Trên một phương diện khác, các phản ứng tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố như một tác chất tham gia vào phản ứng hoặc với vai trò chất xúc tiến, tác nhân trao đổi điện tử đã thu hút đ
TỔNG QUAN
Khung chất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline
1.1.1 Tổng quan về khung pyrrolo[1,2 -α ]quinoxaline
Trong những thập kỷ gần đây, các hợp chất dị vòng nitơ đã thu hút sự chú ý đặc biệt từ cộng đồng nghiên cứu hóa học hữu cơ Một trong những hợp chất quan trọng là quinoxaline, hay còn gọi là benzopyrazine, với cấu trúc gắn liền với dị vòng thơm năm cạnh Các cấu trúc quinoxaline tổng hợp mới này có tiềm năng mở rộng trong nhiều lĩnh vực khác nhau Đặc biệt, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được biết đến như một dẫn xuất quan trọng, với cấu trúc xuất phát từ dị vòng pyrrole gắn trực tiếp trên khung quinoxaline qua các vị trí N-1 và C-2 của cả hai vòng.
Do tính hoạt hóa hóa học cao và hiệu quả vượt trội, nhiều nghiên cứu đã tập trung vào việc tổng hợp quinoxaline và các dẫn xuất của nó trong các lĩnh vực khoa học vật liệu, dược lý và sinh học Các dẫn xuất quinoxaline-1,4-di
N-oxide mang lại tiềm năng đầy hứa hẹn trong các loại thuốc chống ung thư [4]
Các dẫn xuất của quinoxaline, như AG1385 và AG1295, đã được chứng minh là chất ức chế chọn lọc của nhiều enzyme quan trọng như tyrosine kinase 3 (FLT3), Janus kinase (JAK-2) và cMet kinase, cho thấy tác dụng chống ung thư tiềm năng của chúng Ngoài hoạt tính sinh học, quinoxaline và các dẫn xuất của nó còn có khả năng ứng dụng trong lĩnh vực quang điện tử, đặc biệt trong việc phát triển các polyme dựa trên quinoxaline cho chất nhận bán dẫn.
Pyrrole là một vòng năm cạnh thơm có khả năng liên kết với các gốc, và khung pyrrole dị vòng đang thu hút sự chú ý lớn từ các nhà nghiên cứu nhờ tiềm năng ứng dụng dược học Cấu trúc pyrrolo[1,2-α]quinoxaline, đặc biệt là vị trí C4, đóng vai trò quan trọng vì các nhóm thế gắn tại đây thể hiện nhiều hoạt tính sinh học và dược học nổi bật Các dẫn xuất 4-phenyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline đã được tổng hợp và ứng dụng rộng rãi trên thị trường.
Nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học có chứa dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline
[8] Chúng được báo cáo là đạt được kết quả tiềm năng như tác nhân chống ung thư
Pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có nhiều chức năng sinh học, bao gồm tác nhân chống khối u, chống sốt rét và chống trầm cảm Nghiên cứu của S.Gemma cho thấy hợp chất này có khả năng hiển thị đặc tính huỳnh quang, giúp phát hiện các sợi Aβ1-42 khi liên kết với sợi amyloid trong ống nghiệm Đặc tính huỳnh quang và quang vật lý của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline đã thu hút sự quan tâm của các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực thuốc nhuộm và vật liệu Hơn nữa, cấu trúc hữu cơ của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có nhiều dẫn xuất khác nhau tại vị trí 4, phát triển dưới dạng isoster của loài Galipea, với cấu trúc tương tự như quinoline alkaloid, do đó sở hữu các đặc tính sinh học tương tự.
Hình 1.1 Một số ví dụ điển hình các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được sử dụng trong các ứng dụng sinh học, dược phẩm và vật liệu [13] [18] [19] [20]
Khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline có nhiều ứng dụng quan trọng trong sinh học, dược phẩm và vật liệu, như được thể hiện trong Hình 1.1 Các dẫn xuất 1 có khả năng ức chế protein kinase CK2 và AKT kinase của con người, trong khi các dẫn xuất 2 được sử dụng làm phối tử thụ thể chọn lọc của 5-HT3 Ngoài ra, dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 3 có tiềm năng chống ung thư, và dẫn xuất 4 đã được chứng minh có hoạt tính chống tăng sinh.
[20] 4-(2-Arylidene-hydrazinyl)pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 5 được minh họa là chất dò huỳnh quang cho sợi amyloid [13]
Cấu trúc quinoxaline dễ biến tính, cho phép tạo ra nhiều dẫn xuất với tác dụng dược lý nổi bật và ít tác dụng phụ Do đó, việc tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline đã thu hút sự quan tâm lớn Trong nhiều thập kỷ qua, các nhà hóa học tổng hợp đã nỗ lực phát triển các phương pháp mới, thân thiện với môi trường và đơn giản để sản xuất các dẫn xuất này.
1.1.2.1 Tổng hợp từ 1-(2-aminophenyl)-1 H -pyrrole
Trong bối cảnh nhu cầu gia tăng về ứng dụng của pyrrolo[1,2-α]quinoxaline trong những thập niên qua, nhiều nỗ lực đã được thực hiện nhằm điều chế các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phương pháp xanh, tối ưu hóa và hiệu quả hơn Các phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline rất đa dạng, trong đó phương pháp cổ điển sử dụng 2-(1H-pyrrol-1-yl)anilin, hay còn gọi là 1-(2-aminophenyl)-1H-pyrrole, làm tiền chất ban đầu.
Năm 2006, phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline bằng cách thay thế C-
Bài báo đã mô tả 4 từ 1-(2-aminophenyl)pyrroles do J Guillon và cộng sự thực hiện Quá trình điều chế 1-(2-nitrophenyl)pyrroles được thực hiện thông qua phản ứng Clauson-Kaas, sử dụng 2-nitroaniline 1 và 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (DMTHF) làm chất chuyển hóa Cuối cùng, 1-(2-nitrophenyl)pyrrole 2 được khử bằng BiCl3 – NaBH4 để tạo ra 1-.
(2-aminophenyl)-pyrrole 3 phản ứng với các clorua alkyl-, alkenyl- hoặc aryl-acid để tạo thành axetamit 4 Qua quá trình dị vòng hóa amide 4 bằng phản ứng Bischler-Napieralski, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline 5 được thu được trong điều kiện hồi lưu POCl3.
Hình 1.2 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng
Phương pháp tổng hợp 4-phenyl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline đạt hiệu suất 53%, mặc dù các giai đoạn phản ứng không kéo dài, nhưng sự hiện diện của pyrrole 1-(2-benzamidophenyl) trung gian yêu cầu nhiều công đoạn hơn Để cải thiện hiệu suất của các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline, các tác giả đã đề xuất phương pháp sử dụng phản ứng ghép đôi Suzuki được xúc tác bằng palladium, mang lại hiệu suất cao từ 51–86% Phương pháp này, do J Guillon và cộng sự phát triển, đã tạo ra các dẫn xuất đa dạng có tiềm năng ứng dụng sinh học, đặc biệt là trong việc thử nghiệm làm tác nhân chống ký sinh.
6 trùng Leishmanial Tuy nhiên, phương pháp này vẫn tồn tại những nhược điểm như hiệu suất vừa phải, quy trình phức tạp và sử dụng tác chất độc hại
Hình 1.3 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline theo phản ứng ghép đôi Suzuki [21]
Vào năm 2011, một nhóm nghiên cứu đã phát triển phương pháp nghiên cứu phản ứng liên tục để tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline Phương pháp này sử dụng 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và phenylacetylene, kết hợp với xúc tác vàng và toluene làm dung môi.
G Liu [20] Các điều kiện tối ưu được nghiên cứu khi các phản ứng được thực hiện ở 80 °C trong 1 giờ ở điều kiện Argon với chất xúc tác ([Au{P(t-Bu)2(o-biphenyl)} {CH 3 CN}]-SbF 6 ) Trong những điều kiện này, sản phẩm cuối cùng được hình thành với hiệu suất 95% (Hình.1.4)
Hình 1.4 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline với xúc tác Au [23]
Phương pháp này đã được nghiên cứu thông qua các phản ứng của 2-(1H-pyrrolo-1-yl)aniline và một số dẫn xuất alkyne, tạo ra các sản phẩm với hiệu suất từ 20% đến 98% Quá trình đóng vòng của phenylacetylene có thể được thực hiện qua nhiều cơ chế khác nhau khi thay thế pyrrolo aniline bằng indolyl aniline, mở rộng phạm vi phản ứng Cơ chế này liên quan đến việc kích hoạt liên kết ba carbon – carbon của alkyne bằng chất xúc tác vàng, dẫn đến sự hình thành phức hợp pi-alkyne-vàng Các chất trung gian enamine và cation được tạo ra thông qua quá trình hydro hóa liên phân tử của 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và chuyển proton tương ứng.
Bảy cạnh có thể được hình thành dựa vào phản ứng cộng ái nhân nội phân tử, tùy thuộc vào việc sử dụng ethyl propiolate Cuối cùng, pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được tạo ra thông qua quá trình proton hóa của phức hợp vàng hữu cơ.
Lưu huỳnh nguyên tố
1.2.1 Vai trò của lưu huỳnh trong tổng hợp hữu ơ
Lưu huỳnh là nguyên liệu phổ biến, dễ tìm và có giá thành hợp lý Nó không độc hại và thân thiện với môi trường, khiến cho lưu huỳnh trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn cho các nhà khoa học Nhờ vào lợi ích kinh tế và hiệu quả mà nó mang lại, lưu huỳnh đang được phát triển trong nhiều phản ứng và sản phẩm.
Hình 1.16 Cơ chế tấn công ái nhân của base trong quá trình mở vòng S 8
Lưu huỳnh nguyên tố có thể hoạt động như một tác nhân oxy hóa, khử, chất xúc tác hoặc tham gia trực tiếp vào phản ứng trong các chuyển hóa hữu cơ, với ít nhất một nguyên tử lưu huỳnh trong sản phẩm cuối Với khả năng tồn tại ở nhiều trạng thái oxy hóa từ -2 đến +6, lưu huỳnh với số oxy hóa 0 có thể được sử dụng hiệu quả trong các quá trình oxy hóa khử Mặc dù ổn định và trơ ở điều kiện thường, lưu huỳnh có thể được kích hoạt dưới nhiệt độ cao hoặc khi có mặt của kim loại chuyển tiếp, hợp chất base, hoặc các phức chất khác Một ví dụ điển hình là quá trình mở vòng cyclooctasulfur được xúc tiến bởi một base hữu cơ, trong đó đôi electron tự do trên nguyên tử nitơ của hợp chất base tấn công vào nguyên tử lưu huỳnh trong vòng S8, dẫn đến hình thành anion polysulfide với đầu S- có độ hoạt động cao, đóng vai trò là tác nhân ái nhân trong hầu hết các chuyển hóa.
1.2.2 Các phản ứng giữa nitroarene và lưu huỳnh nguyên tố
Nitroarene là hợp chất hữu cơ vòng thơm có nhóm nitro, nổi bật với tính chất rút điện tử mạnh Chúng là một trong những tác nhân building-block phổ biến trong tổng hợp hữu cơ nhờ vào tính sẵn có, giá thành hợp lý và độ bền trong môi trường không khí Tuy nhiên, nitroarene thường trơ trong nhiều phản ứng tổng hợp, dẫn đến việc chúng thường phải trải qua quá trình khử để tạo thành nhóm chức amino trước khi tiếp tục chuyển hóa Mục tiêu hàng đầu trong nghiên cứu hiện nay là tận dụng trực tiếp cấu trúc nitro thơm như một tiền chất và hạn chế giai đoạn khử.
Quy trình tổng hợp một-pot song song với sự hiện diện của lưu huỳnh nguyên tố đã mở ra những phương pháp mới trong việc điều chế các hợp chất vòng thơm chứa nitơ và lưu huỳnh Điểm nổi bật của nghiên cứu này là khả năng tránh sự kết hợp không mong muốn với các kim loại chuyển tiếp và khí H₂, từ đó nâng cao hiệu quả của các phản ứng.
Sự kết hợp giữa lưu huỳnh nguyên tố và hợp chất có tính base trung bình đã được chứng minh là khả thi trong việc khử các nhóm chức nitro trên phân tử nitrobenzene Phương pháp này mở ra hướng đi mới cho các nhà khoa học trong việc sử dụng nitroarene và lưu huỳnh nguyên tố như một cách tổng hợp đơn giản nhưng hiệu quả, bao gồm cả phản ứng hình thành các dị vòng azaarene Dưới đây là một số ví dụ cụ thể về sự kết hợp giữa lưu huỳnh và các dẫn xuất nitro thơm.
H nh 1.17 Quy trình khử nitroarene thành aniline tương ứng trong hệ lưu huỳnh
Năm 2006, nhóm nghiên cứu của M A McLaughlin đã phát triển một phương pháp khử hợp chất nitro thơm thành aniline bằng cách sử dụng lưu huỳnh và base Phương pháp này có khả năng áp dụng cho nhiều nhóm thế khác nhau trên nhân thơm, đồng thời đạt hiệu suất tạo thành anilin tương đối cao.
Năm 2016, M Adib và các cộng sự đã công bố về một phản ứng tổng hợp ra các dẫn xuất của 2,4-diarylpyrroles từ 4-nitro-1,3-diphenylbutan-1-one khi đun nóng ở
Nghiên cứu cho thấy, khi thực hiện phản ứng ở 80 o C trong 60 phút với ammonium acetate, lưu huỳnh và morpholine, không có hợp chất lưu huỳnh nào xuất hiện trong sản phẩm thu được Nếu loại bỏ lưu huỳnh hoặc morpholine, sản phẩm chỉ tạo ra tetraphenyl-azadipyrromethene Đặc biệt, khi tăng tỷ lệ ammonium acetate, lưu huỳnh và morpholine, hiệu suất tạo ra 2,4-diarylpyrroles có thể đạt tới 98%.
Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp 2,4-diarylpyrroles từ 4-nitro-1,3-diphenylbutan-1- one [46]
Một cách giải thích hợp lý cho cơ chế phản ứng này là khử nhóm nitro trên butyrophenone thành hydrazone thông qua tautomer hóa với sự hỗ trợ của phức ion cặp polysulfide morpholine Sau đó, phản ứng trùng ngưng giữa nhóm carbonyl và amonium acetate tạo thành enamine, tiếp theo là quá trình đóng vòng thông qua tương tác ái nhân (amine) lên gốc imine, dẫn đến hình thành hợp chất dihydropyrrole trung gian, từ đó gốc hydroxyl amine có thể được tách ra để tạo ra 2,4-diarryl.
Hình 1.19 Cơ chế đề nghị cho phản ứng tổng hợp 2,4-diarylpyrroles [46]
Lưu huỳnh nguyên tố có vai trò quan trọng như một tác nhân oxy hoá trong nhiều phản ứng liên quan đến các hợp chất dị vòng Một ví dụ điển hình là phản ứng chuyển vị Willgerodt, trong đó acetophenone được chuyển hoá thành 2-phenylacetamide và phenylacetic acid khi được gia nhiệt trong môi trường ammonium sulfide chứa lưu huỳnh.
Hình 1.20 Quy trình phản ứng Willferodt [47]
Nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Thanh Bình đã phát triển phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-amino phenol bằng cách sử dụng lưu huỳnh trong môi trường N-methylpiperidine ở nhiệt độ 80 °C Kết quả đạt được hiệu suất khoảng 72%, cho thấy tiềm năng của việc sử dụng môi trường khác để tối ưu hóa phản ứng ở nhiệt độ thấp hơn.
Hình 1.21 Phản ứng tổng hợp 2-alkyl benzoxazole từ o-aminophenol [47]
Năm 2009, nhóm nghiên cứu của tác giả Shibahara F đã công bố phương pháp tổng hợp 1,3-diarylated imidazo[1,5-α]pyridines từ aldehyde và aryl-2-pyridylmethylamine Phản ứng này diễn ra với sự hiện diện của đồng lượng nguyên tố lưu huỳnh trong dung môi DMSO, ở nhiệt độ không quá 80 °C và không cần chất xúc tác.
Định hướng, mục tiêu, nội dung và phương pháp nghiên cứu
Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp 1,3- diarylated imidazo[1,5-α]pyridines từ aldehyde và aryl 2- Pyridylmethylamine [48]
1.3 Định hướng mụ ti u nội ung và phương pháp nghi n ứu
Khung hữu cơ pyrrolo[1,2-α]quinoxaline và các dẫn xuất 4-aryl có nhiều đặc tính nổi bật, được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm và nhiều lĩnh vực khác Cấu trúc tiềm năng này đã thu hút sự quan tâm đáng kể từ cộng đồng khoa học.
Việc thay thế các tác chất amino bằng tiền chất nitro trong quy trình tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxaline đã đánh dấu một bước tiến quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ Mặc dù các phương pháp thay thế này đã được đề xuất và mang lại hiệu quả tổng hợp cao, chúng vẫn gặp phải những hạn chế như cần có xúc tác kim loại chuyển tiếp, điều kiện thực hiện phức tạp và thời gian phản ứng kéo dài Do đó, việc phát triển một quy trình tổng hợp đơn giản, hiệu quả và không sử dụng kim loại sẽ làm phong phú thêm các phương pháp tiếp cận cho khung hợp chất hữu cơ tiềm năng này.
Lưu huỳnh nguyên tố được coi là một "công cụ đa năng" trong các quy trình điều chế, với khả năng ứng dụng trong chuyển hóa oxy hóa khử liên quan đến nitroarene Nghiên cứu tổng hợp benzothiazole từ phản ứng ba thành phần giữa ortho-halo nitrobenzene, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố đã mở ra hướng nghiên cứu mới cho các phản ứng tương tự Nhiều phương thức tổng hợp khác cũng đã được phát triển dựa trên sự tương hợp giữa nitroarene, arylacetic acid và lưu huỳnh, trong đó hai đề tài tại phòng thí nghiệm đã thu được cấu trúc thioamide và 2-aryl quinazoline Cụ thể, khi không có nhóm định chức nào ở vị trí gần nhóm nitro, lưu huỳnh nguyên tố tham gia vào phản ứng, tạo thành thioamide tương ứng Gần đây, việc sử dụng 2-nitrobenzyl alcohol và urea làm "nitrogen synthon" cho phản ứng ngưng tụ với arylacetic acid đã được đề xuất cho quy trình tổng hợp quinazoline từ các dẫn xuất nitro, trong đó lưu huỳnh đóng vai trò là chất xúc tiến cho các chuyển hóa trung gian.
Lưu huỳnh nguyên tố, kết hợp với bột Fe (0), đã chứng minh khả năng thúc đẩy quá trình chuyển hóa giữa 2-nitroaniline và arylacetic acid, tạo ra sản phẩm 2-aryl benzimidazole.
3) Nghiên cứu này đã được báo cáo bởi nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Thanh
Năm 2021, nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã đề xuất quy trình tổng hợp quinazoline từ các dẫn xuất nitroarene, sử dụng lưu huỳnh làm chất xúc tác cho một số chuyển hóa trung gian, đạt hiệu suất từ 17-81%.
Hình 1.23 Một số nghiên cứu trước đây liên quan đến phản ứng giữa các nitroarene, arylacetic acid, phenyl alcohol và lưu huỳnh nguyên tố [51] [52] [53]
Việc thay thế nhóm ái nhân tại vị trí ortho trên nitroarene bằng các nhóm chức khác có tính ái nhân là một phương pháp quan trọng trong hóa học Điều này không chỉ giúp mở rộng khả năng biến đổi của nitroarene mà còn tạo ra những hợp chất mới với tính chất khác biệt.
Nghiên cứu đã chỉ ra 28 điều kiện tổng hợp có khả năng tạo ra các sản phẩm đóng vòng khác nhau Phương pháp tiếp cận khung hữu cơ pyrrolo[1,2-α]quinoxaline, sử dụng xúc tác nano dị thể FeMoSe, đã được thực hiện thành công tại phòng thí nghiệm Một giả thuyết được đưa ra rằng điều kiện phản ứng thích hợp với sự tham gia của lưu huỳnh nguyên tố có thể thúc đẩy chuyển hóa giữa các quá trình tác loại CO2 và oxy hóa arylacetic acid, đồng thời khử tiền chất nitro-pyrrole để tạo ra sản phẩm pyrrolo[1,2-α]quinoxaline Đáng chú ý, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ cho khung sản phẩm này chưa từng được thực hiện trước đây.
Nghiên cứu này sử dụng lưu huỳnh nguyên tố để tổng hợp các dẫn xuất aniline có nhóm thế pyrroloquinoxaline phức tạp tại vị trí ortho.
Các hợp chất pyrroloquinoxaline có nhiều ứng dụng trong dược phẩm, nghiên cứu y sinh và vật liệu chức năng Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp hiện tại vẫn gặp nhiều hạn chế, bao gồm việc sử dụng hóa chất phức tạp, đắt tiền, dung môi độc hại, điều kiện thực hiện khắc nghiệt và hiệu suất thấp Đặc biệt, việc tổng hợp các dẫn xuất pyrroloquinoxaline mang nhóm chức nhạy cảm với điều kiện oxi hóa-khử như -NH₂ và -OH thường rất khó khăn.
Dựa trên nghiên cứu trước đây của nhóm chúng tôi, pyrroloquinoxaline có thể được tổng hợp từ phản ứng ngưng tụ giữa các dẫn xuất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và benzyl alcohol, sử dụng lưu huỳnh nguyên tố Nghiên cứu này mở rộng khả năng thực hiện phản ứng giữa các dẫn xuất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và 2-aminobenzyl alcohol, nhằm tạo ra các đồng đẳng aniline với nhóm thế pyrroloquinoxaline phức tạp ở vị trí ortho.
Các yếu tố như loại base, nhiệt độ và thời gian phản ứng sẽ được nghiên cứu để xác định điều kiện tối ưu cho quá trình ghép đôi.
29 suất sản phẩm tốt Ngoài ra, ảnh hưởng của các nhóm chức khác nhau lên hiệu suất của các dẫn xuất pyrroloquinoxaline cũng sẽ được tìm hiểu
Hình 1.24 Tiếp cận khung hữu cơ pyrrolo-quinoxaline qua phản ứng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố
Khảo sát điều kiện phản ứng cho quy trình tổng hợp 7-methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-α]quinoxaline, bao gồm việc phân lập và xác định cấu trúc sản phẩm thu được dưới điều kiện phản ứng tiêu chuẩn.
Nội dung 2: Tổng hợp và phân lập một số dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2- α]quinoxaline
Phương pháp khảo sát điều kiện phản ứng bao gồm việc kiểm tra từng yếu tố ảnh hưởng đến độ chuyển hóa, sử dụng sắc ký khí (GC) để xác định hiệu suất phản ứng.
Các phương pháp phân lập các hợp chất đã tổng hợp bao gồm sắc ký lớp mỏng silica gel, sắc ký lớp mỏng silica gel điều chế và sắc ký cột silica gel.
Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) là công cụ chính để xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất, bao gồm cả 1H NMR và 13C NMR.
Các quy trình thực nghiệm, và kết quả đạt được sẽ được trình bày cụ thể ở phần tiếp theo trong Chương 2 và Chương 3
THỰC NGHIỆM
Quy trình thực nghiệm chung
Trong quy trình tổng hợp các sản phẩm pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline, các thí nghiệm được thực hiện theo 2 bước như Hình 2.1 ƣớc 1: ƣớc 2:
Hình 2.1 Quy trình thực nghiệm cho phản ứng tổng hợp khung hữu 2-(Pyrrolo[1,2- α]quinoxalin-4-yl)aniline
Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole, chẳng hạn như dẫn xuất 4-methyl 1a, được thực hiện theo phương pháp đã được công bố trước đây.
Nghiên cứu của An và đồng nghiệp [55] cùng với một nghiên cứu trước đây đã được thực hiện tại phòng thí nghiệm, tập trung vào quá trình halogen hóa chọn lọc liên kết C1–.
H trên khung hữu cơ 4-arylpyrrolo[1,2-α]quinoxaline [56]
Quy trình tổng hợp tác chất 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (1a) bắt đầu bằng việc cho 4-methyl-2-nitroaniline (1’) và 2,5-dimethoxytetrahydrofuran vào một lọ phản ứng thủy tinh có nắp vặn, sau đó thêm acid acetic và gia nhiệt ở 120 °C trong 2 giờ Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp được làm nguội và pha loãng với ethyl acetate, sau đó trung hòa bằng dung dịch NaHCO₃ bão hòa để loại bỏ acid dư Hỗn hợp hữu cơ được trích ly và làm khan bằng natri sulfat khan, rồi lọc qua giấy lọc và cô quay dưới áp suất chân không Cuối cùng, sản phẩm được hấp phụ bằng silica gel và phân lập qua sắc ký cột với pha tĩnh là silica gel và pha động là hỗn hợp hexane và ethyl acetate, thu được hợp chất 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (1a) dưới dạng chất lỏng màu nâu.
Một quy trình mẫu để tổng hợp dẫn xuất của pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline, chẳng hạn như 3aa, được thực hiện bằng cách trộn pyrrole trong mỗi thí nghiệm.
Trong một thí nghiệm, 1a (0.3 mmol), 2-aminobenzyl alcohol 2a (2 đương lượng, 0.6 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng, 0.6 mmol, 19.2 mg) và base 1,4-diazabicyclo[2.2.2]-octane (DABCO) (0.5 đương lượng, 0.15 mmol, 16.8 mg) được cho vào một lọ phản ứng thủy tinh chịu áp có nắp vặn (dung tích 4 mL) đã có sẵn một viên cá từ Hỗn hợp này được sục khí argon trong 1 phút và sau đó được đặt vào bếp dầu đã được gia nhiệt trước đến 140 °C Hỗn hợp phản ứng được khuấy nhẹ trong 16 giờ, với nhiệt độ hiển thị là nhiệt độ của bề mặt bếp phản ứng Sau khi phản ứng kết thúc, lọ phản ứng được lấy ra khỏi bếp và để nguội đến nhiệt độ phòng.
Diphenyl ether (0.3 mmol, 51.0 mg) được sử dụng làm chất chuẩn nội Hỗn hợp thô được pha loãng bằng 1 mL dung môi ethyl acetate Quá trình trích ly lỏng-lỏng được thực hiện với hỗn hợp ethyl acetate và nước muối bão hòa (2 mL/1 mL) từ mẫu dung dịch phản ứng Pha hữu cơ được làm khan bằng Na₂SO₄ và lọc trước khi phân tích bằng phương pháp sắc ký khí (GC) Hiệu suất sản phẩm 2-(7-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3aa) được xác định qua hiệu suất GC, với công thức tính chi tiết được trình bày trong Phụ lục A.
Các kết quả thực nghiệm thu được sẽ được trình bày cụ thể trong Chương 3.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline
Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng cho quy trình tổng hợp khung chất 2-(pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-yl)aniline dựa trên các nghiên cứu trước đây Nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Thanh Bình đã chỉ ra rằng nhiệt độ cao và sự hiện diện của một base là cần thiết để kích hoạt phản ứng của lưu huỳnh nguyên tố Hơn nữa, với đặc tính nổi bật của lưu huỳnh trong các phản ứng không dung môi, quy trình trong luận văn đã được thử nghiệm sơ bộ trong điều kiện không sử dụng dung môi và ở nhiệt độ cao.
H nh 3.1 Điều kiện ban đầu được dùng cho quy trình khảo sát phản ứng
Dựa trên các báo cáo khoa học trước đây, điều kiện phản ứng cho quy trình điều chế khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline được đề xuất bao gồm: tác chất giới hạn 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), tác chất dư 2-aminobenzyl alcohol 2a (2 đương lượng), lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng), và base 4-DMAP (0.5 đương lượng) Phản ứng được thực hiện trong môi trường không khí, ở nhiệt độ 140 °C, trong 20 giờ, cho kết quả 64% hiệu suất (GC) của sản phẩm mong muốn 2-(7-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3aa Mục tiêu tiếp theo là nâng cao hiệu suất sản phẩm và xác định các thông số thích hợp để thiết lập điều kiện tiêu chuẩn.
Có 36 kiện phản ứng liên quan đến các thông số như nhiệt độ, điều kiện dung môi, môi trường, loại base, tỉ lệ mol giữa 1a và 2a, và thời gian phản ứng.
Các base đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt phản ứng của lưu huỳnh, do đó việc lựa chọn base phù hợp trong điều kiện tiêu chuẩn có thể tối ưu hóa hiệu suất sản phẩm Một báo cáo cho thấy tính chất của base ảnh hưởng lớn đến độ chuyển hóa trong phản ứng oxy hóa – khử giữa arylacetic acid và nitroarene Vì vậy, loại base được chọn là yếu tố khảo sát đầu tiên Nhiều base hữu cơ như 3-picoline, DABCO, 4-DMAP, và N-methylpiperidine (NMP) đã được nghiên cứu Ngoài ra, K2CO3, đại diện cho các base vô cơ rắn, cho thấy cản trở khả năng khuấy và dẫn đến hiệu suất sản phẩm thấp Kết quả khảo sát về ảnh hưởng của base đến hiệu suất phản ứng được trình bày trong Đồ thị 3.1.
Dựa trên kết quả khảo sát, thí nghiệm không có base và 3-picoline cho hiệu suất thấp, ở khoảng 33-37% Trong khi đó, việc thử nghiệm với amine béo bậc 3 như N-
3-picoline DABCO 4-DMAP NMP No base
Hiệu suất sản phẩm3aa
Methylpiperidine 37 cải thiện hiệu suất sản phẩm 3aa lên đến 67% Khi sử dụng DABCO làm base, hiệu suất tăng lên 71% Các nghiên cứu trước đây cho thấy các base amine béo bậc 3 như DABCO và N-methylpiperidine là lựa chọn hiệu quả để hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố trong chuyển hóa hữu cơ Trong điều kiện không có base, nhóm -NH2 trong 2-aminobenzyl alcohol 2a có thể hoạt động như tác nhân ái nhân, giúp mở vòng lưu huỳnh S8, dẫn đến hiệu suất sản phẩm 3aa đạt 33% Kết quả khảo sát cho thấy DABCO là base được ưu tiên cho các thử nghiệm tiếp theo.
3.1.2 Tỉ lệ mol tác chất
Thí nghiệm được thực hiện để xác định tỉ lệ mol tối ưu giữa 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a và 2-aminobenzyl alcohol 2a Quy trình thí nghiệm sử dụng 0.3 mmol chất giới hạn, 2 đương lượng lưu huỳnh, và 0.5 đương lượng DABCO với các tỉ lệ mol (1a/2a) là 1:1, 1:1.5, và 1:3 Các phản ứng diễn ra ở nhiệt độ 140 °C trong thời gian 20 giờ.
38 Đồ thị 3.2 Ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất (1a/2a) đến hiệu suất phản ứng
Phân tích Đồ thị 3.2 cho thấy việc sử dụng dư nguyên liệu 2a mang lại hiệu suất tốt Sản phẩm 3aa có thể thu được với hiệu suất trung bình 44% khi áp dụng tỉ lệ mol 1:1 cho hai nguyên liệu phản ứng chính Đáng chú ý, hiệu suất tăng lên rõ rệt khi sử dụng dư đương lượng của tác chất.
Trong quy trình tổng hợp 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a, do nguyên liệu này không có sẵn, pyrrole được chọn làm nguyên liệu giới hạn Tỉ lệ mol 1:2 giữa các tác chất 1a và 2a được thiết lập trong điều kiện tiêu chuẩn để phục vụ cho các thí nghiệm tiếp theo.
3.1.3 Nhiệt độ và m i trường phản ứng
Nhiệt độ là một thông số quan trọng ảnh hưởng đến động học của phản ứng trong quy trình tổng hợp Các thí nghiệm được tiến hành với hai tác chất chính là 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol) và 2-aminobenzyl alcohol 2a (2 đương lượng), cùng với lưu huỳnh nguyên tố (2 đương lượng) và DABCO (0.5 đương lượng) Nhiệt độ khảo sát bao gồm 100 °C (bảng 3.1, thí nghiệm 1) và 120 °C.
Hiệu suất sản phẩm3aa
Tỉ lệ mol tác chất 1a/2a
(bảng 3.1, thí nghiệm 2), 140 °C trong môi trường khí argon (bảng 3.1, thí nghiệm
Các phản ứng được thực hiện trong 20 giờ ở nhiệt độ 140 °C, bao gồm các thí nghiệm không sử dụng lưu huỳnh (thí nghiệm 4), sử dụng dung môi DMSO (thí nghiệm 5) và dung môi DMF (thí nghiệm 6), tất cả đều diễn ra trong điều kiện không khí.
Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ và m i trường đến hiệu suất phản ứng
STT thí nghiệm Điều kiện phản ứng Hiệu suất sản phẩm 3aa (%)
1a (0.3 mmol), 2a (0.6 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.6 mmol), DABCO (0.15 mmol),
2 Tương tự thí nghiệm 1, nhiệt độ 120 °C 66
3 Tương tự thí nghiệm 1, nhiệt độ 140 °C, môi trường phản ứng là argon 69
4 Tương tự thí nghiệm 1, không sử dụng lưu huỳnh, nhiệt độ 140 °C 0
5 Tương tự thí nghiệm 1, nhiệt độ 140 °C, bổ sung thêm DMSO (1 mL) 0
6 Tương tự thí nghiệm 1, nhiệt độ 140 °C, bổ sung thêm DMF (1 mL) 16
Các kết quả khảo sát cho thấy phản ứng chỉ đạt hiệu suất thấp của sản phẩm amine
Quá trình tổng hợp 3aa (20%) ở nhiệt độ 100 °C cho thấy độ chuyển hóa nguyên liệu tăng đáng kể khi nhiệt độ được nâng cao Tại 120 °C, hiệu suất của 3aa đạt 66% Các nghiên cứu trước đây về phương pháp điều chế khung hữu cơ pyrrolo[1,2-α]quinoxaline chỉ ra rằng nhiệt độ trên 120 °C là điều kiện tối ưu cho các chuyển hóa từ tiền chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole Chẳng hạn, một quy trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxaline thông qua phản ứng với các dẫn xuất benzylamine, sử dụng xúc tác carbon hoạt tính và dung môi H2O, yêu cầu nhiệt độ phản ứng lên đến 140 °C để đạt hiệu suất cao.
4-aryl pyrrolo[1,2-α]quinoxaline trong luận văn này thích hợp tiến hành dưới điều kiện nhiệt độ là 140 °C
Sản phẩm có thể đạt hiệu suất 69% (GC) khi phản ứng ở 140 °C trong môi trường khí argon, không khác biệt đáng kể so với môi trường không khí (71%) Điều này cho thấy việc sử dụng argon là không cần thiết Khi không sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, hiệu suất của 3aa rất thấp, chứng tỏ vai trò quan trọng của lưu huỳnh trong phản ứng Thử nghiệm với một số dung môi dẫn đến sụt giảm đáng kể về độ chuyển hóa, với dung môi phân cực không proton như DMF và DMSO cho hiệu suất rất thấp (16% với DMF) hoặc gần như không có sản phẩm (DMSO) Tóm lại, phản ứng tổng hợp 2-(7-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3aa) không sử dụng dung môi mang lại hiệu suất cao hơn, là lựa chọn khả thi cho điều kiện tiêu chuẩn của phản ứng.
Khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất giúp hiểu rõ hơn về hiệu suất sản phẩm qua các giai đoạn và thời điểm dừng phản ứng Các phương pháp trước đây thường yêu cầu nhiều bước trung gian và tổng thời gian dài để đạt được sản phẩm cuối cùng Cụ thể, các phương pháp tổng hợp từ 1-(2-nitrophenyl)pyrrole thường mất từ 20-48 giờ tùy thuộc vào loại xúc tác kim loại chuyển tiếp Ngược lại, các phương pháp sử dụng 1-(2-aminophenyl)pyrrole có thời gian phản ứng ngắn hơn, nhưng lại cần giai đoạn khử hóa tiền chất nitroarene, dẫn đến việc tiêu tốn thời gian và chưa đạt hiệu quả cao.
Các thí nghiệm trong nghiên cứu này được thiết kế dựa trên điều kiện: nhiệt độ 140 °C, hỗn hợp nguyên liệu bao gồm: tác chất 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole
1a (0.3 mmol) và 2-aminobenzyl alcohol 2a (2 đương lượng), lưu huỳnh nguyên tố
Nghiên cứu sử dụng 2 đương lượng 2-aminobenzyl alcohol và 0.5 đương lượng DABCO, được thực hiện trong khoảng thời gian phản ứng từ 1 giờ đến 20 giờ Kết quả khảo sát được trình bày trong Đồ thị 3.3.
Sản phẩm mục tiêu 2-(7-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3aa được phát hiện với hiệu suất 10% sau hơn 1 giờ thiết lập phản ứng, và tăng lên 24% sau 2 giờ Hiệu suất tiếp tục tăng nhanh đến 54% sau 4 giờ và đạt 74% sau 16 giờ Tuy nhiên, khi kéo dài thời gian phản ứng đến 20 giờ, hiệu suất của 3aa không thay đổi đáng kể.
Khảo sát nhóm thế
3.2.1 Sử dụng các dẫn xuất của 1-(2-nitrophenyl)-1 H -pyrrole
Quá trình thử nghiệm các nhóm thế khác nhau trong điều kiện phản ứng tiêu chuẩn đã được khảo sát Thực nghiệm được thực hiện dựa trên một số nhóm thế điển hình gắn trên hai tác chất ban đầu Phản ứng với các dẫn xuất của 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (1a-1e) đã được nghiên cứu, như trình bày ở Hình 3.4 Các nhóm thế được đánh giá qua hiệu suất cô lập của các sản phẩm tương ứng 3aa-3ea, được thể hiện trong Bảng 3.1.
Hình 3.4 Thí nghiệm khảo sát các nhóm thế 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole
Phản ứng giữa 1-(5-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1b và 2-aminobenzyl alcohol 2a tạo ra sản phẩm 2-(8-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3ba với hiệu suất 65% Ngược lại, dẫn xuất methoxy ở vị trí C4 từ pyrrole 1c và 2-aminobenzyl alcohol 2a cho sản phẩm 3ca với hiệu suất khác.
Hiệu suất phân lập đạt 31% trong phản ứng 3, cho thấy sự khác biệt rõ rệt so với phản ứng giữa dẫn xuất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và phenylacetic acid khi sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và DABCO, với hiệu suất sản phẩm mang nhóm methoxy cao Dẫn xuất chloro 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole (1d) tạo sản phẩm 3da với hiệu suất trung bình 63% (phản ứng 4), chứng minh khả năng tương thích của nhóm chloride trong điều kiện phản ứng Một số nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất halogen tương tự có hiệu suất tổng hợp thấp hơn đáng kể so với sản phẩm chính Việc sử dụng nhóm -CF3 (nguyên liệu 1e, phản ứng 5) làm giảm khả năng tạo sản phẩm ngưng tụ với 2-aminobenzyl alcohol 2a, cho thấy nhóm hút điện tử ở vị trí meta của -NO2 trên 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole có thể làm giảm khả năng phản ứng với benzyl alcohol Ngoài ra, dẫn xuất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole có nhóm ester không tham gia phản ứng tạo sản phẩm mong muốn với 2a Phương pháp hiện tại đã chứng minh độ tương hợp của điều kiện phản ứng đối với một số nhóm chức cụ thể trên 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole.
Bảng 3.2 Ảnh hưởng của nhóm thế trên tác chất 1-(2-nitrophenyl)-1 H -pyrrole
Phản ứng Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất*
Phản ứng Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất*
61% Điều kiện phản ứng: các dẫn xuất của 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a-1e (0.3 mmol), 2-aminobenzyl alcohol 2a (0.6 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.6 mmol),
DABCO (0.15 mmol), thực hiện phản ứng ở 140 °C trong 16 giờ * Hiệu suất cô lập tính trên tác chất giới hạn 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole
3.2.2 Sử dụng các dẫn xuất của 2-aminobenzyl alcohol
Hình 3.5 Thí nghiệm khảo sát các nhóm thế 2-aminobenzyl alcohol
Thí nghiệm khảo sát phạm vi nhóm thế cho phương pháp đề xuất được phát triển trên các nhóm thế khác nhau gắn với benzyl alcohol được tóm tắt trong Hình 3.5 Kết quả hiệu suất được trình bày trong Bảng 3.2 Một số cấu trúc pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline có các nhóm thế như methoxy và chloro.
Phản ứng 1, 2 và dẫn xuất dị vòng đơn giản gắn tại vị trí C4 (phản ứng 3) đã được tổng hợp với hiệu suất từ 29% đến 60% So với các phương pháp tổng hợp khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline trước đây, bao gồm cả các phương pháp từ tiền chất 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole, phản ứng của benzyl alcohol trong điều kiện có mặt lưu huỳnh nguyên tố thường cho hiệu suất trung bình Phương pháp đề xuất trong luận văn này thực hiện trong điều kiện phản ứng đơn giản và ít khắc nghiệt hơn, đồng thời vẫn thu được khối lượng sản phẩm thấp hơn không đáng kể.
Nghiên cứu cho thấy rằng các dẫn xuất aminobenzyl alcohol như 3- và 4-aminobenzyl alcohol có khả năng sử dụng cao trong tổng hợp Cụ thể, phản ứng với 4-aminobenzyl alcohol tạo ra sản phẩm 3ae với hiệu suất 74%, trong khi sản phẩm aniline 3af từ 3-aminobenzyl alcohol chỉ đạt hiệu suất 43% Kết quả này cho thấy rằng hai nhóm thế của aminobenzyl alcohol có thể được áp dụng hiệu quả trong việc tổng hợp nhiều dẫn xuất pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl aniline mà không bị cản trở bởi không gian xung quanh nhóm -NH2.
Bảng 3.3 Ảnh hưởng của nhóm thế trên 2-aminobenzyl alcohol
Phản ứng Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất*
Phản ứng Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất*
Điều kiện phản ứng bao gồm 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a (0.3 mmol), các dẫn xuất của benzyl alcohol 2b-2f (0.6 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (0.6 mmol) và DABCO (0.15 mmol), được thực hiện ở nhiệt độ 140 °C trong 16 giờ Hiệu suất cô lập được tính dựa trên tác chất giới hạn 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a Các phản ứng này được thực hiện ở quy mô 1 mmol của tác chất tới hạn.
Đánh giá kết quả phân tích cấu trúc của các sản phẩm
3.3.1 Hợp chất 2-(7-methylpyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3aa)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(7- methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3aa được trình bày trong Phụ lục B
Dựa vào kết quả phổ NMR, tín hiệu đơn với giá trị tích phân 3 tại δ 2.50 ppm trên phổ 1H NMR và mũi tín hiệu tại δ 21.2 ppm trên phổ 13C NMR xác nhận sự hiện diện của nhóm methyl trong sản phẩm 3aa Ngoài ra, tín hiệu đơn dãn rộng với giá trị tích phân 2.0 tại δ 5.13 ppm thuộc về proton trong nhóm amino (-NH2).
Tín hiệu doublet-doublet trong phổ 1H được xác định là của các proton trên vòng pyrrole, với proton gắn ở C1 tại δ 7.94 ppm (J = 2.7, 1.3 Hz) và proton gắn ở C3 tại δ 6.94 ppm (J = 4.0, 1.3 Hz) Tín hiệu proton 1 có độ dịch chuyển hóa học cao hơn, cho thấy ảnh hưởng của nguyên tử nitơ lân cận Hình dạng và hằng số ghép spin của các proton pyrrole này tương đồng với các giá trị đã được báo cáo trong nghiên cứu của Chaskar và cộng sự năm 2017.
3.3.2 Hợp chất 2-(8-methylpyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ba)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(8- methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3ba được trình bày trong Phụ lục B
Dựa vào kết quả phổ 1 H NMR với tín hiệu đơn có giá trị tích phân bằng 3 tại δ 2.57 ppm và mũi tín hiệu tại δ 21.9 ppm trên phổ 13 C NMR, có thể khẳng định sự hiện diện của nhóm methyl trong sản phẩm 3ba.
49 khi tín hiệu đơn giãn rộng có giá trị tích phân bằng 2.01 tại δ 5.10 ppm là của proton trong nhóm amino (-NH 2 )
Kết quả phổ của 3aa cho thấy ba mũi tín hiệu doublet-doublet trong phổ 1H, đặc trưng cho các proton trên vòng pyrrole Cụ thể, tín hiệu doublet-doublet đại diện cho proton C1-H (J = 2.7, 1.3 Hz) tại δ 7.94 ppm, trong khi hai tín hiệu của proton C2-H (J 23 = 4.0, J 21 = 2.7 Hz) và proton C3.
H (J 32 = 4.0, J 31 = 1.2 Hz) lần lượt hiển thị ở δ 6.86 ppm và δ 6.94 ppm
Phổ 13 C NMR ghi nhận tổng cộng 18 mũi tín hiệu, phù hợp với công thức phân tử của hợp chất Nguyên tử carbon tại vị trí C4 trên khung pyrrolo[1,2-α]quinoxaline liên kết trực tiếp với dị tố nitơ qua liên kết đôi C=N, dẫn đến tín hiệu carbon này được dự đoán ở δ 153.6 ppm, có độ dịch chuyển hóa học cao hơn đáng kể so với các tín hiệu khác.
3.3.3 Hợp chất 2-(8-methoxypyrrolo[1,2- α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ca)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(8- methoxypyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline 3ca được trình bày trong Phụ lục B
Dựa vào kết quả phổ 1 H NMR, tín hiệu đơn có giá trị tích phân 3.02 tại δ 3.97 ppm và tín hiệu tại δ 56.0 ppm trên phổ 13 C NMR cho thấy sự hiện diện của nhóm methoxy trong sản phẩm 3ca Đồng thời, tín hiệu đơn giãn rộng với giá trị tích phân 2.01 tại δ 5.07 ppm xác nhận sự có mặt của proton trong nhóm amino (-NH 2 ).
Kết quả 13 C NMR của 3aa và 3ba cho thấy có 18 tín hiệu carbon, tương ứng với số lượng carbon trong cấu trúc Đỉnh carbon imine xuất hiện tại δ 151.93 ppm, trong khi đỉnh đáng chú ý khác nằm ở δ 159.3 ppm.
C8 trong vòng quinoxaline được xác định có liên kết trực tiếp với nguyên tử oxy của nhóm methoxy, nguyên tử này có độ âm điện cao Vì vậy, tín hiệu của C8 xuất hiện ở vùng từ trường thấp với độ dịch chuyển hóa học cao.
3.3.4 Hợp chất 2-(7-chloropyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3da)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(7- chloropyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3da) được trình bày trong Phụ lục B
Dựa vào kết quả phổ, tín hiệu đơn giãn rộng với giá trị tích phân 2.01 tại δ 5.17 ppm thuộc về proton trong nhóm amino (-NH₂) Trong khi đó, phổ 13C NMR của 3da chỉ ghi nhận 16 tín hiệu thay vì 17.
Tín hiệu carbon bị mất có thể do trùng độ dịch chuyển hóa học hoặc tín hiệu nhỏ từ các carbon bậc 4 Cụ thể, tín hiệu carbon C4 được xác định tại δ 155.7 ppm.
3.3.5 Hợp chất 2-(7-(trifluoromethyl)pyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ea)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 2-(7- (trifluoromethyl)pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3ea) được trình bày trong
Dựa vào kết quả phổ trong Phụ lục B (Hình B.9 và Hình B.10), tín hiệu đơn giãn rộng với giá trị tích phân 2.01 tại δ 5.21 ppm cho thấy sự hiện diện của proton trong nhóm amino.
NH 2 ) Tín hiệu proton tại C6 xuất hiện dưới dạng một mũi đôi (J = 1.2 Hz) ở δ 8.21 ppm là tín hiệu xuất hiện ở vùng từ trường thấp nhất Có thể giải thích lí do là vì proton tại C6 chịu tác dụng rút điện mạnh từ nhóm trifluoromethyl
Trong nghiên cứu, 18 tín hiệu carbon được ghi nhận trên phổ 13 C NMR tương ứng với số lượng carbon trong cấu trúc của 3ea Ba nguyên tử fluor có ảnh hưởng mạnh mẽ đến các nguyên tử carbon lân cận, dẫn đến sự chẻ mũi carbon của nhóm trifluoromethyl ở δ 124.1 ppm, được xác định là nhóm quartet với 1 J C-F = 272.3 Hz.
Vị trí carbon và các hằng số liên kết tương tự như kết quả 13 C NMR được báo cáo bởi Chun Sự hiện diện của các nguyên tử halogen dẫn đến các tín hiệu carbon cận kề trong cấu trúc quinoxaline xuất hiện dưới dạng quartet, với các giá trị δ 127.6 ppm (2 J C-F = 33.2 Hz), δ 127.1 ppm (3 J C-F = 3.8 Hz) và δ 123.9 ppm (3 J C-F = 3.5 Hz).
3.3.6 Hợp chất 5-chloro-2-(7-methylpyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ab)
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H và 13 C NMR của hợp chất 5- chloro-2-(7-methylpyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4-yl)aniline (3ab) được trình bày trong
Phụ lục B (Hình B.11 và Hình B.12) trình bày kết quả phổ NMR cho sản phẩm 3da Tín hiệu đơn có giá trị tích phân bằng 3.00 tại δ 2.50 ppm trên phổ 1H NMR cho thấy sự hiện diện của nhóm methyl Tín hiệu proton của nhóm amino (-NH2) xuất hiện ở δ 5.35 ppm dưới dạng một mũi đơn giãn rộng Trên phổ 13C NMR, có 18 tín hiệu được ghi nhận, tương ứng với số lượng carbon trong cấu trúc của 3ab, trong đó tín hiệu ở δ 153.4 ppm được xác định là carbon imine C4.
3.3.7 Hợp chất 4-methoxy-2-(7-methylpyrrolo[1,2 -α ]quinoxalin-4-yl)aniline (3ac)