TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5-[(4,6-DIMETHYL PYRYMIDIN-2-YLTHIO)METHYL]-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE

các hợp chất amide đã có nhiều đóng góp quan trọng trong nhiều lĩnh vực đặc biệt là y học và dược học. Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãi Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt. Acetazolamide là thuốc dùng để điều trị bệnh mắt, tai, mũi, họng…Ý nghĩa và tầm quan trọng của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và các hợp chất amide đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài: Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

LỜI CẢM ƠN

Để có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp, ngoài sự cố gắng nổ lực của bảnthân còn có sự giúp đỡ tận tình của thầy cô và các bạn trong khoa Hóa trường Đạihọc Sư phạm Tp Hồ Chí Minh

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn:

Cô Lê Thị Thu Hương, thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ

em trong suốt quá trình thực hiện đề tài

Thầy Trương Quốc Phú, thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên đã tạođiều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành quá trình thực nghiệm

Quý thầy cô, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn trong nhóm khóa luận đãdành nhiều tình cảm, luôn động viên, hỗ trợ, giúp đỡ em trong suốt thời gian họctập tại trường và hoàn thành khóa luận này

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏinhững thiếu sót Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu

từ Thầy Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn

Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe,lời cảm ơn chân thành nhất!

Tp Hồ Chí Minh ngày 10 tháng 05 năm 2012

Trần Thị Hạnh

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 1

MỤC LỤC 2

LỜI MỞ ĐẦU 5

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 6

I Pyrimidine 6

I.1 Đặc điểm cấu tạo 6

I.2 Tính chất 7

I.2.1 Tính chất vật lý 7

1.2.2 Tính chất hóa học 7

I.3 Tầm quan trọng của pyrimidine 9

I.4 Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine 12

II Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất 15

II.1 Đặc điểm cấu tạo 15

II.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 17

II.2.1 Từ thiocarbohydrazide 17

II.2.2 Từ hidrazide của acid carboxylic 19

II.2.3 Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione 22

II.3 Một số phản ứng chuyển hóa của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 22

II.3.1 Phản ứng ở nhóm –SH 22

II.3.2 Phản ứng ở nhóm –NH2 23

II.3.3 Phản ứng đồng thời ở nhóm –NH2 và nhóm –SH (hoặc – C=S) 24

III Giới thiệu về một số amide 32

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 36

I Sơ đồ thực nghiệm 36

II Tổng hợp 37

II.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N1) 37

II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 38

II.2.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 38

II.2.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N3)

38

II.3 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) 39

II.3.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N4’) 39

II.3.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) 40

II.4. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) 41

II.5 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N6) 42

II.6 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) 42

II.7 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) 43

III Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 44

III.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 44

III.2 Phổ hồng ngoại (IR) 44

III.3 Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) 44

III.4 Thăm dò hoạt tính sinh học 44

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 47

I Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N1) 47

I.1 Cơ chế phản ứng 47

I.2 Phân tích phổ 47

II Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 48

II.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 48

II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 49

II.2.1 Cơ chế phản ứng 49

II.2.2 Phân tích phổ 49

III Tổng hợp

4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol (N4) 50

III.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N4’) 50

III.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) 51

III.2.1 Cơ chế phản ứng 51

III.2.2 Phân tích phổ 52

IV Tổng hợp các hợp chất amide 53

IV.1 Cơ chế phản ứng 53

IV.2. Phân tích phổ 54

V Thăm dò hoạt tính sinh học 61

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 62

TÀI LIỆU THAM KHẢO 64

LỜI MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dịvòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, ydược cũng như trong nhiều lĩnh vực khác của đời sống Rất nhiều công trình nghiêncứu đã được công bố, chứng tỏ quan tâm lớn của các nhà khoa học đối với các hợpchất dị vòng Nhờ đó mà những đặc tính quý báu của hợp chất dị vòng được mọingười biết đến và ứng dụng rộng rãi trong đời sống và sản xuất

Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol đã cho thấy có nhiều hoạt tínhsinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vitrùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng…) và nhiều ứng dụng rộng rãi khác trongđời sống và sản xuất

Hợp chất pyrimidine là những hợp chất quan trọng bởi tác dụng dược lý củachúng Đó là những chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa trong việc điều trịung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh và nó còn tham gia vàocác hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học

Bên cạnh đó, các hợp chất amide đã có nhiều đóng góp quan trọng trong nhiềulĩnh vực đặc biệt là y học và dược học Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãiAcetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp,đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt Acetazolamide là thuốc dùng để điều trị bệnhmắt, tai, mũi, họng…

Ý nghĩa và tầm quan trọng của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và các hợp chấtamide đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài:

Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl

2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

Mục tiêu của đề tài là:

+ Từ các thiourea và acetylacetone tổng hợp

4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione, rồi tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất

4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và tổng hợp một số N-aryl/hetaryl ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide.

2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-+ Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương phápvật lý hiện đại như phổ IR, 1H-NMR

+ Thăm dò hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất amide

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

I Pyrimidine

I.1 Đặc điểm cấu tạo

Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng cácnguyên tử N ta được dị vòng pyrimidine:

 Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C4H4N2 và có công thức cấutạo:

N N

1 2 3

4 5

6

Pyrimidine là một trong các dị vòng thơm điển hình Tính đối xứng phân tử, độdài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòngpyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene Tuy nhiên, trong dị vòngpyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng2,5) Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5 Phân tửpyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân bố khôngđều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa trị và mật

độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [14]:

N N

1

2

3 4 5

6

N N

+0,007 +0,054

Trên phổ tử ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng

243 và 298nm [1] Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine là các

Trục đối xứng 2,5

Mật độ electronGóc liên kết

Độ dài các liên kết

N N

dao động 1570, 1467, 1402cm-1 Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giátrị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [2]:

N

N 9,2

8,6

7,1

N 158,0

156,4 121,4 156,4

Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giốngpyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cựchơn pyridine Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D, có cấu trúccộng hưởng như sau:

N

N1

2 3 4

5

N

2 3 4 5

Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra

ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả

I.2.2.1 Phản ứng oxi hóa

Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa Tuy nhiên,

dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc

N

N N

Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phản ứng của N-oxide pyridine hay N-oxide quinoline.

H

O

O 2 N HNO3/CH3COOH

15-20 o C

H2O +

I.2.2.3 Phản ứng thế nucleophile (S N )

Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ

trong vòng Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên

tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí

N N

N N

OCH3

CH3ONa +

Cl

Cl

CH3OH

Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid

và dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl

(Sản phẩm thế

ở vị trí số 4)

là chủ yếu)

N N

N N

C6H5CHO +

CH 3

ZnCl2

CH=CH-C 6 H 5

I.3 Tầm quan trọng của pyrimidine

Pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụngcủa nó trong thực tiễn Dị vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chấtthiên nhiên Đặc biệt, nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòngpurine và pteridine Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất chứa dị vòngpyrimidine chưa ngưng tụ như acid orotic (vitamin B13), thiamin (vitamin B1),…

NH

NH O

O

HOOC

N

N OH

N H NH O

H NH O

O N

H N

HN

HN O

Đặc biệt, pyrimidine còn dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nôngdược,… Chẳng hạn như idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl(hay 5-hydroxymethyl-4-methyluracil) và metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng

hạ sốt mạnh… Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn là những dượcphẩm quan trọng trong điều trị ung thư và kháng virus như: AZT, Trifluridine(TFT), Bromovinyldesoxyuridine (BVDU), Iododesoxycytidine, Zalcitabine (hay2’,3’-didesoxycytidine, DDC), Idoxuridine, 5-fluorouracil, Cytarabine)

NH H

CH 3

Sulfamerazine

4-amino-N -(4-methylpyrimidin-2-yl)benzenesulf onamide

TFT và Iodoxuridine tác dụng tốt trên virus thủy đậu và virus của bệnh

Zona, Herpes 1 và 2, thường được sử dụng điều trị bệnh da, viêm kết

mạc virus.do

Điều trị ung thư ống tiêu hóa, thận,

cổ tử cung, vòm hầu.

Dùng trong các trường hợp ung thư máu.

O

CF3

Iodoxuridine

SO 2 NH

H 2 N

N N

OCH 3

Sulfadimetoxine

4-amino-N -(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulf onamide

Ngoài ra, một số sulfamide được sử dụng để trị nhiễm khuẩn ở ngoài da dướidạng thuốc bột hay thuốc mỡ Trong đó, muối bạc sulfadiazine có tác dụng khángkhuẩn rất tốt Nói chung, ít sử dụng các sulfamide trị nhiễm khuẩn da do sự có mặt

của PAB (acid p-aminobenzoic) trên các vết thương sẽ làm giảm tác dụng của

sulfamide và sự tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamide [5]

SO2N

H2N

N N

Ag

Ngoài ra, người ta còn sử dụng sự phối hợp giữa sulfamide với các thuốc khácnhằm làm tăng hiệu quả như: sulfadoxin được dùng phối hợp với pyrimetamin trongchế phẩm FANSIDAR dùng trị sốt rét

I.4 Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine

Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất hydroxy và sulfanyl đượcnhiều tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion

kim loại Có khá nhiều phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất này Chẳng hạn nhưphương pháp đóng vòng từ acetylacetone với urea hoặc thiourea, đóng vòng từ1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]:

N N CH(OEt)2

Năm 1959, R.R Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất

pyrimidin-2(1H)-one, pyrimidin-2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [16].

Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhómthế CH3 và NH2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)-thione [6].

Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng cách

thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [17] Trong phương pháp này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-

yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH4)2(NO3)6) và acetonitrile (CH3CN)rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu suất 96% Bằng cáchnày, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau

Nhiều tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kimloại khác nhau Chẳng hạn năm 1995, Castro Jesus A và cộng sự đã tổng hợp được

4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one và 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine Sau đó, họ

đã nghiên cứu khả năng tạo phức của chúng với Mn(II) [6] Năm 1996, Salido đã tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ và cấu trúc phân tử của phức bis(4,6-dimethyl-2-sulfanylpyrimidine)tetraclorozincat (II) monohydrate Cùng năm,

Godino-Lopez-Garzon đã nghiên cứu khả năng tạo phức của

4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione với ion Cd (II) Sau đó, tác giả đã nghiên cứu cấu trúc phân tử của phức sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidin trichlorocadimate (II) Năm 1997, Battistuzzi đãnghiên cứu cân bằng oxi hóa-khử của phức hệ bát diện [ReVO]3+ [ReIII]3+ vớiphối tử 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate Cũng trong năm 1997, Das đã nghiêncứu cấu trúc của phức hệ (HgL2)n, trong đó L = 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiolate[6]

2-Quá trình tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tácgiả quan tâm đến Năm 1990, S Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của2-sulfanylpyrimidine Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạngtautome Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước vàdioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sángmặt trời tới cân bằng tautome [18] Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trìnhtautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử Kết quảtính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [14].

Cũng trong năm 2003, M S Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron củamuối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11 Tácgiả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100 Đồng thời, tác giả cũngnghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [19]:

H3C

H3C

N

N S

H3C

H3C HCl

Và đến năm 2005, Milda M.Burbuliene, Povilas Vainilavièius, Egle Maldutyte

đã tổng hợp thành công dẫn xuất chứa lưu huỳnh và oxy của acid alkanoic khi đi từ

6-phenyl-2-sulfanyl-4(3H)-pyrimidine và tiến hành nghiên cứu khả năng kháng

khuẩn, đặc biệt là hoạt động chống virus HIV-1RT [20]

Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phươngpháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì cácnguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững Tuy nhiên, theo tài liệu mà cáctác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gianphản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từmuối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biếnchất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh Theo tài liệu [1], các tác giả Trần QuốcSơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al2O3 và dùng

K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằmlàm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất

Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazidebằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau Tác giảTrần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [1] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một

số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto

hydrazide và aldehyde thơm

Theo tài liệu [7], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng hợp từ

acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau:

N N R

SH

R 1

ClCH 2 COOH NaOH/HCl

N N R

+ H 2 N

H C

H

NH 2

S

N N R

N N

N COOH

NH2SH

II Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất

II.1 Đặc điểm cấu tạo

Một số dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole như các dị vòng 1,2,4-triazole-5-thiol

và 1,2,4-triazole-5-ol tồn tại ở 2 dạng hỗ biến [22]:

H N

N N HX

H N

Ar

NH N

Ar =

N N

Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]

methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng

3350-3450 cm-1) và C=S (ở 1180 cm-1) Đồng thời, trên phổ 1H-NMR cũng xuất hiện tín hiệurộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thờicủa hai dạng hỗ biến trên.

Trên phổ hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thion, sự cómặt của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H ở 3152 và 3150

cm-1, các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm-1 của nhóm C=S cùng vớinhững vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm-1 đặc trưng cho dao độnghóa trị của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại

Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “thiol”hoặc “thione” Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thimol các tác giả [9] đã thấy rằng:

OCH 2

NH N

N N

12

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là H, 4-(CH3)2N, 4-NO2 thì tồn tại ở cấu trúc

“thiol” Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ mạnh hơn hẳn các arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và xuất hiện thêm mộtcực đại hấp thụ ở 2740-2770 cm-1 Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H (tự do vàtham gia vào liên kết hiđro) Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này không thấy có picgiao giữa tín hiệu của H13a và C12 phù hợp với cấu trúc “thiol” của các hợp chất đó

4-Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thione”.Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ hầu như không thay đổi so với các4-arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và không có thêmpic hấp thụ ở 2740-2770 cm-1 Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm-1 lại xuất hiện một pic tùvới cường độ khá mạnh, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H Khảo sát phổHMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của H13a và C12, điều đóchứng tỏ H13a và C12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sựtồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione” là hợp lí

Hiện chưa tìm được tài liệu nào giải thích về điều này.

II.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

II.2.1 Từ thiocarbohydrazide

Theo tài liệu [24], một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (2)

được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với

thiocarbohydrazide (1) Sơ đồ phản ứng như sau:

Theo tài liệu [26], nếu đi từ một acid béo hai chức và đun hồi lưu với 2 đương

lượng thiocarbohydrazide (1) thì thu được một dãy

bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4-triazole-3-yl)alkane với hiệu suất khá cao:

N N

N (CH2)n

NH2HS

N N

NH2

N HN

N (CH2)n

NH2S

NH N

NH2

n = 1-4

Các tác giả [27] dùng ester thay cho acid carboxylic Đun hồi lưu ester (9) với

(1) thì thu được dihydro-3H-1,2,4-triazole-5-thiol (10):

5-ankyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl]-2,4-N N

N R

N N

R

NH2

SH

NH2O

O

+ (1)

R = H, CH3, CH3CH2, C3H7,CH2C6H5, C6H5Theo tài liệu [28], các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang, An-jiang Zhang, Xin-Xiang Lei và Jiang-Hai Zhu dùng dẫn xuất dihydrofuran-2-one thay cho ester Cho

(13) phản ứng với (1) trong dung môi pyridine thu được

1-(4-amino-5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)pentane-1,2,3,4,5-pentaol (14).

OH HO

N SH

NH2OH

OH

OH

OH HO

II.2.2 Từ hydrazide của acid carboxylic

Bên cạnh phản ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide,người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng phươngpháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic, sau đó tácdụng với CS2 trong EtOH/KOH để chuyển thành dithiocarbazate Từdithiocarbazate, có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với

NH N

N H

H N S

SK

hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH3I rồi đóng vòng trong hydrazine Đây làphương pháp được sử dụng rất nhiều trong tổng hợp bởi tính đơn giản trong việctìm các chất đầu và hiệu suất khá cao của nó Trong sơ đồ dưới đây, người ta tổng

hợp các aminotriazole (16) từ các hydrazide của acid carboxylic (15) [29,30,31]:

NH N R

NH2S

H SCH3O

S

(15)

CS2,KOH EtOH

NH2NH2

Theo cách tương tự, các hợp chất 4-amino-5-aryl-1,2,4-triazole (17) được điều

chế từ muối kali của acid dithiocarbazinic thế tương ứng với hydrazine hydrate

N

NH N

S

NH 2

R

R = 2-,4-OHC6H4, 4-OHC6H4CH2, 4-CH 3 CH 2 OC 6 H 4 CH 2, 2,4-(Cl) 2 -C 6 H 3, 2-,3-,4-H2NC6H4.

N

N N

SH

NH2

R

(17) Adamantane-1-carbohydrazide (18) được ngưng tụ với carbon disulfide trong ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (19) Sau đó,

đóng vòng (19) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất

4-amino-3-(D-glucopentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thione (20).

Đặc biệt, theo tài liệu [25], sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (21) với

hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm

4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (22) và 1,3,4-oxadiazoline-5-thione (23).

R= C6H11, C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 2-CH3C6H4, 4-BrC6H4, 2-CH3C6H4, 4-CH3C6H4, 2-CH3OC6H4, 3-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-C3H7C6H4, 4-C6H5C6H4, 4-C6H5OCH2C6H4, 4-C6H5SO2C6H4

O N H

H

N SK S

+

NH2NH2EtOH

(21)

(22)

(23)

Ngoài ra, nếu đi từ bishydrazide của acid terephtalic thì theo phương pháp trên,

Reid và Heindel thu được sản phẩm

3,3’-(1,4-phenylene)bis(4-amino-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thione) (24).

N

NH N

S

NH2N

N HN

NH2S

(24)

Bên cạnh việc dùng hydrazine hydrate thì có thể dùng hydrazide của acid

isonicotinic với các kali dithiocarbazate (25) để thu được các sản phẩm

4-(N-pyridylcarboxamido)-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thiol (26).

Ar N

H

H SK S

+

Xuất phát từ ethyl 3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-4-pyrazoleacetate (27),

Himatkumar V.Patel, P.Sfernandes và Kavita A.Vyas [23] thực hiện một dãy

chuyển hóa như trong sơ đồ sau tạo

4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methylene-1,2,4-triazole-3-thiol (28).

N N

H3C CH3

CH3

NO2

N N

Tổng quát, theo tài liệu [25], khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã

tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (29÷39):

NH N

N

NH N

N

NH N

Ph

NH2S

O

N

NH N

NH2S N

N N

N NN

H2N

SH

O

II.2.3 Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione

Tác giả [32] đã thu được dẫn xuất của dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole (50) khi

cho 1,3,4-oxadiazole-5-thione tác dụng với hydrazine hydrate

SH

N N

CH3

N

N N

SH

NH2

N2H4

(50) II.3 Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione II.3.1 Phản ứng ở nhóm –SH

Tác giả [33] chế hoá (51) với ClCOOEt và ClCH2COOH thì thu đuợc các dẫn

N

N N Ph

Ph

NH2

SH

N N

N

N N Ph

Theo tài liệu [10], các giả Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Ngô Đại Quang,

Nguyễn Tiến Công cho (54) phản ứng với C2H5I thì thu được (55).

N N

H2N

SC2H5

(56)

II.3.2.2 Phản ứng acyl hoá

Theo tác giả [33, 34], khi acyl hoá các hợp chất (57), (59) thu được các sản

N N

CH3

N

N N SH NH + (CH3CO)2O

NH N Ph

Ph HN

S

(60) (59)

COR

R = Me, Ph RCOCl

Dioxane

II.3.2.3 Phản ứng ngưng tụ

Sản phẩm

4-(arylmethylidene)amino-5-(D-galactopentatol-1-yl)-3-mercapto-4H-1,2,4-triazole (61) được tổng hợp bởi sự ngưng tụ giữa

4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (14) với các benzaldehyde thế [28]

N N

N SH

NH2HO

OH

HO

OH HO

N N

N HO

OH

HO

OH HO

Tương tự, tác giả [32] cũng thu được sản phẩm ngưng tụ (62) khi cho ngưng tụ hợp chất (57) với các benzaldehyde thế.

N N

CH3

N

N N

N SH

Theo tài liệu [13] tác giả Nguyễn Tiến Công, Bùi Thị Thùy Linh đã thu được

sản phẩm ngưng tụ (63) theo sơ đồ sau:

SH

N CH-Ar

(63)

Ar = 4-ClC 6 H 4, 4-CH 3 O C 6 H 4, 4-NO 2 C 6 H 4, 2-HO-5-BrC 6 H 3, 2-HO-5-IC 6 H 3

II.3.3 Phản ứng đồng thời ở nhóm -NH 2 và nhóm –SH ( hoặc –C=S )

II.3.3.1.Tổng hợp các triazolothiadiazole

Tác giả [34] cho 3-alkyl/aryl-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione phản ứng với acid

carboxylic hoặc chloride của acid carboxylic để cho ra

(64)

Tác giả [35] cho

4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-3-mercapto-1,2,4-triazole (64) đóng vòng với urea và thiourea cho 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6(5H)thione (65) và 3-(3-chlorobenzo[b]thien- 2-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6(5H)one (66)

Cl

N

N N

(65)

(66) (64)

Tác giả [36] cho

5-(4-amino-5mercapto-4H-1,2,4-triazole-3-yl)benzene-1,2,3-triol (67) đóng vòng với các andehyde thơm cũng thu được các 5-[6-(phenyl

thế)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl]benzene-1,2,3-triol (68).

N

N N

NH2

SH HO

S HN Ar

ArCHO

Ar = 2,3,4-OHC 6 H 4, 2,3,4-NO 2 C 6 H 4, 2,3-ClC 6 H 4, 4-(CH 3 ) 2 -C 6 H 4

Khi đun các 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (69) với acid carboxylic có mặt

POCl3 làm xúc tác thì thu được các 1,2,4-triazolo-[3,4-b][1,3,4]thiadiazole (70)

N N N N S Ar

H 3 C

N O

N

N N

N S Ar

ArCOOH POCl3

POCl3

N S R

(73)

II.3.3.2.Tổng hợp các triazolothiadiazine

Sự đóng vòng của các hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol với các halocarbonyl sẽ tạo các dẫn xuất 1,3,4-thiadiazine tương ứng

-Tác giả [40] đã tiến hành phản ứng giữa

[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-4-amino-4H-1,2,4-triazole-5-thiol (75) với (74) trong dung môi ethanol thu được

3-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-6-phenyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine

(76)

N N

N R

NH2

O +

N N

N N

S R

Ph

Cl O

(75)

(74)

(76)

Tương tự, các 6-(aryl thế)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b]

[1,3,4 ]thiadiazine (78) cũng được tổng hợp với hiệu suất cao bởi tác giả [40], khi cho 3-(2,3,5-trichlorophenyl)-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (77) phản ứng với các

-bromocarbonyl khi có mặt NaHCO3

N N

Ar

ArCOCH2Br NaHCO3

Ar = Biphenyl, 4-Clorophenyl, 4-Methylthiophenyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl

Theo tài liệu [29], phản ứng của

3-(2,4-dichloro-5-florophenyl)-1,2,4-triazole-5-thiol (79) với các phenacylbromide có mặt của CH3COONa khan trong ethanoltuyệt đối cho các hợp chất 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-6-aryl-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (80).

N

N N Cl

R

Cl

Cl F

N

N N

N S

O 2 N

Br O

+

H 2 N SH

OH

N N

N S

HN

NO2EtOH

Theo tài liệu [30],

4-amino-5-[(thioalkyl/methylsulphonylphenoxy)methyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (84) cho phản ứng với các -bromocarbonyl trong ethanol thu

được các hợp chất

6-aryl-3-[(4-thioalkyl/methylsulphonylphenoxy)methyl]-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (85).

R

N N N

ArCOCH2Br methanol

R = SC2H5, SCH3, SO2CH3

Ar = 2-OH-benzamide, biphenyl, 2,4-dichloro-C 6 H 3, 4-ClC 6 H 4

Cũng bằng phương pháp này, các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang , An-jiang

Zhang, Xin-Xiang Lei và Jiang-Hai Zhu đã tổng hợp được các 1,2,4-triazolo[3,4-b]

[1,3,4] thiadiazine (86) khi cho (86a) phản ứng với các -bromocarbonyl [28].

N

N

N SH

NH2HO

OH

HO

OH HO

R

RCOCH2Br

Cl F

Tác giả [43] tiến hành phản ứng của (89) với -bromocarbonyl trong dung môi ethanol thu được (89a).

N

N

N HO

NH2SH RCOCH 2 Br

N

N

N HO

N S

R

F F

H3C

N

H N

S

NH2

N

N S

H 3 C

N

H N

S

N

N

N S

H 3 C

N

H N

S

N Ar

Cl N H Ar

N N N

N

S R

Br

Br

O

Br PhCOCH(Br)Tr

R =

N PH

N NN

H 3 C Cl

Tác giả [46]đã tổng hợp thành công

6-(p-bromophenyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-7H-s-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (98a) và phenyl-7H-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (98b) từ 4-amino-5-mercapto-3-(5-

3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-methylisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazole (97) cũng bằng phương pháp trên.

N O

N

N N

NH2SH

N

N N

H 3 C

N S

Ar ArCOCH2Br

Ar = 4-C6H4Br (a), C6H5 (b)

Bằng phương pháp này, người ta cũng đã tổng hợp

6-amino-3-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)-7H-[1,2,4]-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (100) từ diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1,2,4]triazole-5(1H)-thione (99) [33].

4-amino-3-(1,3-N N Ph

Ph

N

H N N

NH2S

N N Ph

Ph

N

H N N

N S

R

RCOCH2X NaOAc/EtOH

R = CH3, X = Cl

R = C 6 H 5, X = BrTác giả [27] thu được các [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (102) khi cho

các amino-1,2,4-triazole-3-thiol (101) tác dụng với phenacylbromide.

N N

N R

NH2O N

N N

H2N SH

N N

N R

NH2O N

N N

Ph PhCOCH2Br

R = Me, CH2C6H5, CH2C6H4Cl(p), C6H5

(101)

(102)

Tương tự, tác giả Nguyễn Tiến Công và cộng sự [13] cũng thu được các

[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazine (103), (104) theo sơ đồ sau:

N N

CH3 CH3

SCH2 N

N N

N

S N

N

S N

Theo tài liệu [25], người ta thu được các dẫn xuất của triazolothiadiazepine

(105) bởi phản ứng giữa triazole tương ứng với acetylacetone Các cetone

acetylenic với nhóm thế 5-nitro-2-thienyl được ngưng tụ với 1,2,4-triazole trong

dung môi ethanol cho sản phẩm Michael (106), rồi sau đó (106) được chế hóa với

acid sulfuric đặc cho ra sản phẩm

6-aryl-8-(5-nitro-2-thienyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine (107) Thiadiazepine (107) còn được tổng hợp bằng phản ứng

giữa dẫn xuất chứa dị vòng của α-bromochalcone Ví dụ, 5-nitro-2-thienyl, vớiaminotriazole sử dụng natri acetate làm xúc tác

N N N

R 1

S NO2R

R = Me, Et, Ph, R 1 =Ph

N N N

Phản ứng của 2-bromopropennone với dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazol-5-thione,

kết quả thu được dẫn xuất

6-(3-arylsydnonyl)-8-aryl-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine

Theo tài liệu [47], dưới tác dụng của vi sóng, phản ứng của aminotriazolthione

với các dẫn xuất chalcone cho sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine

7-dihydro-6H-7-(4-aryl)-6-6-chloro-3-(4-methoxy-benzylidine)flavanone trong toluene, xúc tác pyperidine

III Giới thiệu về hợp chất amide

Hóa học dị vòng ngày càng được các nhà khoa học quan tâm và không ngừngnghiên cứu nhằm nâng cao hoạt tính sinh học quý báu với mục đích phục vụ chosản xuất và đời sống của con người Tổng hợp các hợp chất amide từ những hợpchất dị vòng là một trong những hướng nghiên cứu đang được nhiều nhà khoa họcquan tâm Một số sản phẩm được sử dụng làm thuốc có tên thương mại:Paracetomol, Propacetamol và những chế phẩm từ nó như: Efferalgan, Donodol,Panadol 500mg, Pro-Dafalgan, Pamin, Decolgen, Codoliprane, Algeisedal, Di-Antalvic có tác dụng hạ sốt và giảm đau Acetazolamide với tên thương mại

Ar1 = 4-H 3 COC 6 H 4

Ar 2 = C 6 H 5 , 4-BrC 6 H 4

Diamox, là một được sử dụng để điều trị bệnh tăng nhãn áp, động kinh co giật, tănghuyết áp vô căn nội sọ, lợi tiểu Lidocaine, Bupivacaine, Prilocaine là thuốc tê nhómamide được sử dụng gây tê da, gây tê trong phẩu thuật cần giảm đau lâu.

Theo tài liệu [49], tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất amide (109) từ

chloroacetyl của một số aminothiazole với 7-hydroxy-4-methylcoumarin được đánhgiá chống lại tế bào thần kinh có thể giải phóng serotoin hoạt tính của 5-HTP gây rahành vi co giật ở chuột

RNH2 + ClCOCH2Cl RNHCOCH2 Cl

O HO

CH3

O +

O O

CH3

O RNHCOCH2

Axetone

K 2 CO 3 CHCl 3

(109)

Với phương pháp tổng hợp đơn giản hàng loạt dẫn xuất của 2-aminothiazole

(110) được tác giả [50] tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng

nấm trên các vi sinh vật khác nhau Tất cả các hợp chất thử nghiệm cho hoạt tính

kháng khuẩn và kháng nấm chống lại Bacillus subtilus, E coli, Albicans và

Aspergillus niger nồng độ 50 và 100μg/mlg/ml bằng phương pháp đổ dĩa Những kết

quả sơ bộ cho thấy rằng một số hợp chất thể hiện hoạt tính cao

Clorofom

N

S H

N C CH 2 Cl O

K2CO3,

N

S H

N C HC2O

(110)

attachment

of different amine (R)

Theo tài liệu [51] một số amide của ankylpyridine-4-cacboxylic acid và

2-alkylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid được tổng hợp theo sơ đồ sau:

N

N X

triazole-3-ylacetic acid được tác giả [52] nghiên cứu và được thử nghiệm trong cáclĩnh vực tổng hợp hóa chất làm thuốc, thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc nhuộm

Đặc biệt theo tài liệu [12] tác giả đã tổng hợp thành công một số hợp chất amide (113) chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazol những amide này biểu hiện những hoạt tính sinh

học quý báu: Hoạt tính kháng khuẩn rất tốt đối với khuẩn S.aureus, kháng lao,

chống HIV, chống ung thư

Vớinhững kếtquả nghiêncứu nêu

N HN

N

H2N

O OH

1 ROH/SOCl2

2 NaOAc

N HN

N

H2N

O OR

N HN

O

R= CH3, C2H5

R'R''NH

Et3N i

n= 0, 1

trên đã cho chúng ta thấy được tầm quan trọng của pyrimidine và các dẫn xuất của

nó Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol đã thu hút sự chú ý đáng

kể của các nhà hóa học và dược học bởi các hoạt tính dược lý và sinh lý cao củachúng Hợp chất không chỉ thể hiện tác dụng kháng virus, kháng khuẩn, chống ungthư và chống viêm, chống co giật, thuốc chống trầm cảm mà còn là hợp chất trunggian trong tổng hợp hữu cơ

Sau sự tổng hợp thành công của 5-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylsulfanyl)metyl]

-1,2,4-triazole-3-thiol và một số dẫn xuất có chứa dị vòng thiadiazine [13] có hoạt

tính sinh học cao cũng như ứng dụng quan trọng của các hợp chất amide trong thựctiễn Chúng tôi quyết định chọn đề tài:

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM

I Sơ đồ thực nghiệm

Từ thiourea và acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol, rồi tiếptục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và cuối cùng

tổng hợp một số N-aryl/hetaryl ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide.