Xây dựng và nội kiểm mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt hóa trị đầu tiên với cisplatin

Do đó, một mô hình tiên lượngtổn thương thận cấp ở bệnh nhân điều trị bằng cisplatin xây dựng từ các yếu tố lâmsàng và cận lâm sàng thường quy có thể hỗ trợ để đơn giản hoá một phần quy

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên hồ sơ bệnh án của bệnh nhân tại khoa Nội phụ khoa, phổi, và khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu của Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh từ ngày 01 tháng 01 năm 2019 đến ngày 30 tháng 09 năm 2020 Qua việc tra cứu và trích xuất thông tin từ hồ sơ bệnh án, nghiên cứu đã xác định các bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn mà không có tiêu chuẩn loại trừ.

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu

- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư và chỉ định hoá trị lần đầu tiên bằng cisplatin.

Bệnh nhân cần có ít nhất một giá trị SCr trong thời gian nội trú trước khi bắt đầu hóa trị và ít nhất một giá trị SCr trong khoảng thời gian giữa hai đợt hóa trị đầu tiên.

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu

- Bệnh nhân có bệnh lý về thận trước đó [5], [57].

Bệnh nhân đã từng được chỉ định cisplatin cho các mục đích như giải mẫn cảm, tăng độ nhạy cảm phóng xạ, hoặc tiêm động mạch.

- Bệnh nhân bị thiếu ít nhất một thông tin về tuổi, giới tính, tổng liều cisplatin và số ngày truyền cisplatin (trong đợt hoá trị đầu tiên).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp quan sát chuỗi thời gian, tiến hành hồi cứu từ hồ sơ bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn mà không có tiêu chuẩn loại trừ.

2.2.2 Chọn mẫu và cỡ mẫu

Mẫu nghiên cứu được chọn có chủ đích.

Với độ tin cậy 95%, cỡ mẫu tối thiểu cần thiết là giá trị lớn hơn tính được từ hai công thức sau.

Số bệnh nhân tối thiểu cần thiết được tính từ công thức (1) là n1 Phạm vi sai số (margin of error) được khuyến cáo là d ≤ 0,05, do đó chọn d = 0,05 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận cấp sau đợt hoá trị cisplatin đầu tiên được xác định là f, và do chưa có nghiên cứu trước đó, chọn f = 0,5 để cỡ mẫu đạt giá trị lớn nhất.

Thực hiện thay số vào công thức (1): n , = ( ,,- /,/0 ) 1 0,5 1 − 0,5 = 384 (bệnh nhân)

Số bệnh nhân tối thiểu cần thiết được tính từ công thức (2) là n2 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận cấp sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin được ký hiệu là f, với điều kiện f ≤ 0,5.

Hoặc f: 1 – tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận cấp sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin – nếu f > 0,5.

Do chưa có nghiên cứu trước đó, chọn f = 0,5 để cỡ mẫu đạt giá trị lớn nhất.

P: Tổng số tham số dự kiến trong phương trình hồi quy (P £ 30); chọn P = 10. MAPE (mean absolute prediction error): Sai số tiên lượng tuyệt đối trung bình; với khuyến cáo MAPE £ 0,05, chọn MAPE = 0,05.

Thực hiện thay số vào công thức (2): n 1 = exp ;/,0/J?/,10- KL /,0 ?/,0/M KL ,/ ;KL /,/0

Cỡ mẫu tối thiểu cần thiết cho nghiên cứu là 588 bệnh nhân, bao gồm các bệnh nhân nhập viện tại khoa Nội phụ khoa, phổi, Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan và niệu tại Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, trong khoảng thời gian từ ngày 01 tháng 01 năm 2019 đến ngày 30 tháng 09 năm 2019.

2020 thoả mãn tiêu chuẩn chọn lựa và không có tiêu chuẩn loại trừ.

Chỉ tiêu nghiên cứu là sự xuất hiện tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt hóa trị đầu tiên với cisplatin, được xác định theo tiêu chuẩn KDIGO hoặc tiêu chuẩn KDIGO mở rộng.

Tiêu chuẩn KDIGO: Định nghĩa tổn thương thận cấp khi bệnh nhân có ít nhất một trong hai tiêu chí sau.

(1) SCr tăng ớt nhất 0,3 mg/dL (đạt giỏ trị ớt nhất là 26,5 àmol/L) so với giỏ trị nền trong vòng 48 giờ.

(2) SCr tăng ít nhất 50% so với giá trị nền trong vòng 7 ngày [36].

Tiêu chí thể tích nước tiểu không áp dụng cho bệnh nhân ung thư sau đợt hóa trị đầu tiên bằng cisplatin, vì tổn thương thận cấp không dẫn đến thiểu niệu, với thể tích nước tiểu thường duy trì trên 1000 ml/ngày.

Tiêu chuẩn KDIGO mở rộng xác định tổn thương thận cấp cho bệnh nhân không có xét nghiệm SCr lặp lại trong 48 giờ hoặc 7 ngày, khi SCr tăng ít nhất 50% so với giá trị nền trước đợt hoá trị cisplatin thứ hai.

Giá trị SCr trung bình trong khoảng thời gian từ 7 đến 365 ngày trước khi hóa trị, hoặc giá trị thấp nhất trong 7 ngày nội trú trước khi hóa trị, được xác định là giá trị nền.

Mức độ tổn thương thận cấp được phân loại theo tiêu chuẩn KDIGO dựa vào sự gia tăng nồng độ creatinine huyết thanh (SCr) từ giá trị nền đến giá trị cao nhất trong khoảng thời gian giữa hai đợt hóa trị đầu tiên bằng cisplatin Cụ thể, mức độ 1 được xác định khi SCr tăng ít nhất 0,3 mg/dL trong vòng 48 giờ hoặc tăng từ 1,5 đến 1,9 lần so với giá trị nền Mức độ 2 là khi SCr tăng từ 2,0 đến 2,9 lần so với giá trị nền, trong khi mức độ 3 là khi SCr tăng gấp 3,0 lần so với giá trị nền, đạt ít nhất 4,0 mg/dL, hoặc bệnh nhân cần bắt đầu điều trị thay thế thận.

Thông tin từ hồ sơ bệnh án được sử dụng để xác định và phân loại mức độ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân.

2.2.4 Biến số trong nghiên cứu

Biến số về đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu bao gồm các yếu tố lâm sàng như giới tính, tuổi, chỉ số BMI, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương Tiền sử bệnh lý và xã hội của bệnh nhân cũng rất quan trọng, bao gồm tiền sử tăng huyết áp, suy tim, bệnh mạch vành, đái tháo đường, rối loạn lipid huyết, cùng với tiền sử sử dụng thuốc lá, thuốc lào, rượu bia và các loại thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận Cuối cùng, các đặc điểm cận lâm sàng như sinh hóa máu, bao gồm ure huyết thanh, SCr, eGFR nền, men gan (AST, ALT) và các chỉ số huyết học như hematocrit, hemoglobin, bạch cầu, bạch cầu đa nhân trung tính và tiểu cầu cũng cần được xem xét.

Biến số về chẩn đoán và điều trị ung thư của bệnh nhân nghiên cứu:

Loại ung thư được chẩn đoán.

Phác đồ có cisplatin được chỉ định.

Truyền cisplatin trong nhiều ngày, tổng liều cisplatin, chỉ định MgSO4 trong truyền hoá chất trong đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin.

Biến số trong mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư hoá trị bằng cisplatin:

Giới tính, tuổi tác, và tiền sử bệnh lý như tăng huyết áp và đái tháo đường có ảnh hưởng đến chức năng thận Ngoài ra, eGFR nền, việc truyền cisplatin kéo dài, tổng liều cisplatin, và việc sử dụng MgSO4 trong quá trình truyền hóa chất cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá sức khỏe thận.

Biến số trong nghiên cứu được lấy từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân tham gia, với giá trị được ghi nhận theo định nghĩa và phân loại biến số, tại các thời điểm cụ thể theo Phiếu thu thập thông tin bệnh án (phụ lục 1).

Bảng 2.1 Định nghĩa và phân loại biến số

Biến phân loại Biến liên tục

Biến số Giá trị ghi nhận Biến số Đơn vị

Giới tính Nam/nữ Tuổi: tại thời điểm thực hiện hoá trị đợt đầu tiên Năm

Tiền sử tăng huyết áp và suy tim có thể ảnh hưởng đến quá trình điều trị hóa trị Chỉ số BMI tại thời điểm thực hiện hóa trị đầu tiên cần được ghi nhận, cùng với huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương được đo bằng mmHg.

Tiền sử bệnh mạch vành: bao gồm đau thắt ngực, thiếu máu cơ tim thầm lặng và nhồi máu cơ tim

Có/không Ure huyết thanh mmol/L

Tiền sử đỏi thỏo đường Cú/khụng SCr àmol/L

Phương pháp xử lý số liệu

The collected data was processed using biostatistical algorithms with the assistance of Minitab version 19 and R version 3.4.1, utilizing software packages such as "BMA," "glmnet," "pROC," "ResourceSelection," "HDCI," and "rms."

Biến liên tục có thể được mô tả thông qua số trung bình và độ lệch chuẩn, hoặc số trung vị và khoảng tứ phân vị Để kiểm định phân phối chuẩn, sử dụng phép kiểm Kolmogorov – Smirnov cho mẫu lớn (n > 50) và Shapiro – Wilk cho mẫu nhỏ (n < 50) Đối với biến phân loại, tần số và tỷ lệ phần trăm là các chỉ số mô tả chính.

Phép kiểm thống kê được sử dụng để so sánh sự khác biệt trong các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị giữa nhóm bệnh nhân có và không có tổn thương thận cấp Các phương pháp kiểm tra bao gồm kiểm định c 2 hoặc kiểm định chính xác Fisher cho biến độc lập là biến định danh; t-student cho biến độc lập là biến liên tục phân phối chuẩn; và Mann – Whitney cho biến độc lập là biến liên tục phân phối không chuẩn hoặc biến định cấp Với mức ý nghĩa 0,05 và độ tin cậy 95%, sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

Biến tiên lượng trong mô hình được mã hoá tùy theo tính chất của biến, cụ thể:

Biến phân loại chỉ nhận một số giá trị nhất định và được mã hoá thành nhiều phân nhóm khác nhau, với k phân nhóm thể hiện bằng (k-1) tham số trong phương trình hồi quy Khi k ≥ 3, có thể cân nhắc hợp nhất một số phân nhóm để giảm số lượng phân nhóm của biến phân loại, từ đó tránh lãng phí tham số trong phương trình hồi quy.

Biến liên tục có thể được mã hóa thành biến phân loại với nhiều phân nhóm giá trị khác nhau, bao quát toàn bộ khoảng giá trị mà biến số đó có thể nhận Ngoài ra, nó cũng có thể được thể hiện bằng hàm bậc nhất trong phương trình hồi quy, giúp duy trì tính liên tục với giả định rằng sự tương quan với kết cục tiên lượng là tuyến tính.

Hàm đa thức phân số có thể thay thế hàm bậc nhất để thể hiện mối tương quan phi tuyến giữa biến liên tục và kết cục nghiên cứu, nhằm cải thiện khả năng tiên lượng của mô hình Tuy nhiên, việc mã hoá biến liên tục thành biến phân loại có thể dẫn đến mất thông tin, và việc sử dụng hàm đa thức phân số tiêu tốn thêm tham số Do đó, các biến liên tục được chọn để xây dựng mô hình thường được mã hoá là biến định lượng trong mối tương quan tuyến tính giả định với kết cục nghiên cứu, nhằm hạn chế tình trạng mô hình tiên lượng quá khớp trên tập dữ liệu xây dựng nhưng kém ổn định ở các tập dữ liệu mới, đặc biệt khi cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ.

Phân tích mối liên quan giữa các biến độc lập và khả năng xảy ra tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt hoá trị cisplatin đầu tiên được thực hiện thông qua hồi quy logistic.

Lựa chọn biến tiên lượng trong mô hình bằng phương pháp BMA. Ước tính hệ số hồi quy của các biến tiên lượng bằng hồi quy Lasso.

Khả năng tiên lượng của mô hình được đánh giá thông qua hai tiêu chí:

Độ phân định được đo lường qua chỉ số concordance (c-statistic), tương đương với diện tích dưới đường cong (AUC) của biểu đồ ROC khi biến phụ thuộc là biến phân loại hai giá trị Biểu đồ ROC có trục tung thể hiện tỷ lệ dương tính thật (độ nhạy) và trục hoành thể hiện tỷ lệ dương tính giả (1 trừ cho độ đặc hiệu) AUC được coi là sự dung hoà giữa tỷ lệ dương tính thật và tỷ lệ dương tính giả, với ý nghĩa khác nhau tùy theo từng mức giá trị thu được.

Bảng 2.3 Đánh giá độ phân định của mô hình tiên lượng

Diện tích dưới đường cong ROC Ý nghĩa

Độ chính xác của mô hình được thể hiện qua biểu đồ, trong đó các giá trị xác suất tiên lượng và xác suất thực tế của biến cố được biểu diễn trên trục x và trục y Để đánh giá độ chính xác này, người ta sử dụng chỉ số Brier (Brier Score) và kiểm định Hosmer – Lemeshow Chỉ số Brier được định nghĩa là tổng bình phương phần dư trung bình.

Trong đó, ri = yi – pi là phần dư, thể hiện sự chênh lệch giữa xác suất thực tế (yi) và xác suất tiên lượng (pi) của đối tượng i Chỉ số Brier có giá trị nằm trong khoảng [0 – ].

1] với giá trị càng thấp thì mô hình có giá trị tiên lượng càng gần với giá trị quan sát.

Kiểm định Hosmer - Lemeshow đánh giá sự nhất quán giữa xác suất tiên lượng từ mô hình và xác suất quan sát thực tế Với ngưỡng ý nghĩa 0,05, nếu p ≥ 0,05, sự khác biệt giữa hai xác suất là không đáng kể, mô hình được chấp nhận; ngược lại, nếu p < 0,05, mô hình sẽ bị loại bỏ.

Nội kiểm mô hình tiên lượng bằng kỹ thuật bootstrap với số mẫu bootstrap là

Bài viết này trình bày 500 mẫu nhằm điều chỉnh giá trị AUC và xác định mức độ khác biệt tuyệt đối giữa giá trị quan sát và giá trị thực tế khi áp dụng mô hình tiên lượng cho quần thể bệnh nhân mới.

Nguy cơ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau hoá trị đợt đầu tiên bằng cisplatin có thể được ước tính bằng:

- Công thức hồi quy đầy đủ:

Xác suất xảy ra tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư điều trị bằng cisplatin được ký hiệu là p, trong khi xác suất không xảy ra tổn thương thận cấp là q = (1 – p).

Phương trình hồi quy logistic có dạng:

Logit (p) được định nghĩa là LogeOdds, tương đương với Loge(S T), trong đó S T là tỷ số Odds của kết cục đánh giá Các biến số độc lập x1, x2,… đại diện cho các yếu tố tiên lượng Hệ số hồi quy từng phần b1 của yếu tố x1 được tính toán khi đã kiểm soát các yếu tố x2, x3,… xn, trong khi b2 là hệ số hồi quy từng phần của yếu tố x2 cũng đã được kiểm soát bởi các yếu tố x1, x3,… xn Hằng số a đóng vai trò quan trọng trong mô hình này.

Đối với mỗi bệnh nhân được khảo sát, chúng tôi sẽ thay thế lần lượt các giá trị x1, x2,… vào phương trình để tính toán Logit (p), từ đó ước lượng xác suất xảy ra tổn thương thận cấp ở bệnh nhân đó.

Các bước tiến hành nghiên cứu

Các bước tiến hành và phương pháp xử lý số liệu tương ứng được tóm tắt như sau.

Biểu đồ 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu

Bệnh nhân nhập Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh

Biến số trong nghiên cứu

Bước 1: Xác định bệnh nhân nghiên cứu

Bước 2: Thu thập số liệu

Bước 3: Xử lý số liệu

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị

Xây dựng và nội kiểm mô hình tiên lượng

Phép kiểm thống kê: t-student, c 2 , Mann – Whitney

Phân tích đơn biến Lựa chọn biến tiên lượng Ước tính hệ số hồi quy Đánh giá khả năng tiên lượng

Nội kiểm mô hình Trình bày mô hình

Hồi quy logistic Phương pháp BMA Hồi quy Lasso AUC + Brier + Hosmer – Lemeshow

Kỹ thuật bootstrapCông thức hồi quy + Bảng xác suất

Đạo đức nghiên cứu

Đề cương và quy trình nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học của Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh (số 679/HĐĐĐ-ĐHYD) và Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh (số 576/BVUB-HĐĐĐ) phê duyệt.

Thông tin cá nhân của bệnh nhân được bảo mật tuyệt đối Trong danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu, tên bệnh nhân được ghi theo định dạng họ, chữ lót và tên, với tên được viết hoa chữ cái đầu và theo sau là dấu chấm (phụ lục 2).

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm quần thể nghiên cứu

3.1.1 Tỷ lệ tổn thương thận cấp sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin

Trong nghiên cứu với 616 bệnh nhân, theo tiêu chuẩn KDIGO hoặc KDIGO mở rộng, có 74 bệnh nhân bị tổn thương thận cấp sau hoá trị lần đầu bằng cisplatin, tương đương tỷ lệ 12% Cụ thể, 64 bệnh nhân có tổn thương thận cấp mức độ 1, 9 bệnh nhân ở mức độ 2, và chỉ 1 bệnh nhân bị tổn thương thận cấp mức độ 3 Mức độ tổn thương thận cấp được minh họa trong biểu đồ 3.2.

Biểu đồ 3.2 trình bày phân loại tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn KDIGO Nhận xét cho thấy, phần lớn bệnh nhân trải qua tổn thương thận cấp sau khi điều trị bằng cisplatin ở mức độ 1, chiếm tỷ lệ 86,5% Xác suất mắc tổn thương thận cấp ở mức độ 2 cũng được đề cập.

Tổng số trường hợp ghi nhận tổn thương thận cấp ở cả hai mức độ chỉ chiếm 13,5% và 1,7% trong tổng số bệnh nhân được nghiên cứu.

Trong số bệnh nhân mắc tổn thương thận cấp (%) Trong mẫu nghiên cứu (%)

Mức độ 1Mức độ 2Mức độ 3

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tiền sử

Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng của quần thể nghiên cứu

Biến số Mẫu nghiên cứu n = 616

BMI (kg/m 2 ) 22,3 (2,0) ả 22,4 (2,0) 22,2 (2,0) 0,569 c Huyết áp tâm thu (mmHg) 128 [122 – 133] 127 [121 – 131] 128 [122 – 133] 0,223 b Huyết áp tâm trương (mmHg) 76 [72 – 82] 76 [73 – 83] 76 [71 – 80] 0,145 b

Phép kiểm thống kê: a kiểm định c 2 , b kiểm định Mann – Whitney, c kiểm định t – student.

Biến được phân loại thành hai loại: biến phân loại, được thể hiện bằng tần số (tỷ lệ phần trăm), và biến liên tục, được thể hiện bằng trung bình (độ lệch chuẩn) nếu có phân phối chuẩn, hoặc bằng trung vị (khoảng tứ phân vị) nếu không có phân phối chuẩn Dữ liệu khuyết có tổng số 89 mẫu.

AKI (acute kidney injury) – tổn thương thận cấp; BMI (body mass index) – chỉ số khối cơ thể.

Mặc dù nam giới chiếm khoảng 2/3 mẫu nghiên cứu, giới tính không tạo ra sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân có và không có tổn thương thận cấp (p > 0,05) Tuy nhiên, tuổi trung vị của nhóm bệnh nhân có tổn thương thận cấp (61 tuổi) cao hơn so với nhóm còn lại (49 tuổi) với p < 0,05 Quần thể bệnh nhân có chỉ số BMI trung bình là 22,3, và các chỉ số huyết áp tâm thu và tâm trương đều dưới 130/80 mmHg Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm bệnh nhân sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin.

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử bệnh lý, xã hội và sử dụng thuốc của quần thể nghiên cứu

Biến số Mẫu nghiên cứu n = 616

Tăng huyết áp (có) * 180 (29,2) 29 (39,2) 151 (27,9) 0,044 a Đái tháo đường (có) * 159 (25,8) 27 (36,5) 132 (24,4) 0,025 a

Thuốc lá/thuốc lào (có) * 118 (19,2) 22 (29,7) 96 (17,7) 0,014 a

Rượu bia (có) * 102 (16,6) 17 (23,0) 85 (15,7) 0,114 a Thuốc có ảnh hưởng chức năng thận (có) * :

Phép kiểm thống kê: a kiểm định c 2 , b kiểm định Mann – Whitney, c kiểm định t – student.

Biến được phân loại thành hai loại: biến phân loại, được thể hiện bằng tần số (tỷ lệ phần trăm), và biến liên tục, được thể hiện bằng trung bình (độ lệch chuẩn) nếu có phân phối chuẩn, hoặc bằng trung vị (khoảng tứ phân vị) nếu không có phân phối chuẩn.

Acute kidney injury (AKI) refers to a sudden decline in kidney function, while angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) are medications that inhibit the enzyme responsible for converting angiotensin Angiotensin II receptor blockers (ARB) are drugs that block the action of angiotensin II, and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are medications used to reduce inflammation without steroids.

Trong số các bệnh lý ảnh hưởng đến chức năng thận, tăng huyết áp và đái tháo đường là hai bệnh đồng mắc chủ yếu, với khoảng 10% bệnh nhân mắc các bệnh lý khác Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp và đái tháo đường trong nhóm có tổn thương thận cấp lần lượt là 39,2% và 36,5%, cho thấy sự chênh lệch 1,5 lần giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Điều này cho thấy bệnh nhân có tổn thương thận cấp sau hóa trị bằng cisplatin thường có xu hướng mắc kèm tăng huyết áp hoặc đái tháo đường Gần 1/5 số bệnh nhân nghiên cứu có tiền sử sử dụng thuốc lá hoặc rượu bia, trong đó nhóm có biến cố có xu hướng sử dụng thuốc lá nhiều hơn (p < 0,05), trong khi việc tiêu thụ rượu bia không khác biệt giữa hai nhóm.

Tiền sử sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm bệnh nhân (p < 0,05) Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định dùng thuốc ở nhóm có tổn thương thận cấp cao gấp 1,5 lần so với nhóm còn lại, với thuốc thường gặp nhất là lợi tiểu, chiếm 15,7%, chủ yếu là furosemide.

3.1.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng

Bảng 3.3 Đặc điểm cận lâm sàng của quần thể nghiên cứu

Biến số Mẫu nghiên cứu n = 616

5,3 [3,8 – 6,7] 0,321 b AST (U/L) 23 [15 – 35] 25 [15 – 34] 23 [15 – 36] 0,734 b ALT (U/L) 15 [10 – 23] 15 [13 – 20] 16 [10 – 24] 0,758 b Hematocrit (%) 40 [36 – 45] 40 [36 – 45] 40 [36 – 45] 0,983 b Hemoglobin (g/dL) 14,0 (1,6) 14,0 (1,8) 14,0 (1,6) 0,824 c

Số lượng bạch cầu trung tính (10 3 /mm 3 )

91,3 [72,7 – 96,6] 0,103 c SCr sau hoá trị đợt 1

Phép kiểm thống kê: a kiểm định c 2 , b kiểm định Mann – Whitney, c kiểm định t – student.

Biến được phân loại thành hai loại: biến phân loại, được thể hiện bằng tần số (tỷ lệ phần trăm), và biến liên tục, được thể hiện bằng trung bình (độ lệch chuẩn) nếu có phân phối chuẩn, hoặc bằng trung vị (khoảng tứ phân vị) nếu không có phân phối chuẩn.

Acute kidney injury (AKI) refers to the sudden impairment of kidney function, which can be assessed using various biomarkers Key indicators include alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels, which help evaluate liver function, while the estimated glomerular filtration rate (eGFR) provides an estimate of kidney filtration efficiency Additionally, serum creatinine (SCr) concentration is a critical measure for assessing kidney health.

Trước khi điều trị bằng cisplatin, chức năng thận của hai nhóm bệnh nhân tương đối đồng nhất với giá trị trung vị SCr là 62,2 àmol/L và eGFR là 89,5 ml/phút/1,73m² (p > 0,05) Tuy nhiên, sau đợt hoá trị đầu tiên, giá trị SCr trung vị tăng lên 90 àmol/L, đặc biệt cao hơn ở nhóm bệnh nhân có tổn thương thận cấp (p < 0,05) Các chỉ số xét nghiệm sinh hoá và huyết học khác đều nằm trong phạm vi bình thường và không có sự khác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân.

Bảng 3.4 Nồng độ creatinin huyết thanh trước và sau hoá trị cisplatin đợt đầu tiên

Trước hoá trị Sau hoá trị

Trung vị [khoảng tứ phân vị]

Trung vị [khoảng tứ phân vị]

Phép kiểm thống kê: b kiểm định Mann – Whitney.

AKI (acute kidney injury) – tổn thương thận cấp.

So với thời điểm trước hoá trị, nồng độ SCr tăng đáng kể ở nhóm bệnh nhân có tổn thương thận cấp sau khi kết thúc đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin (p < 0,05) Ngược lại, ở nhóm bệnh nhân còn lại, sự chênh lệch nồng độ SCr trước và sau hoá trị không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

3.1.3 Đặc điểm chẩn đoán và điều trị ung thư

Bảng 3.5 Đặc điểm chẩn đoán và điều trị ung thư của quần thể nghiên cứu

Biến số Mẫu nghiên cứu n = 616

- Ung thư đầu và cổ

- Ung thư cổ tử cung

29 (5,4) Truyền cisplatin trong nhiều ngày (có) * 203 (33,0) 21 (28,4) 182 (33,6) 0,372 a Tổng liều cisplatin

MgSO4 trong truyền hoá chất (có) * 350 (56,8) 29 (39,2) 321 (59,2) 0,001 a

Phép kiểm thống kê: a kiểm định c 2 , b kiểm định Mann – Whitney.

Biến được phân loại thành hai loại: biến phân loại, được thể hiện bằng tần số (tỷ lệ phần trăm), và biến liên tục, được thể hiện bằng trung bình (độ lệch chuẩn) nếu có phân phối chuẩn, hoặc bằng trung vị (khoảng tứ phân vị) nếu không có phân phối chuẩn.

Quần thể nghiên cứu bao gồm bệnh nhân mắc nhiều loại ung thư, trong đó ung thư đầu cổ (23,9%) và ung thư phổi (20,9%) chiếm tỷ trọng lớn nhất Hầu hết bệnh nhân được chỉ định hoá trị với phác đồ kết hợp cisplatin và các hoá chất độc tế bào khác như gemcitabin, capecitabin, paclitaxel, docetaxel và 5-fluorouracil Khoảng 1/3 bệnh nhân nhận cisplatin trong nhiều ngày liên tục (2-5 ngày) mà không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm (p > 0,05) Tổng liều cisplatin trung vị trong đợt hoá trị đầu tiên là 90 mg/m², với bệnh nhân có tổn thương thận cấp nhận liều cao hơn một cách có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Hơn 56,8% bệnh nhân được truyền MgSO4 cùng với hoá chất độc tế bào, nhưng chỉ khoảng 39% bệnh nhân có biến cố được truyền MgSO4, thấp hơn so với 59,2% của nhóm không xảy ra biến cố (p < 0,05).

Xây dựng mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp

3.2.1 Xác định biến tiên lượng

Quá trình xác định các biến số trong mô hình tiên lượng dựa trên các nghiên cứu liên quan và tính phổ biến, sẵn có trong hồ sơ bệnh án Bảng 3.7 tổng kết các biến số được chọn và loại trừ, kèm theo lý do cụ thể.

Bảng 3.7 Xác định biến tiên lượng Biến số về đặc điểm của bệnh nhân

Tần suất ghi nhận trong y văn thấp; thông tin không đầy đủ hoặc khó bảo đảm sự chính xác trong hồ sơ bệnh án

Tiền sử bệnh lý – xã hội – sử dụng thuốc

Tăng huyết áp Đái tháo đường Bệnh lý tim mạch khác (suy tim sung huyết, xơ vữa động mạch vành, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim)

Tần suất ghi nhận trong mẫu nghiên cứu thấp

Thiếu máu Tần suất ghi nhận trong mẫu nghiên cứu thấp

Bệnh thận mạn Thuộc tiêu chí loại trừ

Sử dụng thuốc ảnh hưởng chức năng thận (NSAID, vancomycin, lợi tiểu, ACEI/ARB, aminoglycoside)

Cận lâm sàng eGFR nền eCrCl nền hoặc SCr nền Không là chỉ số ưu tiên trong đánh giá chức năng thận

Hạ albumin huyết, albumin niệu Thông tin không đầy đủ trong hồ sơ bệnh án

Hạ natri huyết Thông tin không đầy đủ trong hồ sơ bệnh án

Tăng bilirubin trong huyết thanh Thông tin không đầy đủ trong hồ sơ bệnh án

Biến số về chẩn đoán và điều trị ung thư

Truyền cisplatin trong nhiều ngày (so với 1 ngày)

Chú thích: biến được lựa chọn đưa vào xây dựng mô hình.

ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitors) – thuốc ức chế men chuyển; ARB (angiotensin

Angiotensin II receptor blockers (ARBs) are medications that inhibit the action of angiotensin II The body mass index (BMI) is a measure used to assess body weight relative to height Estimated creatinine clearance (eCrCl) refers to the calculated rate at which creatinine is cleared from the bloodstream, while the estimated glomerular filtration rate (eGFR) indicates kidney function by estimating the filtration rate of the glomeruli Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a class of medications used to reduce inflammation and pain without the use of steroids Serum creatinine (SCr) is a blood test that measures the level of creatinine in the serum, providing insight into kidney health.

Mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin được xây dựng dựa trên các yếu tố như giới tính, tuổi tác, tiền sử tăng huyết áp, đái tháo đường, sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận, eGFR nền, thời gian truyền cisplatin và tổng liều cisplatin cùng với MgSO4 trong quá trình truyền hoá chất.

Biến liên tục: tuổi, eGFR nền và tổng liều cisplatin.

Biến phân loại bao gồm giới tính, tiền sử tăng huyết áp, tiền sử đái tháo đường, tiền sử sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận, và việc truyền cisplatin trong nhiều ngày, cũng như việc sử dụng MgSO4 trong quá trình truyền hóa chất.

3.2.2 Mối liên quan giữa biến tiên lượng và chỉ tiêu nghiên cứu

Mối liên quan giữa các biến tiên lượng và sự xuất hiện tổn thương thận cấp được phân tích thông qua hồi quy logistic đơn biến Tỷ suất chênh (odds ratio - OR) và khoảng tin cậy 95% (95% CI) được ước tính cho từng biến, với kết quả được tóm tắt trong bảng 3.8.

Bảng 3.8 Phân tích đơn biến giữa biến tiên lượng và chỉ tiêu nghiên cứu

Biến số OR (95% CI) Trị số p

Tiền sử tăng huyết áp (có) 2,42 (1,21 – 4,82) 0,013

Tiền sử đái tháo đường (có) 6,53 (2,38 – 10,44) < 0,001

Tiền sử sử dụng thuốc có ảnh hưởng chức năng thận (có)

Truyền cisplatin trong nhiều ngày (có) 1,21 (0,63 – 2,31) 0,568 Tổng liều cisplatin (+10 mg/m 2 ) 1,31 (1,15 – 1,49) < 0,001

MgSO4 trong truyền hoá chất (có) 0,16 (0,08 – 0,30) < 0,001

95% CI (95% confidence interval) – khoảng tin cậy 95%; eGFR (estimated glomerular filtration rate) – tốc độ lọc cầu thận ước tính; OR (odds ratio) – tỷ suất chênh.

Nhận xét: Trong số các biến tiên lượng lựa chọn đưa vào mô hình, giới tính

Nghiên cứu cho thấy rằng các yếu tố như tiền sử sử dụng thuốc, ảnh hưởng chức năng thận và truyền cisplatin trong nhiều ngày không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với sự xuất hiện tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau hoá trị lần đầu bằng cisplatin (p > 0,05) Tuy nhiên, các biến khác đều cho thấy mối liên quan có ý nghĩa Đặc biệt, bệnh nhân ung thư có tiền sử mắc các bệnh lý ảnh hưởng đến chức năng thận có nguy cơ cao hơn gặp phải biến cố tổn thương thận cấp sau hoá trị bằng cisplatin, trong đó bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp có nguy cơ mắc tổn thương thận cấp cao gấp khoảng 2,5 lần.

Bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường có nguy cơ mắc tổn thương thận cấp cao gấp hơn 6 lần so với những người không có tiền sử này (OR = 6,53; p < 0,05) Sử dụng MgSO4 trong quá trình truyền hóa chất giúp giảm 84% khả năng mắc tổn thương thận cấp (OR = 0,16; p < 0,05) Mỗi 10 tuổi tăng thêm làm tăng khoảng 3,5 lần nguy cơ mắc tổn thương thận cấp (p < 0,05) Ngoài ra, mỗi 10 mg/m² tăng thêm trong tổng liều cisplatin cũng làm tăng nguy cơ mắc tổn thương thận cấp khoảng 30% (p < 0,05) Ngược lại, nếu eGFR nền tăng thêm 10 ml/phút/1,73m², nguy cơ xuất hiện tổn thương thận cấp sẽ giảm khoảng 35%.

3.2.3 Lựa chọn biến tiên lượng trong mô hình

Các biến tiên lượng đã được đưa vào phân tích đa biến bằng hồi quy logistic để đánh giá sự xuất hiện tổn thương thận cấp sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin Phương pháp BMA được áp dụng nhằm lựa chọn các biến tiên lượng quan trọng và xác định mô hình tối ưu Kết quả phân tích bằng BMA đã xác định 8 mô hình, trong đó có 5 mô hình tối ưu nhất.

Tuổi Tiền sử tăng huyết áp Tiền sử đái tháo đường Tiền sử sử dụng thuốc eGFR nền Truyền cisplatin trong nhiều ngày

Tổng liều cisplatin MgSO4 trong truyền hoá chất

Biểu đồ 3.4 Kết quả chọn mô hình tối ưu theo phương pháp BMA

Các mô hình tiên lượng được chọn bởi phương pháp BMA được thể hiện trên trục ngang, trong khi các biến tiên lượng được thể hiện trên trục dọc Chiều dài của mỗi dải màu trong biểu đồ tương ứng với tần suất xuất hiện của biến tiên lượng trong tất cả các mô hình khả dĩ Dải màu đỏ chỉ ra hệ số hồi quy dương, trong khi dải màu xanh chỉ ra hệ số hồi quy âm Mô hình xếp hạng 1 được đánh giá là tốt nhất trong 5 mô hình tối ưu, với 4 biến tiên lượng: tuổi, tiền sử đái tháo đường, tổng liều cisplatin và MgSO4 trong truyền hoá chất, tất cả đều có tần suất xuất hiện 100% (dải màu liên tục) Điều này cho thấy kiểm định Wald đối với các hệ số hồi quy đều có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Các mô hình 2, 3 và 4 đều bao gồm 5 biến tiên lượng, trong khi mô hình 5 có số biến tiên lượng nhiều nhất là 6 biến.

Phương pháp BMA cung cấp các giá trị hệ số hồi quy ước tính cùng với các thông số liên quan của năm mô hình tối ưu nhất, được trình bày chi tiết trong bảng 3.9.

Bảng 3.9 5 mô hình tối ưu lựa chọn bởi phương pháp BMA

BIC (Bayesian Information Criterion) là chỉ số đo lường sự cân bằng giữa độ phức tạp và khả năng dự đoán của mô hình, trong khi eGFR (tốc độ lọc cầu thận ước tính) phản ánh hiệu suất lọc của thận.

Xác suất hậu định: xác suất xuất hiện mô hình trong 100 phép thử lặp lại

Mô hình 1 Mô hình 2 Mô hình 3 Mô hình 4 Mô hình 5

Tiền sử tăng huyết áp (có) 3,6

Tiền sử đái tháo đường (có) 100 1,412 1,426 1,441 1,432 1,431

Tiền sử sử dụng thuốc có ảnh hưởng chức năng thận (có) 19,5 0,794 0,815 eGFR nền (ml/phút/1,73m 2 ) 9,0 -0,016

Truyền hoá chất trong nhiều ngày (có) 3,6

MgSO4 trong truyền hoá chất

Kết quả phân tích đa biến bằng hồi quy logistic của phương pháp BMA cho thấy mối liên quan giữa một số biến tiên lượng và kết cục nghiên cứu đã thay đổi so với phân tích đơn biến Cụ thể, tiền sử tăng huyết áp không còn có ý nghĩa thống kê liên quan đến tổn thương thận cấp, mặc dù trước đó được xác định là có tương quan mạnh Biến số giá trị nền eGFR chỉ xuất hiện 9% trong các phép thử và chỉ được chọn trong mô hình 4, mặc dù phân tích đơn biến cho thấy p < 0,001 Ngược lại, biến giới tính và tiền sử sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận vẫn xuất hiện trong khoảng 20% các mô hình khả dĩ và được chọn làm biến tiên lượng trong các mô hình 2, 3 và 5.

Mô hình 1 được xác định là mô hình tối ưu nhất để dự đoán tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt hóa trị đầu tiên bằng cisplatin Mô hình này có chỉ số BIC thấp nhất, với chỉ 4 biến số và xác suất hậu định cao nhất trong số 5 mô hình được nghiên cứu Các biến tiên lượng nguy cơ tổn thương thận cấp sau hóa trị bằng cisplatin ở bệnh nhân ung thư trong mô hình 1 bao gồm:

Biến liên tục: tuổi, tổng liều cisplatin;

Biến phân loại: tiền sử đái tháo đường, MgSO4 trong truyền hoá chất

3.2.4 Ước tính hệ số hồi quy của biến tiên lượng

Phương pháp Lasso được áp dụng để ước lượng hệ số hồi quy cho các biến tiên lượng trong mô hình tối ưu, với hệ số phạt l nhằm ngăn chặn hiện tượng quá khớp của mô hình trên tập dữ liệu huấn luyện.

Kết quả xác định hệ số l được thể hiện ở biểu đồ 3.5

Biểu đồ 3.5 thể hiện mối liên hệ giữa loge(l) và chỉ số deviance trong mô hình hồi quy logistic Phần trên của biểu đồ cho thấy số biến số có ảnh hưởng, tức là hệ số hồi quy khác 0 sau khi áp dụng hệ số phạt Biểu đồ có hai đường thẳng đứt đoạn, với điểm cắt trên trục ngang lần lượt là log của giá trị l tương ứng với chỉ số deviance thấp nhất (lambda.min) và log của lambda.min cộng thêm 1 sai số chuẩn (lambda.1se) Hệ số l được chọn có thể là lambda.min hoặc lambda.1se, nhằm cân bằng giữa tính phức tạp và khả năng tiên lượng của mô hình Theo biểu đồ, cả hai giá trị l đều cho thấy mô hình có 4 biến số, do đó hệ số l được chọn để ước tính hệ số hồi quy là lambda.min, giúp chỉ số deviance đạt giá trị thấp nhất, với kết quả từ R cho biết lambda.min = 0,00924.

BÀN LUẬN

Đặc điểm quần thể nghiên cứu

4.1.1 Tỷ lệ tổn thương thận cấp sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin

Tỷ lệ xuất hiện tổn thương thận cấp ở bệnh nhân sau hoá trị bằng cisplatin là 12%, tương đồng với nghiên cứu của Motwani (13,6% và 11,6%) và Miyoshi (12,7%), nhưng thấp hơn so với tỷ lệ 30-40% của Latcha, Kidera, và Mohri, và cao hơn so với 6-7% trong các nghiên cứu của Miyoshi và Liu Sự dao động này có thể do sự không đồng nhất giữa các quần thể nghiên cứu và tiêu chuẩn định nghĩa tổn thương thận cấp khác nhau, gây khó khăn trong việc so sánh kết quả giữa các nghiên cứu.

Hai tiêu chuẩn chẩn đoán phổ biến trong nghiên cứu tổn thương thận cấp do hoá trị bằng cisplatin là CTCAE phiên bản 4.0 của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ và tiêu chuẩn KDIGO của Hội Thận học Quốc tế Cả hai tiêu chuẩn đều có điểm chung về mức tăng giá trị SCr trong định nghĩa tổn thương thận cấp Tuy nhiên, tiêu chuẩn KDIGO quy định mốc thời gian chẩn đoán là 48 giờ hoặc 7 ngày, trong khi CTCAE không đưa ra mốc thời gian cụ thể Do đó, các nghiên cứu sử dụng CTCAE áp dụng các giới hạn thời gian khác nhau, từ 7 đến 14 ngày hoặc kéo dài đến trước đợt hoá trị cisplatin thứ 2, tùy thuộc vào bối cảnh nghiên cứu.

Trong nghiên cứu này, tiêu chuẩn KDIGO được sử dụng để định nghĩa tổn thương thận cấp, dựa trên sự thống nhất từ các định nghĩa trước đó như RIFLE và Acute Kidney Injury Network (AKIN) Tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn KDIGO đã được xác nhận là một yếu tố tiên lượng độc lập đối với tử vong liên quan đến tổn thương thận cấp sau hóa trị bằng cisplatin ở bệnh nhân ung thư Việc áp dụng tiêu chuẩn KDIGO mở rộng giúp khắc phục những hạn chế về thời gian trong chẩn đoán tổn thương thận cấp, cho phép nhận diện những bệnh nhân có mức tăng SCr vượt quá 50% trong vòng 2 tuần, mặc dù không được chẩn đoán theo tiêu chuẩn KDIGO, nhưng vẫn có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận đáng kể Tiêu chuẩn này cũng tạo điều kiện thuận lợi cho các nghiên cứu hồi cứu khi thiếu dữ liệu cần thiết.

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị của bệnh nhân ung thư có xuất hiện tổn thương thận cấp sau hoá trị đợt đầu tiên bằng cisplatin 4.1.2.1 Đặc điểm lâm sàng

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ nam giới trong nhóm bệnh nhân có tổn thương thận cấp sau hóa trị bằng cisplatin là 63,5%, gần tương đương với tỷ lệ nam giới trong mẫu nghiên cứu (65,7%) Sự chênh lệch phân bố giới tính trong nhóm bệnh nhân có tổn thương thận cấp và toàn bộ mẫu nghiên cứu cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu trước đây của Mohri (75%, 80,5%), Miyoshi (83,6%, 77%), Liu (72,7%, 75,7%) và Kidera (76,3%, 77%) Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về giới tính giữa nhóm bệnh nhân có và không xảy ra biến cố (p > 0,05).

Phân tích đơn biến giữa giới tính và sự xuất hiện tổn thương thận cấp sau hoá trị cisplatin không cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê (OR = 1,06; p > 0,05) Khi điều chỉnh cho các yếu tố nguy cơ khác trong phân tích đa biến, giới tính chỉ chiếm khoảng 20% trong tất cả các mô hình khả dĩ Khuynh hướng này cũng được xác nhận qua nhiều nghiên cứu khác về yếu tố nguy cơ của tổn thương thận cấp liên quan đến cisplatin, không chỉ trong đợt hoá trị đầu tiên mà còn qua nhiều đợt hoặc toàn bộ liệu trình điều trị Trong việc xây dựng mô hình tiên lượng tối ưu, giới tính không được chọn là biến tiên lượng có ý nghĩa Các mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp sau hoá trị bằng cisplatin của Motwani và Higuchi cũng không xác lập vai trò tiên lượng có ý nghĩa cho biến số giới tính.

Vai trò của giới tính trong tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau hoá trị bằng cisplatin vẫn còn nhiều mâu thuẫn Nghiên cứu của Uchida cho thấy độc tính thận sau hoá trị cisplatin có xu hướng cao hơn ở nam giới, trong khi nghiên cứu của Chen chỉ ra rằng phụ nữ tiền mãn kinh (44 – 55 tuổi) có nguy cơ gặp biến cố thận cao hơn 1,28 lần so với nam giới cùng độ tuổi (p = 0,033) Tuy nhiên, giới tính không được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập trong tổn thương thận cấp (p = 0,052) Sự khác biệt giữa các nghiên cứu có thể do phương pháp phân tích đa biến bất đối xứng của Uchida, thiếu thông tin lâm sàng và cận lâm sàng đã khiến nhóm tác giả không thể áp dụng tiêu chuẩn KDIGO để định nghĩa tổn thương thận cấp.

Tuổi trung vị của quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu này là 52 tuổi, tương tự như nghiên cứu của Latcha (51 tuổi) và thấp hơn mức 60 – 65 tuổi trong một số nghiên cứu khác Đối với nhóm bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận cấp sau hoá trị cisplatin đợt đầu tiên, độ tuổi trung vị là 61 tuổi, không khác biệt nhiều so với các nghiên cứu khác (61 - 65 tuổi) Sự khác biệt giữa hai độ tuổi trung vị của hai nhóm bệnh nhân có và không xảy ra biến cố đã được chứng minh là có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Điều này cho thấy bệnh nhân cao tuổi có xu hướng gặp phải biến cố tổn thương thận cấp liên quan đến hoá trị bằng cisplatin nhiều hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

Mỗi 10 tuổi tăng thêm, nguy cơ mắc tổn thương thận cấp tăng khoảng 3,5 lần theo phân tích đơn biến (p < 0,05) và khoảng 1,7 lần sau khi điều chỉnh cho các yếu tố nguy cơ khác Độ tuổi được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập trong nghiên cứu của Latcha và Ayed, nhưng không được ghi nhận trong một số nghiên cứu khác.

Trong nghiên cứu xây dựng mô hình tiên lượng tối ưu, độ tuổi được xác định là một biến tiên lượng quan trọng (bảng 3.9 và 3.10) Biến này cũng được nhóm tác giả Motwani và cộng sự đưa vào mô hình, nhưng lại không được lựa chọn trong mô hình của Higuchi và cộng sự.

Khảo sát cho thấy tuổi tác ảnh hưởng đáng kể đến độc tính trên thận của cisplatin, với nguy cơ tác dụng phụ ở bệnh nhân cao tuổi (từ 55 tuổi trở lên) gấp 1,43 lần so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn (p < 0,001) Đặc biệt, nguy cơ này cao hơn ở người Châu Á (RR = 2,63; p < 0,01) so với người Châu Âu (RR = 1,60; p = 0,15) và người Bắc Mỹ (RR = 1,05; p = 0,66) Ngoài ra, tuổi tác cũng được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập gây tổn thương thận cấp trong nhiều bối cảnh lâm sàng khác, bao gồm điều trị nội trú và một số phẫu thuật.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ tuổi của bệnh nhân là yếu tố quan trọng cần xem xét trong các chế độ điều trị có nguy cơ gây tổn thương thận cấp.

Nghiên cứu này khác biệt so với các nghiên cứu khác chủ yếu do cỡ mẫu và quần thể đích Bên cạnh đó, sự khác nhau trong chất lượng chăm sóc sức khỏe, cũng như các chương trình tầm soát và sàng lọc bệnh ung thư giữa các quốc gia và khu vực, cũng góp phần làm tăng sự khác biệt trong kết quả nghiên cứu.

Chỉ số BMI trung bình của mẫu nghiên cứu là 22,3, nằm trong giới hạn bình thường, tương tự như các nghiên cứu trước đây trên cư dân Châu Á tại Trung Quốc và Nhật Bản Chỉ số này thấp hơn so với quần thể nghiên cứu chủ yếu là người Châu Mỹ, với BMI lần lượt là 26,6 và 27 Không có sự khác biệt đáng kể về chỉ số BMI giữa hai nhóm bệnh nhân được phân loại theo sự xuất hiện tổn thương thận cấp sau hóa trị bằng cisplatin (p > 0,05).

Hầu hết các nghiên cứu không xác định được vai trò của chỉ số BMI trong mối liên quan với các biến cố thận khi điều trị bằng cisplatin Tuy nhiên, nghiên cứu của nhóm tác giả Higuchi đã chỉ ra rằng BMI là một trong năm yếu tố tiên lượng có ý nghĩa (p).

Xây dựng mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp

Nghiên cứu này xây dựng mô hình tiên lượng nguy cơ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin, nhằm xác định vai trò của các yếu tố nguy cơ mà không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gây nhiễu từ các đợt hoá trị liên tiếp Mô hình được phát triển dựa trên các biến dễ thu thập từ lâm sàng hoặc hồ sơ bệnh án Sự kết hợp và hiệu chỉnh lẫn nhau của các biến số trong mô hình nhấn mạnh ảnh hưởng tổng hoà của tất cả các yếu tố nguy cơ, thay vì chỉ dựa vào một biến số duy nhất để tiên lượng nguy cơ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư hoá trị bằng cisplatin.

Nghiên cứu này sử dụng các công thức ước tính cỡ mẫu từ tác giả Riley và cộng sự để đảm bảo mô hình đạt độ ổn định và tin cậy khi áp dụng trên các tập dữ liệu khác Mục tiêu của nhóm tác giả là xây dựng một phương pháp ước tính cỡ mẫu cho nghiên cứu mô hình tiên lượng có cơ sở khoa học vững chắc hơn so với quy luật event-per-variable (EPV) hiện đang phổ biến Theo quy luật EPV, kích thước mẫu tối thiểu cần có ít nhất 10 trường hợp xảy ra biến cố cho mỗi biến số trong phương trình hồi quy, tức là EPV ≥ 10 Tuy nhiên, quy luật này đã được chứng minh là không có mối tương quan mạnh với khả năng tiên lượng của mô hình.

Việc ước tính cỡ mẫu dựa trên quy luật EPV gặp phải vấn đề thiếu nhất quán trong việc lựa chọn giá trị ngưỡng Mặc dù giá trị EPV ≥ 10 thường được sử dụng làm căn cứ để ước tính cỡ mẫu trong nhiều nghiên cứu, một số tác giả cho rằng có thể giảm ngưỡng này xuống dưới 10, trong khi nhiều tác giả khác lại đề xuất nâng ngưỡng lên 15, 20 hoặc thậm chí 50.

Trong nghiên cứu này, phương pháp ước tính cỡ mẫu theo kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả Riley được áp dụng, dựa trên hai công thức Công thức đầu tiên ước tính cỡ mẫu tối thiểu để tần suất xảy ra biến cố gần đúng nhất với tần suất thực tế trong phạm vi sai số 0,05 Công thức thứ hai được sử dụng để tính toán cỡ mẫu dựa trên các tham số cụ thể.

Cỡ mẫu tối thiểu ước tính là 0,166 để đảm bảo rằng sai số tuyệt đối giữa xác suất tiên lượng và xác suất thực tế không vượt quá 0,05 Độ chính xác trung bình của mô hình tiên lượng phụ thuộc vào ba yếu tố chính: tổng số tham số trong phương trình hồi quy, cỡ mẫu và tần suất xảy ra biến cố Riley và cộng sự đã đề xuất hai công thức khác để ước tính cỡ mẫu nhằm hạn chế tình trạng tiên lượng “quá khớp”, nhưng do hạn chế về nguồn lực, các công thức này không được áp dụng trong nghiên cứu này Thay vào đó, tình trạng tiên lượng “quá khớp” được kiểm soát và hiệu chỉnh thông qua các phương pháp thống kê và kỹ thuật kiểm định tái chọn mẫu bootstrap.

Mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp sau hoá trị bằng cisplatin trong nghiên cứu này có 4 biến tiên lượng, tương đương với nghiên cứu của Motwani nhưng thấp hơn so với 5 biến của Higuchi Trong số các biến này, tuổi và tổng liều cisplatin đã được ghi nhận trong các mô hình trước Đặc biệt, tiền sử đái tháo đường và MgSO4 trong truyền hoá chất là những biến số mới xuất hiện, tạo nên sự khác biệt cho nghiên cứu này so với các nghiên cứu trước đó.

[30], [53] Điều này có thể được giải thích bởi:

- Sự không đồng nhất trong từng đặc điểm, cỡ mẫu của các quần thể đích và định nghĩa tổn thương thận cấp giữa các nghiên cứu

Quá trình lựa chọn biến số trong xây dựng mô hình tiên lượng chịu ảnh hưởng lớn từ tính sẵn có của thông tin trong hồ sơ bệnh án, đặc biệt trong các nghiên cứu hồi cứu Những biến số có thông tin không đầy đủ hoặc tần suất xuất hiện thấp trong mẫu nghiên cứu sẽ không được chọn để xây dựng mô hình Do đó, một số biến số, mặc dù đã được ghi nhận trong y văn như yếu tố hạ albumin huyết liên quan đến nguy cơ tổn thương thận cấp, có thể bị loại trừ.

[53], [85], vẫn bị giới hạn khả năng đưa vào xây dựng mô hình vì thiếu thông tin trong đa số hồ sơ bệnh án

Phương pháp xây dựng mô hình tiên lượng trong nghiên cứu này được thực hiện theo hướng dẫn của Collins và cộng sự, Steyerberg và cộng sự, nhưng sự đa dạng trong các phương pháp gây khó khăn cho việc so sánh giữa các nghiên cứu Hầu hết các nghiên cứu sử dụng hồi quy từng bước, trong đó biến số được chọn hoặc loại bỏ dựa trên giá trị p đã định trước, và phương pháp này phù hợp cho các nghiên cứu có cỡ mẫu lớn Để khắc phục hạn chế về cỡ mẫu, nghiên cứu này áp dụng phương pháp BMA để xác định mô hình tối ưu và ước tính hệ số hồi quy bằng hồi quy Lasso Phương pháp BMA xem xét tất cả các mô hình khả dĩ và xác định tần suất xuất hiện của các biến, giúp khắc phục vấn đề thừa biến Hồi quy Lasso, với khả năng "phạt" hệ số hồi quy về giá trị 0, hạn chế tình trạng mô hình quá khớp và cung cấp kết quả tiên lượng đáng tin cậy hơn Các phương pháp này cũng đã được áp dụng trong các nghiên cứu khác, và thuật toán random forest trong học máy đã có những ứng dụng đầu tiên trong xây dựng mô hình tiên lượng.

Mô hình tiên lượng có thể được trình bày dưới dạng công thức ước tính đầy đủ hoặc qua các hình thức trực quan như hệ điểm, bảng điểm, toán đồ và giao diện tương tác trên website hoặc ứng dụng di động Nghiên cứu này giới thiệu mô hình tiên lượng với công thức đầy đủ và bảng điểm, phân chia xác suất tiên lượng thành 3 nhóm giá trị: 0 – 0,36, < 0,36 – 0,7 và < 0,7 – 1,0 Bảng điểm có ưu điểm dễ hiểu và sử dụng nhờ mã màu, nhưng thông tin của các biến tiên lượng liên tục có thể bị mất khi chuyển đổi thành phân nhóm Do đó, việc tối ưu hóa mô hình tiên lượng trong thực tế nên kết hợp linh hoạt giữa công thức ước tính và bảng điểm Mặc dù việc tạo lập toán đồ hay giao diện tương tác đòi hỏi phức tạp, chỉ một số ít nghiên cứu áp dụng cách trình bày này, trong khi nhiều nghiên cứu khác ưu tiên hệ điểm.

Nghiên cứu này không tiến hành phân tích đường cong quyết định, vì vậy mô hình tiên lượng được đề xuất chỉ nên được coi là công cụ ước tính xác suất tổn thương thận cấp ở bệnh nhân, chứ không phải là công cụ hỗ trợ quyết định trong lâm sàng.

Ưu điểm và nhược điểm của nghiên cứu

Nghiên cứu này là lần đầu tiên tại Việt Nam áp dụng mô hình tiên lượng cho tổn thương thận cấp trong bối cảnh hóa trị bằng cisplatin ở bệnh nhân ung thư, với địa điểm thực hiện tại một cơ sở điều trị chuyên môn cao Quần thể nghiên cứu bao gồm bệnh nhân với nhiều chẩn đoán ung thư khác nhau Các biến tiên lượng trong mô hình đều dễ dàng thu thập trong quá trình thăm khám lâm sàng, tạo tiền đề cho khả năng ứng dụng rộng rãi sau này Nghiên cứu sử dụng các phương pháp mới như BMA và hồi quy Lasso để xây dựng mô hình với các biến tiên lượng quan trọng, đảm bảo tính khả thi khi áp dụng trên dữ liệu mới Kỹ thuật kiểm định tái chọn mẫu bootstrap được sử dụng để nội kiểm mô hình, nhằm tạo ra một mô hình tin cậy và ổn định Cuối cùng, mô hình tiên lượng được chuyển đổi thành bảng xác suất, giúp nhân viên y tế dễ dàng phân loại bệnh nhân theo nguy cơ trong quá trình lập kế hoạch điều trị.

Nghiên cứu hiện tại vẫn còn nhiều hạn chế, bao gồm cỡ mẫu nhỏ và phương pháp hồi cứu trên hồ sơ bệnh án, điều này hạn chế khả năng phát hiện biến tiên lượng Các ngưỡng xác suất cần thiết cho quyết định lâm sàng chưa được xác định, và nghiên cứu chưa xem xét các hóa chất đồng thời với cisplatin cũng như nhóm bệnh nhân có bệnh thận mạn, những người có nguy cơ tổn thương thận cấp cao hơn Hơn nữa, mô hình tiên lượng chưa được kiểm định ngoại để điều chỉnh khả năng tiên lượng khi áp dụng cho các quần thể bệnh nhân mới.

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN

Dựa trên phân tích 616 hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại các khoa Nội phụ khoa, phổi, Nội tuyến vú, tiêu hoá, gan và niệu tại Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, nghiên cứu đã đưa ra một số kết luận quan trọng.

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tỷ lệ bệnh nhân ung thư có xuất hiện tổn thương thận cấp sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin

Bệnh nhân mắc tổn thương thận cấp khi hoá trị bằng cisplatin thường lớn tuổi hơn (61 tuổi so với 49 tuổi) và có tiền sử bệnh lý như tăng huyết áp (39,2% so với 27,9%) và đái tháo đường (36,5% so với 24,4%) Họ cũng có xu hướng sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận (47,3% so với 32,8%) và hút thuốc lá nhiều hơn (29,7% so với 17,7%) Những bệnh nhân này thường nhận tổng liều cisplatin cao hơn trong đợt hoá trị đầu tiên (100 mg/m² so với 80 mg/m²) nhưng ít được bổ sung MgSO4 trong truyền dịch (39,2% so với 59,2%) Cuối cùng, mức SCr của họ cao hơn khi kết thúc hoá trị (102,5 àmol/L so với 84,5 àmol/L) và có sự gia tăng đáng kể so với trước khi hoá trị (tăng từ 61,7 àmol/L ở nhóm có biến cố so với 63,5 àmol/L ở nhóm không có biến cố).

2 Xây dựng và nội kiểm mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt hoá trị cisplatin đầu tiên

Mô hình tiên lượng được phát triển nhằm tối ưu hoá phác đồ hoá trị ung thư chứa cisplatin cho từng bệnh nhân, dựa trên phân loại nguy cơ tổn thương thận cấp Qua việc xác định mô hình tối ưu bằng phương pháp BMA và ước tính hệ số hồi quy bằng Lasso, mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp sau đợt hoá trị đầu tiên bằng cisplatin đã chỉ ra 4 biến số quan trọng: tuổi, tổng liều cisplatin, tiền sử đái tháo đường và MgSO4 trong truyền hoá chất Khả năng tiên lượng của mô hình đã được xác thực qua các đánh giá về độ chính xác và độ phân định, với nội kiểm bằng kỹ thuật tái chọn mẫu bootstrap cho thấy tính ổn định và chính xác khi áp dụng trên quần thể bệnh nhân mới.

Mô hình tiên lượng được trình bày dưới dạng công thức đầy đủ là:

Logit (p) = -4,963 + 0,055 x tuổi + 0,918 x tiền sử đái tháo đường + 0,014 x tổng liều cisplatin – 1,003 x MgSO 4 trong truyền hoá chất = k ð Xác suất tiên lượng tổn thương thận cấp: p = ; <

Trong đó: “tiền sử đái tháo đường” = 1 (có) hoặc 0 (không); “MgSO4 trong truyền hoá chất” = 1 (có) hoặc 0 (không)

Mô hình tiên lượng còn được chuyển sang dạng bảng xác suất để tăng tính trực quan và khả năng ứng dụng trong lâm sàng (biểu đồ 3.9)

Mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau hoá trị bằng cisplatin cần được kiểm định ngoại để đánh giá khả năng dự đoán trên các quần thể bệnh nhân mới, nhằm tiến gần hơn đến ứng dụng thực tế trong lâm sàng.

Nghiên cứu hiện tại không xem xét các hóa chất được sử dụng đồng thời với cisplatin và bệnh nhân có bệnh thận mạn tính Do đó, cần thực hiện nhiều nghiên cứu hơn trong tương lai để bao gồm những trường hợp này, nhằm điều chỉnh mô hình và phát triển một công cụ hữu ích trong việc tiên lượng và phân loại nguy cơ tổn thương thận cấp cho tất cả bệnh nhân ung thư được chỉ định hóa trị bằng cisplatin.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

1 Trần Lê Quỳnh Hân, Phạm Xuân Dũng, Đỗ Thị Hồng Tươi (2021), “Xây dựng và nội kiểm mô hình tiên lượng tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt hoá trị cisplatin đầu tiên”, Tạp chí Y Dược học, 8(26), tr 29 – 34

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

1 Bộ Y tế (2017), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr

2 Cục Quản lý khám chữa bệnh, Bộ Y tế (2019), Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho Dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm (ban hành kèm theo Quyết định số 3809/QĐ-BYT ngày 27/08/2019), Nhà xuất bản Y học, Việt Nam, tr

3 Nguyễn Văn Tuấn (2007), Phân tích số liệu và tạo biểu đồ bằng R – Hướng dẫn thực hành, Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật, Việt Nam

4 Nguyễn Văn Tuấn (2020), Mô hình hồi quy và khám phá khoa học, Nhà xuất bản Tổng hợp thành phố Hồ Chí Minh

5 Acosta-Ochoa I., J Bustamante-Munguira, A Mendiluce-Herrero et al (2019),

“Impact on Outcomes across KDIGO-2012 AKI Criteria According to Baseline Renal Function”, J Clin Med, 8(9), 1323-1337

6 Almanric K., N Marceau, A Cantin et al (2017), “Risk factors for nephrotoxicity associated with Cisplatin”, Can J Hosp Pharm, 70(2), 99–106

7 An S., H Luo, J Wang et al (2020), “An acute kidney injury prediction nomogram based on neurosurgical intensive care unit profiles”, Ann Transl Med, 8(5), 194–194

8 Anderson K.M., P.M Odell, P.W.F Wilson et al (1991), “Cardiovascular disease risk profiles”, Am Heart J, 121(1 PART 2), 293–298

9 Ben Ayed W., A Ben Said, A Hamdi et al (2020), “Toxicity, risk factors and management of cisplatin-induced toxicity: A prospective study”, J Oncol Pharm Pract, 26(7), 1621–1629

10 Bell S., F.W Dekker, T Vadiveloo et al (2015), “Risk of postoperative acute kidney injury in patients undergoing orthopaedic surgery-development and validation of a risk score and effect of acute kidney injury on survival:

11 Bennis Y., A Savry, M Rocca et al (2014), “Cisplatin dose adjustment in patients with renal impairment, which recommendations should we follow?”,

12 Bernier J., C Domenge, M Ozsahin et al (2004), “Postoperative Irradiation with or without Concomitant Chemotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer”, N Engl J Med, 350(19), 1945–1952

13 Bonnett L.J., K.I.E Snell, G.S Collins et al (2019), “Guide to presenting clinical prediction models for use in clinical settings”, BMJ, 365, 1-16

14 Brown J.R., R.P Cochran, B.J Leavitt et al (2007), “Multivariable prediction of renal insufficiency developing after cardiac surgery”, Circulation, 116(11

15 Campbell G.A., D Hu, và M.D Okusa (2014), “Acute Kidney Injury in the Cancer Patient”, Adv Chronic Kidney Dis, 21(1), 64–71

16 Casal M.A., T.D Nolin, và J.H Beumer (2019), “Estimation of kidney function in oncology implications for anticancer drug selection and dosing”, Clin J Am

17 Chandrasekar T., N Pugashetti, B Durbin-Johnson et al (2016), “Effect of neoadjuvant chemotherapy on renal function following radical cystectomy: Is there a meaningful impact?”, Bl Cancer, 2(4), 441–448

18 Chen W.Y., C.H Hsiao, Y.C Chen et al (2017), “Cisplatin nephrotoxicity might have a sex difference an analysis based on women’s sex hormone changes”, J Cancer, 8(19), 3939–3944

19 Crona D.J., A Faso, T.F Nishijima et al (2017), “A Systematic Review of Strategies to Prevent Cisplatin-Induced Nephrotoxicity”, Oncologist, 22(5),

20 Dahal A., B.K Bellows, G Sonpavde et al (2016), “Incidence of Severe Nephrotoxicity with Cisplatin Based on Renal Function Eligibility Criteria”,

Am J Clin Oncol Cancer Clin Trials, 39(5), 497–506

21 Dasari S và P Bernard Tchounwou (2014), “Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action”, Eur J Pharmacol, 740, 364–378

22 Dash A., M.D Galsky, A.J Vickers et al (2006), “Impact of renal impairment on eligibility for adjuvant cisplatin-based chemotherapy in patients with urothelial carcinoma of the bladder”, Cancer, 107(3), 506–513

23 Duan Z.Y., J.Q Liu, P Yin et al (2018), “Impact of aging on the risk of platinum-related renal toxicity: A systematic review and meta-analysis”,

24 Dugbartey G.J., L.J Peppone, và I.A.M de Graaf (2016), “An integrative view of cisplatin-induced renal and cardiac toxicities: Molecular mechanisms, current treatment challenges and potential protective measures”, Toxicology,

25 Flechet M., F Güiza, M Schetz et al (2017), “AKIpredictor, an online prognostic calculator for acute kidney injury in adult critically ill patients: development, validation and comparison to serum neutrophil gelatinase- associated lipocalin”, Intensive Care Med, 43(6), 764–773

26 Galfetti E., A Cerutti, M Ghielmini et al (2020), “Risk factors for renal toxicity after inpatient cisplatin administration”, BMC Pharmacol Toxicol,

27 Grant S.W., G.S Collins, và S.A.M Nashef (2018), “Statistical primer: Developing and validating a risk prediction model”, Eur J Cardio-thoracic Surg, 54(2), 203–208

28 Hamroun A., R Lenain, J.J Bigna et al (2019), “Prevention of Cisplatin- Induced Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis”,

29 Hendriksen J.M.T., G.J Geersing, K.G.M Moons et al (2013), “Diagnostic and prognostic prediction models”, J Thromb Haemost, 11(SUPPL.1), 129–

30 Higuchi K và T Yanagawa (2019), “Evaluating dose of cisplatin responsible for causing nephrotoxicity”, PLoS One, 14(4), 1–10

31 Jeon J., S Kim, H Yoo et al (2019), “Risk Prediction for Contrast-Induced Nephropathy in Cancer Patients Undergoing Computed Tomography under Preventive Measures”, J Oncol, 2019, 1-7

32 Jiang D.M., S Gupta, A Kitchlu et al (2021) “Defining cisplatin eligibility in patients with muscle-invasive bladder cancer”, Nature Reviews Urology, 18,

104–114, , accessed: 28/05/2021

33 Jin J., Y Wang, Q Shen et al (2019), “Acute kidney injury in cancer patients:

A nationwide survey in China”, Sci Rep, 9(1), 1–10

34 De Jongh F.E., R.N Van Veen, S.J Veltman et al (2003), “Weekly high-dose cisplatin is a feasible treatment option: Analysis on prognostic factors for toxicity in 400 patients”, Br J Cancer, 88(8), 1199–1206

35 Kidera Y., H Kawakami, T Sakiyama et al (2014), “Risk factors for cisplatin- induced nephrotoxicity and potential of magnesium supplementation for renal protection”, PLoS One, 9(7), 1-10

36 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group (2012), “KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury”, Kidney Int, 2, 1–138

37 Konishi H., H Fujiwara, H Itoh et al (2018), “Influence of magnesium and parathyroid hormone on cisplatin-induced nephrotoxicity in esophageal squamous cell carcinoma”, Oncol Lett, 15(1), 658–664

38 Koshkin V.S., P.C Barata, L.A Rybicki et al (2018), “Feasibility of Cisplatin- Based Neoadjuvant Chemotherapy in Muscle-Invasive Bladder Cancer Patients With Diminished Renal Function”, Clin Genitourin Cancer, 16(4),

39 Kou W., H Qin, S Hanif et al (2018), “Nephrotoxicity Evaluation on Cisplatin Combined with 5-HT3 Receptor Antagonists: A Retrospective Study”, Biomed

40 Kumar G., M.H Solanki, X Xue et al (2017), "Magnesium improves cisplatin- mediated tumor killing while protecting against cisplatininduced nephrotoxicity", Am J Physiol Renal Physiol., 313(2), 339-350

41 Latcha S., E.A Jaimes, S Patil et al (2016), “Long-term renal outcomes after cisplatin treatment”, Clin J Am Soc Nephrol, 11(7), 1173–1179

42 Libório A.B., K.L.S Abreu, G.B Silva et al (2011), “Predicting hospital mortality in critically ill cancer patients according to acute kidney injury severity”, Oncology, 80(3–4), 160–166

43 Liu J.Q., G.Y Cai, S.Y Wang et al (2018), “The characteristics and risk factors for cisplatin-induced acute kidney injury in the elderly”, Ther Clin Risk

44 Malhotra R., K.B Kashani, E Macedo et al (2017), “A risk prediction score for acute kidney injury in the intensive care unit”, Nephrol Dial Transplant, 32(5), 814–822

45 Manohar S và N Leung (2018), “Cisplatin nephrotoxicity: a review of the literature”, J Nephrol, 31(1), 15–25

46 Martin-Cleary C., L.M Molinero-Casares, A Ortiz et al (2021),

“Development and internal validation of a prediction model for hospital- acquired acute kidney injury”, Clin Kidney J, 14(1), 309–316

47 Miyoshi T., N Misumi, M Hiraike et al (2016), “Risk factors associated with cisplatin-induced nephrotoxicity in patients with advanced lung cancer”, Biol

48 Miyoshi T., M Uoi, F Omura et al (2021), “Risk Factors for Cisplatin- Induced Nephrotoxicity: A Multicenter Retrospective Study”, Oncol, 99(2),

49 Mizuno T., K Ishikawa, W Sato et al (2013), “The risk factors of severe acute kidney injury induced by cisplatin”, Oncol, 85(6), 364–369

50 Mizuno T., W Sato, K Ishikawa et al (2012), “KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) criteria could be a useful outcome predictor of cisplatin-induced acute kidney injury”, Oncol, 82(6), 354–359

51 Mohri J., C Katada, M Ueda et al (2018), “Predisposing factors for chemotherapy-induced nephrotoxicity in patients with advanced esophageal cancer who received combination chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil”, J Transl Intern Med, 6(1), 32–37

52 Moons K.G.M., D.G Altman, J.B Reitsma et al (2015), “Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): Explanation and elaboration”, Ann Intern Med, 162(1),

53 Motwani S.S., G.M McMahon, B.D Humphreys et al (2018), “Development and validation of a risk prediction model for acute kidney injury after the first course of cisplatin”, J Clin Oncol, 36(7), 682–688

54 Nashef S.A.M., F Roques, P Michel et al (1999), “European system for cardiac operative risk evaluation (EuroSCORE)”, Eur J Cardio-thoracic Surg, 16(1), 9–13

55 Niwa N., E Kikuchi, M Masashi et al (2016), “Are the Formulas Used to Estimate Renal Function Adequate for Patients Treated With Cisplatin-Based Chemotherapy After Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma?”, Clin Genitourin Cancer, 14(5), 501–507

56 Ogundimu E.O., D.G Altman, và G.S Collins (2016), “Adequate sample size for developing prediction models is not simply related to events per variable”,

57 Pan H.C., P.C Wu, V.C Wu et al (2016), “A nationwide survey of clinical characteristics, management, and outcomes of acute kidney injury (AKI) - Patients with and without preexisting chronic kidney disease have different prognoses”, Med (United States), 95(39), 1-10

58 Park S., H Cho, S Park et al (2019), “Simple postoperative AKI risk (SPARK) classification before noncardiac surgery: A prediction index development study with external validation”, J Am Soc Nephrol, 30(1), 170–181

59 Park S và H Lee (2019), “Acute kidney injury prediction models: Current concepts and future strategies”, Curr Opin Nephrol Hypertens, 28(6), 552–559

60 Patschan D và G.A Müller (2016), “Acute Kidney Injury in Diabetes Mellitus”, Int J Nephrol, 2016, 1-7

61 Pavlou M., G Ambler, S.R Seaman et al (2015), “How to develop a more accurate risk prediction model when there are few events”, BMJ, 351, 7–11

62 Perazella, M A, Portilla, D., Safar, A M (2020), “Cisplatin nephrotoxicity”,

Uptodate, , accessed: 19/05/2021

63 Perazella M.A và M.H Rosner (2018), “Acute Kidney Injury in Patients With Cancer”, Oncology (Williston Park), 32(7), 351–359

64 Quintanilha J.C.F., K.F Saavedra, M.B Visacri et al (2019), “Role of epigenetic mechanisms in cisplatin-induced toxicity”, Crit Rev Oncol Hematol, 137(March), 131–142

65 Riley R.D., J Ensor, K.I.E Snell et al (2020), “Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model”, BMJ, 368(March), 1–12

66 Sato K., S Watanabe, A Ohtsubo et al (2016), “Nephrotoxicity of cisplatin combination chemotherapy in thoracic malignancy patients with CKD risk factors”, BMC Cancer, 16(1), 1–6

67 Sauerbrei W., C Meier-Hirmer, A Benner et al (2006), “Multivariable regression model building by using fractional polynomials: Description of SAS, STATA and R programs”, Comput Stat Data Anal, 50(12), 3464–3485

68 Sauerbrei W., P Royston, và H Binder (2007), “Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building”, Statistics in Medicine, Stat Med, 5512–5528

69 Sendur M.A.N., S Aksoy, S Yaman et al (2013), “Administration of contrast media just before cisplatin-based chemotherapy increases cisplatin-induced nephrotoxicity”, J BUON, 18(1), 274–280

70 Shipe M.E., S.A Deppen, F Farjah et al (2019), “Developing prediction models for clinical use using logistic regression: An overview”, J Thorac Dis, 11(Suppl 4), 574–584

71 van Smeden M., K.G.M Moons, J.A.H de Groot et al (2019), “Sample size for binary logistic prediction models: Beyond events per variable criteria”, Stat

72 Steyerberg E.W (2019), Clinical prediction models: A practical approach to development, validation, and updating, Springer, New York

73 Steyerberg E.W., H Uno, J.P.A Ioannidis et al (2018), “Poor performance of clinical prediction models: the harm of commonly applied methods”, J Clin Epidemiol, 98, 133–143

74 Steyerberg E.W và Y Vergouwe (2014), “Towards better clinical prediction models: Seven steps for development and an ABCD for validation, Eur Heart

75 Steyerberg E.W., A.J Vickers, N.R Cook et al (2010), “Assessing the performance of prediction models: A framework for traditional and novel measures”, Epidemiology, 21, 128–138, , accessed: 01/06/2021

76 Thomas M.E., C Blaine, A Dawnay et al (2015), “The definition of acute kidney injury and its use in practice”, Kidney Int, 87(1), 62–73

77 Thompson R.H., S.A Boorjian, S.P Kim et al (2014), “Eligibility for neoadjuvant/adjuvant cisplatin-based chemotherapy among radical cystectomy patients”, BJU Int, 113(5 B), 17–21

78 U.S Department of Health and Human services - National Cancer Institute

(2009), “Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0”,

, accessed: 19/05/2021

79 Uchida M., Y Kondo, S Suzuki et al (2019), “Evaluation of Acute Kidney Injury Associated With Anticancer Drugs Used in Gastric Cancer in the

Japanese Adverse Drug Event Report Database”, Ann Pharmacother, 53(12), 1200–1206

80 Vittinghoff E và C.E McCulloch (2007), “Relaxing the rule of ten events per variable in logistic and cox regression”, Am J Epidemiol, 165(6), 710–718

81 Volarevic V., B Djokovic, M.G Jankovic et al (2019), “Molecular mechanisms of cisplatin-induced nephrotoxicity: A balance on the knife edge between renoprotection and tumor toxicity”, J Biomed Sci, 26(1), 1–14

82 Van Der Vorst M.J.D.L., E.C.W Neefjes, E.C Toffoli et al (2019), “Incidence and risk factors for acute kidney injury in head and neck cancer patients treated with concurrent chemoradiation with high-dose cisplatin”, BMC Cancer, 19(1), 1–10

83 Wynants L., W Bouwmeester, K.G.M Moons et al (2015), “A simulation study of sample size demonstrated the importance of the number of events per variable to develop prediction models in clustered data”, J Clin Epidemiol,

84 Xu X., S Nie, A Zhang et al (2018), “A new criterion for pediatric AKI based on the reference change value of serum creatinine”, J Am Soc Nephrol, 29(9), 2432–2442

85 Yamamoto Y., K Watanabe, H Matsushita et al (2017), “Multivariate analysis of risk factors for cisplatin-induced nephrotoxicity in gynecological cancer”, J Obstet Gynaecol Res, 43(12), 1880–1886

86 Yamamoto Y., K Watanabe, I Tsukiyama et al (2016), “Hydration with 15 meq magnesium is effective at reducingthe risk for cisplatin-induced nephrotoxicity in patients receiving cisplatin (50 mg/m2) combination chemotherapy”, Anticancer Res, 36(4), 1873–1877

87 Yokoo K., R Murakami, T Matsuzaki et al (2009), “Enhanced renal accumulation of cisplatin via renal organic cation transporter deteriorates acute kidney injury in hypomagnesemic rats”, Clin Exp Nephrol, 13(6), 578–584

88 Yu S.M.W và J V Bonventre (2018), “Acute Kidney Injury and Progression of Diabetic Kidney Disease”, Adv Chronic Kidney Dis, 25(2), 166–180

89 Zeng X., G.M McMahon, S.M Brunelli et al (2014), “Incidence, outcomes, and comparisons across definitions of AKI in hospitalized individuals”, Clin J

90 Zhang L và M.H Hanigan (2003), “Role of cysteine S-conjugate β-lyase in the metabolism of cisplatin”, J Pharmacol Exp Ther, 306(3), 988–994.