(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận

--------PHẠM VŨ THỤY NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC SAU GHÉP THẬN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y

 PHẠM VŨ THỤY

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC

SAU GHÉP THẬN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023

 PHẠM VŨ THỤY

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi,tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳcông trình nào.

TÁC GIẢ

Phạm Vũ Thụy

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Học viện Quân y, phòng sau đại học và các cơ quan chức năng đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và thực hiện luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Quân y 103 đã tạo điều kiện thuận lợi, tận tình giúp đỡ cho tôi thực hiện đề tài nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy PGS.TS Lê Viê ̣t Thắng và thầy PGS.TS Cấn Văn Mão, các thầy đã dành thời gian quý báu truyền thụ những kinh nghiê ̣m, kiến thức, đã tâ ̣n tình giúp đỡ và trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô, anh chị em bác sĩ, điều dưỡng

Bộ môn Khoa Thâ ̣n Lọc Máu, Bệnh viện Quân y 103 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu này Tôi chân thành cảm ơn quý thầy

cô Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện Quân y đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài.

Tôi xin gởi lời cảm ơn tất cả bê ̣nh nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu để tôi có dữ liê ̣u viết lên luâ ̣n án này.

Nhân dịp này, tôi chân thành cảm ơn gia đình, các bạn bè, đồng nghiệp

đã ủng hộ, động viên tôi trong quá trình học tâ ̣p và thực hiện luận án.

Hà Nội, năm 2023

Phạm Vũ Thụy

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình và sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đái tháo đường mới mắc ở bệnh nhân sau ghép thận 3

1.1.1 Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận 3

1.1.2 Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận 4

1.2 Adiponectin và leptin ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận 19

1.2.1 Đại cương các adipokin của mô mỡ 19

1.2.2 Adiponectin 22

1.2.3 Leptin 25

1.2.4 Tỉ số leptin/adiponectin 29

1.3 Những nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án 34

1.3.1 Nghiên cứu nước ngoài 34

1.3.2 Nghiên cứu trong nước 35

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng 36

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng 36

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng 37

2.2.2 Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, đánh giá sử dụng trong nghiên

cứu 47

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 51

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 53

3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 53

3.1.2 Một số đặc điểm trước ghép ở đối tượng nghiên cứu 54

3.1.3 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BN NODAT 56

3.2 Đặc điểm nồng độ adiponectin và leptin huyết tương ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận 63

3.3 Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả theo dõi sau 6 tháng 68

3.3.1 Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 68

3.3.2 Kết quả theo dõi kiểm soát glucose máu và một số chỉ số sau 6 tháng.82 Chương 4: BÀN LUẬN 87

4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 87

4.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 87

4.1.2 Một số đặc điểm trước ghép ở đối tượng nghiên cứu 88

4.1.3 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BN NODAT 89

4.2 Đặc điểm nồng độ adiponectin và leptin huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường mới mắc sau ghép thận 95

4.2.1 Đặc điểm nồng độ Adiponectin 96

4.2.2 Đặc điểm nồng độ Leptin 99

4.2.3 Đặc điểm tỉ số leptin/adiponectin 103

tháng 1044.3.1 Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin và tỉ số leptin/adiponectinvới một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 1044.3.2 Kết quả theo dõi kiểm soát glucose máu và thay đổi một số chỉ sốsau 6 tháng 111

KẾT LUẬN 116 KIẾN NGHỊ 118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 119 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

9 CMV : Virus Cytomegalo (Cytomegalovirus)

10 CNI : Ức chế calcineurin (Calcineurin inhibitor)

11 ĐTĐ : Đái tháo đường

12 ELISA : Phương pháp miễn dịch hấp thụ liên kết enzyme

(Enzyme linked immuno sorbent assay)

13 GĐC : Giai đoạn cuối

14 GLUT4 : Chất vâ ̣n chuyển glucose 4 (Glucose transportor 4)

15 HA : Huyết áp

16 HCV : Virus viêm gan C (Hepatitis C virus)

17 HCCH : Hô ̣i chứng chuyển hóa

18 HDL-c : Lipoprotein tỷ trọng cao (High density lipoprotein)

19 HLA : Kháng nguyên bạch cầu người (Human leukocyte antigen)

20 ISN : Hội thận học Quốc tế (International Society of Nephrology)

21 KDIGO : Nhóm cải thiện kết quả bệnh thận toàn cầu

(Kidney Disease Improving Global Outcomes)

22 KTC : Khoảng tin câ ̣y

23 LAR : Tỉ số leptin/ adiponectin (Leptin-adiponectin ratio)

25 MLCT : Mức lọc cầu thận

26 MMF : Mycophenolate Mofetil

27 NKF/KDOQI : Hội thận học quốc gia Mỹ và Hội đồng lượng giá kết quả

bệnh thận (National Kidney Foundation/ Kidney DieaseOutcomes Quality Innitiative)

28 NODAT : Đái tháo đường mới mắc sau ghép

(New-onset diabetes after transplantation)

29 OGTT : Nghiê ̣m pháp dung nạp glucose đường uống

(Oral glucose tolerance test)

30 RLLP : Rối loạn lipid

31 RR : Nguy cơ tương đối (Relative risk)

32 SD : Độ lệch chuẩn ( Standard deviation)

33 Se : Đô ̣ nhâ ̣y (Sensitivity)

34 Sp : Đô ̣ đă ̣c hiê ̣u (Specificity)

35 TAC : Tacrolimus

36 THA : Tăng huyết áp

37 TG : Triglyceride

38 TNT : Thâ ̣n nhân tạo

39 UCMD : Ức chế miễn dịch

40 USRDS : Hê ̣ thống cơ sở dữ liê ̣u thâ ̣n Hoa Kỳ

(United states renal data system)

41 VB : Vòng bụng

42 VLDL : Liporotein tỷ trọng rất thấp

(Very low density lipoprotein)

43 WHO : Tổ chức y tế thế giới ( World health organization )

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Hướng dẫn sàng lọc và chẩn đoán NODAT 16

1.2 Các thuốc kiểm soát glucose máu ở người bệnh NODAT 18

2.1 Phân chia mức độ thiếu máu 48

2.2 Phân loại RLLP máu theo Bộ Y tế Việt Nam 48

2.3 Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành 49

2.4 Các chỉ số sinh hoá bình thường 49

3.1 So sánh tuổi giữa các đối tượng nghiên cứu 53

3.2 So sánh giới giữa các đối tượng nghiên cứu 54

3.3 So sánh phương pháp điều trị trước ghép thận giữa nhóm bệnh và chứng bệnh 54

3.4 So sánh hòa hợp nhóm máu, tiền mẫn cảm, HLA giữa người hiến và BN ở nhóm bệnh và chứng bệnh 55

3.5 Một số yếu tố nguy cơ trước ghép liên quan đến NODAT 56

3.6 So sánh đặc điểm thời gian sau ghép giữa 2 nhóm 57

3.7 So sánh phác đồ điều trị thuốc UCMD giữa 2 nhóm chứng bệnh và NODAT 57

3.8 So sánh chỉ số BMI giữa nhóm chứng bệnh và nhóm NODAT 58

3.9 So sánh chu vi vòng bụng giữa nhóm chứng bệnh và NODAT 58

3.10 So sánh đặc điểm thiếu máu giữa nhóm chứng bệnh và NODAT 59

3.11 So sánh tỉ lệ THA, rối loạn lipid máu giữa 2 nhóm chứng bệnh và NODAT 59

3.12 So sánh đặc điểm một số chỉ số sinh hoá giữa nhóm chứng bệnh và nhóm NODAT 60

3.13 So sánh đặc điểm CRP, lipid, MLCT, protein niệu giữa 2 nhóm chứng bệnh và NODAT 61

đã chuẩn đoán 62

3.15 So sánh nồng độ adiponectin, leptin giữa các nhóm 63

3.16 So sánh tỉ lệ tăng nồng độ adiponectin, leptin ở hai nhóm bệnh và chứng bệnh 65

3.17 Đặc điểm nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm bệnh và chứng bệnh 66

3.18 Nồng độ adiponectin, leptin với giới ở nhóm NODAT 66

3.19 So sánh nồng độ adiponectin, leptin giữa các nhóm tuổi ở nhóm NODAT 67

3.20 So sánh tỉ lệ BN có bất thường adiponectin, leptin giữa các nhóm tuổi ở nhóm NODAT 67

3.21 So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm NODAT đã phát hiê ̣n và mới phát hiện 68

3.22 So sánh nồng độ, tỉ lệ tăng adiponectin, leptin ở các nhóm sử dụng thuốc ức chế calcineurin khác nhau 69

3.23 Mối tương quan nồng độ adiponectin, leptin với thừa cân, béo phì 70

3.24 Mối tương quan giữa nồng độ adiponectin, leptin với BMI 71

3.25 Nồng độ adiponectin, leptin với béo bụng ở nhóm NODAT 73

3.26 Mối tương quan giữa nồng độ adiponectin, leptin với vòng bụng 74

3.27 Liên quan nồng độ adiponectin, leptin với THA 76

3.28 Liên quan nồng độ adiponectin, leptin với rối loạn lipid máu 76

3.29 So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm giảm và không giảm mức lọc cầu thận 77

3.30 So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm protein niệu (+) và protein niệu (-) 77

3.31 Hồi quy logistic các yếu tố liên quan giảm adiponectin 78

3.32 Hồi quy logistic các yếu tố liên quan tăng leptin 78

adiponectin, leptin 793.34 Đặc điểm biến đổi BN sau 6 tháng theo dõi 823.35 Biến đổi một số chỉ số trước và sau 6 tháng 833.36 So sánh một số đặc điểm lâm sàng BN tại thời điểm T0 giữa nhóm

kiểm soát glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị 843.37 So sánh một số chỉ tiêu cận lâm sàng của BN tại thời điểm T0 giữa

nhóm kiểm soát glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị 853.38 So sánh nồng độ adiponectin, leptin tại thời điểm T0 giữa nhóm

kiểm soát glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị 86

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Phân bố BN theo tình trạng mới phát hiện NODAT 56

3.2 Tỉ lệ BN giảm adiponectin ở nhóm NODAT 64

3.3 Tỉ lệ BN tăng leptin ở nhóm NODAT 64

3.4 Tỉ lệ BN tăng tỉ số leptin/adiponectin ở nhóm NODAT 65

3.5 Tương quan giữa Adiponectin với BMI 71

3.6 Tương quan giữa Leptin với BMI 72

3.7 Tương quan giữa LAR với BMI 72

3.8 Tương quan giữa Adiponectin với vòng bụng 74

3.9 Tương quan giữa Leptin với vòng bụng 75

3.10 Tương quan giữa LAR với vòng bụng 75

3.11 Đường cong ROC các chỉ số dự báo giảm Adiponectin 80

3.12 Đường cong ROC các chỉ số dự báo tăng Leptin 81

3.13 Phân bố BN theo loại thuốc kiểm soát glucose máu 82

3.14 Tỉ lệ BN kiểm soát glucose máu đạt mục tiêu theo khuyến cáo 84

Hình Tên hình Trang

1.1 Cấu trúc phân tử của adiponectin người 22

1.2 Cấu trúc phân tử leptin ở người 26

2.1 Đường cong chuẩn của adiponectin và leptin 46

2.2 Máy định lượng nồng độ adiponectin và leptin huyết tương 46

2.3 Bộ kít xét nghiệm nồng độ adiponectin và leptin 46

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1 Cơ chế bệnh sinh NODAT 7

1.2 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán và điều trị NODAT 14

1.3 Tương tác của adiponectin, béo phì và đái tháo đường típ 2 25

1.4 Vai trò điều hoà năng lượng của leptin 29

1.5 Vai trò của adipokin trong cơ chế bệnh sinh NODAT 34

2.1 Cách sử dụng thuốc kiểm soát glucose máu 43

2.2 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh thận mạn tính là bệnh lý đặc trưng bởi tổn thương nhu mô thậnmạn tính và hoặc giảm chức năng thận từ 3 tháng trở lên Bệnh tiến triển âmthầm, khi mức lọc cầu thận < 15 ml/phút, BN cần được điều trị thay thế thậnsuy bằng lọc máu hoặc ghép thận [1], [2] Ghép thận là phương pháp điều trịthay thế tốt nhất hiện nay, người bệnh được cấy ghép một quả thận từ ngườihiến sống hoặc người hiến chết não hoặc người hiến ngừng tim

Thận mới cấy ghép thực hiện được các chức năng, tuy nhiên người bệnhsau ghép vẫn còn nhiều bệnh lý đi kèm cần được tiếp tục điều trị Bên cạnhđó, việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép làm người bệnhluôn đối mặt với tình trạng mắc các bệnh mới như nhiễm trùng và đái tháođường Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes aftertransplantation - NODAT) là một biến chứng tương đối phổ biến sau ghéptạng nói chung và ghép thận nói riêng, có ảnh hưởng rất lớn đến thời giansống của thận ghép cũng như thời gian sống còn của BN sau ghép [3], [4], [5]

Cơ chế bệnh sinh của NODAT giống với người bệnh mắc đái tháo đường típ

2 do liên quan đến kháng insulin và ức chế tế bào beta tuyến tụy Hơn nữa,người bệnh ghép thận có nhiều yếu tố làm gia tăng tần suất và mức độ nặngcủa NODAT như một số yếu tố trước ghép và việc sử dụng thuốc ức chếcalcineurin (cyclosporin A và tacrolimus) và corticosteroid [6], [7] NODATlàm giảm đời sống tạng ghép, cũng như ĐTĐ típ 2 nếu không được phát hiện

và kiểm soát tốt glucose máu sẽ có những biến chứng, trong đó các biếnchứng mạch máu là khởi đầu cho các biến cố tim mạch, làm gia tăng tỷ lệ tửvong và sống còn của tạng ghép

Vai trò của mô mỡ trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 cũng nhưNODAT đã được đề cập đến trong nhiều nghiên cứu Các adipokin mô mỡ cóvai trò sinh học trong việc thúc đẩy quá trình kháng insulin và suy chức năng

tế bào beta của tuyến tụy [8], [9] Trong các adipokin thì adiponectin và leptin

là 2 chất có hoạt tính sinh học cao, trong đó adiponectin có hoạt tính điều hoàdương và leptin điều hoà âm quá trình tiết insulin và kháng insulin của tuyếntụy Vai trò của hai adipokin này cũng được khẳng định trong bệnh sinhNODAT sau ghép tạng nói chung, ghép thận nói riêng [10], [11] Cũng nhưđái tháo đường típ 2, ở bệnh nhân NODAT, cần được điều chỉnh thuốc ức chếmiễn dịch, sử dụng các thuốc kiểm soát glucose máu và kiểm soát đa yếu tố,

để hạn chế các biến chứng do tăng glucose máu, duy trì chức năng thận ghépcho bệnh nhân Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về NODAT cũngnhư vai trò của adiponectin, leptin trong cơ chế bệnh sinh, mối liên quan vớilâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân NODAT Từ những lý do cấp thiết trên,

chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận”, với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát nồng độ adiponectin, leptin huyết tương ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận.

2 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin huyết tương, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận và kết quả theo dõi sau 6 tháng

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC Ở BN SAU GHÉP THẬN

1.1.1 Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận

Ghép thận được chỉ định cho tất cả các BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối(mức lọc cầu thận < 15 ml/ph/1,73m2) Sau ghép thận, chức năng thận đượcphục hồi hoàn toàn nhờ thận ghép Các rối loạn nội môi được điều chỉnh, các rốiloạn khác được điều chỉnh ổn định dần theo thời gian, tuy nhiên người bệnh vẫnphải đối mặt với nhiều vấn đề do việc dùng thuốc chống thải ghép Dựa vàokhuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, Hội Thận học thế giới, châu Âu, Mỹ theophác đồ khung, mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng để phù hợp với hoàncảnh đất nước, thời điểm và từng người bệnh [12], [13], [14]

- Trước ghép: Để giảm tương tác tức thì các kháng thể ở người nhận vớithận người cho, người nhận thận thường được điều trị dẫn nhập (sử dụng cácthuốc ức chế miễn dịch trước ghép) Người nhận có thể được dùng kháng thểđơn dòng đối kháng thụ thể IL-2 (Basiliximab) kết hợp corticosteroid liều caohoặc Globulin kháng tế bào lympho trước ghép Trong trường hợp tiền mẫncảm cao, có thể sử dụng phác đồ chống thải ghép trước ghép gồm: thuốc ứcchế calcineurin và ức chế tăng sinh trước ghép 7-10 ngày

- Ngày đầu sau ghép: Người bệnh được sử dụng 3 loại thuốc: ức chếcalcineurin (Cyclosporin A hoặc Tacrolimus), ức chế tăng sinh vàcorticosteroid (liều cao giảm dần)

- Duy trì thuốc chống thải ghép: Điều trị duy trì thuốc uống nhằm tăng

hiệu quả ức chế miễn dịch và làm giảm tối đa tác dụng phụ Liều thuốcthường cao hơn trong 3 tháng đầu sau ghép và giảm dần sau đó Sự kết hợpthường phối hợp 3 thuốc ức chế miễn dịch gồm: thuốc ức chế calcineurin,một thuốc chống tăng sinh và corticosteroid [14] Loại thuốc, liều lượng

được cá thể hoá theo từng BN Với những thuốc cần theo dõi nồng độ đượcđiều chỉnh liều uống theo nồng độ của từng BN với mỗi lần tái khám.

1.1.2 Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận

1.1.2.1 Khái niệm

Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes aftertransplantation - NODAT) đề cập đến đái tháo đường xuất hiện sau ghép cáctạng đặc hoặc sau ghép tủy và các tế bào gốc tạo máu ở những người trướcđây không có tiền sử đái tháo đường [15], [16], [17] Khái niệm đái tháođường sau ghép ít được biết đến trong 50 năm qua, mà cách phổ biến nhấtđược sử dụng để nói về vấn đề này theo định nghĩa lâm sàng là cần sử dụnginsulin sau ghép (tối thiểu 30 ngày) Theo hướng dẫn Đồng thuận Quốc tế(The International Consensus Guidelines) năm 2003 về NODAT khuyến cáonên chẩn đoán NODAT dựa trên tiêu chuẩn của Hiệp hội đái tháo đường Hoa

Kỳ (ADA - American Diabetes Association) đối với NODAT như sau:

- Glucose máu lúc đói (nhịn ăn trước thời điểm xét nghiệm ít nhất 8tiếng) ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/ dL) hoặc

- Glucose máu tại 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose máu đường uống(OGTT - Oral glucose tolerance test) ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) hoặc Glucosemáu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL), ở 3 lần đo khác nhau [18], [19]

Xét nghiệm HbA1C ít được khuyến cáo sử dụng vì BN suy thận giai đoạncuối và BN mới được ghép thận thường kết hợp với thiếu máu (do mất máu trongphẫu thuật, thiếu sắt, do thuốc ức chế miễn dịch, rối loạn chức năng sau ghép, dothiếu đột ngột erythropoietin), dẫn đến thay đổi kết quả HbA1C

1.1.2.2 Tần suất đái tháo đường mới mắc sau ghép

Tỉ lệ NODAT khác nhau giữa những người được ghép các tạng khác nhau

Ở BN ghép thận tỉ lệ NODAT từ 7%-30% tuỳ theo đối tượng nghiên cứu [20],[21], [22] Tỉ lệ NODAT tăng dần theo thời gian sau ghép: Nghiên cứu của

Kasiske B.L và CS cho thấy tỉ lệ NODAT từ 9,1% sau 3 tháng, tăng lên 16,0%sau 12 tháng và 24,0% sau 36 tháng sau ghép thận [23]

NODAT phổ biến hơn ở BN da đen và gốc Tây Ban Nha so với người datrắng, có thể là do đa hình di truyền giữa những người nhận ghép tạng da đen

và gốc Tây Ban Nha Tỉ lệ NODAT ở Hoa Kỳ được báo cáo là khoảng 9,1%

BN ở thời điểm 3 tháng, 16% ở tháng thứ 12 và 24% ở thời điểm 36 tháng saughép tạng Ngoài ra, NODAT đã được ước tính xảy ra trong khoảng 4 đến25% ca ghép thận, 2,5 đến 25% ca ghép gan, 4 đến 40% ca ghép tim và 30đến 35% người ghép phổi Nguy cơ NODAT tăng lên khi ghép gan nếu BN bịnhiễm HCV và có thể dao động từ 40% đến 60% Một số nghiên cứu báo cáophạm vi NODAT là từ 7% đến 30% trong năm đầu tiên sau khi ghép thận.Ngoài ra, phần lớn những người nhận nội tạng (khoảng 76,5%) phát triểnNODAT trong 3 tháng đầu tiên Sau 6 tháng, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ gần nhưtương đương với những BN không ghép tạng Sử dụng liều cao hơn của thuốc

ức chế miễn dịch sau ghép tương quan với tỉ lệ mắc NODAT cao hơn [24]

1.1.2.3 Cơ chế bệnh sinh của NODAT

Sinh lý bệnh của NODAT cũng gần giống như ĐTĐ típ 2: tăng đề khánginsulin và giảm chức năng tế bào beta của tuyến tụy Trong NODAT, giảm tiếtinsulin dường như có vai trò quan trọng hơn việc không dung nạp glucose Bêncạnh các yếu tố nguy cơ NODAT giống như yếu tố nguy cơ mắc ĐTĐ típ 2, cònnhững yếu tố khác chỉ gặp ở nhóm BN sau ghép đó là sử dụng liên tục các thuốc

ức chế miễn dịch để duy trì chức năng tạng ghép [24], [25]

Vai trò của của corticosteroid trong bệnh sinh của NODAT đã được mô tả

ở nhiều nghiên cứu [15], [25] Cơ chế gây đái tháo đường của glucocorticoidliên quan đến hai cơ chế là giảm hấp thu glucose phụ thuộc insulin ở các môngoại vi và tăng tân tạo glucose tại gan

Sử dụng ức chế calcineurin sau ghép thận cũng gây ra ĐTĐ do cơ chế gâyrối loạn bài tiết insulin bằng cách can thiệp vào yếu tố nhân của tín hiệu kích hoạt

tế bào T trong tế bào  của tụy Thuốc tacrolimus gây ĐTĐ sau ghép thận do ứcchế bài tiết insulin ở mức độ phiên mã mRNA của insulin, do thuốc này bám vàoprotein gắn kết số 12 là FK506 dẫn đến ức chế tiết insulin của tế bào  [26], [27]

Cơ chế gây ĐTĐ ở những BN nhiễm HCV trong ghép thận bao gồm dogây kháng insulin, gây giảm khả năng hấp thu glucose và giảm khả năng tạoglycogen tại gan, và do tác động trực tiếp lên tế bào beta của tuyến tụy [28].Mối liên quan giữa nhiễm Cytomegalovirus (CMV) và tiến triển ĐTĐ saughép ở những BN sau ghép thận đã được báo cáo [29] Cơ chế được giả thiết

là do CMV kích thích giải phóng các cytokin tiền viêm, những chất này gâychết hoặc rối loạn chức năng của tế bào beta tuyến tụy

1.1.2.4 Một số yếu tố nguy cơ đái tháo đường mới mắc sau ghép thận

Một số yếu tố nguy cơ trước và sau ghép được cho là có thể dẫn đến pháttriển NODAT và cần được đánh giá để ngăn ngừa NODAT [30], (Sơ đồ 1.1)

- Một số yếu tố nguy cơ không thay đổi được

Cũng như BN ĐTĐ típ 2, tuổi, chủng tộc, di truyền, và tiền sử gia đình

là những dấu hiệu nguy cơ không thể thay đổi được đối với sự phát triển củaNODAT [31], [32], [33]

Tuổi cao là yếu tố nguy cơ lớn nhất và nhất quán nhất đối với NODATtrong ghép thận và được báo cáo trong phần lớn các nghiên cứu Ngoài ra, tốc độgia tăng các trường hợp NODAT sau 6 tháng đầu tiên ở người lớn tuổi nhanhhơn đáng kể so với những người trẻ tuổi Rodrigo E và CS cho thấy nhữngngười ghép thận đầu tiên từ 45 đến 59 tuổi có nguy cơ tương đối đối vớiNODAT là 1,9 (KTC 95%: 1,73- 2,09; p < 0,0001), trong khi BN ≥ 60 tuổi cónguy cơ 2,6 (KTC 95%: 2,32 - 2,92; p < 0,0001) Các tác giả đã kết luận: Tuổicao làm tăng nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ gấp 1,5 lần cứ mỗi 10 năm tuổi tănglên [31], [34]

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh NODAT

* Nguồn: theo Chakkera H.A và CS.(2013) [30]

Tương tự như tỉ lệ mắc ĐTĐ típ 2 và kháng insulin cao hơn, ở người dađen và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ phát triển NODAT cao hơn so với người

da trắng Trong một nghiên cứu đơn trung tâm bao gồm 122 BN ghép thận,những người nhận thận da đen có nguy cơ phát triển NODAT cao gấp đôitheo tiêu chí đồng thuận năm 2003 Về chủng tộc, nguy cơ tương đối NODAT

là 1,68 (95% KTC: 1,52 -1,85; p < 0,0001) đối với BN da đen và 1,35 (95%KTC: 1,19 -1,54; p < 0,0001) với người Tây Ban Nha [31] Sự khác biệt ởnhững BN thuộc các sắc tộc khác nhau có thể phản ánh sự khác nhau về dượcđộng học và cơ chế gây tiểu đường của các thuốc ức chế miễn dịch [31]

Kết quả từ các nghiên cứu phân tích mối liên quan giữa kiểu hình khángnguyên bạch cầu người (HLA - human leukocyte antigens) và NODAT là tráingược nhau Do đó, kiểu hình HLA không thể được coi là một yếu tố nguy cơ

đáng tin cậy đối với NODAT [31], [35] Trong dân số nói chung, một số đahình di truyền được coi là nguyên nhân gây ra bệnh ĐTĐ Một số dạng đahình này có liên quan đến sự tiết insulin (thụ thể vitamin D và gen táchprotein 2), và một số trong số chúng liên quan đến độ nhạy insulin (chất tăngsinh peroxisome - thụ thể hoạt hóa-γ) Tương tự như ĐTĐ típ 2, yếu tố ditruyền có thể góp phần vào sự phát triển của NODAT Trong những năm qua,một số kháng nguyên bạch cầu người như HLA-B2 và HLA-B27 đã đượcphân tích và được coi như là yếu tố dự báo của NODAT Gần đây, các kiểuhình HLA-B13 và HLA-B15 đã được xác định là các yếu tố dự báo độc lậpcủa NODAT Hơn nữa, một số đa hình gen đã được coi là góp phần gây rabệnh ĐTĐ, như đa hình của thụ thể vitamin D, đa hình gen promoter củainterleukin-6 [32], [36]

Việc BN có nồng độ glucose bất thường trước ghép có thể làm tăng nguy

cơ phát triển NODAT Sự hiện diện của các thành phần khác của HCCH,chẳng hạn như vòng bụng, tăng triglycerid máu và tăng huyết áp, có thể lànhững yếu tố dự báo hữu ích của NODAT [31]

- Thừa cân, béo phì và tăng cân sau ghép

Béo phì là một yếu tố nguy cơ phù hợp cho phát triển NODAT và trênthực tế dữ liệu từ “Hệ thống dữ liệu về thận Hoa Kỳ” cho thấy béo phì cónguy cơ đối với NODAT là 1,73% [23], [31] Tương tự như béo phì, thừacân cũng là một yếu tố nguy cơ của NODAT [32] Tuy nhiên, nhiều BN tăngcân đáng kể trong năm đầu tiên sau ghép, tỉ lệ NODAT không tương quanvới trọng lượng tăng lên [31], [33], [34] Cơ chế của thừa cân, béo phì vớiNODAT cho đến nay vẫn chưa hiểu hết, mặc dù chúng ta đều biết rằng béophì có liên quan đến sự kháng insulin ở ngoại vi, một yếu tố nguy cơ có thểgây ra ĐTĐ típ 2 Hơn nữa, mô mỡ bài tiết các adipokin đóng vai trò tácđộng vào cơ chế gây NODAT Đã có nghiên cứu chỉ ra rằng cứ giảm 1g/ml

của adiponectin trong huyết tương làm tăng nguy cơ phát triển NODAT lên13% [37] Béo phì còn liên quan đến tăng các dấu ấn viêm trong huyếttương, là những chất gây ra kháng insulin Theo báo cáo của Ibernon M và

CS việc giảm thấp manose gắn của leptin trong huyết tương có liên quanđến kháng insulin và do đó làm tăng nguy cơ NODAT [38]

- Nhiễm virus sau ghép

Nhiễm virus viêm gan C (HCV) gây tăng nguy cơ phát triển NODAT ởnăm đầu tiên có ý nghĩa thống kê so với những người âm tính với virus này[23], [34] Kamar N và CS đã chứng minh rằng nếu điều trị thành công HCVvới interferon trước khi ghép làm giảm tỉ lệ phát triển NODAT [39] Cơ chếphát triển ĐTĐ do nhiễm HCV được giải thích là do nhiễm HCV gây ra sựkháng insulin, làm giảm sự nhạy cảm của gan với insulin và gia tăng sản xuấtglucose tại gan Hơn nữa, HCV dường như còn có tác động trực tiếp lên hoạtđộng của tế bào beta tuyến tụy, góp phần gây ra rối loạn tiết insulin [40].Bên cạnh HCV, nhiễm Cytomegalovirus (CMV) như là một yếu tố nguy

cơ đối với NODAT vẫn đang được tranh cãi Khả năng sử dụng Valacyclovir,Ganciclovir hoặc Valganciclovir để ngăn ngừa nhiễm CMV và NODAT cầnđược nghiên cứu tiếp để làm rõ yếu tố nguy cơ này [41], [42]

- Thuốc ức chế miễn dịch

Mối liên quan giữa NODAT và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng saughép thận đã được khẳng định, và là yếu tố chiếm tới 74% nguy cơ phát triểnNODAT [31], [43]

Các tác nhân có liên quan nhiều nhất với NODAT là corticoid Tăng đềkháng insulin và tăng cân được xem như là cơ chế chính của corticoid gây raNODAT Sự liên quan giữa corticoid và NODAT chủ yếu phụ thuộc vào liềulượng tích lũy và thời gian điều trị Trong năm đầu tiên sau ghép, liều lượngcorticoid cao hơn được sử dụng và tỉ lệ NODAT được báo cáo là cao tới 46%.Việc giảm dần liều lượng corticoid đã dẫn đến giảm tỉ lệ NODAT [44]

Thuốc ức chế calcineurin (CNI): Mặc dù liệu pháp cyclosporin A cho phépgiảm liều lượng corticoid dẫn đến việc giảm tỉ lệ NODAT sau đó, các CNI cũngcó liên quan đến suy giảm chuyển hóa glucose [18] Các nghiên cứu lâm sàngchỉ ra rằng TAC có liên quan đến nguy cơ rối loạn dung nạp glucose và NODATcao hơn so với CSA Nguy cơ mắc NODAT cao hơn 53% ở những BN dùngTAC, và tỉ lệ NODAT trong năm thứ hai cũng cao hơn [23], [35] ,[45] Cácnghiên cứu hồi cứu và các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đã phát hiện rarằng tỉ lệ mắc NODAT cao hơn ở những BN được điều trị bằng TAC so với CSA[23], [44] Một đánh giá được báo cáo gần đây liên quan đến 4102 người ghépthận cho thấy RR đối với NODAT lúc 1 và 3 năm lần lượt là 1,86 (KTC 95%:1,11 đến 3,09) và 3,86 (KTC 95%: 2,01-7,41) với TAC, tương ứng [46]

Mức thấp nhất của TAC và CSA đã được báo cáo là có liên quan cũng nhưkhông liên quan đến NODAT [47] Gourishankar S và CS không tìm thấy mốiliên hệ giữa nồng độ đáy của CSA và TAC tại bất kỳ thời điểm nào trong 5 năm

và NODAT [48] Romagnoli J và CS cho thấy nồng độ đáy của CSA và TACtrong máu khi xuất viện không liên quan đến sự xuất hiện của NODAT [49] Tuynhiên, nồng độ thuốc cao thời gian ngay sau cấy ghép có liên quan đến sự pháttriển của NODAT Maes B.D và CS báo cáo rằng số lượng nồng độ của TAC >

15 ng/ml trong tháng đầu tiên liên quan sự phát triển của NODAT Sự xuất hiệncủa mức TAC ngày đầu sau ghép > 20 ng/ml có liên quan đến nguy cơ xuất hiệnNODAT là 9,33 (KTC 95%: 2,28 - 38,03; p = 0,001) Gần 81% BN NODAT cónồng độ TAC những ngày đầu tiên > 20 ng/ml, trong khi chỉ có 22% BN khôngcó NODAT có mức nồng độ đầu tiên cao như vậy Sau thời điểm này, các tác giảkhông tìm thấy bất kỳ sự khác biệt nào về mức độ giữa BN có và không cóNODAT [50]

Việc giảm dần mức CNI đã dẫn đến tỉ lệ NODAT thấp hơn [47], [48].Nồng độ TAC ≤ 10 ng/ml có liên quan đến cả lợi ích tối đa về tỉ lệ sống sót của

mảnh ghép và nguy cơ tối thiểu đối với NODAT [46] Khả năng bài tiết của tếbào β tuyến tụy tăng lên khi nồng độ của TAC được hạ thấp, xác nhận khảnăng hồi phục của rối loạn chức năng tế bào β do TAC gây ra Giảm 33% nồng

độ của TAC dẫn đến khả năng bài tiết tế bào β trung bình tăng 36% Một sốnghiên cứu tìm thấy mối tương quan giữa nồng độ TAC và chức năng tế bào βtuyến tụy, giảm nồng độ đáy của TAC cải thiện chuyển hóa glucose [51]

Để cải thiện chuyển hóa glucose, có vẻ hợp lý hơn khi chuyển sang chế

độ không có CNI, mặc dù có một số nguy cơ dẫn đến đợt thải loại cấp tínhhoặc giảm liều TAC Giảm nồng độ CNI trong máu có thể giúp giảm nguy cơmắc NODAT [52] Để giảm nguy cơ NODAT, việc chuyển đổi các chất ứcchế calcineurin thành sirolimus đã được đưa ra Tuy nhiên, khi sử dụngsirolimus lại cho thấy tỉ lệ bị đái tháo đường cao hơn, thông qua cơ chế dophản ứng bù đắp của tế bào beta tuyến tụy và giảm độ nhạy của insulin

- Các thuốc ức chế miễn dịch khác: Việc sử dụng azathioprine vàmycophenolate mofetil có liên quan đến việc giảm nguy cơ NODAT Những

BN đang điều trị bằng azathioprine và mycophenolate mofetil có tỉ lệ mắcNODAT thấp hơn lần lượt là 16% và 22% [46] Vai trò của sirolimus trongchuyển hóa glucose hiện đang gây tranh cãi Các thử nghiệm ban đầu khôngcho thấy sự gia tăng tỉ lệ ĐTĐ khi sirolimus được thêm vào hoặc so sánh vớiCSA [48] Tỉ lệ NODAT cao hơn ở những BN da đen được dùng sirolimuskết hợp với TAC cho thấy khả năng sirolimus làm rối loạn chuyển hóaglucose Teutonico A và CS đã thực hiện một nghiên cứu tiền cứu ở 26người ghép thận đã được chuyển đổi từ CSA thành sirolimus và 15 ngườiđược điều trị bằng TAC cộng với sirolimus và ngừng TAC [53] Việcchuyển sang sirolimus có liên quan đến tỉ lệ rối loạn dụng nạp glucose tăng30%và phát triển bốn trường hợp NODAT, do khiếm khuyết trong phản ứng

bù trừ của tế bào β và giảm độ nhạy insulin

- Suy giảm chuyển hóa glucose cũng được ghi nhận ở những người saughép thận được điều trị bằng basiliximab, một kháng thụ thể CD25 gián tiếp ứcchế sự tăng sinh của tế bào T Trong nhóm BN điều trị bằng basiliximab có51,5% BN đã phát triển NODAT, giảm dung nạp glucose so với 36,9% ở nhómkhông sử dụng dẫn nhập trị liệu, nhưng cơ chế bệnh sinh vẫn chưa sáng tỏ [31].

1.1.2.5 Ảnh hưởng của NODAT tới chức năng thận ghép

NODAT là một biến chứng được biết khá rõ, gây ảnh hưởng đến chức năngthận ghép và thời gian sống còn của BN Theo kết quả của các nghiên cứu 10 nămgần đây, NODAT được xem như là một yếu tố tiên lượng độc lập gây giảm khảnăng sống và tăng các yếu tố nguy cơ gây tử vong do tất cả các nguyên nhân lênđến 87% và làm tăng tỉ lệ thất bại sau ghép khi so sánh với những người sau ghépkhông có ĐTĐ [23], [54] Hai nghiên cứu gần đây cho thấy có mối liên hệ chặtchẽ giữa NODAT và giảm khả năng sống ở BN sau ghép [32], [55] Trong nghiêncứu của Joss N và CS kết quả khảo sát trên 787 BN sau ghép thận có tỉ lệ sốngsót 5 và 10 năm lần lượt là 86,1% và 67,1% ở những BN có phát triển NODAT,thấp hơn đáng kể so với 90,9% và 81,9% ở những người không có phát triểnNODAT (với p < 0.01) [55] Bee Y.M và CS nghiên cứu trên 388 BN ghép thận

đã xác nhận có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống giữa nhóm có NODAT vàkhông có NODAT sau ghép Tỉ lệ sống sót 5 năm và 10 năm lần lượt là 85,7% và72,0% ở nhóm BN NODAT so với tỉ lệ 96,1% và 89,3% ở nhóm không NODAT(p < 0,001) [32] Ngoài ra, nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ ghép thành công có sựkhác biệt giữa hai nhóm, trong đó tỉ lệ ghép thành công sau 5 và 10 năm là 89,4%

và 81,0% ở nhóm có NODAT so với 94,0% và 85,2% ở nhóm không có NODAT(p=0,045) [32]

Có khoảng 6% những BN lọc máu chờ ghép thận phát triển ĐTĐ mỗinăm [45] Từ những bằng chứng này, điều tối quan trọng là cần phát hiệnbệnh ĐTĐ ở những đối tượng này để có biện pháp can thiệp điều trị trước

ghép Ngoài ra, những BN lọc máu có thể dẫn đến suy giảm chuyển hóainsulin liên quan đến rối loạn chức năng thận mà có thể che lấp tình trạng tiềnĐTĐ mặc dù mức glucose máu ở những người này bình thường Ở những BNnày, nghiệm pháp dung nạp glucose trong 2 giờ (OGTT) có thể giúp phát hiệnđược ĐTĐ [56] Nghiệm pháp OGTT trước ghép đóng một vai trò quan trọngtrong việc xác định các tình trạng tiền ĐTĐ như suy giảm dung nạp glucosehoặc suy giảm glucose lúc đói, tình trạng này làm tăng 2,5 lần tỉ lệ mắcNODAT so với người có glucose máu bình thường [57] Thêm vào đó, tìnhtrạng tiền ĐTĐ còn liên quan đến nguy cơ phát triển bệnh tim mạch sau ghép.Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng nghiệm pháp OGTT trước ghép là mộtphương pháp hữu hiệu để phát hiện các rối loạn glucose máu, từ đó có thểgiúp thay đổi lối sống và đề xuất quy trình ít gây ĐTĐ hơn cho những BN nàysau ghép [58].

Bởi vì những bất thường về glucose máu có thể liên quan đến thương tổn

do phẫu thuật hoặc do các thuốc UCMD, do đó NODAT được chẩn đoán khicó tăng glucose máu liên tục sau khi BN xuất viện mà không có tiền sử bịĐTĐ Trên cơ sở này, sàng lọc để phát hiện NODAT nên được thực hiện trongkhoảng thời gian từ 1 đến 12 tháng sau ghép, bởi vì sau 4 tuần ghép tạng tìnhtrạng BN cũng như liều thuốc UCMD đã ổn định, và tỉ lệ cao nhất phát triểnNODAT thường xảy ra trong năm đầu tiên sau ghép [23], [45] Những BN cótăng glucose máu thoáng qua trong giai đoạn ngay sau ghép do thương tổnphẫu thuật và sử dụng liệu pháp corticoid liều cao không được coi là NODAT.Tuy nhiên, nó vẫn được coi như là một yếu tố có giá trị cao trong tiên lượngNODAT ở một năm sau đó [59] Trên cơ sở này, KDIGO đã đề nghị làm cácxét nghiệm sàng lọc sớm như glucose máu lúc đói, dung nạp glucose đườnguống, và/hoặc HbA1C hàng tuần trong 4 tuần đầu, nên kiểm tra mỗi 3 thángtrong một năm và hàng năm sau đó [60]

1.1.2.6 Chẩn đoán đái tháo đường mới mắc sau ghép thận

- Tiếp cận chẩn đoán NODAT

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán và điều trị NODAT

* Nguồn: theo Ahmed S.H và CS.(2020) [61]

- Chẩn đoán NODAT

Theo KDIGO 2009 thời gian cần xét nghiệm sàng lọc BN để chẩn đoánNODAT như sau:

+ Hàng tuần trong 4 tuần đầu sau ghép

+ Mỗi 3 tháng trong năm đầu sau ghép

+ Hàng năm hoặc BN có những yếu tố nguy cơ như: béo phì, thay đổithuốc ức chế miễn dịch…[60]

Đồng thuận quốc tế 2003 thống nhất chọn tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ típ

2 của Hội đái tháo đường Hoa Kỳ làm tiêu chuẩn chẩn đoán NODAT khi có 1trong 4 tiêu chí sau:

- BN có triệu chứng kinh điển của ĐTĐ kèm theo nồng độ glucose máubất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl)

- BN có nồng độ glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl)

- BN có nồng độ glucose máu tại 2 giờ sau khi làm nghiệm phápdung nạp glucose đường uống (uống 75 gam glucose) ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl)

- BN có HbA1c ≥ 6,5% (> 48 mmol/mol) Chú ý ít sử dụng trong nămđầu sau ghép hoặc BN có thiếu máu [62]

Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng khái niệm NODAT mới chẩnđoán (phát hiện ĐTĐ tại thời điểm nghiên cứu qua nghiệm pháp dung nạpgluocse đường uống ở BN sau ghép thận > 3 tháng) và khái niệm NODAT đãchẩn đoán (tại thời điểm nghiên cứu, BN sau ghép thận > 3 tháng đã đượcchẩn đoán ĐTĐ rồi)

Bảng 1.1 Hướng dẫn sàng lọc và chẩn đoán NODATThời gian

0-45 ngày Không chẩn đoán NODAT

46-365 ngày

- Nồng độ glucose máu 2 giờ sau làm nghiệm pháp ≥ 11,1mmol/l (200 mg/dl)

- Glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl)

- Glucose máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) kèm có triệuchứng ĐTĐ

- HbA1c > 6,5% (48 mmol/mol): Cần thận trọng sử dụng chỉtiêu này với BN có thời gian sau ghép thận < 1 năm (Liênquan tình trạng thiếu máu)

>365 ngày Sử dụng một trong 4 tiêu chí: Glucose máu lúc đói hoặc bất kỳ,

nghiệm pháp dung nạp glucose máu đường uống hoặc HbA1c

* Nguồn: theo Ahmed S.H và CS.(2020) [61]

1.1.2.7 Dự phòng NODAT

Ở người bệnh sau ghép thận cần dự phòng NODAT bằng các biện phápsau:

- Thay đổi chế độ ăn, lối sống và sinh hoạt: Trong chương trình phòng

ĐTĐ, can thiệp lối sống đã được chứng minh là có thể trì hoãn sự khởi phátcủa bệnh ĐTĐ tới 58% và tác dụng này có thể kéo dài ít nhất 10 năm [61],[63] Ở những người ghép thận, can thiệp lối sống có thể làm giảm tỉ lệ mắcbệnh và cải thiện tình trạng không dung nạp glucose hiện có hoặc NODAT[64]

- Điều trị hạ Magie máu: Hạ magie máu liên quan đến thuốc CNI là một

yếu tố nguy cơ đã biết của NODAT Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứngcho đến nay vẫn chưa chứng minh một cách thuyết phục rằng việc bổ sung

magie qua đường uống, trong giai đoạn sau ghép thận giúp cải thiện tình trạngkháng hoặc tiết insulin [65]

- Điều trị nhiễm CMV và HCV: Gursoy M và CS đã chỉ ra rằng những

BN nhiễm HCV không dùng interferon có tần suất NODAT cao hơn [66] Dựphòng CMV bằng valganciclovir không cho thấy bất kỳ ảnh hưởng nào đếntần suất NODAT

- Liệu pháp ức chế miễn dịch: Người ta đã đề xuất rằng cyclosporin A nên

được xem xét để sử dụng ở những BN có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường cao hơn

do giảm nguy cơ gây NODAT so với tacrolimus [67] Tuy nhiên, thời giankhông dung nạp glucose bắt đầu biểu hiện ngay cả khi điều trị bằng cyclosporin

A Việc chuyển đổi từ CNI sang sirolimus ở BN có thể cải thiện đáng kể cácthông số chuyển hóa của BN NODAT mà không làm tăng nguy cơ đào thải cấptính [68] Một phân tích tổng hợp trên 11.337 BN từ 56 thử nghiệm ngẫu nhiêncó đối chứng, chứng minh rằng tất cả các phác đồ được đánh giá (tránh CNI,giảm thiểu và trì hoãn sử dụng) đều có hiệu quả trong việc cải thiện chức năngthận mà không làm tăng tỉ lệ đào thải thâ ̣n ghép [69] BN được điều trị bằngBelatacept có chức năng thận ghép tốt hơn, huyết áp và lipid ổn định hơn [70]

1.1.2.8 Kiểm soát glucose máu ở người bệnh NODAT

Trong giai đoạn sau phẫu thuật ghép thận, tăng glucose máu được cho là

do tác nhân cảm ứng, corticoid và bệnh lý ĐTĐ của người nhận thận, nhữngtrường hợp này glucose máu thường được kiểm soát tốt bằng liệu phápinsulin Tất cả BN này đều không chẩn đoán NODAT, BN cần được giảm ứcchế miễn dịch xuống liều duy trì Sau 45 ngày nếu tình trạng glucose máu vẫntăng, BN được chẩn đoán NODAT và được lựa chọn sử dụng một hoặc kếthợp các thuốc dưới đây [61], [71], [72]

Bảng 1.2 Các thuốc kiểm soát glucose máu ở người bệnh NODATThuốc Nguy cơ tiềm ẩn Tương tác

Sử dụng thận trọng và tránh MLCT < 30 ml/phút/1,73 m2

Sulphonylureas Hạ đường huyết ở

người suy thận

Không thấy tương tác

Theo dõi đường huyết nên tránh dùng

sulphonylurea tác dụng kéo dài

Glinides

Giảm tạo enzym vàchất vận chuyển đường ruột

Có thể làm tăng tác dụng CNI

Glucose máu không ổn định

Glitazones

Nguy cơ phù nề, tăng cân, nguy cơ gãy xương ở người ghép thận

Không thấy tương tác

Không cần điều chỉnh liều ở người suy thận

Gliptins

Chất nền cho các chất vận chuyển màng khác nhau

Không thấy tương tác trên lâm sàng có ý nghĩa

Cần điều chỉnh liều ở người suy thận ngoại trừ linagliptin

Có thể được sử dụng trong BTMT có MLCT

Không thấy tương tác trên lâm sàng có ý nghĩa

Không sử dụng nếu MLCT < 60 và ngừng nếu MLCT < 45 ml/phút/1,73 m2

Insulin Nguy cơ tăng cân,

hạ đường huyết

Không thấy tương tác

Theo dõi đường huyết được khuyến cáo, liều insulin có thể phải giảm ở người suy thận tiến triển

* Nguồn: theo Vanhove T và CS.(2017) [71]

1.2 ADIPONECTIN VÀ LEPTIN Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC SAU GHÉP THẬN

1.2.1 Đại cương các adipokin của mô mỡ

Mô mỡ trước đây được coi là một kho dự trữ năng lượng dư thừa và điềuhòa thân nhiệt Gần đây, mô mỡ được chứng minh là cơ quan nội tiết, tiết rahàng trăm phân tử có hoạt tính sinh học, được gọi là adipokin Các adipokin ảnhhưởng đến các chức năng của não, gan, cơ, tuyến tụy và các cơ quan khác Dođó, những thay đổi về nồng độ của adipokin có thể là dấu hiệu rối loạn chứcnăng mô mỡ và các bệnh lý Mô mỡ trắng nội tạng có liên quan đến khánginsulin, viêm, rối loạn lipid máu, béo phì và ĐTĐ típ 2 Ngược lại, mô mỡ trắngdưới da liên quan đến cải thiện trao đổi chất và độ nhạy insulin, sinh nhiệt và đốt

dự đoán nguy cơ mắc các bệnh chuyển hóa như béo phì và ĐTĐ típ 2 [8]

+ Secreted Frizzled-Related Protein 5 (SFRP5) là một adipokin nhạy cảm

viêm, béo phì và xơ vữa động mạch và giảm độ nhạy insulin Nồng độSFRP5 thấp ở những đối tượng mắc bệnh béo phì và ĐTĐ típ 2 Điều nàychứng minh rằng việc giảm SFRP5 là một dấu hiệu tiên lượng cho nguy cơbéo phì và ĐTĐ típ 2 [8]

+ Cardiotrophin-1 (CT-1) là chất điều chỉnh chính của quá trình chuyển hóaglucose và lipid, đồng thời là yếu tố có thể cải thiện tình trạng béo phì và khánginsulin Chuột thiếu CT-1 có biểu hiện béo phì, kháng insulin và nồng độcholesterol cao, mặc dù lượng thức ăn ăn vào giảm Ngoài ra, CT-1 cải thiện cânbằng nội môi glucose và thúc đẩy sự hấp thu glucose bằng quá trình phosphorylhóa AKT [8]

- Adipokin viêm gồm leptin, FABP-4, ASP, RBP4, Lipocalin-2, Chemerin,

Visfatin, Vaspin, Resistin,Apelin…[8], [9]

+ Protein liên kết axit béo 4 (FABP-4) đóng một vai trò quan trọng trong việckháng insulin, xơ vữa động mạch và viêm nhiễm Nồng độ FABP4 tăng cao trongbệnh béo phì, ĐTĐ, THA, xơ vữa động mạch FABP4 làm tăng tiết insulin từ các

tế bào β của tuyến tụy, như là một phản ứng của tế bào β với tình trạng béo phì,cho thấy rằng FABP4 là một dấu ấn sinh học phản ánh tình trạng béo phì [8]

+ Protein kích thích acyl hóa (ASP) là một yếu tố làm tăng tổng hợp chất béotrung tính từ glucose và axit béo tự do trong tế bào mỡ Một số nghiên cứu mô tảrằng nồng độ ASP tăng lên ở những người béo phì và tăng lipid máu Ngược lại,giảm cân và nhịn ăn sẽ giảm ASP Ngoài ra, thiếu bổ thể 3 (C3) dẫn đến thiếu hụtASP nên gây giảm nồng độ leptin và giảm mỡ trong cơ thể [8]

+ Protein liên kết với retinol 4 (RBP4) do tế bào gan, tế bào mỡ tiết ra và là chấtvận chuyển retinol Nồng độ RBP4 có liên quan đến mức HA, cholesterol, chấtbéo trung tính và BMI cao, đồng thời tăng cao trong bệnh béo phì và bệnh ĐTĐtíp 2 Việc giảm nồng độ RBP4 gây viêm là một mục tiêu đầy hứa hẹn để điềutrị tình trạng kháng insulin và các bệnh liên quan đến béo phì [8]

+ Lipocalin-2 (LCN2) là yếu tố thúc đẩy chứng viêm, béo phì và khánginsulin, đồng thời đóng vai trò trong việc tái cấu trúc mô mỡ Sự bài tiếtLCN2 được gây ra bởi một số kích thích viêm Nồng độ LCN2 tương quanvới béo phì và BMI Hơn nữa, sự thiếu hụt LCN2 làm giảm tình trạng khánginsulin [8]

+ Chemerin có vai trò điều chỉnh quá trình tạo mỡ, chuyển hóa tế bào mỡ vàthúc đẩy kháng insulin Nó được thể hiện rất nhiều trong mô mỡ, gan và các tếbào miễn dịch Nồng độ chemerin tăng cao ở BN béo phì và bệnh ĐTĐ típ 2.Chemerin tăng cường chức năng tế bào β, đồng thời cải thiện khả năng dung nạpglucose, chống viêm [8], [9].

+ Visfatin là yếu tố tăng cường cho tiền chất tế bào B trong gan, cơ xương và tủyxương Nồng độ visfatin phản ánh khối lượng mỡ, tăng ở BN ĐTĐ típ 2 Nhữngngười bị viêm nhiễm có nồng độ visfatin tuần hoàn tăng cao Visfatin cũng kíchthích bài tiết TNF, IL-6 và IL-1β nên là một chất trung gian gây viêm [8]

+ Vaspin là một dấu hiệu hữu ích liên quan đến bệnh béo phì, kháng insulin

và bệnh ĐTĐ típ 2 Nhiều nghiên cứu cho thấy vaspin như một dấu hiệu tiềmnăng dự đoán bệnh béo phì và ĐTĐ típ 2 Sử dụng vaspin tái tổ hợp đã cảithiện khả năng dung nạp glucose và độ nhạy insulin Những phát hiện này chothấy rằng vaspin là một mục tiêu đầy hứa hẹn để điều trị bệnh béo phì vàĐTĐ típ 2 [8]

+ Resistin là một yếu tố bài tiết đặc hiệu mô mỡ, có liên quan đến tình trạngkháng insulin Mức độ resistin tăng lên trong bệnh béo phì và đã giảm khiđiều trị bằng thuốc chống tiểu đường rosiglitazone Resistin tái tổ hợp kíchhoạt kháng insulin toàn thân ở chuột và giảm hấp thu glucose ở tế bào mỡ [8]

+ Apelin là yếu tố góp phần điều hòa chuyển hóa glucose Nồng độ Apelin cao ởnhững BN béo phì và bệnh ĐTĐ típ 2 và có liên quan đến tình trạng khánginsulin Hơn nữa, apelin thúc đẩy sự hấp thu glucose bằng cách kích hoạt đườngdẫn tín hiệu AMPK và AKT [8], [9]

Các adipokin viêm tăng lên trong khi các adipokin chống viêm giảm ởloài gặm nhấm béo phì và người có liên quan đến kháng insulin [73] Trongcác adipokin thì adiponectin và leptin là 2 adipokin có hoạt tính sinh học cao,trong đó adiponectin có hoạt tính điều hoà dương và leptin điều hoà âm quá

trình tiết insulin và kháng insulin của tuyến tụy Vai trò của hai adipokin nàycũng được khẳng định trong bệnh sinh NODAT sau ghép thận [10], [11].

1.2.2 Adiponectin

- Nguồn gốc và cấu trúc:

Adiponectin (còn được gọi là Acrp30, AdipoQ, GBP-28, và apM1) làmột protein có TLPT 28 kDa (gồm 244 axit amin và 18 biến thể - Hình 1.1)được tiết ra chủ yếu bởi mô mỡ [74], [75] Ban đầu, người ta cho rằngadiponectin chỉ được sản xuất độc quyền bởi mô mỡ Sau này, từ các nghiêncứu khác nhau, người ta đã chứng minh rằng adiponectin được tiết ra nguyênbào xương, tế bào gan, tế bào cơ, tế bào biểu mô và mô nhau thai [74].Adiponectin ở người được mã hóa bởi gen Adipo Q, kéo dài 17 kb trên vị trínhiễm sắc thể 3q27 Gen adiponectin ở người chứa ba exon, với codon bắtđầu ở exon 2 và codon dừng ở exon 3 Nhiễm sắc thể 3q27 của người đã đượcxác định là vùng mang gen nhạy cảm đối với bệnh ĐTĐ típ 2 và HCCH.Nồng độ adiponectin trong huyết tương giảm khi béo phì và có liên quanthuận đến độ nhạy insulin [4]

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của adiponectin người

* Nguồn: theo Jungtrakoon P và CS.(2011) [75]

Quá trình sinh tổng hợp và bài tiết adiponectin trong tế bào mỡ đượckiểm soát chặt chẽ bởi một số chaperone phân tử trong lưới nội chất, baogồm: ERp44 (Protein cư trú của lưới nội chất 44), Ero1-La (ERoxidoreductase 1-La), và DsbA-L (liên kết disulfide là một protein giống nhưoxidoreductase) Adiponectin có 2 thụ thể tiếp nhận là AdipoR1 và AdipoR2,hai thụ thể xuyên màng có liên quan về cấu trúc Chúng khác biệt về cấu trúc

và chức năng với các thụ thể kết hợp với protein G cổ điển AdipoR1 vàAdipoR2 có cấu trúc liên kết màng đảo ngược với đầu cuối NH2 tế bào chất

và miền tận cùng COOH ngắn AdipoR1 là thụ thể có ái lực cao đối vớiadiponectin hình cầu và thụ thể có ái lực thấp đối với adiponectin có chiều dàiđầy đủ Nó được biểu hiện ở khắp mọi nơi, nhưng nhiều nhất ở cơ xương Mặtkhác, AdipoR2 chủ yếu nhận ra adiponectin có chiều dài đầy đủ và đượcbiểu hiện chủ yếu ở gan Ngoài AdipoR1 và AdipoR2, một thụ thể kháccũng đã được xác định cho adiponectin, được gọi là T-cadherin Nó hoạtđộng như một thụ thể cho các dạng hexamer và multimer nhưng không hoạtđộng cho các dạng khác [74] T-cadherin là một phân tử cadherin duy nhấtđược gắn vào màng bề mặt, không phải qua miền xuyên màng, mà thay vàođó, thông qua một gốc glycosyl phosphatidyl inositol (GPI) Các nghiêncứu gần đây đã xác định rằng những con chuột thiếu cadherin cho thấynồng độ adiponectin trong huyết tương tăng cao, đặc biệt là dạng phân tửlượng cao

- Chức năng của Adiponectin:

+ Vai trò trong chuyển hóa carbohydrate và nhạy cảm với insulin: Nhiều

nghiên cứu đã chỉ ra mối quan hệ nghịch đảo giữa nồng độ adiponectin trongtuần hoàn và kháng insulin trong một số bệnh lý như béo phì, HCCH và ĐTĐ típ

2 [76] Tác động làm tăng nhạy cảm insulin của adiponectin là kết quả của sự ứcchế tân tạo glucose ở gan và làm tăng vận chuyển glucose ở cơ qua trung giancủa con đường tín hiệu AMPK (AMP activated protein kinase), (Sơ đồ 1.3)

Adiponectin làm tăng cường chức năng của dòng tín hiệu insulin, đồng thời, nócũng có thể làm tăng nhạy cảm của tế bào gan đối với insulin bằng cả con đườngtác động trực tiếp hoặc gián tiếp gây giảm nồng độ glucose máu Vì vậy, tácđộng của adiponectin làm tăng cường cải thiện sự nhạy cảm của insulin, tăngdung nạp glucose của tế bào và điều hòa glucose máu ở người béo phì [76]

+ Vai trò trong chuyển hoá Lipid: Adiponectin làm tăng vận chuyển axit

béo vào tế bào cơ, kích thích sự biểu hiện của các axit béo chuyển hóa Nócũng thúc đẩy sự dị hóa của các axit béo bằng cách gây ra hoạt động và biểuhiện của nhiều enzym tham gia vào quá trình oxy hóa β Adiponectin cũngthúc đẩy sự tích tụ chất béo trung tính trong tế bào mỡ Adiponectin ức chế sựbiểu hiện của khoảng ba mươi gen gan mã hóa protein liên quan đến việc vậnchuyển axit béo và tạo mỡ [76], [77] Do đó, adiponectin kiểm soát quá trìnhchuyển hóa lipid bằng cách thúc đẩy vận chuyển các axit béo và quá trình oxyhóa β trong tế bào cơ, bằng cách ức chế quá trình tạo mỡ ở gan và bằng cáchkích thích chức năng dự trữ của mô mỡ Do đó, nó làm giảm mức lipid lưuthông, đóng vai trò hạ lipid trong cơ thể

+ Vai trò trên tim mạch: Trong hệ thống tim mạch, adiponectin đóng vai

trò chống xơ vữa mạch máu Xơ vữa động mạch là kết quả của một quá trìnhphức tạp, trong đó sự kết dính của các bạch cầu đơn nhân với các tế bào nội

mô, sự biệt hóa của chúng thành các tế bào bọt Các thụ thể khác nhau nhưthụ thể của họ R và nhiều phân tử kết dính bao gồm VCAM-1 hoặc ICAM-1đóng vai trò quan trọng trong đó [76] Ngoài ra, có một mối liên hệ chặt chẽgiữa kháng insulin và xơ vữa động mạch Nồng độ adiponectin giảm hơn nữa

ở BN ĐTĐ típ 2 có biến chứng do xơ vữa động mạch

+ Vai trò adiponectin trong ung thư: Béo phì, một căn bệnh đặc trưng

bởi lượng mỡ cơ thể dư thừa đáng kể, là một yếu tố nguy cơ của nhiều bệnhnhư ĐTĐ típ 2, các bệnh tim mạch, cũng như các khối u ác tính dẫn đến ungthư Béo phì làm giảm adiponectin trong khi hiện nay người ta cho rằng

adiponectin giúp chống lại ung thư bằng cách hạn chế sự phát triển của khối u

và các rối loạn chuyển hóa mà chúng có thể gây ra [78]

Sơ đồ 1.3 Tương tác của adiponectin, béo phì và đái tháo đường típ 2

* Nguồn: theo Ghoshal K và CS.(2015) [77]

- Chuyển hoá và thải trừ: Adiponectin được tổng hợp ở mô mỡ, được xem

như một adipokin kháng viêm Adiponectin được chuyển hoá ở gan và thảitrừ qua thận, vì vậy ở BN bệnh thận mạn tính nồng độ adiponectin trong máuthường cao hơn người bình thường [3]

1.2.3 Leptin

- Nguồn gốc và cấu trúc:

Leptin là một loại hormone với TLPT là 16 kDa (167 acid amin - Hình1.2) chủ yếu được tạo ra bởi các tế bào mỡ và tế bào ruột trong ruột non, giúpđiều chỉnh cân bằng năng lượng bằng cách ức chế cảm giác đói, do đó làm