Luận án tiến sĩ nghiên cứu biến đổi triệu chứng lâm sàng, hình thái, chức năng tuyến yên ở bệnh nhân u tuyến yên trước và sau điều trị bằng dao gamma quay

Dao gamma quay có ưuđiểm vượt trội so với dao gamma cổ điển: hệ thống xạ phẫu dao gammaquay sử dụng 30 nguồn Co-60 phát tia gamma vừa quay quanh đầu bệnhnhân vừa hội tụ chính xác tại tổn

NGUYỄN THỊ MINH PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TUYẾN YÊN Ở BỆNH NHÂN U TUYẾN YÊN TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG DAO GAMMA QUAY

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bốtrong bất kỳ công trình nào khác.

Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Minh Phương

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt trong luận án

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý của tuyến yên 3

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu tuyến yên và vùng hố yên 3

1.1.2 Sinh học phân tử và sinh lý tuyến yên 6

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và dịch tễ u tuyến yên 8

1.2.1 Dịch tễ u tuyến yên 8

1.2.2 Chẩn đoán u tuyến yên 10

1.3 Các phương pháp điều trị u tuyến yên 24

1.3.1 Phương pháp điều trị nội khoa 24

1.3.2 Các phương pháp phẫu thuật 25

1.3.3 Phương pháp xạ gia tốc 26

1.3.4 Xạ phẫu bằng dao gamma 27

1.4 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về xạ phẫu dao gamma quay 32

1.4.1 Một số nghiên cứu trên thế giới 32

1.4.2 Một số nghiên cứu trong nước 33

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 35

2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ 35

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 36

2.2.3 Thời gian nghiên cứu 36

2.2.4 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 36

2.2.5 Thiết bị nghiên cứu 37

2.2.6 Phương pháp thu thập số liệu 37

2.2.7 Nội dung nghiên cứu 38

2.2.8 Các biến số nghiên cứu 39

2.2.9 Tiến hành xạ phẫu 43

2.2.10 Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị xạ phẫu 47

2.2.11 Các tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá, phân loại sử dụng trong nghiên cứu 48

2.2.12 Xử lý số liệu 53

2.2.13 Đạo đức trong nghiên cứu 54

2.2.14 Sơ đồ nghiên cứu 55

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 56

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân u tuyến yên 58

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 58

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân u tuyến yên 61

3.3 Kết quả điều trị xạ phẫu 68

3.3.1 Đặc điểm chung nhóm xạ phẫu và liều xạ phẫu 68

3.3.2 Đáp ứng về lâm sàng sau xạ phẫu 70

3.3.3 Đáp ứng về hình ảnh khối u sau xạ phẫu 72

3.3.4 Đáp ứng về nồng độ hormon sau xạ phẫu 77

3.3.5 Biến chứng sau xạ phẫu 83

4.1.1 Đặc điểm giới 85

4.1.2 Đặc điểm tuổi 86

4.1.3 Phân bố thể bệnh, chỉ số khối cơ thể, Tăng huyết áp, đái tháo đường 86

4.1.4 Thời gian diễn biến bệnh 87

4.1.5 Lý do vào viện 88

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân u tuyến yên 89

4.2.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân u tuyến yên 89

4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân u tuyến yên 94

4.3 Kết quả can thiệp xạ phẫu ở bệnh nhân u tuyến yên 101

4.3.1 Đặc điểm chung nhóm can thiệp xạ phẫu 102

4.3.2 Biến đổi về lâm sàng ở bệnh nhân u tuyến yên trước và sau xạ phẫu.106 4.3.3 Biến đổi về kích thước u ở bệnh nhân u tuyến yên trước và sau xạ phẫu 109

4.3.4 Biến đổi về nồng độ hormon trước và sau xạ phẫu ở bệnh nhân u tuyến yên 113

4.3.5 Biến chứng sau xạ phẫu 116

KẾT LUẬN 119

KIẾN NGHỊ 121 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ATBA American brain tumor association

GTV Gross tumor volume (thể tích khối u thô)

HTNT Hoạt tính nội tiết

IGF-1 insulin like growth factor -1

IMRT Intensive Modulated Radiation Therapy (xạ trị điều biến liều)

RECIST response evaluation criteria in solid tumors

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Chỉ định xạ phẫu cho một số u não và bệnh lý sọ não 30

1.2 Liều xạ phẫu theo kích thước khối u 31

2.1 Liều xạ phẫu theo kích thước và thể tích khối u 44

2.2 Liều xạ phẫu theo thể bệnh 44

2.3 Giá trị bình thường một số hormon ở người trưởng thành 50

2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tuyến yên 50

2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp theo JNC 7 51

2.6 Tiêu chuẩn phân loại BMI 51

2.7 Đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 52

2.8 Đáp ứng điều trị về nồng độ hormon 52

3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới 56

3.2 Đặc điểm BMI, tăng huyết áp, đái tháo đường nhóm bệnh 56

3.3 Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 57

3.4 Phân bố lý do vào viện 58

3.5 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 58

3.6 Phân bố các triệu chứng lâm sàng do khối u chèn ép theo thể bệnh 59

3.7 Triệu chứng lâm sàng do rối loạn hormon ở nhóm u có HTNT 59

3.8 Đặc điểm lâm sàng ở nhóm u tiết PRL 60

3.9 Đặc điểm lâm sàng ở nhóm u tiết GH 60

3.10 Đặc điểm kích thước u nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61

3.11 Đặc điểm kích thước u theo thể bệnh 61

3.12 Đặc điểm tính chất khối u trên MRI 62

3.13 Tính chất xâm lấn của khối u ở nhóm nghiên cứu 62

3.14 Nồng độ các hormon tuyến yên 63

3.15 So sánh trung vị một số hormon ở nhóm u tiết PRL theo giới 64

3.16 So sánh giá trị trung vị một số hormon ở nhóm u tiết GH theo giới 65

3.17 So sánh trung vị một số hormon ở nhóm u không HTNT theo giới 66

3.18 Mối tương quan giữa kích thước khối u và nồng độ hormon 67

3.19 Phân bố theo thể bệnh nhóm xạ phẫu 68

3.20 Đặc điểm tuổi, giới nhóm xạ phẫu 68

3.21 Tiền sử điều trị trước khi xạ phẫu 69

3.22 Phân bố liều xạ phẫu 69

3.23 Tương quan giữa liều xạ phẫu với kích thước u, bản chất u 70

3.24 So sánh kích thước trung bình của khối u trước và sau xạ phẫu 72

3.25 So sánh kích thước trung bình khối u trước và sau xạ phẫu ở nhóm u có HTNT và u không HTNT 73

3.26 Tỷ lệ đáp ứng về kích thước u theo RECIST sau xạ phẫu theo bản chất u 76

3.27 Tỷ lệ biến chứng sau xạ phẫu 83

3.28 Liên quan tỷ lệ biến chứng sau xạ phẫu với liều xạ 83

3.29 Tỷ lệ biến chứng suy tuyến yên sau xạ phẫu 84

4.1 Thay đổi kích thước khối u ở bệnh nhân có hoạt tính nội tiết sau xạ phẫu của một số tác giả 109

4.2 Kết quả xạ phẫu dao gamma quay cho bệnh nhân u tuyến yên theo một số tác giả 111

3.1 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện 57

3.2 Tương quan giữa kích thước u với nồng độ hormon PRL nhóm bệnh nhân u tiết PRL 67

3.3 Triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị nhóm tăng PRL 70

3.4 Triệu chứng lâm sàng tăng GH trước và sau điều trị 71

3.5 Lâm sàng nhóm u không HTNT trước và sau điều trị 72

3.6 Đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST 74

3.7 Đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST ở nhóm u tiết PRL và nhóm tiết GH 74

3.8 Đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST ở nhóm ở nhóm u có HTNT và u không HTNT 75

3.9 Đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST ở nhóm ở nhóm microadenoma và macroadenoma 76

3.10 Nồng độ hormon PRL, GH trung bình trước và sau xạ phẫu 77

3.11 Nồng độ hormon ACTH, LH, TSH, FSH trung bình trước và sau xạ phẫu 77

3.12 Nồng độ hormon PRL, GH trung bình trước và sau xạ phẫu ở nhóm có HTNT 78

3.13 Nồng độ hormon ACTH, LH, TSH, FSH trung bình trước và sau xạ phẫu ở nhóm có HTNT 78

3.14 Nồng độ hormon PRL, GH trung bình trước và sau xạ phẫu ở nhóm không HTNT 79

3.15 Nồng độ hormon ACTH, LH, TSH, FSH trung bình trước và sau xạ phẫu ở nhóm không HTNT 79

3.16 Nồng độ hormon PRL, GH trung bình trước và sau xạ phẫu ở

nhóm u tiết PRL 80

3.17 Nồng độ hormon ACTH, LH, TSH, FSH trung bình trước và sau xạ phẫu ở nhóm u tiết PRL 80

3.18 Đáp ứng về hormon ở nhóm có HTNT 81

3.19 Đáp ứng về hormon ở nhóm tiết PRL 81

3.20 Đáp ứng về hormon ở nhóm tiết GH 82

1.1 U tuyến yên trên MRI 21

1.2 Hình ảnh mô bệnh học tế bào tuyến yên tiết PRL 23

1.3 Hình ảnh mô bệnh học tế bào tuyến yên tiết GH 23

1.4 Hình ảnh mô bệnh học tế bào tuyến yên tiết ACTH 23

1.5 Hình ảnh mô bệnh học tế bào tuyến yên tiết FSH 23

2.1 Máy xạ phẫu dao Gamma quay ART-6000 ™ 37

2.2 Xác định thể tích khối u, phân bố liều điều trị 46

4.1 Hình ảnh bàn chân, mặt và ngực của một bệnh nhân u tuyến yên tăng tiết GH 93

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tuyến yên là tuyến nội tiết, nằm trong hộp sọ tiết ra các hormon tácđộng lên một số tuyến khác như tuyến giáp, tuyến thượng thận, tuyến sinhdục U tuyến yên phát triển từ thành phần của tuyến yên, thường gặp nhấttrong các loại u vùng hố yên, tần suất gặp u tuyến yên 10-15% trong các u nội

sọ, đứng hàng thứ ba sau u thần kinh đệm (gliomas) và u màng não(meningiomas) [1], [2], [3], [4]

U tuyến yên là bệnh lý có triệu chứng lâm sàng khá phong phú,thường được chia ra làm hai loại là các khối có hoạt tính nội tiết và ukhông hoạt tính nội tiết Loại u có hoạt tính nội tiết thường có biểu hiệnlâm sàng sớm hơn thông qua những rối loạn chức năng tuyến yên như: rốiloạn kinh nguyệt, vô kinh, vô sinh, tăng tiết sữa hay to viễn cực… Ukhông hoạt tính nội tiết thường có biểu hiện lâm sàng muộn như: đau đầu,giảm thị lực khi đã có chèn ép vào thần kinh thị giác… Chẩn đoán u tuyếnyên chủ yếu dựa vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như chụp cộnghưởng từ (MRI) hoặc CTcanner (CT) sọ não, xét nghiệm nội tiết có vai tròxác định thể bệnh [4], [5], [6]

Phần lớn khối u tuyến yên là u lành tính [1], [7] nhưng nếu không đượcchẩn đoán, điều trị sớm u sẽ phát triển chèn ép gây giảm thị lực và rối loạn chứcnăng nội tiết Điều trị u tuyến yên có nhiều phương pháp khác nhau như: phẫuthuật, điều trị nội khoa, xạ phẫu và xạ trị Mục đích chính của các phương pháp

đó là loại bỏ hoặc khống chế được khối u, nhưng vẫn đảm bảo được chức năngnội tiết của tuyến yên, ức chế hoặc giảm bài tiết hormon do u gây ra, ít xâm hạinhất đến tổ chức xung quanh [2], [3], [4] Những thập niên trước, điều trị utuyến yên chủ yếu bằng phẫu thuật mở nắp hộp sọ nhưng chỉ có thể tiến hành ởmột số bệnh viện lớn, tai biến sau mổ cao Trong những thập niên gần đây việc

tiến hành phẫu thuật lấy u bằng nội soi qua xoang bướm đã phần nào đem lạikết quả điều trị và làm giảm tỷ lệ tử vong Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát và các dichứng giảm thị lực sau mổ từ 10-25%, biến chứng rò rỉ dịch não tủy, suy tuyếnyên [8], [9] Phương pháp xạ phẫu bằng dao gamma được ứng dụng từ năm

1968 để điều trị u não và một số bệnh lý sọ não Dựa trên nguyên lý hoạtđộng dao gamma cổ điển, năm 2004 các nhà khoa học Mỹ đã chế tạo ra hệthống dao gamma quay (Rotating Gamma Knife) Dao gamma quay có ưuđiểm vượt trội so với dao gamma cổ điển: hệ thống xạ phẫu dao gammaquay sử dụng 30 nguồn Co-60 phát tia gamma vừa quay quanh đầu bệnhnhân vừa hội tụ chính xác tại tổn thương nên đạt được hiệu quả trong điềutrị, giảm thiểu tối đa tổn thương tổ chức não lành xung quanh, giúp cho việcđiều trị khối u não được thuận tiện, an toàn, chính xác và hiệu quả [10].Năm 2007, Việt Nam bắt đầu ứng dụng phương pháp xạ phẫu bằng daogamma quay để điều trị cho những bệnh nhân u não và một số bệnh lý sọ não

đã mang lại kết quả tốt Trên thế giới đã có những công trình nghiên cứu vềkết quả điều trị u tuyến yên bằng phương pháp xạ phẫu dao gamma quay[6], [11], [12] nhưng ở Việt Nam chưa có báo cáo nào nghiên cứu về nhữngbiến đổi lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân u tuyến yên được điều trị xạphẫu bằng dao gamma quay

Với mong muốn cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống

cho bệnh nhân u tuyến yên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu biến đổi

triệu chứng lâm sàng, hình thái, chức năng tuyến yên ở bệnh nhân u tuyến yên trước và sau điều trị bằng dao gamma quay”

Nhằm mục đích:

1 Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân u tuyến yên

2 Đánh giá thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân u tuyến yên trước và sau xạ phẫu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý của tuyến yên

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu tuyến yên và vùng hố yên

* Cấu trúc tuyến yên

Tuyến yên có kích thước nhỏ nhưng chức năng sinh lý quan trọng, liênquan với những cấu trúc thần kinh kế cận phức tạp

Ở người trưởng thành tuyến yên chỉ nặng khoảng 500-600 mg, chiều dàikhoảng 10 mm, chiều rộng 10-15mm, cao khoảng 5 mm, ở nữ tuyến yên tohơn ở nam giới [13] Màng hố yên như mặt trống, là một lá tách ra từ màngcứng, bám vào các mỏm yên trước và sau Giữa màng có một lỗ để cuốngtuyến yên và màng nhện bao quanh nó chui vào trong hố yên Cuống tuyếnyên nối liền vùng dưới đồi với thùy sau tuyến yên Tuyến yên gồm 2 thùy:

Thùy sau (posterior pituitary hay neurohypophysis): Cấu tạo bởi các tế

bào thần kinh đệm Tế bào vùng này không có khả năng chế tiết hormon màchỉ làm chức năng hỗ trợ cho các tế bào sợi trục và cúc tận cùng Trong cúctận cùng có các túi chứa hai hormon: oxytoxin và hormon ADH [14]

Thùy trước (anterior pituitary hay adenohypophysis): Chiếm 3/4 tuyến

yên, là phần tuyến được cấu tạo bởi tế bào chế tiết, gồm nhiều loại tế bào, mỗiloại tổng hợp và chế tiết một loại hormon [1], [13], [15] Thùy trước tuyếnyên có khoảng 50% tế bào chế tiết hormon GH, 10-30% tế bào tổng hợp vàbài tiết ACTH, tế bào chế tiết PRL chiếm 10-30%, các tế bào khác mỗi loạichiếm từ 3-5%, song có khả năng chế tiết hormon rất mạnh điều hoà chứcnăng nội tiết tuyến giáp, tuyến sinh dục, tuyến vú Khi tổn thương u tuyếnyên có thể gây biến đổi nồng độ một hoặc nhiều các hormon tuyến yên và ảnhhưởng trực tiếp đến các cơ quan đích như tuyến giáp, tuyến thượng thận,tuyến sinh dục [15], [16]

* Liên quan tuyến yên

+ Cấu trúc của hố yên

Hố yên là một hố rỗng ở mặt trên thân xương bướm cấu tạo bởi xương

và màng xương, có 6 thành Cấu trúc giải phẫu vùng hố yên gồm các thành:

Thành trước: tương ứng với sườn trước của hố yên, mở chếch xuống dưới

và ra sau, phía ngoài phình to thành mỏm yên trước Nối hai mỏm yên là rãnhcủa xoang tĩnh mạch, phía dưới ngoài và trước mỏm yên trước là khe bướm, códây thần kinh III, IV, VI, nhánh mắt của dây V và tĩnh mạch mắt chui qua

Thành sau: tương ứng với sườn sau của hố yên Bờ trên của nó phình ra

hai bên tạo nên mỏm yên sau

Thành dưới: tương ứng với đáy hố yên là trần của xương bướm, ở bên

của đáy hố yên là mép trên của rãnh động mạch cảnh Đa số các trường hợp làsàn yên lõm lên trên hoặc nằm ngang, một số ít trường hợp hố yên nghiêngsang một bên

Thành trên: tương ứng với lều tuyến yên, được hình thành do màng não

khép lại Nhìn từ trên xuống nó như một “lều bạt” được cố định ở phía trước

ở củ yên, phía bên được tiếp nối với bờ trên của xoang tĩnh mạch hang và cácgóc được cố định trên các mỏm yên trước và sau Lều yên dày ở xung quanh

và mỏng ở phía trong, ở giữa lều yên có lỗ cho cuống tuyến yên và mạch máu

đi qua

Thành bên: gồm thành bên phải và bên trái, là thành màng não của hố

yên, và cũng là thành trong của xoang tĩnh mạch hang Trong xoang tĩnhmạch hang có động mạch cảnh trong và các dây thần kinh vận nhãn, đám rốitĩnh mạch và hồ máu chảy qua Đánh giá giải phẫu của tuyến yên là hết sứccần thiết Đặc biệt đánh giá vị trí u tuyến yên, nó ảnh hưởng đến quyết địnhlựa chọn phương pháp điều trị, đường vào phẫu thật, kết quả phẫu thuật vàtiên lượng bệnh [13], [17]

+ Các thành phần liên quan với tuyến yên

Vùng tuyến yên có dây thần kinh thị giác bắt chéo nhau (giao thoa thịgiác), cuống tuyến yên, các mạch máu não và các bể nước não tuỷ [13], [17]

Giao thoa thị giác: được hình thành do sự hợp lại đoạn trong sọ của hai

dây thần kinh thị giác Hai dây này chạy chếch vào trong, ra sau và chếch lêntrên rồi hợp với nhau ở ngay trên mỏm trước Phía sau, giao thoa thị giác tách

ra thành giải thị giác Những khối u tuyến yên vị trí chếch lên trên dễ gâychèn ép giao thoa thị giác và gây ảnh hưởng đến thị lực của người bệnh [17]

Cuống tuyến yên: ở ngay sau giao thoa thị giác, được hình thành từ các

sợi trục của tế bào thần kinh của thân nằm ở hai nhóm trên thị và cạnh nãothất III Cuống tuyến yên chạy chếch xuống dưới, ra trước và tận cùng ở thuỳsau tuyến yên

Các bể nước não tủy trên yên: là khoang nước não tuỷ dưới nhện, hình

thành giữa vỏ não sát nền sọ và trên yên Các thành của bể nước não tuỷ baogồm phần cao của thân não ở phía sau Mặt sau của thuỳ trán ở phía trước,mặt trong của thuỳ thái dương ở ngoài Sát não thất III ở trên, lều yên ở dưới.Chúng được chia thành: bể giữa cuống não, bể giao thoa thị giác và bể của látận cùng Bề giữa cuống não ở trong góc được hình thành bởi sự mở ra củacuống não Bể giao thoa thị giác chứa giao thoa thị giác và cuống tuyến yên.Việc xác định các thành phần liên quan đến tuyến yên là hết sức quantrọng trong việc chỉ định điều trị phẫu thuật, xạ trị hoặc xạ phẫu u tuyến yên.Giới hạn chịu đựng liều bức xạ của các cơ quan cho phép bác sĩ xạ trị, xạ phẫuquyết định cấp liều phù hợp vào tổ chức khối u [13], [17], [18]

+ Các mạch máu tuyến yên

Tuyến yên được cấp máu bởi hai nhóm động mạch: nhóm động mạchtuyến yên trên và nhóm động mạch tuyến yên dưới:

Nhóm động mạch tuyến yên trên: là nhánh của động mạch cảnh trong,

xuất phát từ đoạn trên động mạch xoang hang, tới gần tuyến yên chúng lạichia thành hai nhóm nhỏ hơn là nhóm động mạch tuyến yên trước và nhómđộng mạch tuyến yên sau Các nhánh này toả ra thành mạng lưới mao mạchhình sin, tạo ra vùng lồi giữa thành hệ thống cửa tĩnh mạch của tuyến yên,cung cấp 90% lượng máu cho cuống tuyến yên và thùy trước tuyến yên

Nhóm động mạch tuyến yên dưới: có hai động mạch tuyến yên dưới,

mỗi bên một nhánh xuất phát từ động mạch cảnh trong nằm trong xoanghang cùng bên, rồi chia thành các nhánh nhỏ vào phần trước và phần saucủa tuyến yên

Các tĩnh mạch dẫn lưu máu của tuyến yên: bao gồm tĩnh mạch tuyến yên

và các mao mạch hình sin Các mao mạch hình sin và hệ thống tĩnh mạch củatuyến yên có tác dụng vận chuyển các chất trung gian hoá học đồi thị đếntuyến yên [13], [17]

1.1.2 Sinh học phân tử và sinh lý tuyến yên

Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới (WHO 2017) thuỳ trước vàthùy sau tuyến yên có cấu trúc các tế bào khác nhau, bài tiết và dự trữ cáchormon khác nhau [19]

* Thuỳ trước tuyến yên:

Còn gọi là tiền yên, nó gồm nhiều loại tế bào, mỗi loại tế bào chế tiết

một loại hormon khác nhau

+ Loại tế bào kỵ màu (chromophobes): các tế bào của nhóm này nằm rảirác khắp phần trung tâm nhu mô tuyến

+ Loại tế bào bắt màu (chromophiles): nhóm tế bào này gồm có tế bàobắt màu axít và tế bào bắt màu kiềm, tập trung ở phần ngoại biên của tuyếnyên Các tế bào này tổng hợp và bài tiết 6 loại hormon:

Tế bào Somatotroph tiết hormon phát triển cơ thể GH (Human GrowthHormon) Các tế bào này tập trung ở thuỳ trước bên của thuỳ trước tuyến yên

Tế bào Thyrotroph tiết hormon kích thích tuyến giáp TSH (ThyroidStimulating Hormon) khu trú ở phần trước thuỳ trước tuyến yên ngay dưới vỏ.

Tế bào Cortico Lipotrophes tiết hormon kích thích tuyến vỏ thượng thậnACTH (Adreno Corticotropin Hormon) Loại tế bào này tập trung ở vùngtrung tâm, ngay gần thuỳ sau tuyến yên

Tế bào Gonadotroph tiết hormon kích thích nang trứng FSH (FollicleStimulating Hormone) và hormon kích thích hoàng thể LH (LuteinizingHormon) tập trung nhiều ở vùng trung tâm tuyến

Tế bào Lactotroph tiết hormon kích thích bài tiết sữa PRL (Prolactin) tậptrung nhiều ở phần bên của tuyến yên, ngay dưới vỏ tuyến [15], [20], [21] Thùy trước tuyến yên gồm nhiều các tế bào chế tiết khác nhau, mỗi loại

tế bào có chức năng tiết các hormon tuyến yên khác nhau, và có đặc điểm cấutrúc tế bào khác nhau Bình thường tuyến yên có chứa tỷ lệ % các tế bào khácnhau tế bào tiết PRL chiếm 10-30%, ACTH chiếm 10-30%, GH chiếm 50%,TSH chiếm 5% Tuy nhiên đột biến để phát triển thành u tuyến yên xảy ranhiều nhất ở nhóm tế bào tiết PRL chiếm 29-40% [1], [16], [22], [23] Tếbào tiết GH chiếm nhiều nhất 50%, tập trung nhiều ở thành bên phía trước củathùy trước tuyến yên, một phần nằm rải rác ở thùy trước tuyến yên Các tếbào tiết GH cũng có khả năng tổng hợp PRL (điều này đến nay chưa đượcgiải thích một cách rõ rệt) Mặc dù số lượng tế bào lớn nhất nhưng sự biến đổi

và đột biến tế bào để phát triển u tuyến yên lại không cao vì vậy mà tỷ lệ utiết GH chiếm khoảng 20%, ít hơn so với u tiết PRL và đôi khi có kèm theotiết PRL [9] Buckley N nhận thấy 50% u tiết ACTH gặp đột biết gen P53của tế bào [23] Tế bào tiết TSH chiếm tỷ lệ rất thấp khoảng 5%, tập trungvào vùng trung tâm hơi lệch về phía trước của thùy trước tuyến yên, u tiếtTSH rất hiếm gặp (1%) Tế bào tiết ACTH chiếm tỷ lệ khoảng 10-30%, tậptrung phần lớn vào vùng trung tâm thùy trước tuyến yên [16]

* Thuỳ sau tuyến yên (hay còn gọi là hậu yên)

Không có chức năng tổng hợp và chế tiết hormon, mà chỉ là nơi dự trữhormon ADH và oxytocin Hai hormon này do các nơron của nhóm nhân trênthị, cạnh não thất tổng hợp và bài tiết, theo bó sợi của thần kinh đến dự trữ ởthuỳ sau tuyến yên [1], [14]

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và dịch tễ u tuyến yên

nước, tỷ lệ từ 3,4%-23,2% trong tổng số u não Tỷ lệ trung bình u tuyến yên

chiếm khoảng 12,1% tổng số các loại u não được phát hiện Theo tác giả tỷ lệmới mắc u tuyến yên trong quần thể chung đối với các nước đặc biệt các nướcphương tây đang phát triển tỷ lệ dao động từ 2,4 - 8, 10, 11, 14 / 100.000 dân

Tỷ lệ mắc được thay đổi theo tuổi Ở Nhật, tỷ lệ mắc 5,3/100.000 dân vàonăm 1968, 6,3/100.000 dân vào năm 1984 Nghiên cứu của Heshman M.Y và

cs [25] tỷ lệ u tuyến yên trên 100.000 dân ở người da trắng: nam 0,23, nữ0,22 và ở người da đen: nam 1,02, nữ 0,76 Fan K.J và cs [26] nghiên cứutrên 8947 bệnh nhân u nguyên phát ở thần kinh trung ương cho kết quả utuyến yên ở người da trắng 6,64%, người da đen gặp 14,44% Một nghiên cứuxuyên quốc gia trên 12785 bệnh nhân u não cho thấy tỷ lệ u tuyến yên 11%

Ở một số nước châu Á, tỷ lệ u tuyến yên trong tổng số u não được phát hiệncũng rất khác nhau: Nhật 9,8%, Trung Quốc 11% [27]

Ở Hoa Kỳ, có khoảng 2500 BN u tuyến yên được chẩn đoán mỗi năm Ởcác nước phương Tây, tỷ lệ này được xác định ở hầu hết các quốc gia Tỷ lệhiện mắc tại Ý tính đến cuối năm 1986 là 19,9/100.000 dân, tỷ lệ mới mắc là

1,55/100.000 dân Trong một số các báo cáo khác cho thấy, tỷ lệ hiện mắcdao động từ 4,8 – 8,9/100.000 dân, tỷ lệ mới mắc ở Anh là 0,8/100.000 dân và

ở Ireland là 0,6/100.000 dân [24] Ostrom Q.T và cs [28] ghi nhận u tuyếnyên chiếm 14% tổng số u não

+ Tuổi và giới

Tuổi: thường mắc u tuyến yên rất khác nhau tuỳ từng nghiên cứu và khác

nhau có ý nghĩa giữa 2 nhóm nam và nữ Tỷ lệ mắc rất thấp ở hai nhóm dưới

20 tuổi và trên 70 tuổi Tỷ lệ mới mắc bệnh gặp cao nhất ở nhóm tuổi 20 - 60tuổi đối với cả hai giới, trung bình thường gặp từ 38 - 50 tuổi [29] Nghiêncứu dịch tễ của Kuratsu J và cs [30] tại các thành phố phía nam Nhật Bảnthấy tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm bệnh nhân > 70 tuổi thấp, chiếm 12,9% OstromQ.T và cs [28] cho thấy u tuyến yên gặp nhiều nhất ở nhóm 35-44 tuổi

Giới: trước kia, u tuyến yên có ưu thế ở nam, tỷ lệ mắc bệnh nam/nữ dao

động 1,1 - 5,5, trong khi những nghiên cứu gần đây cho thấy nữ mắc bệnhnhiều hơn nam, tỷ lệ nữ/nam từ 1,23 – 2,05 Nghiên cứu của Kuratsu J và cs[30] tỷ lệ mắc u tuyến yên 12,9% trong số u sọ não, trong đó nam mắc 20,0%,

nữ 9,7% Tỷ lệ mắc chung ở nam là: 3,04/100.000 dân, nữ là: 1,96/100.000dân Kết quả trong nghiên cứu của Daly A.F và cs (2006) nghiên cứu đa quốcgia tỷ lệ mắc u tuyến yên ở nữ cao hơn nam ở nhóm tăng tiết PRL, ACTH,không tăng tiết và ngược lại ở nhóm tăng tiết GH tỷ lệ nam/ nữ là 1/1 [31].Ostrom Q.T và cs [28] u tuyến yên gặp ở nữ nhiều hơn nam, khác biệt có ýnghĩa thống kê

* Tại Việt Nam

Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào mang tính chất dịch tễ học rộngrãi về u tuyến yên Theo Lý Ngọc Liên [32] lứa tuổi mắc u tuyến yên tạibệnh viện Việt Đức từ 2000 – 2002 gặp từ 15 – 61, tỷ lệ nam/nữ là 1/1,12.Nghiên cứu của Lê Thanh Huyền [33] trên 41 bệnh nhân u tuyến yên cũng

cho kết quả tuổi trung bình là 45,78±14,28, tỷ lệ mắc giữa hai giới gần bằngnhau với tỷ lệ nam/nữ là 1/1,129 Tương tự nghiên cứu của Nguyễn ThanhXuân tại Việt Đức từ 2006 – 2007 trên 86 bệnh nhân với tuổi trung bình là41,6 và nam/nữ là 1/1,04 [34] Phạm Hồng Thiện [35] nghiên cứu trên 60bệnh nhân u tuyến yên ở bệnh viện Bạch Mai, tuổi trung bình 40,1 và tỷ lệnữ/nam là 1,4/1.

1.2.2 Chẩn đoán u tuyến yên

Theo tổ chức y tế thế giới (năm 2017), Hiệp hội u não của Mỹ (ABTA,năm 2015) tiêu chuẩn vàng giúp xác định bản chất u tuyến yên là xét

nghiệm mô bệnh học [3], [19] Vance M.L [5] nghiên cứu về hệ thần kinh

trung ương cho thấy tuyến yên là nơi tập chung chi phối nhiều chức năngthần kinh quan trọng, u nằm trong sâu nên khả năng sinh thiết lấy mẫubệnh phẩm còn nhiều cân nhắc Mặc dù những năm gần đây ngành phẫuthuật ngoại khoa thần kinh phát triển mạnh mẽ, nhiều trang thiết bị, kỹthuật được ứng dụng nhưng ngày nay chẩn đoán u tuyến yên chủ yếu dựavào lâm sàng, biến đổi nồng độ hormon và hình ảnh cộng hưởng từ sọ não[36], [37], [38]

triệu chứng biểu hiện của sự rối loạn bài tiết các hormon) như: tiết sữa, rốiloạn kinh nguyệt, to đầu chi, đái nhiều [3], [39], [40], [41] Nguyễn Phong

và cs đề cập lâm sàng của bệnh nhân u tuyến yên bao gồm hội chứng tăng tiếthormon và các dấu hiệu của chèn ép tăng áp lực nội sọ Tác giả nhận thấy cáctriệu chứng thường gặp như: đau đầu (73,6%), giảm thị lực (78%), các triệuchứng của suy tuyến yên (10,8%), to đầu chi (13,2%), mất kinh (8,8%) [36].+ Các triệu chứng lâm sàng do khối u chèn ép

- Đau đầu: dấu hiệu đau đầu là dấu hiệu thường gặp ở bệnh nhân bị u

tuyến yên: đau đầu lan ra hốc mắt, đau đầu liên tục, thường dai dẳng tăng dần,đặc biệt tăng về ban đêm và gần sáng, đau có đáp ứng với thuốc giảm đau giaiđoạn đầu nhưng sau đó không đáp ứng hoặc đáp ứng kém Đau đầu có thể khutrú hoặc toàn bộ đầu Thường gặp ở 50% số bệnh nhân có u tuyến yên cònnằm trong hố yên, chưa xâm lấn lên trên, do u phát triển làm căng màng nãoxung quanh hố yên và lều yên Tuy nhiên có những u rất nhỏ cũng có thể gâyđau đầu, đau liên tục Trường hợp này thường liên quan đến u tuyến yên tăngtiết hormon tăng trưởng hoặc prolactin Đau đầu do tăng áp lực nội sọ cũngthường gặp do u to chèn ép vào não thất III gây tắc lỗ Monro làm giãn nãothất hoặc có thể do bản thân u quá lớn gây tăng áp lực nội sọ Tỷ lệ đau đầukhác nhau từ 66-80,7% phụ thuộc vào vị trí, kích thước và bản chất khối u.[1], [32], [36], [37], [40]

- Nôn hoặc buồn nôn: thường xuất hiện muộn hơn đau đầu, cũng có

khi xuất hiện cùng với đau đầu, nôn không liên quan tới bữa ăn Triệu chứngnôn thường đi kèm với chóng mặt và ù tai do tổn thương trực tiếp của vùngdưới đồi (hypothalamus) có hoặc không có tổn thương ống ngoại tháp hoặcống tháp Triệu chứng xuất hiện khi có dấu hiệu chèn ép gây tăng áp lực nội

sọ, gặp trong trường hợp khối u kích thước lớn, sau mổ u tuyến yên hoặc saucan thiệp xạ trị [42] Hiệp hội ung thư của Mỹ ghi nhận các triệu chứngthường gặp của u tuyến yên macroadenoma là nôn và buồn nôn [43]

- Tổn thương mắt và dây thần kinh thị giác: do cấu trúc giải phẫu, tuyếnyên có liên quan rất gần với dây thần kinh thị giác và giao thoa thị giác,đường thị giác có thể bị chèn ép khi khối u phát triển Đánh giá chính xáctriệu chứng thần kinh - thị giác cũng là một cách giúp chẩn đoán, theo dõitrước và điều trị, cũng như là một triệu chứng phát hiện khối u tái phát Tổnthương mắt là triệu chứng thường gặp đối với bệnh nhân u tuyến yên đặc biệt

u lớn chèn ép vùng giao thoa thị giác, chèn ép xâm lấn các dây thần kinh mắtlân cận như dây III, VI Mục tiêu điều trị cho những bệnh nhân này là giảm

áp lực nội sọ và phục hồi các chức năng thị giác [44]

- Phù gai thị: là triệu chứng khách quan nhất của u tuyến yên khi có tăng

áp lực nội sọ Phát hiện phù gai thị bằng soi đáy mắt Phù gai thị có thể đikèm với xuất huyết, xuất tiết gai thị, muộn hơn có thể dẫn tới teo gai thị gâymất thị lực [44]

- U chèn ép về phía trên và chèn lên giao thoa thị giác có thể gây nên bánmanh thái dương hai bên, mù mầu đỏ, có nhiều điểm tối hoặc mù Khi khối uxâm lấn sang bên có thể chạm đến xoang bướm làm tổn thương các dây thầnkinh sọ não III, IV, VI, V1 gây nên song thị, sụp mi, liệt cơ mắt Rối loạn thịgiác gặp từ 70-87,2% bệnh nhân u tuyến yên không tiết [36], [40], [44], [45]

+ Triệu chứng lâm sàng của bệnh u tuyến yên liên quan đến rối loạn bài

tiết các hormon

- U tiết GH

Tỷ lệ u tiết GH chiếm khoảng 20% u tuyến yên Tùy thuộc vào thời gianxuất hiện bệnh trước hay sau tuổi trưởng thành mà gây biểu hiện lâm sàngbệnh to đầu chi (acromegaly) ở người đã trưởng thành và bệnh khổng lồ(gigantism) ở trẻ em [3], [46] Lâm sàng bệnh to đầu chi diễn biến âm ỉ, chẩnđoán thường chậm Những thay đổi về hình dạng thay chiếm 80% - 100% bệnhnhân tăng tiết GH [47] Xuất phát từ sự phát triển xương và mô mềm khuôn mặt

thay đổi gồm: môi và mũi to, dày, xương trán và xương hàm dưới nhô ra, xươnghàm trên nở rộng làm cho răng thưa, so le Bệnh nhân thường phải thay đổi cỡgiày, dép, nhẫn… Da dày lên là kết quả của sự lắng đọng glycosaminoglycan.Tuyến nhờn và tuyến mồ hôi cũng phì đại làm da cũng trở nên ẩm và nhiều mồhôi [1], [46], [47], [48]

Đau các khớp lớn cũng là một triệu chứng thường gặp của bệnh (70%bệnh nhân) Những biến đổi về trục cột sống cũng hay gặp Gù vẹo cột sống cổgặp ở 21% và ở cột sống thắt lưng là 37% trên các bệnh nhân to đầu chi

Bên cạnh những biến đổi ngoại hình, u tiết GH còn tác động lên cáctạng, nổi bật là tim mạch, hô hấp và tiêu hoá Bệnh tim hay gặp nhất trên bệnhnhân to đầu chi là bệnh cơ tim phì đại [1], [49]

- U tiết prolactin

Đây là loại khối u thường gặp nhất trong số u tuyến yên có hoạt tính nộitiết tố, khoảng 30 – 40%, có thể lên đến 50%, trong đó có khoảng 10% là u hỗnhợp tăng tiết 2 hormon thuỳ trước [1], , [50] Ở nữ, triệu chứng lâm sàngthường gặp như: mất kinh, kinh thưa, vô sinh, vú tiết sữa… Rối loạn sinh dụcnày do tổn thương trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục bởi u tiếtprolactin Có thể phục hồi được kinh nguyệt sau khi điều trị đưa nồng độprolactin về bình thường U thường được phát hiện sớm ở phụ nữ trong độ tuổisinh đẻ, khi chỉ là microadenoma Ngược lại, ở phụ nữ mãn kinh, thường khóphát hiện và chỉ phát hiện khi là u macroadenoma có chèn ép gây đau đầu, nhìn

mờ ….Ở nam, u tăng tiết prolactin có thể gây ra các triệu chứng suy giảm tìnhdục, giảm chức năng cương dương, vô sinh, vú to, cũng có thể gặp vú tiết sữa[50], [51], [52]

Ở nam: Theo Kars M và cs [50] biểu hiện lâm sàng thường gặp là suysinh dục gây giảm tình dục, bất lực tuy nhiên dễ bị bỏ qua

Theo Muriel B và cs [51] nghiên cứu trên 34 bệnh nhân tăng tiết PRL(30 nữ và 4 nam) có 93% bệnh nhân nữ gặp vô kinh, trong đó 75% bệnhnhân nam giảm ham muốn tình dục hoặc bất lực.

- U tiết hormon ACTH

Thường gặp ở nữ nhiều hơn, hay gặp ở người trẻ tuổi Khoảng 80%trường hợp hội chứng Cushing là do tăng tiết quá mức hormon ACTH và gây

ra các biểu hiện lâm sàng như:

Béo phì: là triệu chứng hay gặp nhất, bệnh nhân có thể tăng cân rất nhanh,hoặc có thể tăng cân ít, hoặc hiếm gặp hơn có bệnh nhân không tăng cân

Béo chủ yếu ở mặt (mặt tròn, như mặt trăng rằm đỏ), ngoài ra lớp mỡdưới da tăng sinh tích tụ ở bụng, ngực, cổ, sau gáy có bờm mỡ dưới da.Ngược lại chân tay khẳng khiu (mỡ ít tập trung ở vùng này)

Da khô mỏng dễ xuất huyết khi va chạm, vết rạn da màu tím hồng nằmsâu dưới da thường xuất hiện ở bụng, dưới vú, mặt trong đùi, ít gặp hơn ởnách và chi trên, mỗi vết rạn 2 - 3cm, có thể 5 - 10cm

- Xạm da có thể gặp nhưng hiếm hơn thường do tăng tiết kích hắc tố dotiết ACTH trong các bệnh lý ung thư

Tăng huyết áp gặp hầu hết ở bệnh nhân có bệnh Cushing, 70- 80% tănghuyết áp thường xuyên liên tục, cả huyết áp tâm thu và tâm trương, huyết ápcao lâu ngày có thể đưa đến các biến chứng: mắt, thận, não, tim gây tàn phế

và tử vong

Rối loạn sinh dục: liệt dương, hoặc thiểu năng sinh dục ở nam giới, ở

nữ có thể rối loạn kinh nguyệt hoặc mất kinh

- Tâm thần kinh: lo âu, trầm cảm, rất sợ bệnh, giảm trí nhớ, dễ cáu gắt,hưng phấn, loạn thần [1], [7]

- U tiết hormon TSH

U tuyến yên tiết TSH chiếm 0,9-2,8% Biểu hiện bằng triệu chứng quásản tế bào tuyến giáp, cường chức năng tuyến giáp như: hồi hộp, đánhtrống ngực, run tay, sút cân, rối loạn nhịp tim, bướu cổ to Giảm tiếthormon TSH, suy chức năng tuyến giáp bắt đầu xảy ra vài tuần sau khi suytuyến yên, bệnh nhân mệt mỏi, chậm chạp, tụt huyết áp, tăng cân, nhịp timchậm…[1], [7], [9], [53].

- U tiết FSH, LH

Tỷ lệ hiếm gặp, bệnh nhân có triệu chứng suy sinh dục do giảm điềuhòa chức năng tuyến sinh dục, rối loạn chức năng sinh dục thường là dothiếu gonadotropin phụ nữ thường có rối loạn kinh nguyệt hoặc mất kinh,nam giới có triệu chứng rối loạn sinh dục và giảm testosteron Bệnh nhân dễ

bị loãng xương [1]

* Chẩn đoán cận lâm sàng

+ Chẩn đoán hóa sinh

Thùy trước tuyến yên tổng hợp và bài tiết 6 hormon đó là: PRL, GH,TSH, ACTH, FSH, LH Các hormon thùy sau tuyến yên: oxytocin và ADH[1], [3], [5], [15], [54]

- Xét nghiệm hormon GH: nồng độ GH bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tốnhư tình trạng đói kéo dài, luyện tập, ngủ, căng thẳng, các bệnh lý gan, đáitháo đường không được kiểm soát, tình trạng suy dinh dưỡng, hơn nữa thờigian bán thải GH rất ngắn (khoảng 20 phút) Tất cả các bệnh nhân to đầu chiđều tăng tiết GH, nồng độ GH ngẫu nhiên dao động từ 2 -10 ng/ml suốt cảngày Tuy nhiên, khi định lượng GH sau 2 giờ uống đường glucose với liều

75 gam (nghiệm pháp dung nạp glucose) cho thấy nồng độ GH > 2 ng/ml ởtrên 85% bệnh nhân to đầu chi Người ta lấy mốc giá trị GH > 1ng/ml là mộttiêu chuẩn chẩn đoán [3], [46], [48], [49]

- Xét nghiệm hormon PRL trong máu > 200µg/l gợi ý mạnh mẽ sự cómặt của một microadenoma hoặc macroadenoma Nồng độ PRL tăng ở bất kỳmức độ nào, có thể không nhiều cũng có thể do u tiết PRL gây ra hoặc domacroadenoma gây chèn ép cuống tuyến yên Tuy nhiên cũng cần loại trừnguyên nhân tăng PRL máu do tác dụng phụ của thuốc điều trị các bệnh lýkhác như Risperidol PRL máu > 1000µg/l cho phép khẳng định là do u tuyếnyên tiết PRL [3], [37], [47], [54], [55].

- Xét nghiệm ACTH: nồng độ ACTH trong giới hạn bình thường: 9-52pg/ml ở cả nam và nữ Thường ở u tiết ACTH nồng độ ACTH tăng rấtcao Nghiệm pháp ức chế 1g dexamethason, định lượng cortisol máu và ACTH

8 giờ sáng ngày hôm sau Nếu cortisol máu thấp < 5µg/dl, và ACTH máu cao,chụp cộng hưởng từ sọ não tìm u tuyến yên là chỉ định cần thiết

- Xét nghiệm: tỷ lệ u tiết TSH, FSH, LH rất thấp, nồng độ các hormonbiến đổi theo các giai đoạn sinh lý khác nhau Nồng độ FSH tăng, LH tăng,đơn độc hoặc kết hợp cả hai [15]

+ Các nghiệm pháp chẩn đoán phân loại u tuyến yên

Được tiến hành khi có chỉ định

- Nghiệm pháp ức chế 1mg dexamethason qua đêm

Mục đích: chẩn đoán sàng lọc hội chứng Cushing

Chỉ định: khi cortisol máu lúc 8 giờ cao hơn mức bình thường (cortisol

> 525 nmol/l) hoặc có rối loạn nhịp tiết ngày đêm

Thực hiện: ngày thứ nhất định lượng cortisol máu lúc 8 giờ, bệnh nhânuống dexamethason lúc 23 giờ Ngày thứ hai: định lượng cortisol lúc 8 giờ

Đánh giá kết quả: nếu cortisol< 50 nmol/l thì loại trừ hội chứngCushing, nếu cortisol ≥ 50 nmol/l chưa loại trừ hội chứng Cushing và cần làmnghiệm pháp dexamethason liều thấp 2 ngày đề khẳng định chẩn đoán

- Nghiệm pháp ức chế dexamethason liều thấp 2 ngày

 Mục đích: chẩn đoán xác định hội chứng Cushing.

 Chỉ định: đánh giá khả năng ức chế bài tiết ACTH tuyến yên khi làmnghiệm pháp qua đêm nghi ngờ hoặc không làm

Tiến hành: ngày thứ nhất định lượng cortisol máu 8 giờ, sau đó chobệnh nhân uống 0,5 mg mỗi 6 giờ trong 48 giờ Ngày thứ 3, định lượngcortisol máu 8 giờ

- Nhận định kết quả: nếu cortisol máu giảm < 50 nmol/l thì không có hộichứng Cushing, nếu cortisol máu ≥ 50 nmol/l chẩn đoán hội chứng Cushing

- Nghiệm pháp ức chế dexamethason liều cao 2 ngày

 Mục đích: chẩn đoán nguyên nhân của hội chứng Cushing

Chỉ định: bệnh nhân được chẩn đoán xác định hội chứng Cushing saulàm nghiệm pháp dexamethason 1mg qua đêm

Tiến hành: ngày thứ nhất định lượng cortisol máu 8 giờ, sau đó chobệnh nhân uống 2mg mỗi 6 giờ trong 48 giờ Ngày thứ 3, định lượng cortisolmáu 8 giờ

Nhận định kết quả: nếu cortisol máu giảm < 50% giá trị cortisol trướcuống dexamethason nghĩa là nghiệm pháp ức chế được, nghĩ tới hội chứngCushing do u tuyến yên tiết ACTH Nếu cortisol máu không giảm hoặc giảm <50% giá trị trước uống dexamethason, nghĩa là nghiệm pháp không ức chế được,nghĩ đến u thượng thận tiết cortisol hoặc u lạc chỗ tiết ACTH [1], [56]

- Nghiệm pháp dung nạp glucose

 Chỉ đinh: tất cả bệnh nhân to đầu chi và chưa có chẩn đoán đái tháođường, đồng thời làm xét nghiệm định lượng GH và IGF - 1 máu

 Tiến hành: cho bệnh nhân uống 75g đường glucose với 250 – 300 mlnước nguội, uống trong vòng 5 phút Định lượng glucose máu tại thời điểmđói (trước uống) và 120 phút sau tiến hành nghiệm pháp Lấy máu định lượng

GH và IGF - 1 vào thời điểm 120 phút

 Đánh giá kết quả đường máu: glucose sau 120 phút < 7,8 mmol/l :bìnhthường, 7,8 < glucose sau 120 phút < 11 mmol/l: rối loạn dung nạp đường,glucose sau 120 phút > 11 mmol/l: đái tháo đường.

- Đánh giá kết quả: GH máu tăng khi > 1 ng/ml [57]

+ Đặc điểm hình ảnh

- Chụp X quang sọ não

 Tổn thương u nhỏ ít làm thay đổi hình thể tuyến yên

 Với u lớn có thể gây những thay đổi quan sát được trên phim X quangthường quy: hố yên mở rộng, phình to, sự xói mòn hố yên và mất gần nhưhoàn toàn các đường bờ hố yên Hình ảnh tăng áp lực nội sọ: các đường khớp

bị tách xa nhau (hay gặp ở trẻ em) Trường hợp tăng áp lực nội sọ kéo dài, cóthể thấy “dấu ấn ngón tay” của các hồi não ở mặt trong hộp sọ, thường phảităng áp lực nội sọ từ hơn 6 tháng thì mới có hình ảnh trên Lưng và nền hốyên bị mỏng và mất chất vôi do tăng áp lực nội sọ Hình ảnh dày xương lanvào hốc mắt, trán… trong u tăng tiết GH Hình ảnh tiêu xương, thưa xương,mỏm yên vẹt, hố yên giãn rộng trong u tuyến yên hay u vùng tuyến yên Hìnhảnh huỷ xương cũng gặp trong một số u tuyến yên ác tính, u di căn [1]

- Chụp cắt lớp vi tính (CT)

 U tuyến yên kích thước nhỏ dưới 10mm (microadenome)

Dấu hiệu trực tiếp: trước khi tiêm thuốc cản quang, việc chẩn đoánthường gặp nhiều khó khăn Tuy nhiên trong trường hợp chảy máu hoặccalci hoá trong u thì có thể chẩn đoán được Sau khi tiêm thuốc cản quangthì đậm độ của u khác so với đậm độ của tuyến lành Đậm độ u có thểgiảm, không đồng nhất nhưng thông thường tăng đậm độ hơn so với tổchức tuyến lành Riêng u nhỏ hơn 5mm thì không thể nhìn thấy trên phimchụp CT Dấu hiệu trực tiếp để xác định u thường khó, chẩn đoán chủ yếudựa vào dấu hiệu gián tiếp

Dấu hiệu gián tiếp:

 Đáy hố yên nghiêng sang một bên mất cân xứng hoặc bị ăn mòn ở bênnghi ngờ u

 Tăng chiều cao của tuyến yên, nhìn thấy rõ trên mặt cắt Coronal

 Lều yên bị đẩy lồi lên trên

 Cuống yên bị đẩy lệch sang bên

 U tuyến yên kích thước lớn hơn 10mm (macroadenome)

 Dấu hiệu trực tiếp: trước khi tiêm thuốc cản quang, u tuyến yên đượcnhìn thấy như một khối choán chỗ bên trong hoặc trên hố yên Nó tăng tỷtrọng hơn so với tổ chức não bên cạnh, có thể nhìn thấy khối giảm tỷ trọngkhi u hoại tử hoặc chảy máu cũ trong u Sau khi tiêm thuốc cản quang sẽ thấy

u ngấm thuốc tăng tỷ trọng hơn so với tổ chức tuyến lành hoặc nhu mô não,ngấm đồng nhất trong u Nhưng trong trường hợp u hoại tử bên trong thìngấm thuốc không đồng đều trong u Khi u xấm lấn xuống dưới hoặc u xâmlấn vào trong xoang bướm có thể làm phá huỷ sàn hố yên Khi u xâm lấn lêntrên sẽ kéo theo sự lấp đầy bể giao thoa thị giác, đè đẩy giao thoa thị giác,thậm chí đè đẩy vào não thất III hoặc xâm lấn vào não thất III Khi u xâm lấn

về phía sau sẽ làm mất hết hình ảnh của bể nước não tuỷ trước cầu não vớihình ảnh chèn ép thân não

 Dấu hiệu gián tiếp: thể hiện bằng hiệu ứng choán chỗ và ăn mòn thànhcủa hố yên Trong trường hợp u lớn thường thấy thành hố yên bị phá huỷ,xoang hang bị đè đẩy sang bên, não thất III bị đẩy lên cao, các não thất bên bịgiãn do lỗ Monro bị tắc bởi u xâm lấn [38], [58]

- Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Chụp cộng hưởng từ là phương tiện chẩn đoán thích hợp cho việc nghiêncứu và phân tích vùng hố yên do độ nhạy và độ đặc hiệu của các dấu hiệu cao,không có sự nhiễu ảnh Phương pháp này lấy được hình ảnh ba chiều mà hoàn

toàn không gây độc hại Chẩn đoán u tuyến yên thông thường dựa vào phim

cộng hưởng từ

 U tuyến yên kích thước nhỏ dưới 10mm

Dấu hiệu trực tiếp

 Trên chuỗi xung T1: tổ chức u thường thể hiện bằng khối giảm tínhiệu so với tổ chức tuyến lành

 Trên chuỗi xung T2: đồng tín hiệu so với tổ chức lành

Đối với u hoại tử hoặc thể nang thì thể hiện ở T1 bằng dấu hiệu giảm tínhiệu, còn T2 thì tăng tín hiệu Nhưng nếu u thể nang mà chứa lượng proteinlớn thì có dấu hiệu đồng tín hiệu, thậm chí còn hơi tăng tín hiệu so với tổ chứctuyến lành và não

Trong trường hợp u chảy máu: tuỳ thuộc vào thời gian mà có hình ảnhkhác nhau trên cộng hưởng từ nhưng thông thường nó xuất hiện dạng tăng tínhiệu trên T1 Giữa hai loại u tăng tiết và không tăng tiết không có sự phân biệt

về tín hiệu

 Sau khi tiêm thuốc đối quang từ chụp Dynamic đào thải thuốc nhanhhơn khối u nên phân biệt giữa u và tổ chức lành dễ hơn

Dấu hiệu gián tiếp:

 Sự đè đẩy cuống yên sang bên đối diện

 Sự phình to không cân xứng của tuyến yên với sự lồi khu trú của

bờ trên tuyến [38],[58], [59]

 U tuyến yên kích thước lớn hơn 10mm

Thông thường các khối u này xâm lấn lên trên hố yên hoặc xuống dướixoang bướm Hình ảnh trên MRI cho phép nhìn thấy được ba chiều khối unên xác định được hướng xâm lấn của u

 U xâm lấn lên trên: hình ảnh thấy được là u lấp đầy bể nước não tuỷtrên yên, không nhìn thấy cuống tuyến yên Lều yên đôi khi còn nhìn thấy

một dải mòn giảm tín hiệu giới hạn mặt trên của u Lều yên có thể tạo thànhmột vùng nghẽn quanh u Có thể nhìn thấy giao thoa thị giác bị đè đẩy lên caotrên lớp cắt đứng dọc và lớp cắt mặt Tuy nhiên nếu u quá lớn thường khôngnhìn thấy giao thoa thị giác Nếu u xâm lấn ra sau sẽ làm lấp đầy bể nước nãotuỷ trước cầu não.

 U xâm lấn xuống dưới: chỉ xác định được khi u lớn, ăn thủng đáy hốyên, phát triển rộng vào xoang bướm

 U xâm lấn sang bên: gây đè đẩy thành trong của xoang hang trước khixâm nhập qua màng cứng vào trong xoang hang, nhưng thường khó đánh giá

ở giai đoạn sớm Ở giai đoạn muộn, u đã xâm lấn nhiều trên MRI, thấy rõđược sự mất cân xứng về kích thước cũng như đậm độ của xoang hang (Hình1.1) Khi nhìn thấy u bao bọc xung quanh động mạch cảnh trong, chứng tỏ sựxâm lấn của nó rất lớn vào xoang hang Thông thường, u chỉ bao quanh độngmạch mà không làm hẹp hoặc gây tắc lòng động mạch [38], [58], [60]

Hình 1.1 U tuyến yên trên MRI

* Nguồn: Theo Mai Trọng Khoa (2013)[10]

- Chụp cộng hưởng từ phổ (CHTP)

Qua nhiều thập kỷ nghiên cứu, các nhà thần kinh học nội khoa, thần kinhhọc ngoại khoa và các nhà ung bướu học đã có được những cơ sở để thấy rằngCHTP là một công cụ cận lâm sàng hữu ích Trên hình ảnh CHTP của nhu mônão bình thường, sự khác biệt chủ yếu là chất xám có nhiều creatinin (cr) hơnchất trắng Cho đến nay CHTP đã được sử dụng trong các bệnh lý như u não,viêm não, nhồi máu não hay rối loạn chuyển hóa [55], [61]

 Ý nghĩa của những chuyển hóa trong u não

NAA: (N - acetyl aspartate) là một chỉ số thần kinh có đỉnh ở 2.02 ppm.NAA ở chất xám cao hơn chất trắng NAA giảm trong tất cả các loại u não [48].Cr: (Creatine) đỉnh ở 3.02 ppm, là đỉnh rộng thứ 2 trong phổ proton nãobình thường Nó đánh dấu hệ thống năng lượng trong tế bào não Cr giảmtrong tất cả các loại u não và đặc biệt ở những u có độ ác tính cao [61]

Cho: (Choline) đỉnh ở 3.24 ppm, là một trong những đỉnh quan trọngtrong đánh giá u não, tăng trong tất cả các loại u não nguyên phát và thứphát [61]

 Giá trị của cộng hưởng từ phổ trong chẩn đoán:

Bệnh lý u não

Một số nghiên cứu trên thế giới đã đưa ra các ứng dụng của CHTP trongchẩn đoán và điều trị bệnh lý u não đặc biệt là các khối u nguyên phát trong trục.CHTP đã mang lại những giá trị nhất định với 5 mục đích chính hướng tới: phânbiệt tổn thương là khối u hay không u, u nguyên phát hay u thứ phát, u bậc thấphay bậc cao, đánh giá sự lan rộng của khối u, đánh giá tổ chức u còn sót sauphẫu thuật

+ Chẩn đoán mô bệnh học

Chẩn đoán mô bệnh học chỉ thực hiện khi lấy được mẫu bệnh phẩm Tuynhiên, những khối u tuyến yên ở vị trí sâu, nguy hiểm thường khó khăn trong

việc lấy mẫu bệnh phẩm Hiện nay, phân loại theo hoá mô miễn dịch tế bào, utuyến yên được phân loại theo sự xuất hiện của tế bào chế tiết hormon trongkhối u (Hình 1.2-1.5) bao gồm:

- Tế bào kỵ màu nằm rải rác khắp nhu mô tuyến

- Tế bào bắt màu gồm hai loại: tế bào ưa acid và tế bào ưa bazơ [20]

1.3 Các phương pháp điều trị u tuyến yên

Mục tiêu điều trị u tuyến yên bao gồm hết hoặc giảm tổn thương, khôiphục thị lực, thị trường nếu bị giảm, đưa nồng độ hormon về bình thường,bảo tồn chức năng của tuyến yên tránh phải dùng liệu pháp hormon thaythế [2], [8]

1.3.1 Phương pháp điều trị nội khoa

* Điều trị nội khoa với u tăng tiết hormon

Chỉ định điều trị nội khoa ở bệnh nhân tăng tiết PRL là những khối umicroadenom, bệnh nhân trẻ tuổi Điều trị nội khoa là lựa chọn đầu tiên cho utuyến yên loại tăng tiết hormon PRL, ACTH, GH, TSH… và tình trạng suytuyến yên cần điều trị liệu pháp thay thế hormon [59]

+ Điều trị bằng các thuốc ức chế: ức chế tế bào chế tiết giảm nồng độ

hormon tuyến yên khi tăng tiết quá mức như: Điều trị tăng PRL sử dụngbromocriptin bắt đầu với liều nhỏ 1,25 mg một lần mỗi ngày, tăng liều từ từmỗi 1,25 mg cho mỗi 4 – 5 ngày, và tùy thuộc vào sự dung nạp thuốc của mỗi

cơ thể, cho đến liều 2,5 mg 2 lần mỗi ngày uống trong bữa ăn [1]

+ Điều trị bằng các thuốc thay thế: thay thế một số hormon khi tế bào tuyến

yên giảm tiết như: giảm tiết hormon ACTH điều trị suy thượng thận cấp bằnghydrocortison tiêm tĩnh mạch liều 200-300mg/24 giờ, chia 3 lần

- Điều trị thay thế hormon: mục đích là bổ sung hormon thiếu hụt càngnhư sinh lý càng tốt để cải thiện các triệu chứng lâm sàng [1]

* Điều trị nội khoa với u không tăng tiết hormon

Điều trị nội khoa để giảm nhanh chóng triệu chứng chèn ép, giảm áp lựclên giao thoa thị giác và xoang hang ở những bệnh nhân khối u lớn gây tăng

áp lực nội sọ hoặc những khối u gây chèn ép giao thoa thị giác, điều trị nộikhoa trước phẫu thuật hoặc điều trị triệu chứng khi bệnh nhân chưa có chỉđịnh can thiệp phẫu thuật, xạ trị hay xạ phẫu hoặc điều trị những thiếu hụt

hormon cho bệnh nhân sau phẫu thuật [62] Với u không tăng tiết lựa chọnđầu tiên là xét điều trị phẫu thuật [63].

1.3.2 Các phương pháp phẫu thuật

* Điều trị trước phẫu thuật

Chống phù não quanh u, giảm các triệu chứng do u gây ra nhằm đảm bảo

an toàn trong phẫu thuật

* Điều trị phẫu thuật

+ Chỉ định phẫu thuật

- Khi u tác động choán chỗ

- Có triệu chứng thần kinh bệnh lý

- Rò dịch não tuỷ ra mũi

- Hormon được sản sinh ra quá nhiều

- Chỉ định phẫu thuật sinh thiết u để chẩn đoán mô bênh học (hiếm khithực hiện)

Chỉ định phẫu thuật lấy u tuyến yên với u không HTNT: tổn thương thịgiác, suy tuyến yên, có dấu hiệu u choán chỗ [64]

+ Đường mổ

Có 2 đường mổ u tuyến yên là đường mổ qua đường mổ nắp sọ và quađường qua xoang bướm Theo các tác giả: Lý Ngọc Liên [32], Nguyễn ĐứcAnh [39], Phạm Tỵ [65] điều trị u tuyến yên bằng phương pháp phẫu thuật

mổ qua đường xương bướm đã đem lại lợi ích giảm các triệu chứng chèn ép,giảm nồng độ các hormon cho bệnh nhân u tuyến yên

+ Biến chứng thường gặp sau phẫu thuật u tuyến yên như: chấn thương

sọ não, đái tháo nhạt, mất thị lực, suy tuyến yên Trong đó, suy tuyến yên cóthể tạm thời hoặc vĩnh viễn, suy một phần hoặc suy toàn bộ Suy tuyến yênchỉ sự thiếu hụt chức năng một hoặc nhiều hormon thùy trước hoặc thùy sautuyến yên ảnh hưởng tới chức năng của tuyến đích, đây cũng là một trongnhững nguyên nhân khiến bệnh nhân phải đi khám sau phẫu thuật Theo Lê

Thanh Huyền (2015) [33] sau phẫu thuật có 60,96% bệnh nhân có tình trạngsuy tuyến yên, trong đó 26,83% đã suy tuyến yên trước đó, như vậy 34,13%bệnh nhân suy tuyến yên mới xuất hiện Theo tác giả Bùi Phương Thảo(2010) [107] đái nhạt chiếm 22,22% sau phẫu thuật.

* Điều trị sau phẫu thuật

Cần dựa trên đánh giá tổng quát các chức năng nội tiết của tuyến yên.Khi thùy trước hay sau tuyến yên bị thương tổn, bệnh nhân cần được điều trị

để ngăn chặn suy tuyến thượng thận, cần theo dõi nước tiểu, điện giải đồ vìhay có đái nhạt Đo lượng nước tiểu mỗi giờ, bù nước, điện giải trong nhữngngày đầu bằng đường tĩnh mạch, sau đó bù bằng đường uống [33]

1.3.3 Phương pháp xạ gia tốc

* Xạ trị được chỉ định cho những bệnh nhân u tuyến yên

Không phẫu hoặc phẫu thuật không lấy hết u

U tái phát sau phẫu thuật những trường hợp điều trị bằng nội khoa thấtbại mà không thể phẫu thuật được [66]

Bất lợi lớn nhất là tác hại do tia xạ gây suy giảm chức năng tuyến yêntoàn bộ, chỉ biểu hiện ra sau nhiều năm Xạ trị u tuyến yên cũng như một

số u vùng hố yên khác như sọ hầu, u tế bào mầm… có thể có một số tácdụng không mong muốn cao hơn các vùng khác vì nguy cơ tổn thương thầnkinh thị giác và tuyến yên Theo Moose và Shaw [66] tiến hành xạ trị cho

25 bệnh nhân u tuyến yên tiết GH tái phát sau phẫu thuật Theo dõi sau xạtrị 2, 3 và 5 năm thấy tỷ lệ mắc chứng suy giáp gặp lần lượt là 32%, 42%

và 64% thiếu Cortisol rõ ràng là 36%, 42% và 55% Can thiệp phẫu thuậttrước ở bệnh nhân u tuyến yên điều trị xạ gia tốc tăng nguy cơ suy tuyến yên,tác dụng phụ của tia bức xạ và tăng tỷ lệ tử vong hơn so với nhóm điều trịphẫu thuật Tỷ lệ biến chứng sau xạ phẫu gặp 0-12%, sau xạ trị gặp 12-100%[67] Tỷ lệ suy tuyến yên sau xạ trị là biến chứng muộn xảy ra ở 23-88% [68],

[69] Vì vậy chỉ định xạ gia tốc ít được ứng dụng trong điều trị u tuyến yênhiện nay

1.3.4 Xạ phẫu bằng dao gamma

Xạ phẫu là phương pháp sử dụng bức xạ phát tia gamma từ nhiều nguồnCo-60 hội tụ chính xác vào điểm tổn thương nhằm phá hủy khối u

Cơ chế: Nguyên lý cơ bản của bức xạ ion hóa là tạo ra các ion hoặc cácgốc tự do trong các mô được chiếu xạ Các ion này hoặc các gốc tự do tươngtác với các phân tử của tế bào gây tổn thương cấu trúc tế bào, làm tổn thươngcác tế bào nội mô mạch máu, gây tắc mạch làm chết tế bào và tiêu diệt khối u

* Dao gamma cổ điển (gamma knife)

Dao gamma cổ điển do Lars Leksell phát minh vào năm 1968, sử dụngchùm tia gamma của nguồn đồng vị phóng xạ Co-60 (60Co) để điều trị u não

và một số bệnh lý sọ não Đây là một công cụ xạ phẫu thần kinh không xâmlấn [10]

Nghiên cứu của các tác giả trong nước và ngoài nước như NguyễnQuang Hùng [70], Jagannathan J và cs [71] nhận thấy các bệnh nhân u não vàmột số bệnh lý sọ não được chỉ định điều trị bằng xạ phẫu thường có ít cácbiến chứng, thời gian nằm viện ngắn, không phải bất động và tập luyện lâusau chiếu xạ như trong phẫu thuật mở, vì vậy chi phí và phần lớn các u sọ nãođược kiểm soát về kích thước

Hơn 40 năm phát triển, trên thế giới đã có hàng trăm cơ sở xạ phẫu bằngdao gamma, trong đó hơn 50% ở Châu Âu và Châu Mỹ Hàng vạn bệnh nhân

đã được điều trị bằng kỹ thuật này thay cho phẫu thuật mở hộp sọ Độ chínhxác cho chiếu xạ được thực hiện với thiết bị xạ trị tiêu chuẩn là ± 2 mm ở mỗikích thước và phù hợp với hầu hết các ứng dụng điều trị của con người Daogamma của Leksell là một thiết bị chiếu xạ có độ chính xác cao, với độ chínhxác trong mỗi trường chiếu không vượt quá 0,5 mm và độ chính xác tổng thể