 tuổi: sử dụng ICS bất cứ khi nào sử dụng SABA

GINA không còn khuyến cáo điều trị hen phế quản chỉ với SABA ở người lớnhoặc thanh thiếu niên

Bước 2

Thuốc kiểm soát được ưu tiên lựa chọn: ICS liều thấp hàng ngày cộng với SABAkhi cần (người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em) hoặc khi cần với liều thấp ICS -formoterol (người lớn và thanh thiếu niên)

Lựa chọn thuốc kiểm soát khác: nếu không có sẵn ICS - formoterol, có thể sửdụng ICS liều thấp bất cứ khi nào sử dụng SABA

Ở trẻ em 6-11 tuổi: thuốc kiểm soát ưu tiên lựa chọn là ICS liều thấp thôngthường

Không khuyến khích sử dụng thường xuyên: theophyllin phóng thích chậm vìhiệu quả yếu và tác dụng phụ phổ biến, cromones (nedocromil natri và natricromoglycate) vì hiệu quả thấp và bộ hít đòi hỏi phải được rửa hàng ngày để tránhtắc nghẽn

ICS-Các lựa chọn khác cho người lớn và thanh thiếu niên: tăng ICS lên liều trungbình Với người bệnh bị viêm mũi dị ứng và mẫn cảm với bụi nhà, với HPQ đượckiểm soát dưới mức mặc dù đã sử dụng liều thấp đến cao ICS, cân nhắc thêm liệupháp miễn dịch dị ứng dưới lưỡi (SLIT) với điều kiện FEV1 > 70%.

Ở trẻ em 6-11 tuổi: tăng ICS lên liều trung bình; hoặc kết hợp ICS - LABA liều

thấp

Bước 4

Liều thấp ICS - formoterol cho cả liệu pháp duy trì và giảm triệu chứng (ngườilớn và thanh thiếu niên); hoặc duy trì ICS - LABA liều trung bình cộng với SABAkhi cần (người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em)

Lựa chọn khác cho người lớn và thanh thiếu niên: tiotropium (thuốc khácmuscarinic tác dụng dài) hít sử dụng như liệu pháp bổ sung ở người bệnh từ 6 tuổitrở lên Với người bệnh bị viêm mũi dị ứng và mẫn cảm với bụi nhà, với HPQ đượckiểm soát dưới mức mặc dù đã sử dụng liều thấp đến cao ICS, cân nhắc thêm liệupháp miễn dịch dị ứng dưới lưỡi (SLIT) với điều kiện FEV1 > 70%

Bước 5

Người bệnh mọi lứa tuổi với các triệu chứng dai dẳng hoặc trầm trọng mặc dù

kỹ thuật hít đúng và tuân thủ tốt điều trị bước 4 và các lựa chọn kiểm soát khác đãđược xem xét, nên hỏi ý kiến người có chuyên môn trong trường hợp hen nặng.Kết hợp ICS - LABA liều cao có thể được xem xét ở người lớn và thanh thiếuniên, nhưng việc tăng liều ICS mang lại ít lợi ích và có nguy cơ tăng tác dụng phụ,bao gồm cả ức chế tuyến thượng thận Một liều cao chỉ được khuyến nghị trên cơ sởthử nghiệm 3 - 6 tháng khi kiểm soát hen không thể đạt được với ICS liều trung bìnhcộng với LABA và/hoặc LTRA hoặc theophyllin

Bổ sung tiotropium khi không kiểm soát tốt với ICS - LABA

Bổ sung azithromycin (ba lần một tuần) cho người trưởng thành có triệu chứngdai dẳng mặc dù dùng liều trung bình đến cao ICS và LABA làm giảm các cơn hen ởngười bệnh tăng hoặc không tăng bạch cầu ái toan

Bổ sung thuốc kháng IgE (omalizumab) cho người bệnh ≥ 6 tuổi bị HPQ dị ứngvừa hoặc nặng không kiểm soát được ở bước 4.

Bổ sung thuốc kháng IL-5/5R (mepolizumab tiêm dưới da cho người bệnh ≥ 6tuổi; reslizumab tiêm tĩnh mạch cho người bệnh ≥ 18 tuổi hoặc benralizumab tiêmdưới da) khi HPQ không được kiểm soát ở bước 4

Bổ sung thuốc kháng IL-4Rα (dupilumab tiêm dưới da cho người bệnh ≥ 12 tuổi

bị HPQ loại 2 nặng hoặc cần điều trị bằng OCS duy trì

Điều trị theo hướng dẫn đờm: đối với người lớn có triệu chứng dai dẳng và/hoặctrầm trọng mặc dù dùng liều cao ICS hoặc ICS - LABA

Điều trị bổ sung bằng phương pháp tái tạo phế quản bằng nhiệt: có thể đượcxem xét đối với người bệnh trưởng thành bị hen nặng; bằng chứng thì hạn chế và chỉ

ở những người bệnh được lựa chọn

Bổ sung corticosteroid đường uống liều thấp (tương đương ≤ 7,5 mg/ngày) cóthể có hiệu quả với người trưởng thành bị HPQ nặng

1.1.6.2 Trẻ em từ 5 tuổi trở xuống

Bước 1: SABA khi cần.

Bước 2: ICS liều thấp cộng với SABA khi cần.

Bước 3: nếu 3 tháng điều trị ban đầu với ICS liều thấp không kiểm soát được các triệu

chứng hoặc nếu tình trạng trầm trọng tiếp tục xảy ra, kiểm tra các vấn đề khi xem xétlựa chọn liệu pháp:

- Xác nhận các triệu chứng là do HPQ

- Kiểm tra và sửa chữa kỹ thuật hít

- Xác nhận tuân thủ tốt với liều lượng quy định

- Hỏi về các yếu tố rủi ro như dị ứng hay phơi nhiễm khói thuốc lá

Bước 4: nên tham vấn ý kiến chuyên gia; nếu tăng gấp đôi liều ban đầu của ICS không

đạt được kiểm soát hen tốt, nên cẩn thận đánh giá lại kỹ thuật hít và tuân thủ vì đây

là những vấn đề phổ biến ở nhóm này [24]

1.2 TỔNG QUAN CAN THIỆP Y TẾ TRONG ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN 1.2.1 Các thuốc được sử dụng trong điều trị hen phế quản

Theo phác đồ điều trị, thuốc trị HPQ chia thành 2 nhóm trong Bảng 1.3 [3] Bảng 1.3 Phân nhóm thuốc trị hen phế quản theo phác đồ điều trị

budesonid, fluticason,ciclosonid, mometasonCorticosteroid hệ thống (Systemic

Corticosteroid - SCS)

prednison, prednisolon,methylprenisolonChất kháng leucotrien (Leucotrien

Receptor Antagonist - LTRA)

montelukast, zafirlukast,pranlukast

Chất chủ vận β2 hít, tác dụng dài(Long Asting β Agonist - LABA)

salmeterol, formoterol,bambuterol

Thuốc kháng IgE immunoglobulin E - Anti-IgE)

(Anti-omalizumab

Thuốc kháng IL5 interleukin 5R - Anti-IL5)

(Anti-mepolizumab, reslizumab,benralizumab

Thuốc kháng IL4 interleukin 4Rα - Anti-IL4)

- SABA)

albuterol (salbutamol),terbutalin, fenoterol,pirbuterol, reproterolCorticosteroid hệ thống prednison, prednisolon,

methylprenisolonThuốc kháng Cholinergic ipratropium, oxitropium,

tiotropium

Chất chủ vận β2 uống tác dụngngắn

albuterol (salbutamol),terbutalin, fenoterol,pirbuterol, reproterolThuốc kháng histamin H1 Ketotifen fumarat

“Nguồn: Trần Thị Thu Hằng, 2017” [3]

1.2.1.1 Thuốc kiểm soát bệnh

Là thuốc sử dụng hàng ngày trong thời gian dài để kiểm soát tình trạng bệnh,chủ yếu nhờ tác dụng kháng viêm

Corticosteroid hít

Corticosteroid hít bao gồm các hoạt chất budesonid, fluticason, ciclosonid,mometason Dùng đều đặn ICS sẽ ức chế viêm, giảm đáp ứng khí quản, giảm thâmnhiễm lymphocyt, eosinophil, monocyt; nhờ đó làm giảm triệu chứng, giảm nguy cơbệnh trở nặng, tăng chức năng phổi, cải thiện chất lượng cuộc sống Hiện nay ICS làthuốc chống viêm dung nạp tốt và hiệu quả nhất với HPQ dai dẳng Tuy nhiên ICSkhông chữa khỏi bệnh, nếu ngừng thuốc có thể làm xấu đi sự kiểm soát bệnh Liều

có hiệu lực tương đối thấp (khoảng 400 mg budesonid/ngày), tăng liều cao hơn khôngtăng hiệu lực mà còn tăng độc tính, đơn trị bằng ICS không kiểm soát được triệuchứng thì không nên tăng liều tốt hơn là thêm LABA Người HPQ có hút thuốc látương đối kháng ICS

Corticosteroid hệ thống

Corticosteroid hệ thống bao gồm prednison, prednisolon, methylprenisolon.SCS là thuốc hiệu quả nhất với cơn HPQ cấp không đáp ứng với thuốc giãn phế quản.Tác dụng của SCS chỉ biểu lộ sau 4 – 6 giờ dùng thuốc SCS tác dụng chậm, yếu vànhiều tác dụng phụ hơn ICS Uống 40 – 60 mg/ngày, tiêm tĩnh mạch 1 – 2 mg/kg/6-

12 giờ Trẻ em 1 – 2 mg/kg/ngày đến tối đa 60 mg/ngày Thời gian điều trị 3 – 10ngày

Chất kháng leucotrien

Chất kháng leucotrien bao gồm các hoạt chất montelukast, zafirlukast,pranlukast Là thuốc thay thế trong điều trị HPQ dai dẳng, có lợi khi dùng trị HPQgắng sức Phối hợp ICS là điều trị bổ sung cho người bệnh hen trung bình nặng khôngkiểm soát được cơn hen bằng ICS liều thấp hoặc cao Thuốc lựa chọn cho HPQ doaspirin hay cho người bệnh không thể sử dụng thuốc hít Không gây hiện tượng lờnthuốc khi dùng lâu dài Thuốc này được tuân thủ cao vì sử dụng đường uống 1 – 2lần/ngày

Chất chủ vận β2 hít, tác dụng dài

Chất chủ vận β2 hít, tác dụng dài bao gồm salmeterol, formoterol, bambuterol.

Thêm vào chế độ liều thấp hoặc trung bình của ICS sẽ cải thiện triệu chứng và chứcnăng phổi Thêm LABA và ICS có thể mang lại lợi ích nhiều hơn khi thêm LTRA,Theophyllin hay tăng liều ICS Phòng ngừa co thắt phế quản do gắng sức Các chếphẩm chứa ICS và LABA như Secretide (fluticason + salmeterol) hay Symbicort(budesonid + formoterol) tiện lợi sử dụng nên tăng sự tuân thủ của người bệnh

Methylxanthin

Methylxanthin bao gồm theophyllin Theophyllin có tác dụng kháng viêm, giãn

và bảo vệ phế quản, điều chỉnh miễn dịch; đặc biệt giảm triệu chứng HPQ về đêm và

có thể làm giảm nhu cầu ICS

Thuốc ổn định tế bào mast

Thuốc ổn định tế bào mast bao gồm cromolyn, nedocromil Ức chế phóng thích

chất trung gian từ tế bào mast nên làm giảm đáp ứng khí quản ở một số người bệnh.Hiệu lực trị HPQ kém ICS, không có tác dụng giãn phế quản nên chỉ dùng phòngngừa hen trước khi hoạt động gắng sức (Dùng trước 10 – 20 phút)

Thuốc chủ vận β2 tác dụng dài đường uống

Thuốc chủ vận β2 tác dụng dài đường uống bao gồm salbutamol, terbutalin,bambuterol Các thuốc này chỉ được dùng trong trường hợp cần giãn phế quản nhiềuhơn; hay dùng cho trẻ em dưới 5 tuổi chưa biết sử dụng ống hít; hay người bệnh henphế quản kịch phát không thể dùng dạng hít vì dạng này gây ho và co thắt phế quản

do kích thích tại chỗ Tác dụng phụ nhiều hơn dạng hít như tim nhanh, lo lắng, run

Thuốc kháng IgE

Thuốc kháng IgE bao gồm omalizumab (Xolair), được FDA chấp thuận 2003.Omalizumab là kháng thể đơn dòng của IgG, PM = 149.000 Kháng thể này đượctrích từ môi trường nuôi cấy tế bào trứng của chuột Trung Quốc (Chinese Hamster).Một lọ Xolair chứa 202 mg omalizumab

Kháng thể đơn dòng này do tái tổ hợp cho giống kháng thể người nhằm chốngIgE Omalizumab gắn vào IgE làm cho IgE không thể gắn vào receptor FcεRI (Fc

epsilon receptor I) trên tế bào mast, basophil, monocyt, lymphocyt, eosinophil nênngăn phản ứng dị ứng ở giai đoạn rất sớm Sau khi chữa trị bằng omalizumab thì sốlượng thụ thể biểu lộ trên bề mặt basophil giảm 95% Vậy omalizumab làm giảm IgE

Trị viêm mũi dị ứng, dị ứng thức ăn

Đắt tiền nên omalizumab dành cho người HPQ từ trung bình đến nặng chưađược kiểm soát bệnh đầy đủ bằng chế độ ICS+LABA liều cao, người bị biến chứng

do corticosteroid hít hay uống hay bị tàn tật do HPQ [3].

Mepolizumab có thể giảm 50% số lượng Eosinophil trong máu sau 24 giờ dùngthuốc, và giảm liều liên quan đến số lượng Eosinophil ngoại biên, với mức giảm tối

đa lên tới 85%, đường dùng: tiêm dưới da

Mepolizumab được chứng minh hiệu quả trong điều trị HPQ nặng không đượckiểm soát đầy đủ mặc dù đã điều trị kết hợp ICS với LABA và những đối tượng có

số lượng eosinophil ngoại biên > 150 tế bào/mcL mà trải qua 2 lần tăng nặng đượcyêu cầu bởi corticosteroid đường uống Việc sử dụng mepolizumab được phát hiện

là làm giảm số lượng các cơn HPQ và cải thiện FEV1 trước và sau thuốc giãn phếquản, các triệu chứng và điểm kiểm soát.

Tác dụng phụ thường gặp là đau đầu và viêm mũi họng Cần theo dõi thêm đểxác định thêm có bất kỹ tác dụng phụ lâu dài nào không

Các liệu pháp sinh học được phê duyệt khác, những kháng thể đơn dòng tương

tự như mepolizumab, đó là reslizumab (Cinqair: 23/03/2016) và benralizumab(Fasenra: 14/11/2017) Reslizumab làm giảm đáng kể tỉ lệ HPQ với sự gia tăng đáng

kể trong FEV1, đồng thời làm giảm đáng kể số lượng bạch cầu ái toan trong máu,dung nạp tốt; đường dùng: tiêm tĩnh mạch, tác dụng phụ là đau đầu và viêm mũi họngnhưng không làm xấu đi tác dụng phụ đường hô hấp trên Benralizumab làm giảmđáng kể tỉ lệ trầm trọng hàng năm và cải thiện FEV1; hiệu quả lớn nhất là ở nhữngđối tượng có 3 đợt trầm trọng trở lên và số lượng bạch cầu ái toan ngoại vi > 300 tếbào/mcL; đường dùng: tiêm dưới da, tác dụng phụ phổ biến nhất là viêm mũi họng

và HPQ nặng hơn [28]

Thuốc kháng IL4

Thuốc kháng IL4 bao gồm dupilumab (Dupixent), được FDA chấp thuận28/03/2017 Hiệu quả và an toàn của dupilumab hiện đang được nghiên cứu trong cácnghiên cứu pha III ở những người bệnh từ trung bình đến nặng không được kiểm soátđầy đủ bằng liệu pháp chuẩn Nếu được xác nhận, dupilumab có hiệu quả với cả dạngHPQ nặng tăng eosinophil và không tăng eosinophil so với các liệu pháp sinh họcđược phê duyệt khác

Dupilumab là chất đối kháng thụ thể alpha interleukin-4 bằng cách liên kết vớitiểu đơn vị alpha IL4 dẫn đến ức chế IL4 và IL13 Từ đó ức chế phản ứng do cytokineIL4 và IL13 gây ra như giải phóng các cytokine tiền viêm, chemokine, miễn dịch E.Liều tiêm dưới da ban đầu là 600 mg, đạt nồng độ tối đa cao nhất là 70,1 ± 24,1mcg/ml sau một tuần Sau một liều tiêm dưới da, sinh khả dụng của dupilumab làkhoảng 64%

Tác dụng phụ thường gặp là phản ứng tại chỗ tiêm, viêm kết mạc, viêm bờ mi,viêm giác mạc, ngứa mắt, mụn rộp miệng hoặc nhiễm virus herpes đơn giản khác vàkhô mắt [47].

1.2.1.2 Thuốc làm giảm triệu chứng hen phế quản

Là các chất tác động nhanh để làm giảm sự co thắt phế quản và các triệu chứngcấp kèm theo

Chất chủ vận β2 hít tác dụng ngắn

Chất chủ vận β2 hít tác dụng ngắn bao gồm albuterol (salbutamol), terbutalin,

fenoterol, pirbuterol, reproterol Hiệu quả, nhanh chóng, an toàn, rẻ tiền nên là thuốclựa chọn để làm giãn phế quản trong các cơn HPQ kich phát và để phòng ngừa cothắt phế quản do gắng sức Chỉ nên dùng thuốc nhóm SABA khi cần và số lần ít nhất

Corticosteroid hệ thống (SCS)

Các thuốc này không thường được xem là thuốc giảm triệu chứng HPQ nhưngchúng quan trọng để trị các cơn kịch phát vì ngăn tiến triển của các cơn hen nặng vàgiảm tỉ lệ tử vong

Thuốc kháng Cholinergic

Thuốc kháng Cholinergic bao gồm ipratropium, oxitropium, tiotropium Thuốc

thay thế cho người bệnh không dung nạp với thuốc giãn phế quản khác (tim nhanh,loạn nhịp tim do SABA hoặc cùng lúc IMAO) và đáp ứng không đầy đủ với các cáchtrị liệu tiêu chuẩn khác

Là thuốc kháng histamin H1 đồng thời ổn định tế bào mast như cromolyn Đượcdùng phòng ngừa HPQ đường uống, không trị HPQ cấp, trị các bệnh dị ứng như viêmmũi, viêm kết mạc [3].

1.2.2 Can thiệp y tế ngoài thuốc

Tái tạo phế quản bằng nhiệt là phương pháp điều trị hen phế quản nặng đượcFDA chấp thuận lần đầu tiên vào tháng 4 năm 2010, hiện đang được sử dụng ở nhiềuquốc gia bao gồm Vương quốc Anh, Ấn độ và Hoa Kỳ

Là một thủ thuật làm giảm số lượng cơ bao quanh đường thở Thủ thuật này đưamột sợi dây nhỏ qua máy nội soi khí quản (đường miệng hoặc mũi) vào trong phổiđến khi chạm vào đường thở Sóng âm được sử dụng để làm nóng sợi dây, nhiệt phânhủy các cơ xung quanh đường thở, làm giảm khả năng co thắt phế quản

Việc điều trị này được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong các nghiên cứutiền cứu với thời gian lên tới 5 năm

Tuy nhiên, giai đoạn ngay sau thủ thuật có sự gia tăng tạm thời tần suất và làmxấu đi các triệu chứng liên quan đến hô hấp Phương pháp không thích hợp cho ngườibệnh dưới 18 tuổi; có máy tạo nhịp tim, máy khử rung tim hoặc thiết bị điện tử cấyghép khác; nhạy cảm với một số thuốc cần thiết để thực hiện nội soi phế quản baogồm capocain, atropin và benzodiazepin

Tái tạo phế quản bằng nhiệt được chỉ định để điều trị HPQ nặng kéo dài ở ngườibệnh từ 18 tuổi trở lên, hen phế quản không được kiểm soát tốt với corticosteroiddạng hít và thuốc chủ vận beta tác dụng dài theo hướng dẫn của GINA [54]

1.3 PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ KINH TẾ CỦA LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ

Với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, nhiều liệu pháp mới ra đời nhằm nâng caohiệu quả điều trị, dẫn đến sự gia tăng đáng kể chi phí Do đó, phân tích CPHQ giúplựa chọn liệu pháp điều trị tối ưu và phân bổ nguồn lực y tế hợp lý dựa trên cơ sởđánh giá tổng hợp chi phí và hiệu quả điều trị [4]

1.3.1 Chi phí và hiệu quả trong phân tích hiệu quả kinh tế

- Chi phí trực tiếp ngoài y tế: là chi phí trực tiếp không liên quan đến khám chữa bệnh

nhưng có liên quan đến quá trình khám chữa bệnh như chi phí đi lại ở trọ, ăn uống,vận chuyển, thăm nuôi, … [4]

1.3.1.2 Chi phí gián tiếp

Chi phí gián tiếp là những chi phí thực tế không chi trả Chi phí này được địnhnghĩa là mất khả năng sản xuất do mắc bệnh mà người bệnh, người thân, xã hội, ôngchủ phải gánh chịu Chi phí này là giá trị mất đi do nghỉ việc, mất khả năng vận động

và do chết sớm mà có liên quan đến bệnh và điều trị bệnh

Trong nghiên cứu CPHQ, quan điểm nghiên cứu đóng vai trò quan trọng đốivới kết quả nghiên cứu Quan điểm nghiên cứu là góc nhìn của nghiên cứu, ảnh hưởngđến cách đánh giá chi phí và hiệu quả của can thiệp y tế; bao gồm người bệnh, bênthứ ba chi trả (bảo hiểm xã hội, bảo hiểm y tế), cơ quan y tế (bệnh viện, cơ sở cungcấp dịch vụ y tế), xã hội (người bệnh, bên thứ ba chi trả, cơ quan y tế và những đốitượng liên quan) Một liệu pháp đạt CPHQ theo quan điểm nghiên cứu này có thểkhông đạt nếu theo quan điểm nghiên cứu khác [4]

1.3.1.3 Hiệu quả trong phân tích hiệu quả kinh tế

Chỉ số hiệu quả được chia thành 4 loại (trực tiếp, gián tiếp, chỉ số sức khỏe vàchỉ số QALY) Trong đó, 3 chỉ số (trực tiếp, gián tiếp và chỉ số sức khỏe) thườngđược đánh giá bằng nghiên cứu lâm sàng và bị ảnh hưởng nhiều bởi yếu tố cá nhânnên ít được sử dụng, nhất là chỉ số hiệu quả trực tiếp và gián tiếp Chỉ số chất lượngsống QALY là chỉ số thường được dùng hơn cả vì đánh giá được hiệu quả cả về sốlượng lẫn chất lượng Số năm sống có chất lượng QALY được đo lường theo côngthức [4]:

𝑄𝐴𝐿𝑌 = 𝐿𝑌𝐺 × 𝑈Trong đó: QALY là số năm sống có chất lượng

LYG là số năm sống đạt được

U (Utility) là hệ số chất lượng sống(0 – 1: 0 là tử vong, 1 là hoàn toàn khỏe mạnh)

1.3.2 Phân tích chi phí – hiệu quả

Phân tích chi phí – hiệu quả (Cost Effectiveness Analysis - CEA) là phươngpháp đánh giá kinh tế xem xét đến chi phí và kết quả của các phương án khác nhaunhằm đạt được một mục tiêu nhất định Trong phương pháp này, để đánh giá hiệuquả kinh tế của 2 liệu pháp điều trị/thuốc cần phải đánh giá chỉ số chi phí – hiệu quảtheo công thức [4]:

𝐶𝐸𝑅 =𝐷𝐶 + 𝐼𝐶

𝐸𝑓Trong đó: CER là chỉ số chi phí – hiệu quả (Cost-effectiveness ratio)

DC là chi phí điều trị trực tiếp của liệu pháp điều trị

IC là chi phí điều trị gián tiếp của liệu pháp điều trị

Ef là chỉ số hiệu quả của liệu pháp điều trịTheo phương pháp phân tích chi phí – hiệu quả, liệu pháp có chỉ số chi phí –hiệu quả thấp nhất được coi là phương án hiệu quả nhất Tuy nhiên trong trường hợpliệu pháp điều trị mới có chi phí, hiệu quả và chỉ số CER cao hơn liệu pháp cũ thì cầnphải đánh giá chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả (Incremential cost-effectiveness ratio

- ICER) Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả được tính bằng công thức [4]:

𝐼𝐶𝐸𝑅 =𝐶𝑜𝑠𝑡(𝐴) − 𝐶𝑜𝑠𝑡(𝐵)

𝐸𝑓(𝐴) − 𝐸𝑓(𝐵)Trong đó: ICER là chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả

Cost(A), Cost(B) là chi phí điều trị của liệu pháp A, BEf(A), Ef(B) là chỉ số hiệu quả của liệu pháp điều trị A, BChỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả cho biết chi phí phải trả thêm cho một đơn vịhiệu quả tăng thêm ICER được so sánh với ngưỡng chi trả WTP (Willingness–To–Pay)

Theo Tổ chức y tế WHO, ngưỡng chi trả có thể dao động từ 1 đến 3 lần Theo

đó, can thiệp có ICER thấp hơn ngưỡng chi trả được xem là đạt CPHQ; ngược lại nếuICER cao hơn ngưỡng chi trả, can thiệp được xem là không đạt CPHQ

1.3.3 Cách thu thập dữ liệu trong phân tích hiệu quả kinh tế

Để tiếp cận dữ liệu phân tích chi phí và hiệu quả trong phân tích hiệu quả kinh

tế, có thể sử dụng 2 cách tiếp cận sau: thu thập dữ liệu lâm sàng và mô hình hóa

1.3.3.1 Thu thập dữ liệu lâm sàng

Dùng các dữ liệu sẵn có từ cơ quan bảo hiểm y tế, hồ sơ bệnh án, … để tínhtoán chi phí trực tiếp y tế Dữ liệu được lấy từ nguồn bảo hiểm y tế thường không đầy

đủ vì thông tin chỉ ghi nhận chi phí bồi hoàn cho người sử dụng dịch vụ y tế Số liệulấy từ nghiên cứu lâm sàng là một quá trình theo dõi xuyên suốt thu thập kết quả [4]

1.3.3.2 Mô hình hóa

Mô hình cây quyết định: mô tả các phương án điều trị có thể thực hiện cho một

trạng thái bệnh tật nào đó dưới dạng cây phân nhánh

Mô hình Markov: mô hình toán học mô tả chuỗi các sự kiện lặp đi lặp lại và

chuyển hóa qua lại lẫn nhau với những tần số chuyển hóa và chu kỳ chuyển hóa nhấtđịnh Mô hình Markov được sử dụng dựa trên quan điểm bệnh là một chuỗi nhữngtrạng thái nhất định [4]

1.3.4 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả

Các nghiên cứu phân tích CPHQ liên quan đến chủ đề được tổng hợp trong bàitổng quan hệ thống cần được đánh giá chất lượng một cách chặt chẽ Nếu các nghiêncứu được lựa chọn có chất lượng thì bài tổng quan hệ thống sẽ có độ tin cậy cao Cácnghiên cứu dù được đăng tải trên các tạp chí lớn cũng không tránh khỏi có sai sót Do

đó, việc đánh giá chất lượng các bài nghiên cứu là vô cùng quan trọng và phải được

ít nhất 2 người tham gia Có nhiều công cụ để đánh giá chất lượng các nghiên cứu.Trong kinh tế y tế thường sử dụng một số bảng kiểm sau:

1.3.4.1 Bảng kiểm CHEC

Bảng kiểm CHEC (The Consensus Health Economic Criteria List) là danh sáchcác tiêu chí để đánh giá chất lượng phương pháp luận của các đánh giá kinh tế trong

tổng quan hệ thống, là sự đồng thuận về các tiêu chí trong kinh tế y tế, các tiêu chícủa CHEC là một tiêu chuẩn tối thiểu gồm 19 câu hỏi “có/không” Danh sách tiêu chíđược phát triển bằng phương pháp Delphi với sự tham gia của 23 chuyên gia quốc tế.

Sử dụng bảng kiểm CHEC giúp các đánh giá trở nên minh bạch, nhiều thông tin vàmang tính so sánh [19]

1.3.4.2 Bảng kiểm QHES

Bảng kiểm QHES (Quality of Health Economic Studies) được thiết kế để đánhgiá 3 loại phân tích kinh tế y tế phổ biến (tối thiểu hóa chi phí – cost minimization,chi phí hiệu quả - cost effectiveness, chi phí thỏa dụng – cost utility) Bảng kiểm nhấnmạnh các phương pháp phù hợp, kết quả hợp lệ và minh bạch, báo cáo toàn diện vềkết quả trong mỗi nghiên cứu Danh sách 16 tiêu chí (16 câu hỏi “có/không”) đượclựa chọn bởi một nhóm chuyên gia kinh tế y tế có kinh nghiệm Điểm chất lượngđược tính bằng cách cộng tất cả các điểm của các tiêu chí Nhiều kết quả chỉ ra rằngbảng kiểm QHES có khả năng xây dựng tổng thể tốt [37]

1.3.4.3 Bảng kiểm CHEERS

Bảng kiểm CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation ReportingStandards) gồm 6 phần (tiêu đề và tóm tắt, giới thiệu, phương pháp, kết quả, bàn luận,khác) chia thành 24 mục Bảng kiểm CHEERS thường được sử dụng để đánh giá chấtlượng các nghiên cứu, đặc biệt trong lĩnh vực kinh tế dược vì có thể được sử dụngvới bất kỳ hình thức đánh giá kinh tế nào Điểm mạnh của bảng kiểm là được pháttriển theo các khuyến nghị hiện hành để xây dựng hướng dẫn báo cáo; sử dụng độingũ biên tập viên và chuyên gia quốc tế đa lĩnh vực trong đánh giá và báo cáo kinh

tích tổng hợp để lựa chọn và đánh giá các nghiên cứu liên quan; phân tích số liệu từnghiên cứu và trả lời cho câu hỏi thiết kế một cách hệ thống [8].

Tổng quan hệ thống cung cấp một bức tranh toàn diện về các tài liệu hiện tạiliên quan đến câu hỏi nghiên cứu Trái ngược với nghiên cứu độc lập; việc tổng hợpcác nghiên cứu có thể đánh giá toàn diện hiệu quả của can thiệp, đồng thời tiết kiệmthời gian và nguồn lực Trong y học, bất kỳ một liệu pháp nào dù mới ra đời hay cầnđánh giá lại thì tổng quan tài liệu sẽ giúp giải quyết triệt để vấn đề

Đánh giá và kết quả trong tổng quan hệ thống được coi là mức độ cao nhất củabằng chứng có sẵn Việc thực hiện tổng quan hệ thống được đánh giá cao trong cungcấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe vì ngoài các can thiệp sức khỏe, các tổng quan hệthống có thể kiểm tra xét nghiệm lâm sàng, can thiệp sức khỏe cộng đồng, môi trường,

xã hội, tác dụng phụ và đánh giá kinh tế [41]

1.4.1.2 Quy trình thực hiện

Gồm 6 bước cơ bản:

Bước 1: Xác định câu hỏi nghiên cứu

Xác định câu hỏi nghiên cứu theo tiêu chuẩn PICOS trình bày trong Bảng 1.4.

Bảng 1.4 Xác định câu hỏi nghiên cứu theo tiêu chuẩn PICOS

P (Dân số nghiên cứu) Xác định quần thể nghiên cứu

I (Can thiệp) Xác định nhóm can thiệp

C (So sánh) Xác định nhóm so sánh

O (Kết quả) Xác định các kết quả muốn đánh giá

S (Loại nghiên cứu) Xác định loại nghiên cứu

Bước 2: Tìm kiếm các nghiên cứu liên quan

Các nguồn dữ liệu thường được tìm kiếm:

Dữ liệu điện tử: Pubmed, Cochrane, Embase, …

Tạp chí y học, tạp chí dược học, …

Liên hệ với tác giả, chuyên gia, tổ chức…

Bước 3: Lựa chọn các nghiên cứu liên quan

Trên cơ sở xác định tiêu chuẩn chọn lựa và tiêu chuẩn loại trừ

Tiêu chuẩn đặt ra cần cụ thể, rõ ràng nhằm tránh mất đi các nghiên cứu đạt yêucầu.

Bước 4: Đánh giá chất lượng các nghiên cứu

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn phù hợp với các tiêu chuẩn cần được đánh giáchất lượng trước khi thực hiện tổng hợp

Thường sử dụng bảng kiểm CHEERS, QHES, CHEC… Tùy theo vấn đề nghiêncứu mà chọn bảng kiểm phù hợp

Bước 5: Thu thập và trích xuất dữ liệu từ các nghiên cứu

Những kết quả đạt chất lượng được trích xuất vào tiến trình phân tích Liệt kê

và xác định tất cả các biến, tùy theo kiểu biến số mà cách trích xuất khác nhau:Biến nhị phân: số đo kết hợp, điểm giới hạn, khoảng tin cậy

Biến liên tục: trung bình, độ lệch chuẩn, cỡ mẫu

Bước 6: Tổng hợp thống kê, biện giải và so sánh kết quả

Tóm tắt những phát hiện chính là một phần thiết yếu của tổng quan hệ thống

Sử dụng công cụ thống kê để tổng hợp tất cả các dữ liệu thu thập được một cáchchi tiết và rõ ràng

1.4.1.3 Hướng dẫn phân tích tổng quan hệ thống theo PRISMA

Năm 1996, một nhóm nghiên cứu quốc tế gồm 30 nhà dịch tễ học, lâm sàng,nhà thống kê, biên tập viên và các nhà nghiên cứu đã đưa bảng tiêu chuẩn QUOROM(The Quality of Reporting of Meta-analyses) nhằm cải thiện chất lượng của báo cáophân tích gộp về các nghiên cứu RCT

Năm 2009, một số cải tiến về khái niệm và thực tiễn trong khoa học về đánh giá

có hệ thống được cập nhật trong QUOROM, và được đổi tên thành PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) Hiện naybảng kiểm PRISMA thường được dùng để kiểm tra các bước tiến hành tổng quan hệthống và phân tích gộp một cách đầy đủ Bảng kiểm PRISMA được phân thành 7 mục(tiêu đề, tóm tắt, giới thiệu, phương pháp, kết quả, thảo luận và thông tin khác) với

27 tiêu chí (tiêu đề, tóm tắt, bối cảnh, mục tiêu, tiêu chí đủ điều kiện, nguồn thôngtin, chiến lược tìm kiếm, quy trình lựa chọn, quy trình thu thập dữ liệu, dữ liệu, đánh

giá nguy cơ thiên vị, biện pháp đo kết quả, phương pháp tổng hợp, báo cáo đánh giáthiên vị, đánh giá sự chắc chắn, kết quả lựa chọn nghiên cứu, đặc điểm nghiên cứu,nguy cơ thiên vị trong nghiên cứu, kết quả nghiên cứu cá nhân, kết quả tổng hợp, báocáo thành kiến, sự chắc chắn về bằng chứng, sự thảo luận, thông tin đăng ký, nguồntài trợ, xung đột lợi ích, tính khả dụng của dữ liệu) [32], [38].

1.4.2 Những nghiên cứu phân tích tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả các can thiệp y tế trong điều trị hen phế quản

Đề tài ghi nhận có 3 nghiên cứu phân tích tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quảcác can thiệp y tế trong điều trị hen phế quản được thực hiện trên thế giới, đặc tính

của các nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1.5.

Bảng 1.5 Bảng tổng hợp các nghiên cứu Tổng quan hệ thống

Asthma Treatments: A SystematicReview and Recommendationsfor Future Economic Evaluations

Cost Effectiveness of PharmacologicalTreatments for Asthma: A SystematicReview

A systematic review ofeconomic evaluations oftherapy in asthma

Nursing and Allied Health Literature(CINAHL), Tufts CEA Registry, Scopus,the NHS Economic Evaluation Database(NHS EED), the Health EconomicEvaluation Database (HEED)

Medline, Embase, CINAHL,Cochrane Database of

Systematic Reviews, HEED, Cochrane CentralRegister of ControlledTrials, Health TechnologyAssessments Database, NHSEconomic Evaluation

OHE-Database, Database ofAbstracts of Review ofEffects

Số lượng

nghiên cứu

lựa chọn

Kết quả đầu ra ICER/QALY, giảm mức độ trầm

trọng, số ngày không nhập viện,tăng điểm trong bảng hỏi chất

ICER/QALY, ICER/DALY, giảm mức độhen, giảm mức độ trầm trọng, số ngàykhông triệu chứng, thêm ngày không triệu

ICER/QALY, số ngày khôngtriệu chứng, số tuần điều trịthành công, thêm người bệnh

Đặc điểm McQueen (2018) [31] Rodriguez-Martinez (2018) [44] Bahadori (2010) [7]

lượng sống trong hen, tăng 3 điểmtrên thang kiểm soát hen ACT

thêm tuần điều trị thành công, số ngàykhông dùng thuốc cấp cứu, số ngày cảithiện chức năng phổi ≥ 12%, phần trămthay đổi FEV1, tăng 3 điểm trong thangkiểm soát hen ACT

FEV1 mỗi ngày, thêm ngườibệnh được điều trị thànhcông mỗi ngày

Cơ sở đánh giá

các nghiên cứu

Drummond và Jefferson,Hướng dẫn của CRD

Magne sulfat

- ICS (budesonid, fluticason propionat)

- OCS (dexamethason, prednison,prednisolon, beclomethason)

- SABA (salbutamol), thuốc khángCholinergic (ipratropium bromid)

- LABA (formoterol, salmeterol)

- Chlorofluorocarbon-beclomethasondipropionat

- LABA (eformoterol,formoterol, salmeterol),SABA (salbutamol,terbutalin)

- LTRA (montelukast,zafirlukast)

- Thuốc kháng IgE(omalizumab)

- Thuốc ổn định tế bào mast(natri cromoglycat)

Đặc điểm McQueen (2018) [31] Rodriguez-Martinez (2018) [44] Bahadori (2010) [7]

định: 19 nghiên cứu phân tíchCPHQ của omalizumab, 1 nghiêncứu của mepolizumab; 10 nghiêncứu kết luận omalizumab đạtCPHQ, 4 nghiên cứu kết luậnomalizumab không đạt CPHQ vàcác nghiên cứu còn lại kết luậnomalizumab hoặc mepolizumabchỉ đạt CPHQ trong các tìnhhuống nghiêm trọng hoặc giáthành giảm đáng kể

Trong số 72 nghiên cứu được xác định:

ICS được báo cáo là đạt CPHQ so vớiLTRA trong điều trị hen phế quản kéo dài

Ở những người bệnh hen kiểm soát khôngđầy đủ khi sử dụng ICS, việc bổ sungLABA được chứng minh là đạt CPHQ,đặc biệt khi sử dụng formoterol kết hợpICS cho cả liệu pháp duy trì và làm giảmtriệu chứng Ở những người bệnh bị hen dịứng nặng kéo dài không kiểm soát được,liệu pháp omalizumab có thể đạt CPHQtrong một nhóm người bệnh được lựachọn cẩn thận với tình trạng bệnh nặnghơn

Tổng cộng 49 RCTs đáp ứngtiêu chí; điều trị duy trì bằngICS rất hiệu quả; ở nhữngngười bệnh không kiểm soátđược với ICS thì sự kết hợpcủa ICS với LABA thể hiện

sự an toàn, hiệu quả Chiếnlược điều trị duy trì kèmthuốc giảm triệu chứng nhưformoterol+budesonid hoặcsalmeterol+fluticason thêmvào salbutamol đạt CPHQ.Ngoài ra, omalizumab đượctìm thấy là đạt CPHQ