Đánh giá hiệu quả của hoạt động tư vấn bởi dược sĩ trong sử dụng thuốc đông máu đường uống cho bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện nguyễn tri phương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH DƯƠNG LÊ HƯƠNG GIANG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA HOẠT ĐỘNG TƯ VẤN BỞI DƯỢC SĨ TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU ĐƯỜNG UỐNG C

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

DƯƠNG LÊ HƯƠNG GIANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA HOẠT ĐỘNG TƯ VẤN BỞI DƯỢC SĨ TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU ĐƯỜNG UỐNG CHO BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI PHƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

DƯƠNG LÊ HƯƠNG GIANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA HOẠT ĐỘNG TƯ VẤN BỞI DƯỢC SĨ TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU ĐƯỜNG UỐNG CHO BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI

PHƯƠNG

NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS.DS VÕ THỊ HÀ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

LỜI CAM ĐOAN

Luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi, được thực hiện dưới

sự hướng dẫn khoa học của TS.DS Võ Thị Hà Các kết quả, kết luận nghiêncứu được trình bày trong luận văn này hoàn toàn trung thực, khách quan.Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này

Tác giả luận văn

BẢN TÓM TẮT TOÀN VĂN LUẬN VĂN TÓM TẮT:

Mở đầu: Bệnh nhân ngoại trú sử dụng thuốc chống đông máu đường uống

(OAC) cần sự tư vấn của dược sĩ để nâng cao hiệu quả điều trị

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ lên kiến thức,

mức độ hài lòng của người bệnh sử dụng OAC

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Bệnh nhân ngoại trú Bệnh viện

Nguyễn Tri Phương từ ngày 8/2020 đến 3/2021 dùng OAC tối thiểu 1 tháng.Thông tin thu thập bằng cách phỏng vấn, tư vấn trực tiếp và đánh giá lại sau 1tháng bằng gọi điện thoại Kiến thức OAC được đánh giá bằng bộ câu hỏiAKT (Anticoagulation Knowledge Tool) với điểm tối đa 100 điểm

Kết quả:Có 136 bệnh nhân được tư vấn và có 123 bệnh nhân được làm đốitượng nghiên cứu Số bệnh nhân có chỉ định dùng acenocoumarol ít hơnnhóm DOAC, lần lượt là 28,5% và 71,5% Đa số bệnh nhân dùng OAC liênquan đến rung nhĩ, cuồng nhĩ (85,4 %), có bệnh mắc kèm là tăng huyết áp(72,4 %) Điểm kiến thức đã cải thiện từ 25,0 ± 22,73 lên 92,0 ± 10,00 (p <0,01) ở nhóm DOAC và từ 20,9 ± 11,25 lên 80,5 ± 15,26 (p < 0,01) ở nhómacenocoumarol Sau khi được tư vấn, tỷ lệ bệnh nhân không tuân thủ điềutrị giảm từ 10,57% xuống 1,63%; tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố chảy máugiảm từ 25,2 % xuống 16,3 %, tỷ lệ bệnh nhân đạt INR mục tiêu tăng từ20,00 % lên 37,14% Người bệnh có điểm kiến thức trung bình cao hơn ởnhóm tuân thủ điều trị, không gặp biến cố chảy máu và đạt INR mục tiêu,tuy nhiên sự khác biệt có ý nghĩa thống kê thì chỉ xảy ra giữa điểm kiếnthức với sự tuân thủ điều trị (6,11±7,23 % và 26,00 ± 20,20 %, p < 0,001)

Có 81,30% bệnh nhân cảm thấy hoạt động tư vấn dùng thuốc là cần thiết,72,36% bệnh nhân cảm thấy thoái mái, tự tin trong việc dùng thuốc OAC

Kết luận: Hoạt động tư vấn sử dụng thuốc OAC là cần thiết ở bệnh nhân

ngoại trú để nâng cao kiến thức, độ tuân thủ, giảm biến cố chảy máu, tăng

tỷ lệ bệnh nhân dùng VKA đạt INR mục tiêu và nâng cao mức độ hài lòng,

tự tin trong việc dùng thuốc, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị

Từ khóa: OAC, Acenocoumarol, DOAC, AKT

ABSTRACT

PHARMACISTS’ COUNSELING ACTIVITIES ON USING ORALANTICOAGULANTS FOR OUTPATIENTS AT NGUYEN TRI PHUONG

HOSPITAL

Backgound: Outpatients using oral anticoagulants (OAC) need couseling

from a pharmacist to improve treatment efficacy

Objective: Evaluate the effectiveness of pharmacists' counseling on

knowledge and satisfaction of patients using OAC

Subjects and research methods: Outpatient at Nguyen Tri Phuong Hospitalfrom August, 2020 to March 2021, taking OAC for at least 1 month.Information gathered by interview, face-to-face consultation and re-evaluation after 1 month by phone call OAC knowledge is assessed byAKT (Anticoagulation Knowledge Tool) with a maximum score of 100points

Results: There were 139 patients being consulted and 123 patients were

studied as subject The number of patients indicated for acenocoumarol wasless than the DOAC group, 28,5% and 71,5%, respectively The majority ofpatients taking OAC related to atrial fibrillation (85,4 %), withcomorbidities were hypertension (72,4 %) The knowledge score improvedfrom 25,0 ± 22,73 to 92,0 ± 10,00 (p <0.01) in the DOAC group and from20,9 ± 11,25 to 80,5 ± 15,26 (p <0.01) in the acenocoumarol group Afterbeing consulted, The rate of non-compliant patients decreased from 10.57%

to 1.63%; The rate of patients experiencing bleeding events decreased from25,2 % to 16,3 %, the rate of patients meeting INR criteria increased from20.00% to 37.14%; Patients had a higher mean knowledge score in the

adherence group, had no bleeding complications, and met the INR criteria,but the statistically significant difference was only between the scores.consciousness with procedural compliance (6.11 ± 7.23% and 26.00 ±20.20%, p < 0,001) And 82.64% of patients stated that the pharmacists’counseling was necessary, 73.60% of patients were comfortable andconfident in taking OAC medicine.

Conclusion: Counseling on OAC drug use is essential in outpatients to

improve knowledge and, Adherence; reduced bleeding events, increasedrate of patients on VKA reaching the target INR and improving satisfactionand confidence in drug use, contributing to improving treatment efficiency

Keywords: OAC, Acenocoumarol, DOAC, AKT

MỤC LỤC

MỤC LỤC i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT v

DANH MỤC BẢNG vi

DANH MỤC HÌNH vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Quá trình đông máu 3

1.1.1 Các nhóm yếu tố tham gia đông máu 3

1.1.2 Các giai đoạn đông máu 4

1.2 Bệnh lý liên quan đến dùng thuốc chống đông máu 5

1.2.1 Rung nhĩ 5

1.2.2 Tắc mạch phổi 7

1.2.3 Huyết khối tĩnh mạch sâu 8

1.3 Thuốc chống đông máu đường uống 9

1.3.1 Acenocoumarol 10

1.3.2 Rivaroxaban 13

1.3.3 Dabigatran 14

1.3.4 So sánh ưu và nhược điểm của các thuốc chống đông máu 16

1.4 Công cụ đánh giá kiến thức và tuân thủ điều trị 17

1.4.1 Bộ câu hỏi đánh giá kiến thức 17

1.4.2 Thang đo tuân thủ điều trị 18

1.5 Các nghiên cứu về kiến thức, tuân thủ và kiểm soát đông máu trong sử

dụng thuốc chống đông đường uống 20

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2 Các chỉ tiêu và tiêu chuẩn đánh giá 27

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu 31

2.2.4 Y đức 31

Chương 3: KẾT QUẢ 32

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.2 Trước khi được dược sĩ tư vấn 34

3.2.2 Mức độ tuân thủ điều trị 37

3.2.3 Biến cố chảy máu 37

3.2.4 Tỷ lệ bệnh nhân đạt INR mục tiêu 38

3.2.5 Mối liên hệ giữa điểm kiến thức và giới, tuổi, sự tuân thủ, nguy cơ chảy máu, tỷ lệ đạt INR mục tiêu của bệnh nhân 39

3.3 Đánh giá hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ 39

3.3.1 Hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ lên điểm kiến thức 39

3.3.2 Hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ lên mức độ tuân thủ 41

3.3.3 Hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ lên biến cố chảy máu 41

3.3.4 Hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ lên tỷ lệ bệnh nhân đạt INR mục tiêu 41

3.3.5 Hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ lên mức độ hài lòng của bệnh

nhân 42

Chương 4: BÀN LUẬN 43

4.1 Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 43

4.1.1 Loại thuốc chống đông máu được sử dụng 43

4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 44

4.2 Trước khi được dược sĩ tư vấn 47

4.2.1 Điểm kiến thức 47

4.2.2 Mức độ tuân thủ 51

4.2.3 Biến cố chảy máu 52

4.2.4 Tỷ lệ bệnh nhân đạt INR mục tiêu 52

4.2.5 Mối liên hệ giữa điểm kiến thức và giới, tuổi, sự tuân thủ, nguy cơ chảy máu, tỷ lệ đạt INR mục tiêu của bệnh nhân 53

4.3 Hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ 54

4.3.1 Điểm kiến thức 54

4.3.2 Mức độ tuân thủ 55

4.3.3 Biến cố chảy máu 56

4.3.4 Tỷ lệ bệnh nhân đạt INR mục tiêu 56

4.3.5 Mức độ hài lòng của bệnh nhân 57

KẾT LUẬN 59

KIẾN NGHỊ 61

CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ 62

TÀI LIỆU THAM KHẢO 63

PHỤ LỤC 1 70

PHỤ LỤC 2 74

PHỤ LỤC 3 75

PHỤ LỤC 4 81

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

1 AKT Anticoagulation Knowledge Tool

2 DOAC New Oral Anticoagulation

Thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp

3 INR International Normalized Ratio

Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế

4 OAC Oral Anticoagulation

Thuốc chống đông máu đường uống

5 PDC Proportion of days covered

Tỷ lệ số ngày dùng các thuốc đúng hướng dẫn

6 VKA Vitamin K antagonists

Thuốc chống đông máu đối kháng Vitamin K

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các yếu tố đông máu 3

Bảng 1.2: Liều dùng của rivaroxaban 14

Bảng 1.3: Liều dùng của dabigatran 15

Bảng 1.4: So sánh ưu và nhược điểm của VKA và DOAC 16

Bảng 1.5: Tóm tắt một số nghiên cứu về kiến thức, tuân thủ điều trị và kiểm soát chống đông khi dùng thuốc chống đông máu đường uống 20

Bảng 2.1: Thang điểm CHA2DS2-VASc 28

Bảng 2.2: Biến cố chảy máu của bệnh nhân 29

Bảng 2.3: Giá trị INR mục tiêu trong các chỉ định 30

Bảng 2.4: Đánh giá của bệnh nhân về hoạt động tư vấn thuốc 31

Bảng 3.1: Đặc điểm của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 33

Bảng 3.2: Kết quả khảo sát điểm kiến thức bằng bộ câu hỏi AKT 35

Bảng 3.3: Mức độ tuân thủ điều trị trước khi được dược sĩ tư vấn 37

Bảng 3.4: Biến cố chảy máu trước khi được dược sĩ tư vấn 38

Bảng 3.5: Tỷ lệ bệnh nhân dùng VKA đạt INR mục tiêu trước khi được dược sĩ tư vấn (N=35) 38

Bảng 3.6: Mối liên hệ giữa điểm kiến thức và sự tuân thủ, nguy cơ chảy máu, tỷ lệ đạt INR mục tiêu 39

Bảng 3.7: Điểm kiến thức trước và sau khi được dược sĩ tư vấn 40

Bảng 3.8: Mức độ tuân thủ trước và sau khi được dược sĩ tư vấn 41

Bảng 3.9: Biến cố chảy máu trước và sau khi được dược sĩ tư vấn 41

Bảng 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng VKA đạt INR mục tiêu trước và sau khi được dược sĩ tư vấn (N=35) 42

Bảng 3.11: Đánh giá của bệnh nhân về hoạt động tư vấn thuốc 42

Bảng 4.1: So sánh câu trả lời của bệnh nhân trong nghiên cứu và các nghiên cứu khác thông qua bộ câu hỏi AKT 47

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Quá trình đông máu và vị trí tác dụng của thuốc chống đông 9Hình 2.1: Quy trình tư vấn sử dụng thuốc chống đông máu 26Hình 3.1: Số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu và loại thuốc chốngđông máu được dùng 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc chống đông đường uống (Oral Anticoagulation - OAC) được sử dụng

để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối gồm thuốc đối kháng vitamin K(Vitamin K antagonists - VKA) hoặc thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp(Direct Oral Anticoagulants - DOAC) Việc sử dụng lâu dài để phòng và điều trịhuyết khối tĩnh mạch sâu, ngăn ngừa biến cố xơ vữa động mạch của bệnh nhân mắchội chứng mạch vành và rung nhĩ.…sẽ làm tăng nguy cơ chảy máu và các phản ứng

có hại khác ở bệnh nhân Vì thế, việc tuân thủ điều trị là cần thiết để đạt được kếtquả điều trị tối ưu [11]

Các bệnh nhân cho biết họ cảm thấy lo lắng trong quá trình dùng thuốc,những lo lắng của họ liên quan đến tương tác thuốc, tác dụng phụ và việc dùngthuốc không đúng giờ [55] Một số nghiên cứu cho thấy rằng việc thiếu kiến thứccủa bệnh nhân có liên quan đến tuân thủ điều trị kém và khó kiểm soát đông máu[18],[47] và việc nâng cao kiến thức của bệnh nhân về OAC có thể cải thiện tuânthủ lâu dài và kiểm soát chống đông ở bệnh nhân tốt hơn [40],[48],[49] Do đó,vai trò tư vấn giáo dục của dược sĩ nhằm nâng cao kiến thức của bệnh nhân vềOAC sẽ ảnh hưởng đến việc tuân thủ và hiệu quả điều trị

Từ tháng 4/2019, Bệnh viện Nguyễn Tri Phương triển khai “Phòng tưvấn sử dụng thuốc bởi dược sĩ lâm sàng” miễn phí dành cho bệnh nhân ngoại trútheo giờ hành chính Mặt khác, các nghiên cứu về đánh giá hiệu quả tư vấn củadược sĩ trong sử dụng OAC tại Việt Nam chưa nhiều, đặc biệt là các thuốc

DOAC Do đó đề tài “Đánh giá hiệu quả của hoạt động tư vấn bởi dược sĩ trong sử dụng thuốc chống đông máu đường uống cho bệnh nhân ngoại trú tại Bệnh viện Nguyễn Tri Phương” được triển khai với các mục tiêu:

Mục tiêu 1: Khảo sát điểm kiến thức, mức độ tuân thủ điều trị, biến cốchảy máu của bệnh nhân ngoại trú sử dụng OAC và tỷ lệ bệnh nhân dùng VKAđạt INR (International Normalized Ratio) mục tiêu trước khi được dược sĩ tưvấn

Mục tiêu 2: Đánh giá hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sĩ lên điểmkiến thức, mức độ tuân thủ điều trị, biến cố chảy máu của bệnh nhân ngoại trú

sử dụng OAC, tỷ lệ bệnh nhân dùng VKA đạt INR mục tiêu và mức độ hài lòngcủa bệnh nhân sau khi được dược sĩ tư vấn.

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Quá trình đông máu

Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc dochuyển fibrinogen thành fibrin không hoàn toàn và các sợi fibrin bị trùng hợptạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại Bìnhthường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông,nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính Khi mạch máu bịtổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây chuyền làm cho máuđông lại [1]

1.1.1 Các nhóm yếu tố tham gia đông máu

Các yếu tố đông máu được trình bày ở bảng 1.1:

Bảng 1.1: Các yếu tố đông máu [10] 0-1 Yếu tố đông máu Chức năng Nơi sản xuất Nửa đời sống

Mẫu tiểu cầu

90 giờ

II (prothrombin) Zymogen Tế bào gan 60 giờ

V (proaccelerin) Đồng yếu tố Tế bào gan

Mẫu tiểu cầu

Zymogen Tế bào gan 24 giờ

X (yếu tố Stuart) Zymogen Tế bào gan 24 giờ

XI (yếu tố Rosenthal) Zymogen Tế bào gan 40 giờ

XII (hageman) Zymogen Tế bào gan 48 - 52 giờXIII (yếu tố ổn định sợi huyết) Zymogen Tế bào gan 3 - 5 giờPrekallikrein (yếu tố fletcher) Zymogen Tế bào gan 48 - 52 giờHMWK - Kininogen trọng lượng

phân tử cao (yếu tố fitzgerald)

Đồng yếu tố Tế bào gan 6,5 ngày

Nhóm yếu tố tham gia vào giai đoạn đầu (giai đoạn tiếp xúc) được gọichung là các yếu tố tiếp xúc, đó là yếu tố XI, XII, prekallikrein, và kininogentrọng lượng phân tử cao Các yếu tố thuộc nhóm này không phụ thuộc vitamin K

khi tổng hợp, không phụ thuộc Ca2+ trong quá trình hoạt hóa, ổn định tốt tronghuyết tương và là những yếu tố bền vững.

Nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, và X Đây là các yếu tốphụ thuộc vitamin K khi tổng hợp, cần có Ca2+ trong quá trình hoạt hóa

Nhóm fibrinogen gồm các yếu tố I, V, VIII và XIII; chúng bị tiêu thụ trong quátrình đông máu, riêng yếu tố V và yếu tố VIII còn bị mất hoạt tính Thrombin có tácdụng qua lại với tất cả các yếu tố này

Yếu tố tổ chức: sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát sẽ phát động quátrình đông máu, chất khởi phát là một lipoprotein được gọi là TF (tissue factor,yếu tố tổ chức) hay thromboplastin ngoại sinh TF không có hoạt tính mennhưng tác động như một đồng yếu tố trong hoạt hóa yếu tố VII và X [10]

1.1.2 Các giai đoạn đông máu

Quá trình đông máu xảy ra 3 giai đoạn:

- Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase: bắt đầu ngay khi có tổnthương thành mạch (nguyên nhân ngoại sinh) hoặc có rối loạn máu trong lòngmạch (nguyên nhân nội sinh) là giai đoạn phức tạp và kéo dài nhất

+ Cơ chế ngoại sinh: yếu tố tổ chức (các lipoprotein từ tổ chức bị tổnthương, TF) hoạt hóa yếu tố VII, yếu tố này cùng với ion Ca2+ trực tiếp hoạt hóayếu tố X Tổ chức tổn thương, các chất hoạt hóa của tổ chức sẽ thúc đẩy nhanhcon đường đông máu nội sinh bằng sự hoạt hóa đồng yếu tố VIII và đồng yếu tố

V, để hình thành fibrin

+ Cơ chế nội sinh: là con đường có sự tham gia của đa số các yếu tố đôngmáu và theo quy luật diễn tiến mở rộng, do vậy mà rất cơ bản và bền vững Khithành mạch bị tổn thương các sợi collagen được bộc lộ, bề mặt các sợi cơ nàymang điện tích âm sẽ gắn và cố định các yếu tố XII, prekallikrein HMWK, XI.Ngay sau khi gắn, các yếu tố này được hoạt hoá để tạo yếu tố XIIa, tiếp đó là sựtác động của XIIa để chuyển XI →XIa, nhờ có XIa mà yếu tố IX→IXa Yếu tố

X được hoạt hóa với sự tham gia của một phức hợp bao gồm yếu tố XIa, đồngyếu tố VIIIa, Ca2+ và phospholipid của tiểu cầu Giai đoạn này còn có sự hiệplực của con đường đông máu ngoại sinh.Yếu tố VIIa không chỉ tác dụng enzym

lên yếu tố X mà còn có khả năng hoạt hóa yếu tố XI tạo nên mối liên hệ giữađường đông máu nội và ngoại sinh.

- Giai đoạn tạo thành thrombin: prothrombinase tạo ra theo cơ chế nộisinh và ngoại sinh cùng với Ca2+ xúc tác cho phản ứng chuyển promthrombinthành thrombin Thrombin đóng vai trò quan trọng của quá trình đông máu, hoạthoá nhiều cơ chất, tác động vào nhiều khâu để tạo thành fibrin

- Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông: thrombin tác động thủy phânfibrinogen thành fibrinopeptid A và B Yếu tố XIII được hoạt hóa bởi thrombin và

có ion Ca2+ đã làm ổn định fibrin polymer nhờ các liên kết đồng hóa trị giữa cácsợi fibrin Fibrin được ổn định có đặc tính cầm máu, cục sợi huyết là những khốigel hóa được tạo thành bởi lưới fibrin có đường kính khoảng 1 micromet Mạnglưới này bao bọc hồng cầu, bạch cầu, nhất là tiểu cầu Một protein tiểu cầu làactomyosin sẽ tác động làm cục máu co lại [1],[10]

1.2 Bệnh lý liên quan đến dùng thuốc chống đông máu

1.2.1 Rung nhĩ

1.2.1.1 Nguyên nhân, triệu chứng

Rung nhĩ là rối loạn nhịp tim thường gặp Bình thường, hệ thống dẫntruyền điện học của tim phát ra các xung điện đến từng tế bào cơ tim, qua đókhiến quả tim co bóp một cách nhịp nhàng Rung nhĩ xuất hiện do sự rối loạnhình thành các xung động điện học của tim Khi xuất hiện rung nhĩ: tâm nhĩ runglên với tần số trên 350 chu kì/phút thay vì co bóp một cách nhịp nhàng Điềunày làm hạn chế lưu chuyển của dòng máu và khiến cho máu bị quẩn lại trongnhĩ qua đó hình thành các cục máu đông và nếu cục máu đông rời khỏi nhĩ tráigây tắc mạch não có thể gây ra đột quỵ Ngoài nguy cơ gây đột quỵ, rung nhĩcòn là nguyên nhân dẫn đến các tình trạng như suy tim, mệt mỏi, hoa mắt chóngmặt, khó thở Rung nhĩ là bệnh lý tiến triển, nếu không điều trị bệnh sẽ ngàycàng nặng lên Khi đó các triệu chứng sẽ xảy ra thường xuyên và kéo dàihơn [26]

Những người có lối sống lành mạnh và không mắc các bệnh lý nào kháccũng có thể bị rung nhĩ Các yếu tố nguy cơ của rung nhĩ bao gồm:

sự co bóp của tim Các triệu chứng bao gồm:

- Cảm giác mệt mỏi hoặc thiếu năng lượng

- Nhịp tim nhanh hơn bình thường và không đều

- Thở nông, hồi hộp trống ngực

- Giảm khả năng đáp ứng với vận động thể lực

- Đau hoặc cảm giác tức nặng ngực

- Tiểu tiện nhiều lần [26]

1.2.1.2 Chẩn đoán và điều trị

Chẩn đoán xác định rung nhĩ bằng điện tâm đồ - đây là một xét nghiệmthường quy Ngoài ra rung nhĩ có thể được phát hiện nhờ các thiết bị di động gắntrên người bệnh nhân để theo dõi nhịp tim trong khoảng thời gian dài như Holterđiện tâm đồ Bệnh nhân được đeo Holter điện tâm đồ theo dõi nhịp tim trongkhoảng từ 1-7 ngày có khi vài tuần Các thiết bị này giúp ghi lại nhịp tim cả ngàylẫn đêm qua đó cung cấp những thông tin chính xác về biến thiên nhịp

Để điều trị rung nhĩ có hiệu quả, chống được đột quỵ với ba mục tiêuchính là kiểm soat tần số thất, chuyển rung nhĩ về nhịp xoang và dùng thuốc

chống đông phòng ngừa huyết khối Một số bệnh nhân có thể được sốc điệnchuyển nhịp về nhịp xoang Triệt đốt rung nhĩ qua đường ống thông là phươngpháp mới được chi định cho các bệnh nhân không đáp ứng với các phương phápđiều trị khác hoặc không muốn điều trị nội khoa Rung nhĩ có thể dẫn đến độtquỵ do hình thành các cục máu đông, chính vì vậy, các bác sỹ thường phải sửdụng thuốc chống đông máu cho bệnh nhân [26].

1.2.2 Tắc mạch phổi

1.2.2.1 Nguyên nhân, triệu chứng

Tắc mạch phổi là tắc nghẽn ≥ 1 nhánh động mạch phổi do huyết khốixuất phát từ nơi khác, điển hình là ở tĩnh mạch lớn ở chân hoặc khung chậu.Huyết khối cũng có thể bắt nguồn từ tĩnh mạch cánh tay hoặc tĩnh mạch trungtâm ở ngực Yếu tố nguy cơ gây tắc mạch phổi bao gồm:

- Các tình trạng làm ảnh hưởng đến sự hồi phục của tĩnh mạch, bao gồmnghỉ ngơi tại giường và không đi lại

- Bệnh lý gây ra tổn thương hoặc rối loạn chức năng nội mạc mạch máu

- Rối loạn tăng đông (thrombophilic)Nhiều huyết khối phổi là nhỏ, sinh lý không đặc hiệu và không có triệuchứng Ngay cả khi xuất hiện, các triệu chứng không đặc hiệu và khác nhau vềtần suất và cường độ, phụ thuộc vào mức độ tắc nghẽn mạch máu phổi và chứcnăng tim phổi trước đó, ví dụ:

phổi trong chẩn đoán phân biệt nếu gặp các triệu chứng không đặc hiệu, chẳnghạn như khó thở, đau ngực kiểu màng phổi, ho máu, nhức đầu, hoặc ngất.

Điều trị hỗ trợ: cung cấp oxy nếu bệnh nhân thiếu oxy ; nếu hạ huyết áp

do tắc mạch phổi lớn có thể dùng dung dịch muối 0,9 % đường tĩnh mạch; thuốc

co mạch cũng có thể được dùng nếu bù dịch không tăng được huyết áp

Thuốc chống đông là thuốc chính trong điều trị tắc mạch phổi, giảmnhanh tác động của cục máu đông thông qua liệu pháp tiêu huyết khối hoặc phẫuthuật lấy huyết khối được chỉ định cho bệnh nhân tụt huyết áp và đối với một sốbệnh nhân bị suy giảm chức năng thất phải [36]

1.2.3 Huyết khối tĩnh mạch sâu

1.2.3.1 Nguyên nhân, triệu chứng

Huyết khối tĩnh mạch sâu xảy ra chủ yếu ở các chi dưới hoặc vùng chậu;thường bắt đầu ở van tĩnh mạch Cục máu đông bao gồm thrombin, fibrin, vàhồng cầu với tiểu cầu tương đối ít; có thể di chuyển tới động mạch phổi và gâytắc mạch phổi

Hầu hết huyết khối xảy ra trong tĩnh mạch vùng cẳng chân, không cótriệu chứng hoặc triệu chứng không đặc hiệu, thay đổi theo mức độ nghiêmtrọng Các tĩnh mạch nông bị giãn có thể rõ ràng hoặc không; cảm giác khó chịucủa bắp chân tăng khi gấp mặt mu vào cẳng chân; đau, sưng toàn bộ chân; có thểsốt nhẹ, bao gồm khó thở và đau ngực kiểu màng phổi [34]

1.2.3.2 Chẩn đoán, điều trị

Tiền sử bệnh và khám lâm sàng giúp xác định xác suất của huyết khốitĩnh mạch sâu trước khi chẩn đoán Chẩn đoán thông thường là siêu âmDoppler mạch và các xét nghiệm Dimer

Tất cả các bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu đều được điều trị bằngthuốc chống đông Ban đầu là heparin đường tiêm (không phân chia hoặc trọnglượng phân tử thấp) trong một khoảng thời gian ngắn, tiếp theo là điều trị dàihạn với thuốc uống (ví dụ warfarin) bắt đầu trong vòng 24 đến 48 giờ

Các biện pháp hỗ trợ bao gồm kiểm soát đau bằng thuốc giảm đau; kêcao chân (được hỗ trợ bởi gối hoặc bề mặt mềm khác để tránh ứ trệ tĩnh mạch)

được khuyến cáo trong thời gian không hoạt động Bệnh nhân có thể hoạt độngthể chất phù hợp với khả năng của họ [34].

1.3 Thuốc chống đông máu đường uống

Thuốc chống đông máu tác động vào một hoặc nhiều khâu trong quá trìnhđông máu để ngăn chặn hình thành các cục máu đông Hiện nay, danh mụcthuốc chống đông của bệnh viện Nguyễn Tri Phương chỉ có acenocoumarol,rivaroxaban và dabigatran do đó tổng quan này tập trung trình bày về ba loạithuốc trên Trong đó acenocoumarol thuốc nhóm thuốc kháng vitamin K(Vitamin K antagonists - VKA), dabigatran và rivaroxaban thuốc kháng đôngtrực tiếp (Direct oral anticoagulants - DOAC) Sơ đồ minh họa vị trí tác dụng củathuốc chống đông máu được trình bày trong hình 1.1:

Hình 1.1: Quá trình đông máu và vị trí tác dụng của thuốc chống đông [2] 0-1

Acenocoumarol

Rivaroxaban

Dabigatran

1.3.1 Acenocoumarol

1.3.1.1 Cơ chế tác dụng

Acenocoumarol là một thuốc kháng vitamin K (Vitamin K antagonists VKA), ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố đông máu phụ thuộcvitamin K, gồm yếu tố II, VII, IX và X [1],[10]

-Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ vitamin K ở gan bị ức chế rất sớmsau khi uống thuốc, tuy nhiên cần phải có thời thuộc gian để nồng độ tronghuyết tương của các yếu tố đã được tổng hợp trước đó giảm xuống Yếu tố VIIgiảm nhanh nhất (trong vòng 1 ngày) vì có thời gian bán hủy ngắn nhất (5-6giờ) Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII, do đó trong 24-

48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng tăng đông nghịch đảo donồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mứcbình thường Thường phải đến ngày 4 hoặc 5, nồng độ của tất cả các yếu tố đôngmáu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đông.Điều này giải thích vì sao khi cần chống đông khẩn cấp không thể dùng thuốckháng vitamin K mà phải dùng heparin [1],[10]

1.3.1.2 Dược động học

Acenocoumarol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Sinh khả dụngđường uống đạt 60% Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (99%) Nồng độđỉnh của thuốc trong huyết tương đạt trong vòng 1 - 3 giờ Thể tích phân bố 0,16

- 0,34 lít/kg Acenocoumarol qua nhau thai và một phần nhỏ được phát hiệntrong sữa mẹ

Acenocoumarol bị chuyển hoá ở gan bởi hệ enzym cytochrom P450thành các chất chuyển hóa amin và acetamid không có hoạt tính Một vài chấtchuyển hóa khác như diastereoisometric alcohol và chất chuyển hóa hydroxyl cóthể có hoạt tính Nửa đời thải trừ của acenocoumarol khoảng 8 - 11 giờ Thuốcđào thải chủ yếu qua nước tiểu (60% trong khoảng 1 tuần) ở dưới dạng chuyểnhóa và một phần qua phân (29% trong khoảng 1 tuần) [1]

1.3.1.3 Chỉ định, chống chỉ định

Chỉ định dự phòng các biến chứng huyết khối trong các bệnh tim mạch cónguy cơ nghẽn mạch, bao gồm: rung nhĩ, bệnh van hai lá, đặt van nhân tạo, đặcbiệt là van cơ học, dự phòng huyết khối sau nhồi máu cơ tim biến chứng, saukhi đã sử dụng heparin Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị và dự phòng táiphát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi sau khi đã dùng heparin.

Chống chỉ định: Chảy máu hoặc tổn thương cơ quan có thể gây chảymáu, như mới bị loét dạ dày - tá tràng Bệnh nhân vừa được phẫu thuật thầnkinh, mắt, hoặc thủ thuật chọc dò sâu, tai biến mạch máu não Tăng huyết áp áctính, suy thận hoặc suy gan nặng

Thận trọng khi sử dụng: Người cao tuổi (có bệnh mắc kèm, dùng nhiềuthuốc, có nguy cơ xảy ra tai nạn gây chảy máu (ngã), suy giảm chức năng nhậnthức; suy gan mức độ trung bình, giảm protein huyết tương; đợt nhiễm trùngcấp, phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn; thiếu hụt bẩm sinh protein S hoặc C

Đã có thống kê khoảng 4% dị dạng thai nhi khi người mẹ dùng thuốc nàytrong quý đầu thai kỳ Vào các quý sau, vẫn thấy có nguy cơ (cả sảy thai) Vìvậy tránh dùng cho phụ nữ có thai, đặc biệt là trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuốithai kỳ Chỉ dùng thuốc khi không thể cho heparin Tránh cho con bú Nếu phảicho bú thì nên bù vitamin K cho đứa trẻ [1],[2]

1.3.1.4 Liều lượng, cách dùng

Liều lượng phải được điều chỉnh nhằm đạt mục đích ngăn cản huyết khốinhưng tránh được chảy máu tự phát Liều dùng tuỳ thuộc vào đáp ứng điều trịcủa từng người Liều uống thông thường: Trong ngày đầu là 4 mg/ngày, ngàythứ 2 là 4 - 8 mg/ngày Liều duy trì từ 1 - 8 mg/ngày tùy theo đáp ứng sinh học.Việc điều chỉnh thường tiến hành từng nấc 1 mg

Nên dùng vào buổi tối để hạn chế những biến cố tắc mạch thường xảy ravào sáng sớm Dùng thuốc vào chiều tối còn cho phép hiệu chỉnh liều sớm nhất cóthể sau khi có kết quả xét nghiệm trong ngày hôm sau [2],[43]

1.3.1.5 Theo dõi điều trị

Hiện nay INR (International Normalized Ratio) được xem là xét nghiệm

chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K Định nghĩa

INR như sau : INR = (PT bệnh nhân / trung bình PT bình thường)ISI, trong đó

ISI (International Sensitivity Index) là độ nhạy của lô thromboplastin được dùng

so với thromboplastin chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = 1 (ISI của mỗi

lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp) Khi không dùng thuốc khángvitamin K, INR ở người bình thường là 1[51]

Nhịp độ kiểm tra sinh học: Lần kiểm tra đầu tiên tiến hành 48 giờ ± 12giờ sau lần uống thuốc kháng vitamin K đầu tiên Những lần kiểm tra sau tiếnhành hàng ngày hoặc cách ngày cho tới khi INR ổn định, sau đó cách xa dần tùytheo đáp ứng, thường là 4 tuần 1 lần và dài nhất là 12 tuần một lần

Nhìn chung, INR từ 2 - 3 được khuyến cáo để phòng hoặc điều trị huyếtkhối tắc tĩnh mạch, bao gồm nghẽn mạch phổi, rung nhĩ, bệnh van tim, hoặc vansinh học INR từ 2,5 đến 3,5 được khuyến cáo sau nhồi máu cơ tim, người bệnhvan tim cơ học, hoặc ở một số người bệnh có huyết khối hoặc hội chứng khángphospholipid [1],[10]

Nguyên nhân của tình trạng INR thấp hơn mục tiêu: quên uống thuốc,tăng đáng kể hoạt động thể lực, tăng sử dụng các loại rau màu xanh, thay đổiphác đồ, uống rượu thường xuyên

Nguyên nhân của tình trạng INR cao hơn mục tiêu: uống lặp liều, giảmđáng kể hoạt động thể lực, thay đổi phác đồ, tác động cấp tính của rượu hoặc hộichứng cai rượu mạn tính, cai thuốc lá, các vấn đề sức khỏe mới gặp (nhiễm trùng,cảm cúm ) [2],[43]

1.3.1.6 Xử lý quên thuốc hoặc quá liều

Trong trường hợp quên thuốc, có thể uống liều bị bỏ quên trong vòng 8giờ sau giờ dùng thường ngày Nếu vượt quá thời gian này, tốt nhất nên bỏ qualiều đã quên và dùng liều tiếp theo vào giờ dự kiến thông thường Bệnh nhânkhông được dùng liều gấp đôi để bù liều đã quên

Trong trường hợp dùng quá liều: bệnh nhân cần tự theo dõi chảy máu vàthông báo với nhân viên y tế khi xuất hiện biến cố chảy máu bất thường Xử tríquá liều thường căn cứ vào INR và các dấu hiệu chảy máu, các biện pháp điềuchỉnh phải tuần tự để không gây nguy cơ huyết khối [2],[43]

1.3.1.7 Tương tác thuốc - thuốc, thuốc – thức ăn

Bệnh nhân không nên tự dùng thuốc, đặc biệt là các thuốc như aspirin,thuốc chống viêm không steroid Tránh dùng một số thực phẩm giàu vitamin Knhư bông cải xanh, cải bắp, rau chân vịt, đậu xanh, rau diếp hoặc gan động vậtnhằm hạn chế những biến động của INR [2],[43]

1.3.1.8 Dự phòng và xử lý nguy cơ chảy máu

Các dấu hiệu chảy máu có thể gặp: các nốt thâm tím bất thường, đi ngoàiphân đen, tiểu ra máu, chảy máu cam, chảy máu lợi khi đánh răng, chảy máu ởkết mạc, đờm hoặc chất nôn có máu Bệnh nhân phải đến gặp bác sĩ ngay khithấy các triệu chứng trên, vì có thể cần điều chỉnh phác đồ

Để tránh nguy cơ chảy máu, bệnh nhân nên hạn chế các hoạt động rủi ronhư tập thể thao mạnh (quyền anh, bóng bầu dục ), hoặc làm các công việc nhưsửa chữa/ làm vườn mà không có phương tiện bảo vệ Thông báo với bác sĩ,dược sĩ về việc đang sử dụng thuốc chống đông máu trước khi tiến hành cáccuộc tiểu phẫu, phậu thuật hoặc điều trị bệnh lý khác.Trong trường hợp có chấnthương nghiêm trọng, nên kiểm tra ngay INR và đưa bệnh nhân nhập viện đểphát hiện khả năng chảy máu trong[2],[43]

1.3.2 Rivaroxaban

1.3.2.1 Cơ chế tác dụng và dược động học

Ức chế trực tiếp Xa (có đảo ngược) gắn vào vị trí hoạt động của yếu tố

Xa, mà không cần sự tham gia của antithrombin trong huyết tương

Rivaroxaban có sinh khả dụng khoảng 80%, thời gian bán thải từ 7 – 11giờ Một nửa lượng rivaroxaban đào thải ở thận là ở dạng không đổi và một nửa

là ở dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính Rivaroxaban không thẩm thấuqua thành mạch do liên kết chặt chẽ với protein huyết tương

Tương tác với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và P-glycoprotein gồmcác thuốc chống nấm có gốc azole và các thuốc ức chế protease như ritonavir,các kháng sinh macrolid [9]

1.3.2.2 Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng

Chỉ định dự phòng huyết khối tĩnh mạch ở người trưởng thành trải quaphẫu thuật thay khớp háng, khớp gối; dự phòng đột quỵ và tắc mạch hệ thống ởngười trưởng thành bị rung nhĩ không do van tim mắc kèm một hay nhiều yếu tốnguy cơ; dự phòng huyết khối tĩnh mạch nằm sâu và tắc mạch phổi.

Chống chỉ định trên những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15ml/phút và bệnh nhân mắc bệnh gan [9]

Liều và thời gian điều trị bằng rivaroxaban khác nhau tùy thuộc vào chỉ định vàchức năng thận của bệnh nhân, cụ thể được trình bày ở bảng 1.2:

Bảng 1.2: Liều dùng của rivaroxaban [13] 0-1

Phòng độ quỵ trong rung nhĩ ClCr ≥ 50 ml/p: 20mg x 1 lần/ ngày

ClCr 15 – 49ml/p: 15mg x 1 lần/ngàyKhông dùng khi ClCr < 15 ml/pThuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh

mạch sâu

21 ngày đầu: 15mg x 2 lần/ngàySau 22 ngày: 20mg x 1 lần/ngàySau 6 tháng: 10mg hoặc 20mg x 1 lần/ngàyPhòng ngừa huyết khối ở bệnh

lý động mạch vành và động

mạch ngoại biên

Aspirin liều thấp + rivaroxaban 2,5mg x 2lần/ngày

Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch

sau phẫu thuật hông, khớp gối

Xarelto 15 mg và 20 mg nên được uống cùng với thức ăn Xarelto 2,5 mg

và 10 mg có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn Khi nghi ngờ quá liều:Dùng than hoạt để giảm hấp thu nếu được sử dụng trong vòng 2 giờ [13]

1.3.3 Dabigatran

1.3.3.1 Cơ chế tác dụng, dược động học

Ức chế trực tiếp thrombin, ngăn cản quá trình hình thành cục máu đông.Dabigatran sau khi hấp thu qua đường uống, được chuyển thành dạng cóhoạt tính dưới tác dụng của enzym esterase trong huyết thanh Dabigatran đượcthải khoảng 80 % ở thận và có bán thời gian loại thải là 12-17 giờ

Dabigatran có những ưu điểm so với thuốc kháng vitamin K: bắt đầu tácdụng sớm (0,5-2 giờ) sau khi uống, không tương tác với thức ăn, không chuyểnhóa bởi hệ CYP450 ở gan (do đó nguy cơ tương tác thuốc được giảm thiểu), dùngvới liều cố định mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu [44].

1.3.3.2 Chỉ định, chống chỉ định

Chỉ định: phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhânrung nhĩ; dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi; phòng ngừa cácbiến cố huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối

Chống chỉ định: Có cơ tim thay thế hoặc sử dụng van tim giả; suy thậnnặng (độ thanh thải creatinin CrCl < 30 mL/ phút); chảy máu, hoặc bị suy giảm

tự phát hoặc dược lý của cầm máu; suy gan; chấn thương hoặc chảy máu quánhiều, có thể bao gồm loét đường tiêu hóa, khối u ác tính, chấn thương não hoặccột sống gần đây, phẫu thuật não, xuất huyết nội sọ gần đây, nghi ngờ hoặc xuấthuyết nội sọ [15],[44]

1.3.3.3 Cách dùng và liều dùng

Sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn Không mở viên nang, không

được nhai nghiền hoặc bẻ Liều dùng phụ thuộc vào chỉ định và chức năng thận

của bệnh nhân, cụ thể được trình bày ở bảng 1.3:

Bảng 1.3: Liều dùng của dabigatran [15] 0-1

Phòng ngừa huyết khối

tĩnh mạch sau phẫu thuật

thay thế khớp gối, khớp

háng

1-4 giờ sau phẫu thuật:

110 mgSau đó: 2 viên 110 mg x

1 lần/ngày trong 10 ngày(khớp gối) hoặc 28 – 35ngày (khớp háng)

Độ thanh thải creatinine30-50 mL/phút: 150 mg

Điều trị kéo dài suốt đời

Không cần chỉnh liềuĐánh giá chức năng thận

ít nhất một năm một lần

1.3.3.4 Xử lý quên liều hoặc quá liều

Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, xét nghiệm đông máu có thể giúpxác định nguy cơ chảy máu Trong trường hợp biến chứng xuất huyết, phảingừng điều trị và điều tra nguyên nhân chảy máu.

Nếu lỡ bỏ một liều, hãy dùng liều này ngay khi nhớ ra Nếu không đầy 6giờ nữa là đến liều kế tiếp, hãy bỏ hẳn liều bị quên Không dùng hai liều cùnglúc với mục đích bù vào liều đã quên [15]

1.3.4 So sánh ưu và nhược điểm của các thuốc chống đông máu

Không giống như VKA truyền thống, ngăn chặn quá trình đông máu bằngcách ngăn chặn sự tổng hợp các yếu tố phụ thuộc vitamin K, DOAC trực tiếp ứcchế các protease chính (yếu tố IIa và Xa) Các chỉ định quan trọng của các loạithuốc này là phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi, vàngăn ngừa các biến cố xơ vữa động mạch ở tim và não của bệnh nhân mắc hộichứng mạch vành cấp tính và rung nhĩ

Ở một nghiên cứu của Van de Heuvel về việc DOAC đang thay thế dầnVKA trong nhóm thuốc chống đông máu đường uống, kết quả cho thấy số bệnhnhân được kê DOAC tăng thêm 57 % trong khoảng thời gian nghiên cứu; 74 %trong số đó là bệnh nhân mới, 26 % là bệnh nhân chuyển từ VKA sang DOAC[54] So sánh ưu và nhược điểm của VKA và DOAC được trình bày ở bảng 1.4:

Bảng 1.4: So sánh ưu và nhược điểm của VKA và DOAC [1],[13],[15] 0-1

VKA Được sử dụng lâu dài trên lâm

sàng, các bác sỹ có kinh nghiệmtrong sử dụng

Giá thành rẻ

Nhiều tương tác với thức ăn,thuốc uống

Khoảng điều trị hẹpTheo dõi IN thường xuyênKhởi phát tác dụng lâu

DOAC Thuận tiện sử dụng

Ít tương tác với thuốc và thức ănNguy cơ gây xuất huyết thấpKhởi phát nhanh

Không theo dõi xét nghiệm

Thời gian bán hủy ngắn nênbệnh nhân cần tuân thủ điều trịđúng theo sự chỉ định của bác sĩ,không được quên liều

Giá thành đắtNgoài ra, giữa rivaroxaban và dabigatran cũng có đôi nét sự khác biệt: (1)dabigatran bị chống chỉ định ở bệnh nhân có CrCl < 30 ml/phút, trong khi

rivaroxaban được chỉ định thận trọng khi bệnh nhân có CrCl từ 15 – 29 ml/phút,

do rivaroxaban chủ yếu được chuyển hóa ở gan và bài tiết ít ở thận; (2)rivaroxaban được chỉ định điều trị thuyên tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi,

mà không cần tiêm heparin trọng lượng phân tử thấp trước đó như dabigatran;(3) rivaroxaban có liều dùng thấp hơn, dễ tuân thủ do thường dùng 1 lần trongngày và khả năng dung nạp tốt hơn; (4) rivaroxaban dễ bảo quản, có thể bẻnghiền khi dùng, dabigatran thì ngược lại [13],[15]

1.4 Công cụ đánh giá kiến thức và tuân thủ điều trị

1.4.1 Bộ câu hỏi đánh giá kiến thức

Một vài bộ câu hỏi đánh giá kiến thức chống đông máu nhưAnticoagulation Knowledge Assessment (AKA) [17], kiểm tra kiến thức chốngđông máu đường uống Oral Anticoagulation Knowledge (OAK) [40],[59] vàKnowledge of Direct Oral Anticoagulants (KODOA) [41] đã được xâydựng Tuy nhiên, OAK và AKA đều được thiết kế để đánh giá kiến thức về chấtđối kháng vitamin K (VKA) và không áp dụng cho thuốc chống đông máu uốngthế hệ mới (DOAC) Ngược lại, KOADOA lại chỉ đánh giá DOAC mà không ápdụng với VKA

Để đánh giá kiến thức chống đông máu cho cả 2 nhóm VKA và DOAC,hiện có bộ câu hỏi Jess Atrial fibrinllation Knowledge Questionnaire (JAKQ) vàAnticoagulation Knowledge Tool (AKT) Tuy nhiên JAKQ là bộ câu hỏi đánh giákiến thức chống đông máu dành riêng cho đối tượng bệnh nhân rung nhĩ [23] Vìthế AKT được xem là bộ câu hỏi phù hợp cho nghiên cứu đánh giá tư vấn củadược sĩ trong sử dụng thuốc chống đông máu đường uống nói chung [45]

Bộ câu hỏi AKT được nhóm các nhà lâm sàng tại Úc xây dựng nhằm mụcđích đánh giá kiến thức của bệnh nhân về nhóm thuốc VKA và DOAC, đã đượcPhạm Hồng Thắm và cộng sự dịch thuật, thẩm định, thích ứng văn hóa năm 2018,kết quả được trình bày phụ lục 3[6]

Ngoài Việt Nam, bộ câu hỏi AKT cũng đã được dịch thuật và thẩm định tại

Ý bởi tác giả Magon A Các nghiên cứu đều cho thấy tính phù hợp khi áp dụngtrong môi trường không sử dụng tiếng Anh, là một công cụ khảo sát kiến thức

chống đông máu hợp lệ và đáng tin cậy, có thể được sử dụng trong thực hành lâmsàng thường quy để đánh giá kiến thức về chống đông máu của bệnh nhân [37].

1.4.2 Thang đo tuân thủ điều trị

Theo Tổ chức Y tế thế giới “Tuân thủ là mức độ mà bệnh nhân thực hiệntheo các hướng dẫn được đưa ra cho phương pháp điều trị” Trong phạm vi củanghiên cứu này, khái niệm tuân thủ điều trị là tuân thủ dùng thuốc, thực hiệnđúng loại thuốc, liều lượng và thời gian uống theo đơn bác sỹ - đây cũng là kháiniệm tuân thủ điều trị được dùng xuyên suốt nghiên cứu

Việc đo lường tuân thủ điều trị của bệnh nhân là một thách thức lớn vì tính chấtchủ quan và riêng tư của hành vi uống thuốc của bệnh nhân Các công cụ được sửdụng để đo lường tuân thủ điều trị phải đáp ứng các tiêu chuẩn tâm lý cơ bản về

độ tin cậy và tính hợp lý chấp nhận được Có nhiều phương pháp đánh giá về tuânthủ điều trị đối với bệnh không truyền nhiễm như:

1.4.2.1 Phương pháp đo lường trực tiếp:

Như định lượng nồng độ thuốc trong máu và nước tiểu, dùng chất đánhdấu thuốc, quan sát bệnh nhân trực tiếp dùng thuốc Những phương pháp nàygiúp đo lường chính xác sự tuân thủ trong dùng thuốc nhưng lại không khả thikhi áp dụng thực tế trên số lượng bệnh nhân lớn hoặc điều trị ngoại trú tại nhà,nhất là trong thời gian dài

1.4.2.2 Phương pháp đo lường gián tiếp:

Phương pháp thường được dùng như đếm viên thuốc, dùng dụng cụ theodõi việc mở các lọ thuốc điện tử như Medication Events Monitoring System(MEMS), bệnh nhân tự tường thuật hoặc ghi nhật ký dùng thuốc

Việc đếm số thuốc thừa không phù hợp với đối tượng bệnh nhân điều trịngoại trú Khi tái khám, bệnh nhân thường không mang theo thuốc được cấpphát trước đó

MEMS chứa một thiết bị điện tử cho phép tự động ghi lại mỗi lần bật nắp

và được cho đáng tin cậy trong việc ghi lại lịch sử dùng thuốc của bệnh nhânngoại trú Một số thách thức đối với MEMS bao gồm bệnh nhân mở chai nhưngkhông uống thuốc, bệnh nhân ngại mang chai thuốc với kích thước lớn, thiết bị

khó tích hợp vào thuốc dạng vỉ và chi phí của thiết bị tương đối cao, khó phùhợp với các nước có nguồn lực hạn chế.

Việc bệnh nhân tự báo cáo tuân thủ điều trị là việc vẫn được thườngxuyên sử dụng trong việc đánh giá sự tuân thủ cả trong các thử nghiệm lâm sàng

và trong các phòng khám thường quy Hiện có các thang điểm thông dụng nhưMorisky - 8 mục (MMAS - Eight Item Morisky Medication Adherence Scale),Medication possession ratio (MPR), Proportion of days covered (PDC)

Trong 8 câu hỏi của thang điểm MMAS, có sự trùng lặp về nội dung với

bộ câu hỏi AKT đã được lựa chọn trong nghiên cứu này, ví dụ như các câu hỏi

về việc quên dùng thuốc hoặc ý định tự dừng thuốc của bệnh nhân [46],[49].MPR và PDC lần lượt được khảo sát theo công thức sau:

MPR = Tổng số ngày dùng thuốc trong đơn

Số ngày được kê trong đơn

PDC = Tổng số ngày dùng thuốc đúng hướng dẫn

Số ngày được kê trong đơnMPR được tính bằng tỷ số giữa tổng số ngày bệnh nhân dùng thuốc và sốngày thuốc trong đơn Tỷ lệ lý tưởng là 100% hoặc 1: 1 Nhược điểm của MPR

là không đo lường chính xác mức độ tuân thủ thuốc ở mức độ bệnh nhân thực sựđang dùng thuốc theo chỉ dẫn Ngoài ra, tử số của MPR là tổng số ngày dùngthuốc của bệnh nhân, điều này sẽ làm cho tỷ lệ này lớn hơn 100%

PDC khắc phục được nhược điểm trên của MPR, tử số của PDC đượctính bằng tổng số ngày dùng các thuốc đúng hướng dẫn do đó PDC thể hiệnchính xác hơn về việc tuân thủ thuốc [38],[39] Do đó nghiên cứu này lựa chọnPDC là thang điểm để đánh gia tuân thủ của bệnh nhân

1.5 Các nghiên cứu về kiến thức, tuân thủ và kiểm soát đông máu trong sử dụng thuốc chống đông đường uống

Các nghiên cứu cho thấy rằng việc thiếu kiến thức có liên quan đến tuân thủ kém và khó kiểm soát chống đông máu.Mặc dù không đủ bằng chứng để đưa ra kết luận chắc chắn về việc tư vấn, giáo dục có tác động đến hiệu quả điều trị do tínhkhông đồng nhất giữa các thiết kế nghiên cứu Tuy nhiên, thông qua các nghiên cứu tiến hành phần nào đánh giá được việc tưvấn của dược sĩ sẽ duy trì sự hiểu biết của người bệnh về OAC và cải thiện sự tuân thủ, sau cùng là kết quả điều trị Dưới đây

là bảng tóm tắt một số nghiên cứu đã tiến hành:

Bảng 1.5: Tóm tắt một số nghiên cứu về kiến thức, tuân thủ điều trị và kiểm soát chống đông khi dùng thuốc chống

đông máu đường uống 0-1 Tác giả, quốc

Nghiên cứu mô

tả cắt ngang

Sử dụng bộ câuhỏi AKT

Đánh giá tuânthủ bằng cáchđếm số viênthuốc còn lại

307 bệnhnhân

Tỉ lệ bệnh nhân có kiến thức đúng là 42 % vớiđiểm số trung bình 51,6 ± 17,9 Tỉ lệ tuân thủđiều trị OAC là 96,4 % Tỉ lệ tuân thủ điều trịcao hơn ở nhóm bệnh nhân có kiến thức vềOAC (p = 0,03)

Điểm trung bình trả lời bộ câu hỏi kiến thứccủa nhóm bệnh nhân dùng VKA thấp hớnDOAC (49,8 ± 18,3 và 53,9 ± 17,1, p = 0,04).Phạm Hồng

Thắm, Việt

Khảo sát nhận thức và sựtuân thủ của bệnh nhân khi

Nghiên cứu bệnh– chứng

291 bệnhnhân

Điểm kiến thức của bệnh nhân dùng VKAtrong nhóm đối chứng và can thiệp lần lượt là

cụ tư vấn

Sử dụng bộ câuhỏi AKT, thangđiểm MMAS-8

45,1 %±16,4 % ; 58,8 %±18,7 % (p = 0,02).Điểm kiến thức của bệnh nhân dùng DOACtrong nhóm đối chứng và can thiệp lần lượt là39,1 %±16,1 % ; 55,5 %±17,3 % (p = 0,03)

Borne, Anh,

2017 [16]

Khảo sát sự tuân thủ và mốiliên quan giữa tuân thủ vàhiệu quả điều tri bằngDOAC ở bệnh nhân ngoạitrú bị rung nhĩ

Nghiên cứu đoàn

hệ

Sử dụng chỉ sốtuân thủ PDC

2882bệnhnhân

PDC của dabigatran 0,84 ± 0,20, rivaroxaban0,86 ± 0,18 và apixaban 0,89 ± 0,14 (p <0,01)

Tỷ lệ bệnh nhân không tuân thủ điều trị, PDC

Nghiên cứu trước– sau

Sử dụng bộ câuhỏi AKA

43 bệnhnhân

Kiến thức về Warfarin được cải thiện từ mứctrung bình là 19 ± 4,7 lên 23,8 ± 3,7, trongvòng 24 giờ sau khi được tư vấn Điểm kiếnthức này giảm xuống 22,8 ± 3,7 sau 28–56ngày tư vấn (p < 0,01)

Nghiên cứu đoàn

hệ

Sử dụng chỉ sốtuân thủ PDC

2981bệnhnhân

PDC ≥ 80 % ở 3, 6 và 12 tháng lần lượt là 72

%, 65 % và 54 % Có mối liên hệ giữa tuân thủ

và nguy cơ đột quỵ, chảy máu (p<0,001) Tổngchi phí tăng đáng kế ở bệnh nhân có nguy cơđột quỵ, chảy máu cao

Julian, Mỹ,

2013 [32]

Đánh giá mối liên hệ giữachi phí điều trị và sự tuânthủ ở bệnh nhân dùngWarfarin bị rung nhĩ

Nghiên cứu đoàn

hệ

Sử dụng chỉ sốtuân thủ PDC

13289bệnhnhân

47 % không dùng thuốc, 31,5 % có PDC thấp,21,5 % có PDC cao

Tỷ lệ đột quỵ và chi phí điều trị ở nhóm khôngdùng thuốc > nhóm PDC thấp > PDC cao.Metaxas C.,

Thụy sỹ, 2020

[42]

Đánh giá kiến thức vềthuốc chống đông đườnguống của bệnh nhân

Đánh giá hiệu quả tư vàmức độ hài lòng của bệnhnhân về hoạt động tư vấncủa dược sỹ

Nghiên cứu trước– sau

Sử dụng bộ câuhỏi AKA

81 bệnhnhân

Số bệnh nhân có lỗ hổng kiến thức đã giảm từ

66 % xuống 31,3 % sau khi được tư vấn( p <0,001) Bệnh nhân DOAC (n = 31) cónhiều lỗ hổng kiến thức hơn bệnh nhân VKA (n

Nghiên cứu mô

tả cắt ngang

Sử dụng bộ câuhỏi AKT Thangđiểm MMAS-8

386 bệnhnhân

Bệnh nhân dùng Wafarin có điểm kiến thức caohơn bệnh nhân dùng DOAC (73 % ± 13 % sovới 66 % ± 14 %, p <0,001)

Nghiên cứu mô

tả cắt ngang Sửdụng bộ câu hỏiAKT, thang điểmMMAS-8

48 bệnhnhân

Điểm AKT 61,6±15,8; MMAS-8 7,2±1,1

Có mối liên quan giữa kiến thức chống đôngmáu và sự tuân thủ (56,1 ± 16,2 và 67,5 ± 13,3,

p = 0,01)

Tang EO, Mối liên hệ giữa kiến thức Mô tả cắt 122 bệnh Kiến thức liên quan đến tuổi (r -0,43; p <0,001)

Trung Quốc,

2003 [52]

của bệnh nhân dùngWafarin và khả năng kiểmsoát chống đông máu

ngang

Kiến thức và tuânthủ được kiểm trabằng 9 câu hỏi

Ghi nhận kết quảINR 4 lần gầnnhất

nhân và thời gian điều trị (r 0,18; p = 0,044)

Có mối tương quan thuận giữa kiến thức vềwarfarin của bệnh nhân và số lượng giá trị INRnằm trong phạm vi mục tiêu trong 4 lần khámbệnh gần đây nhất (r 0,20; p = 0,024)

Mô tả cắt ngang

Sử dụng chỉ sốtuân thủ PDC

7265bệnhnhân

PDC trung bình 77 % Trong số bệnh nhân tuânthủ tốt có 61,4 % dùng rivaroxapan và 49,5 %dùng dabigatran (p<0,001) Không tuân thủ cóliên quan đến làm tăng nguy cơ đột quỵ

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

* Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân điều trị tại phòng khám ngoại trúBệnh viện Nguyễn Tri Phương từ ngày 8/2020 đến 4/2021 được bác sĩ chỉđịnh sử dụng OAC

- Bệnh nhân có thời gian điều trị OAC trước đó tối thiểu 1 tháng Thờigian điều trị tối thiểu 1 tháng được lựa chọn để bệnh nhân có thời gian làmquen với thuốc, có thời gian sử dụng thuốc

- Bệnh nhân dùng VKA có kết quả xét nhiệm INR trong vòng 3 thángtrước và sau khi được dược sĩ tư vấn

- Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu

*Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân < 18 tuổi

- Phụ nữ mang thai

- Bệnh nhân không có khả năng trả lời câu hỏi phỏng vấn và không

có người nhà đi kèm

- Bệnh nhân không liên lạc được sau 1 tháng

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu:

Thực hiện nghiên cứu trước – sau có can thiệpPhương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu ngẫu nhiên theo xác xuất Cácbệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, không thuộc nhóm tiêu chuẩn loạitrừ được mời vào nghiên cứu

Cỡ mẫu: Điểm kiến thức là kết quả chính để đánh giá hiệu quả của

hoạt động tư vấn Do đó, công thức tính cỡ mẫu cho trường hợp so sánh haikết quả trung bình điểm kiến thức sau được áp dụng [28],[33]:

Trong đó, các giá trị biến số lấy tham chiếu từ đề tài tương tự củaPhạm Hồng Thắm và cộng sự [7]:

μ1 = 42,1 : điểm kiến thức trung bình khi không được tư vấnμ2 = 57,15: điểm kiến thức trung bình khi được tư vấnσ1 = 16,25: độ lệch chuẩn về điểm kiến thức giữa 2 nhómKết quả: n = 30, trong đó C = 13 (với α = 0,05, β = 0.05 );

(ES)2 = 0,857

2.2.1.2 Hoạt động tư vấn dùng thuốc chống đông đường uống bởi dược sĩ

a Phòng tư vấn:

Tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương, Tổ Dược lâm sàng triển khai

“Phòng tư vấn sử dụng thuốc” bởi dược sĩ lâm sàng dành cho bệnh nhânngoại trú từ 4/2019 Phòng tư vấn được xây dưng ngay bên cạnh Phòng phátthuốc bảo hiểm y tế

Bệnh nhân sau khi lĩnh thuốc có thể vào phòng tư vấn thuốc để được

tư vấn miễn phí Hàng ngày, có một dược sĩ lâm sàng trực giờ hành chính

để thực hiện tư vấn

b Tài liệu tư vấn

Tài liệu tư vấn được biên soạn căn cứ vào các tài liệu tham khảo sau:Dược thư Quốc gia Việt Nam [1], hướng dẫn sử dụng thuốc của Pradaxa[15], hương dẫn sử dụng thuốc của Xalreto [13], tài liệu tham khảo vềchống đông máu của Michigan Anticoagulation Quality ImprovementInitiative [43] Tài liệu được hiệu đính bởi TS.DS Võ Thị Hà (giảng viên

bộ môn Dược lý Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch) và TS.BS Lê CaoPhương Duy (Trưởng Đơn vị Tim mạch can thiệp) và BSCKII NguyễnLiên Nhựt (Phó khoa nội tim mạch - Bệnh viện Nguyễn Tri Phương) Trướckhi áp dụng vào nghiên cứu, tài liệu tư vấn đã được thông qua và chấpthuận bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Bệnh việnNguyễn Tri Phương Tài liệu tư vấn hoàn chỉnh được trình bày tại phụ lục4

c Quy trình tư vấn

Khoa Dược thông qua và ban hành Quy trình tư vấn sử dụng thuốcchống đông máu Tóm tắt quy trình được trình bày tại hình 2.1:

BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI PHƯƠNG

QUY TRÌNH THAO TÁC CHUẨN

Số : Lần ban hành : Ngày : Trang :

QUY TRÌNH TƯ VẤN SỬ DỤNG THUỐC

CHỐNG ĐÔNG MÁU

Hình 2.1: Quy trình tư vấn sử dụng thuốc chống đông máu 0-1

Bước 1: Bệnh nhân tái khám tại phòng khám tim mạch can thiệp vànội tim mạch - được kê OAC

Trách nhiệm Các bước thực hiện Các bước thực hiện

BS BS khám và chỉ định xét nghiệm, thuốc OAC,

các thuốc khác nếu cần DSLS

duyệt đơn

Đánh giá sự phù hợp của đơn thuốc (hành chính

và lâm sàng) Nếu phát hiện có vấn đề, điện thoại trao đổi với BS để chỉnh đơn.

Gọi BN, thông báo BN cần vào phòng tư vấn sau khi lấy thuốc

Chuyển đơn thuốc có OAC và yêu cầu DS BHYT

ưu tiên phát thuốc.

Báo “DSLS tư vấn” qua điện thoại để “DSLS tư vấn” chuẩn bị và đón tiếp BN

DS phát thuốc DS lấy thuốc theo đơn và phát thuốc cho BNDSLS

tư vấn

- Giới thiệu NC và mời BN tham gia (BN cung cấp thông tin cá nhân và ký xác nhận)

- Thu thập thông tin và khảo sát kiến thức, mức

độ tuân thủ, ghi nhận ADR, INR -Tư vấn BN theo tài liệu đã được thẩm định

- DS khảo sát lại kiến thức của BN

- Cung cấp tờ thông tin tư vấn thuốc và hẹn sau 1 tháng, DS sẽ gọi lại.

DSLS Sau 1 tháng, DSLS gọi điện khảo sát lại kiến

thức, tuân thủ điều trị, ADR chảy máu, INR Khảo sát mức độ hài lòng của BN

Thu thập thông tin cần thiết Khảo sát kiến thức, tuân thủ, ADR, INR

Đánh giá hiệu quả hoạt động tư vấn

Đánh giá sự phù hợp trong kê đơn

Cấp phát thuốc

5 NỘI DUNG QUY TRÌNH

Bước 2: Dược sĩ lâm sàng tại khoa dược duyệt đơn thuốc có OAC vàlựa chọn bệnh nhân đạt tiêu chuẩn để mời tham gia nghiên cứu.

Bước 3: Bệnh nhân được ưu tiên lĩnh thuốc và được mời vào phòng

Bước 8: Thu thập kết quả xét nghiệm INR của bệnh nhân tham gianghiên cứu từ Khoa xét nghiệm, bệnh viện Nguyễn Tri Phương

2.2.2 Các chỉ tiêu và tiêu chuẩn đánh giá

2.2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát điểm kiến thức, mức độ tuân thủ điều trị, biến cố chảy máu và tỷ lệ bệnh nhân dùng VKA đạt INR mục tiêu trước khi được dược sĩ tư vấn

a Chỉ tiêu 1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Tuổi, giới tính

- Chẩn đoán làm cơ sở chỉ định dùng OAC

- Nhóm thuốc chống đông máu được chỉ định: VKA(acenocoumarol) và DOAC (rivaroxaban, dabigatran)

- Bệnh mắc kèm

- Phân tầng nguy cơ đột quỵ theo thang điểm CHA2DS2-VASc,trong đó nguy cơ thấp khi đạt 0 - 1 điểm, nguy cơ trung bình khi đạt 2 – 3điểm, nguy cơ cao khi đạt ≥ 4 điểm [29],[45],[49] Nội dung thang điểmtrình bày ở bảng 2.1: