Đánh giá hiệu quả can thiệp của dược sĩ lên việc theo dõi trị liệu vancomycin tại khoa hồi sức tích cực chống độc, bệnh viện nguyễn tri phương

Tối ưu hóa sử dụng vancomycin là một thách thức, đòi hỏi phải theo dõi thuốctrị liệu therapeutic drug monitoring - TDM bằng cách điều chỉnh liều theo nồng độvancomycin trong máu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN TUẤN ANH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP CỦA DƯỢC SĨ LÊN VIỆC THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC – CHỐNG ĐỘC, BỆNH VIỆN

NGUYỄN TRI PHƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN TUẤN ANH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP CỦA DƯỢC SĨ LÊN VIỆC THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC – CHỐNG ĐỘC, BỆNH VIỆN

NGUYỄN TRI PHƯƠNG

NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS DS VÕ THỊ HÀ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi tên là Nguyễn Tuấn Anh, học viên khóa 2019 – 2021 Trường Đại học Y dượcThành phố Hồ Chí Minh, chuyên ngành Dược lý và Dược lâm sàng, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này

Tp Hồ Chí Minh, ngày 20 tháng 12 năm 2021

Người viết cam đoan

(Ký và ghi rõ họ tên)

Luận văn thạc sĩ dược học – Khoá: 2019-2021 Ngành Dược lý và Dược lâm sàng -Mã số 87202075

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP CỦA DƯỢC SĨ LÊN VIỆC THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC – CHỐNG

ĐỘC, BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI PHƯƠNG Học viên: Nguyễn Tuấn Anh

Người hướng dẫn: TS DS Võ Thị Hà

Đặt vấn đề: Theo dõi trị liệu vancomycin (TDM) góp phần quan trọng trong việc

dùng thuốc hiệu quả, an toàn, kinh tế

Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm của người bệnh được chỉ định TDM vancomycin và

đánh giá hiệu quả của can thiệp bởi dược sĩ liên quan áp dụng hướng dẫn TDMvancomycin tại Khoa hồi sức tích cực – Chống độc (HSTC-CĐ), Bệnh viện NguyễnTri Phương

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: hồi cứu 82 bệnh án có TDM vacomycin

trong đó 40 bệnh án trong giai đoạn chưa có dược sĩ lâm sàng (trước can thiệp từ3/2020-8/2020) và 42 bệnh án trong giai đoạn có dược sĩ lâm sàng làm việc tại KhoaHSTC-CĐ (sau can thiệp từ 9/2020-2/2021)

Kết quả: Tỷ lệ tuân thủ hiệu chuẩn liều theo hướng dẫn liều và theo dõi trị liệu

vancomycin (TDM) tăng từ 60,6% ở nhóm không can thiệp lên 79,2% sau can thiệp,khác biệt có ý nghĩa thống kê, p =0,019 Tỷ lệ mẫu nồng độ đáy đạt đích điều trị tăng

từ 26,7% lên 42,0%, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p=0,040 Tỷ lệ người bệnh có ítnhất một nồng độ đáy trong khoảng mục tiêu điều trị tăng từ 35,0% lên 57,1%, khácbiệt có ý nghĩa thống kê, p=0,044 Thời gian nằm viện giảm từ 28,56 ngày xuống22,48 ngày, khác biệt không có ý nghĩa thống kê

Kết luận: Thực hiện theo hướng dẫn về liều và theo dõi nồng độ vancomycin ở người

trưởng thành có sự can thiệp của dược sĩ lâm sàng cải thiện tính tuân thủ của hướngdẫn, tăng tỷ lệ mẫu đạt nồng độ đích trong điều trị và tăng tỷ lệ người bệnh đạt nồng

độ đích điều trị

Từ khóa: TDM, vancomycin, can thiệp, dược sĩ lâm sàng, hướng dẫn, kháng sinh

Final assay for the Master of Pharmacology -Course: 2019-2021 Specialization: Pharmacology and Clinical Pharmacy -Code: 8720205

ASSESSMENT OF THE EFFECTS OF PHARMACEUTICAL INTERVENTIONS ON VANCOMYCIN TREATMENT TRAINING IN ICURRENT - ANTI-POTOXICOLOGY DEPARTMENT, NGUYEN TRI

PHUONG HOSPITAL Background: Therapeutic drug monitoring (TDM) make an important contribution

to the effective, safe and economic use of drugs

Objective: Survey the characteristics of patients prescribed TDM vancomycin and

evaluating the effectiveness of the intervention by the relevant pharmacist applyingTDM vancomycin guidelines at the Intensive Care Unit - Anti-toxicity, Nguyen TriPhuong Hospital

Subjects and methods: Retrospectively reviewed 82 medical records with TDM

vacomycin, of which 40 were in the period without a clinical pharmacist (before theintervention from 3/2020 to 8/2020) and 42 in the period with a clinical pharmacistworking at the Intensive Care Unit - Anti-toxicity (intervention from 9/2020 to2/2021)

Results: The rate of adherence to dose calibration according to the dose guide and

vancomycin therapy monitoring (TDM) increased from 60.6% to 79.2%, thedifference was statistically significant, p = 0.019 The percentage of samples withtrough concentrations reaching the treatment target increased from 26.7% to 42.0%,the difference was statistically significant, p=0.040 The proportion of patients with

at least one trough concentration in the target range increased from 35.0% to 57.1%,the difference was statistically significant, p=0.044 The length of hospital staydecreased from 28.56 days to 22.48 days, the difference was not statisticallysignificant

Conclusions: Following dosing guidelines and therapeutic drug monitoring (TDM)

with clinical pharmacist intervention improves guideline adherence, increases the rate

of samples reaching therapeutic target concentrations, and increases the rate of patientreaches the target concentration

Keywords: TDM, vancomycin, intervention, clinical pharmacist, guidelines,

antibiotics

MỤC LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iii

DANH MỤC CÁC BẢNG i

DANH MỤC CÁC HÌNH 1

MỞ ĐẦU 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 3

1.1.1 Hoạt tính kháng khuẩn 3

1.1.2 Dược động học 5

1.1.3 Dược lực học 7

1.2 CÁC THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC VANCOMYCIN Ở BN ICU 16

1.2.1 Thay đổi về thể tích phân bố 16

1.2.2 Thay đổi về khả năng thấm vào mô 16

1.2.3 Thay đổi về chức năng thận 16

1.2.4 Bệnh nhân béo phì 18

1.2.5 Bệnh nhân bị bỏng nặng (>30-40% diện tích cơ thể) 18

1.2.6 Bệnh nhân sử dụng những phương pháp hỗ trợ ngoài cơ thể 18

1.2.7 Hạ albumin máu 19

1.3 THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG TRỊ LIỆU (TDM) 20

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ ÁP DỤNG TDM VANCOMYCIN TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM 26

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 31

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 31

2.1.2 Mẫu nghiên cứu 31

2.1.3 Phương pháp lấy mẫu 31

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.2.2 Nội dung và các chỉ số đánh giá thực hiện trong đề tài 34

2.2.3 Phân tích số liệu 37

2.2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 38

Chương 3 KẾT QỦA 39

3.1 Khảo sát đặc điểm cơ bản của người bệnh được chỉ định TDM

vancomycin 39

3.1.1.Đặc điểm chung của người bệnh 39

3.1.2.Đặc điểm liên quan bệnh nhiễm khuẩn 42

3.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin 46

3.2.1 Chỉ định vancomycin 46

3.2.2 Đặc điểm liều và hiệu chỉnh liều theo TDM vancomycin 47

3.2.3 Phối hợp kháng sinh giữa vancomycin với các kháng sinh khác 54

3.2.4 Mức độ tuân thủ hướng dẫn TDM vancomycin 55

3.3 Kết quả của việc áp dụng hướng dẫn TDM vancomycin giữa hai nhóm 59 3.3.1.Kết quả nồng độ vancomycin trong máu 59

3.3.2 Nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin trong quá trình điều trị và tình trạng xuất viện 60

3.3.3 Tình trạng khi xuất viện 61

Chương 4 BÀN LUẬN 63

4.1 Khảo sát đặc điểm cơ bản của người bệnh được chỉ định vancomycin 63

4.1.1.Đặc điểm chung của người bệnh 63

4.1.2.Đặc điểm liên quan bệnh nhiễm khuẩn 63

4.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin 65

4.2.1.Chỉ định vancomycin 65

4.2.2.Đặc điểm liều và hiệu chỉnh liều theo TDM vancomycin 65

4.2.3 Phối hợp kháng sinh giữa vancomycin với các kháng sinh khác 68

4.2.4 Mức độ tuân thủ hướng dẫn TDM vancomycin 68

4.3 Kết quả của việc áp dụng hướng dẫn TDM vancomycin giữa hai nhóm 69 4.3.1 Kết quả nồng độ vancomycin trong máu 69

4.3.2 Nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin trong quá trình điều trị và tình trạng xuất viện 70

4.3.3 Tình trạng khi xuất viện 70

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 72

TÀI LIỆU THAM KHẢO 74

PHỤ LỤC i

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse drug reaction Tác dụng bất lợi của thuốcASHP American Society of Health –

System Pharmacists

Hội dược sĩ Mỹ

AUC Area under the curve Diện tích dưới đường congClCr Clearance Creatinin Độ thanh thải Creatinin

EARSS European Antimicrobial

Resistance Surveillance System

Hệ thống giám sát tình hình đềkháng kháng sinh tại châu ÂuFDA Food and Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và

Dược phẩm Hoa Kỳ

GFR Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận

Gr(-) Gram-Negative Gram âm

Gr(+) Gram-Positive Gram dương

hVISA Heterogeneous

Vancomycin-Intermedia Staphylococcusaureus

Tụ cầu vàng trung gian dị genvancomycin

ICU Intensive Care Unit Hồi sức tích cực

IDSA Infectious Diseases Society of

America

Hội bệnh nhiễm khuẩn Hoa Kỳ

MBC Minimum Bactericidal

Concentration

Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu

MIC Minimum Inhibitory

Concentration

Nồng độ ức chế tối thiểu

MRSA Methicillin-Resistant

Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng kháng methicillin

PD Pharmacodynamic Dược lực học

PK Pharmacokinetic Dược động học

PRSA Penicillin Resistant

Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng kháng penicilin

PRSP Penicillin Resistant

Streptococcus pneumoniae

Phế cầu khuẩn kháng penicillin

SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn

SIDP Society of Infectious Diseases

Pharmacists

Hội dược sĩ các bệnh nhiễmkhuẩn Mỹ

T1/2 Half-life Thời gian bán thải

TBW Total Body Weight Cân nặng toàn bộ cơ thể

TDM Therapeutic Drug Monitoring Theo dõi nồng độ thuốc trong

điều trịVRE Vancomycin-Resistant

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phổ kháng khuẩn của vancomycin 4

Bảng 1.2 Liều dùng vancomycin ở người lớn và trẻ em (chức năng thận bình thường) theo hướng dẫn Sanford 2020 12

Bảng 1.3 Liều dùng vancomycin ở người suy thận theo hướng dẫn Sanford 2020 13 Bảng 1.4 Liều dùng vancomycin theo Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế 2015 13

Bảng 1.5 So sánh các khuyến nghị hướng dẫn vancomycin năm 2009 và 2020 25

Bảng 1.6 Tóm tắt một số nghiên cứu áp dụng TDM vancomycin trên thế giới 26

Bảng 1.7 Tóm tắt một số nghiên cứu áp dụng TDM vancomycin ở Việt Nam 28

Bảng 2.1 Thông tin cơ bản của bệnh nhân sử dụng vancomycin 34

Bảng 2.2 Thông tin bệnh lý nhiễm khuẩn 34

Bảng 2.3 Thông tin cận lâm sàng liên quan nhiễm khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu 35

Bảng 2.4 Đặc điểm sử dụng vancomycin 35

Bảng 2.5 Thông tin hiệu quả điều trị vancomycin 36

Bảng 2.6 Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính trên thận theo tiêu chí creatinine của RIFLE 36

Bảng 2.7 Thông tin độc thận khảo sát trên bệnh nhân điều trị vancomycin 37

Bảng 3.1 Thông số giới tính, cân nặng BMI và tiền sử dị ứng của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 40

Bảng 3.2 Phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân bệnh 40

Bảng 3.3 Bệnh kèm của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 41

Bảng 3.4 Độ thanh thải creatinine của người bệnh trước khi điều trị với vancomycin 42

Bảng 3.5 Vị trí nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 43

Bảng 3.6 Chủng vi khuẩn gây bệnh của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 44

Bảng 3.7 Phân bố MIC của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 45

Bảng 3.8 Đặc điểm liên quan đến nhiễm trùng của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh

nhân 45

Bảng 3.9 Đặc điểm sử dụng liều tải của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 47

Bảng 3.10 Đặc điểm sử dụng liều duy trì của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm 49

Bảng 3.11 Sự phân bố số lần hiệu chỉnh liều của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm 51

Bảng 3.12 Đặc điểm Cmin và thời gian kéo dài sử dụng vancomycin 52

Bảng 3.13 Kháng sinh dùng kèm với vancomycin 54

Bảng 3.14 Mức độ tuân thủ liều tải của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 55

Bảng 3.15 Đặc điểm theo dõi nồng độ vancomycin 59

Bảng 3.16 Thuốc phối hợp làm tăng nguy cơ độc trên thận 60

Bảng 3.17 Độc tính trên thận ở 2 nhóm người bệnh 61

Bảng 3.18 Tình trạng xuất viện và thời gian nằm viện của 2 nhóm người bệnh nghiên cứu 61

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn 7

Hình 1.2 Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác nhau 21

Hình 2.1 Quy trình làm việc dược sĩ, bác sĩ, điều dưỡng và can thiệp trong theo dõi điều trị vancomycin 33

Hình 3.1 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi ở hai nhóm bệnh nhân 39

Hình 3.2 Chủng vi khuẩn gây bệnh của mẫu nghiên cứu 44

HÌnh 3.3 Sự phân bố chỉ định vancomycin ở 2 nhóm bệnh nhân 47

Hình 3.4 Sự phân bố liều tải cho mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm 48

Hình 3.5 Sự phân bố liều duy trì ngày đầu tiên của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 50

Hình 3.6 Sự phân bố khoảng cách đưa liều duy trì của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm bệnh nhân 51

Hình 3.7 Sự phân bố thời điểm đo Cmin lần đầu tiên ở 2 nhóm 52

Hình 3.8 Sự phân bố Cmin của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm 54

56

Hình 3.9 Tuân thủ tổng liều tải và tần suất đưa liều tải ở 2 nhóm 56

Hình 3.10 Tuân thủ liều duy trì đầu tiên của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm 57

Hình 3.11 Tuân thủ liều hiệu chỉnh theo Cmin của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm 58

Hình 3.12 Tuân thủ thời điểm đo Cmin của mẫu nghiên cứu ở 2 nhóm 59

MỞ ĐẦU

Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid đã được đưa vào sử dụng

từ năm 1958 để điều trị nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gram dương khángkháng sinh nhóm β – lactam Hiện nay, vancomycin là thuốc được lựa chọn hàng đầucho các bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin-resistant

Staphylococcus Aureus - MRSA) Sử dụng vancomycin ngày càng phổ biến do đề

kháng kháng sinh đang phát triển Việc kê đơn không phù hợp có thể dẫn đến thất bạitrong điều trị, kháng kháng sinh và đặc biệt gây độc tính Trong đó, độc tính trên thínhgiác và thận của vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [59]

Tối ưu hóa sử dụng vancomycin là một thách thức, đòi hỏi phải theo dõi thuốctrị liệu (therapeutic drug monitoring - TDM) bằng cách điều chỉnh liều theo nồng độvancomycin trong máu cẩn thận để tránh độc tính, đảm bảo nồng độ hiệu quả, vàtránh đề kháng kháng sinh Sử dụng hợp lý vancomycin trên từng cá thể, nhất là tạikhoa hồi sức tích cực (ICU) - nơi bệnh nhân có dược động học thay đổi lớn và chưađược nghiên cứu đầy đủ luôn được quan tâm [44]

Tại Bệnh viện Nguyễn Tri Phương đã tiến hành TDM vancomycin từ nhiềunăm nay Tuy nhiên, do chưa có một phác đồ điều trị TDM ban hành nội bộ tại bệnhviện nên chưa có sự thống nhất trong triển khai TDM vancomycin, dẫn đến việc điềutrị khó khăn và hiệu quả chưa được đồng bộ Vào tháng 1 năm 2020, bệnh viện đãban hành một hướng dẫn về hiệu chỉnh liều và theo dõi nồng độ vancomycin trongmáu nhằm giúp các bác sĩ, dược sĩ chuẩn hóa việc TDM vancomycin trên thực tế.Đồng thời, Khoa dược cũng triển khai hoạt động dược sĩ lâm sàng đi bệnh phòng tạiKhoa Hồi sức tích cực – Chống độc từ tháng 9/2020

Chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả canthiệp của dược sĩ lên việc theo dõi trị liệu vancomycin tại Khoa Hồi sức tích cực –Chống độc, bệnh viện Nguyễn Tri Phương” với mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân được chỉ định TDM vancomycin tại Khoa Hồisức tích cực- Chống độc, bệnh viện Nguyễn Tri Phương giai đoạn 3/2020-2/2021

2 So sánh hiệu quả của can thiệp bởi dược sĩ trong theo dõi trị liệu vancomycin trongmáu tại Khoa Hồi sức tích cực-Chống độc, bệnh viện Nguyễn Tri Phương.

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN

Vancomycin được tìm ra lần đầu vào năm 1953 bởi nhà hóa học Kornfeld E.C,nhà hóa học hữu cơ ở Eli Lilly thông qua chương trình tìm kiếm kháng sinh mớichống lại chủng Staphylococci và sau đó được thương mại hóa vào năm 1958 Cácchế phẩm ban đầu của vancomycin từ dịch lên men có chứa một số tạp chất, khôngtinh khiết và lý do chính là methicillin cùng với các kháng sinh peniciline khác đượclựa chọn để điều trị nhiễm trùng tụ cầu nên vancomycin không được sử dụng rộngrãi Ngoài ra, do độc tính trên thận và tai, vancomycin không được bán trên thị trườngsuốt những năm 1960 và 1970 bị mất vai trò như là một thuốc kháng khuẩn Tuynhiên sự xuất hiện của chủng Staphylococci kháng methiciline trong những năm 1970đã làm cho vancomycin được quan tâm và được sử dụng rộng rãi trở lại trên thế giớivào những năm 1980 [49]

Vancomycin được chỉ định trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng đe dọa tínhmạng gây bởi tụ cầu và các vi khuẩn Gram dương khác mà không thể sử dụng cáckháng sinh thông thường như penicilin, cephalosporin (do bị kháng hoặc người bệnhkhông dung nạp được thuốc) Thuốc đặc biệt được sử dụng cho các trường hợp nhiễmkhuẩn do tụ cầu kháng methicillin (MRSA) ở người bệnh bị áp xe não, viêm màngnão, nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn da, viêm phúc mạc do thẩm phân màngbụng lưu động liên tục và nhiễm khuẩn huyết [1]

nhóm B Thuốc không có tác dụng trên trực khuẩn Gram âm và Mycobacteria [1],

[2]

Phổ kháng khuẩn của vancomycin được trình bày ở bảng 1.1

Bảng 1.1 Phổ kháng khuẩn của vancomycin

Vi khuẩn Gram dương Tác dụng

Hiếu khí Tự cầu khuẩn Staphyloccocus aureus Diệt khuẩn

Staphyloccocus epidermidis

Diệt khuẩn

Liên cầu khuẩn Strep Pneumoniae Diệt khuẩn

Strep Agalactiae Diệt khuẩn

Strep Pyogens Diệt khuẩn

Strep Bovis Diệt khuẩnCầu khuẩn ruột Enterococcus spp Kìm khuẩnTrực khuẩn Bacillus spp Diệt khuẩn

Corynebacterium spp Diệt khuẩn

Listeria monocytogens Diệt khuẩn

Kỵ khí Clostridium spp Diệt khuẩn

Actinomyces Diệt khuẩn

Giá trị MIC

 Nồng độ tối thiểu ức chế (MIC) của vancomycin đối với hầu hết các chủngnhạy cảm từ 0,1-2,0 microgam/ml Nồng độ diệt khuẩn của thuốc không caohơn nhiều so với MIC

 Các chủng vi khuẩn có MIC < 4,0 microgam/ml: được coi là nhạy cảm vớivancomycin,

 các chủng có MIC từ 4,0 microgam/ml đến 16,0 microgam/ml: là nhạy cảmvừa phải

 Các chủng vi khuẩn có MIC từ 16 microgam/ml trở lên: được xếp loại là khángthuốc [1]

Tụ cầu vàng thường nhạy cảm với vancomycin và có MIC ≤ 2 mg/L, MBC <

2 lần MIC Các chủng Bacillus có thể bị ức chế ở nồng độ ≤ 2 mg/L, với

Corynebacterium spp là < 0,04-3,1 mg/L, hầu hết các chủng Actinomyces bị ức chế

ở nồng độ 5-10 mg/L, còn với Clostridium spp là 0,39-6 mg/L [23].

Các chủng vi khuẩn gram dương đề kháng

Hiện nay S aureus kháng penicillin - PRSA (Penicillin Resistant S.aureus)

khoảng 90% MRSA dao động từ 30-50% MRSA đề kháng toàn bộ nhóm lactam, kể cả carbapenem nên vancomycin là một trong các kháng sinh dùng để điều

beta-trị MRSA Cho đến nay, chưa phát hiện S aureus đề kháng vancomycin, tuy nhiên

nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ điều trị thất bại rất cao nếu giá trị MIC ≥ 1 mcg/ml

do tụ cầu vàng trung gian dị gen vancomycin-hVISA (heterogenous vancomycin

intermediate S aureus) hVISA có kiểu hình đề kháng vancomycin mặc dù MIC có

thể dao động từ 1-4 mcg/ml Hiện nay liên cầu đường ruột kháng vancomycin - VRE

(Vancomycin Resistant Enterococci) có tỷ lệ đề kháng thấp Phế cầu kháng penicillin

- PRSP (Penicillin Resistant S pneumoniae) với tỷ lệ dao động từ 10-20% [2].

1.1.2 Dược động học

1.1.2.1 Hấp thu

Vancomycin được hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng đườnguống <5%), đạt nồng độ cao tại đại tràng Nồng độ thuốc trong máu khi sử dụngđường uống là rất thấp Dạng uống thường được sử dụng chỉ ở bệnh nhân viêm đại

tràng giả mạc do C difficile Vancomycin chỉ nên được tiêm tĩnh mạch, không tiêm

bắp do gây đau và hấp thu không ổn định [1], [24] Ở người trưởng thành, nồng độ

vancomycin trong máu đạt nồng độ 15-30 µg/ml ở thời điểm 1 giờ sau khi kết thúctruyền tĩnh mạch liều 1 g/lần [23]

1.1.2.2 Phân bố

Quá trình phân bố của vancomycin tương đối phức tạp khi dùng đường tĩnhmạch, cần được mô tả bằng mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn [58], [69],[70] Thể tích phân bố của vancomycin biến động trong khoảng 0,4-1 L/Kg [59], [69].Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, từ 10-50% tùy theo từng

đối tượng [17] Vancomycin liên kết chủ yếu với albumin và IgA Tỉ lệ gắn proteintăng khi nồng độ IgA tăng Do vậy, cần cân nhắc việc sử dụng vancomycin trên cácbệnh nhân có bệnh tăng IgA máu như bệnh đa u tuỷ xương thể IgA [77].

Phân bố trong dịch cơ thể: Nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong hoạt dịchdịch cổ trướng, màng ngoài tim và màng phổi, trong dịch thẩm tách màng bụng saukhi truyền đơn liều hoặc đa liều [59]

Phân bố vào mô: Ở màng não, khi màng não không bị viêm, khả năng thấmcủa vancomycin qua hàng rào máu não thấp Khi màng não bị viêm, khả năng thấmcủa vancomycin được cải thiện với nồng độ dao động từ 6 – 11 μg/mL Nồng độ điềutrị của vancomycin có thể đạt được trong dịch não tuỷ thậm chí cả khi phối hợp vớithuốc chống viêm nhóm steroid [68] Ở phổi, nồng độ vancomycin trong dịch lót phếnang bằng khoảng 50% nồng độ trong huyết tương [51] Ở tim, nồng độ điều trị củavancomycin đạt được trong các mô tim (van tim, cơ tim, tâm nhĩ, màng ngoài tim)

với tỉ số nồng độ trong mô/MIC90 (MIC90 của S aureus là 1μg/mL) dao động trong

khoảng 6-20 [55]

1.1.2.3 Chuyển hóa

Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể, khoảng 90% được lọcqua cầu thận ở dạng còn hoạt tính trong khoảng 24 giờ, phần còn lại được thải trừ củagan và mật [1], [23], [71]

1.1.2.4 Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình của vancomycin khoảng 6 giờ ở bệnh nhân cóchức năng thận bình thường và khoảng 2,2-3 giờ ở trẻ em Độ thanh thải huyết tươngkhoảng 0,058 L/kg /giờ và độ thanh thải thận khoảng 0,048 L/kg/giờ Trong lọc máu,vancomycin được thải trừ nhanh qua màng lọc high-flux [17] Trong 24 giờ đầu tiên,phần lớn vancomycin được bài tiết qua nước tiểu thông qua lọc cầu thận Rối loạnchức năng thận làm chậm sự bài tiết của vancomycin Ở bệnh nhân thận, thời gianbán hủy trung bình là 7,5 ngày Do thải trừ chủ yếu qua thận nên có thể tích lũy trongtrường hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận và cần chỉnh liều vancomycin [1],[23], [32], [71]

1.1.3 Dược lực học

1.1.3.1 Cơ chế tác dụng

Vancomycin tác động vào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vikhuẩn thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan.Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là cácpeptidoglycan Vancomycin gắn vào D-alanyl-Dalanin tận cùng của pentapeptid mớihình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăncản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Cơchế này tác động vào giai đoạn sớm hơn của quá trình hình thành vách tế bào so vớikháng sinh betalactam (hình 1.1) Với phân tử lượng lớn, vancomycin không xâmnhập được vào vách tế bào để có thể tác động được trên vi khuẩn Gram âm [23]

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn [18]

1.1.3.2 Cơ chế đề kháng và tình trạng đề kháng của vancomycin

Cơ chế đề kháng

+Cầu khuẩn ruột (Enterococcus spp): Enterococcus trước đây rất nhạy cảm

với vancomycin Các chủng đề kháng với vancomycin được phát hiện đầu tiên sau

khi vancomycin được lưu hành chủ yếu là E faecium, sau đó là E faecalis, và đã trở

thành nhóm vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện đáng chú ý trong thực hành lâmsàng Trên những vi khuẩn này khả năng đề kháng với vancomycin phụ thuộc vào sự

có mặt của một số gen và hai enzyme (ligase và dehydrogenase), được cho rằng cónguồn gốc từ một chủng không gây bệnh trên người Cơ chế đề kháng chủ yếu liênquan đến thay đổi đích tác dụng của vancomycin, dipeptid D-alanyl-D-alanin tận

cùng của muramyl pentapeptid của peptidoglycan Các chủng Enterococcus đề kháng

mạnh với vancomycin sản xuất ra dipeptide tận cùng mới, có thể là D-alanyl-D-lactathoặc D-alanyl-D-serin, dẫn đến sự cản trở sự gắn của vancomycin với dipeptide để

có tác dụng Có 9 loại đề kháng vancomycin đã được tìm ra trên Enterococus (VanA,

VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, VanN) được đặt tên dựa vào ligaseđặc hiệu của chúng Các chủng đề kháng thuộc loại VanA, VanB, VanD, VanM sảnxuất dipeptide D-alanyl-D-lactat, còn loại VanC, VanE, VanG, VanN sản xuấtdipeptide D-alanin-D-serin [22], [23], [29]

+Tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) và Staphylococci coagulase âm tính.

S aureus và liên cầu Staphylococci nhóm coagulase âm tính có thể giảm nhạy cảm

(MIC 4-8 mg/L) hoặc đề kháng (MIC ≥ 16 mg/L) với vancomycin

Cơ chế trung gian liên quan đến kiểu hình không đồng nhất trong đó một tỷ lệ nhỏ tếbào vi khuẩn vẫn phát triển được ở nồng độ vancomycin > 4 mg/L Cơ sở về gen vàsinh hóa của kiểu hình đề kháng trung gian vẫn chưa sáng tỏ Tuy nhiên đã ghi nhậnchủng vi khuẩn đề kháng trung gian sản xuất ra vách tế bào dày hơn so với bìnhthường và có thể tạo ra đích giả cho vancomycin Những chủng vi khuẩn đề khángtrung gian gây bệnh có thể dẫn đến giảm hoặc không đáp ứng với vancomycin trênlâm sàng hoặc trên mô hình gây nhiễm khuẩn ở động vật

Chủng S aureus đề kháng với vancomycin (VRSA) được phân lập đầu tiên

vào 2002 có MIC ≥ 32 mg/L Tương tự, các chủng đề kháng được phân lập sau đóđều mang plasmid tiếp hợp chứa gen VanA Tn1546, được cho là kết quả của truyền

plasmid từ E faecalis sang MRSA [23].

Sự xuất hiện của tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian vancomycin (VISA) và tụcầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin (hVISA) trong thập kỷ vừa qua đã trởthành một thách thức lớn đối với các nhà vi sinh học để phát hiện và tìm ra cơ chế đềkháng của các chủng này Các đột biến điểm trong gen đã tạo ra kiểu hình của VISA

và hVISA với sự dày lên của thành tế bào và ức chế vancomycin xâm nhập vào vị tríhoạt động của nó trong vách tế bào Tuy nhiên, các đặc tính kiểu hình của các chủngnày có thể khác nhau vì các đột biến dẫn đến kháng thuốc có thể thay đổi [37], [40].

Tình trạng đề kháng của vancomycin

Tình hình đề kháng vancomycin trên thế giới

Đối với các chủng tụ cầu vàng, khó khăn gặp phải trước đây là thiếu tiêu chuẩnchuẩn hóa xác định hVISA và việc sử dụng các phương pháp khác nhau để phát hiệnVISA Do vậy, thống kê tỷ lệ hVISA giữa các quốc gia có sự dao động lớn [40] Tạinhật bản, Hiramatsu và cộng sự đã phát hiện kiểu hình hVISA trong 20 % bệnh nhânnhiễm MRSA từ bệnh viện [34] Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây cũng từ NhậtBản lại chỉ ra không có chủng hVISA trong 6.625 chủng được xét nghiệm [41] Saunhững báo cáo đầu tiên về VISA và hVISA từ Nhật Bản, kiểu hình kháng thuốc này

sớm được công nhận trên toàn thế giới Các chủng S aureus (chủ yếu là MRSA) có

kiểu hình hVISA hoặc VISA được báo cáo ở nhiều quốc gia bao gồm Hoa Kỳ, NhậtBản, Úc, Pháp, Scotland, Brazil, Hàn Quốc, Hồng Kông, Nam Phi, Thái Lan, Israelvà một số nước khác [40] Báo cáo tại Israel năm 2003 và 2004 chỉ ra 6 % bệnh nhânnhiễm MRSA có hVISA khi phân lập bệnh phẩm máu được sàng lọc bằng phươngpháp E-test Một nghiên cứu từ 63 bệnh viện ở Pháp phát hiện chỉ có 0,7 % số chủngphân lập được là hVISA Đặc biệt, tại một bệnh viện Thổ Nhĩ Kỳ, tỷ lệ hVISA củacác chủng MRSA tăng từ 1,6 % năm 1998 lên 32 % vào năm 2001 [40]

Trong khi đó, phần lớn các chủng cầu khuẩn đường ruột được tìm thấy ở đườngtiêu hoá, tỷ lệ vi khuẩn này cư trú trên da, trong đường sinh dục và trong khoang

miệng thấp hơn Trong số các chủng Enterococcus, E faecalis là nguyên nhân gây bệnh phổ biến nhất, nhưng E faecium lại có tính đề kháng nhiều nhất, với hơn một

nữa số chủng phân lập ở Mỹ đề kháng với ampicillin, vancomycin và aminoglycoside[35] Theo mạng lưới chăm sóc sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NHSN) năm 2010, 35,5

% số chủng Enterococcus gây nhiễm khuẩn bệnh viện đã đề kháng với vancomycin

[74]

Các yếu tố nguy cơ làm tăng VRE bao gồm các bệnh nhân suy giảm miễn dịch,ung thư máu, cấy ghép nội tạng, điều trị tại ICU hoặc nằm viện kéo dài, chuyển viện

từ đơn vị có tỷ lệ VRE cao, hiện mắc các bệnh mạn tính nghiêm trọng như đái tháođường, suy thận [62] Năm 2013, hệ thống giám sát kháng kháng sinh châu Âu(EARSS) báo cáo tỷ lệ VRE chỉ là 4 %, trong khi tại Hy Lạ, Ireland, Bồ Đào Nha vàvương quốc Anh tỷ lệ này là trên 20 % [61]

Tình hình đề kháng vancomycin tại Việt Nam

Năm 2008, một nghiên cứu về giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tạiBệnh viện Chợ rẫy và Bạch Mai năm 2008 chỉ ra có 8 % chủng tụ cầu vàng phân lậpđược tại Bệnh viện Chợ rẫy được xác định có MIC>2,5 mg/L [14] Năm 2012, theo

báo cáo tổng kết của khoa vi sinh Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ S aureus nhạy cảm với

vancomycin vẫn đạt 100 % Năm 2013, nghiên cứu tương tự tại Viện Pasteur Thành

phố Hồ Chí Minh thì S aureus vẫn hoàn toàn nhạy cảm với vancomycin [9] Cũng

trong năm 2013, tại Bệnh viện Nhân dân Gia Định, tác giả Cao Minh Nga và cộng sự

thống kê rằng có 98,9 % vi khuẩn Staphylococci còn nhạy cảm với vancomycin [3] Với Enterococcus spp, nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cộng sự tại 5 bệnh viện

ở thành phố Hồ Chí Minh từ 2009-2010 cho kết quả 32,8 % số chủng đề kháng vớivancomycin [10]

β-khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, nhiễm β-khuẩn xương khớp vànhiễm khuẩn thần kinh trung ương [50].

 Thuốc được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các kháng sinh khác nhưaminosid để điều trị và phòng ngừa viêm màng trong tim, dự phòng nhiễmkhuẩn phẫu thuật và trong điều trị, chăm sóc tích cực cho người bệnh suy giảmmiễn dịch

 Sử dụng phối hợp vancomycin với các thuốc khác trong phác đồ điều trị bệnhthan hô hấp hoặc tiêu hóa

 Vancomycin có thể được phối hợp với các kháng sinh khác để mở rộng phổhoặc tăng hiệu quả điều trị, chủ yếu với gentamicin và các aminoglycosid khác,hoặc với rifampicin [1]

 Vancomycin dùng đường uống được sử dụng trong điều trị viêm đại tràng do

Clostridium difficile cho những bệnh nhân bị bệnh rất nặng đe dọa tính mạng,

bệnh nhân bị dị ứng hoặc không đáp ứng với metronidazol uống [1]

 Vancomycin được khuyến cáo dùng theo kinh nghiệm trong các trường hợp:Bệnh nhân nhập viện với chuẩn đoán nhiễm khuẩn da và mô mềm biến chứng(nhiễm khuẩn mô mềm sâu, nhiễm khuẩn sau chấn thương, phẫu thuật, áp xenghiêm trọng, viêm mô tế bào, nhiễm khuẩn vết loét và vết bỏng); Hoặc bệnhnhân nhập viện do viêm phổi cộng đồng mức độ nặng có một trong những yếutố sau: Cần nhập khoa Hồi sức tích cực, tổn thương hoại tử lan tỏa hoặc xâmnhập thể hang trên phim X-quang hoặc viêm mủ màng phổi; Trường hợp viêmphổi bệnh viện trên bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm MRSA; Viêm nội tâmmạc nhiễm khuẩn; Nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn [30], [50]

1.1.3.4 Liều dùng

Theo hướng dẫn ban hành đồng thuận mới sửa đổi năm 2020 so với năm 2009của ba tổ chức: Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễmHoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm (SIDP) thì việc theodõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15-20 mg/l không còn được khuyến cáo dokhông còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên hiệu quả-độc tính trên thận ở bệnh nhân

bị nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA, thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trênAUC/MIC mục tiêu từ 400 mg.h/l đến 600 mg.h/l Trên bệnh nhân nặng có thể cânnhắc liều nạp từ 20-35 mg/kg, sau đó là liều duy trì hàng ngày từ 30-40 mg/kg/ngày(tối đa 60 mg/kg) để đạt nồng độ đích ở trạng thái ổn định từ 20-25 mg/L Để nhanhchóng đạt được nồng độ mục tiêu ở bệnh nhân nặng có nghi ngờ hoặc xác định nhiễmtrùng MRSA nặng, có thể cân nhắc dùng liều nạp từ 20-35 mg/kg vancomycin truyềnngắt quãng (B-II), không vượt quá 3000 mg [16].

Liều dùng vancomycin – Hướng dẫn Sanford 2020

Bảng 1.2 Liều dùng vancomycin ở người lớn và trẻ em (chức năng

thận bình thường) theo hướng dẫn Sanford 2020 [30]

Liều người lớn chức năng thận bình thường Liều trẻ em

Đường truyền tĩnh mạch Đường uống

+Nhiễm khuẩn nặng:

Liều tải: 25-30 mg/kg

(đặc biệt trong sốc nhiễm

khuẩn) sau đó liều 15-20

Liều 30 mg/kg/ngày mỗi

8-12 giờ, tối đa 2 g, kiểm

tra nồng độ đáy

+Truyền IV liên tục:

Liều tải: 15-20 mg/kg ~

30-60 phút, sau đó liều 30

mg/kg trong 24 giờ mỗi

ngày

+125 mg PO mỗi 6 giờ x

10 ngày đối với nhiễm

khuẩn C diffcile (IV

không hiệu quả)+500 -2000 g/ngày POmỗi 6-8 giờ đối với nhiễmkhuẩn Staphylococcal enterocotilis.

Tuổi: > 28 ngàyNồng độ đáy mục tiêu:10-15 µg/ml; 60mg/kg/ngày để đạt mụctiêu điều trị

IV: 40-60 mg/kg/ngàymỗi 6-8 giờ

PO (C difficile): 40

mg/kg/ngày mỗi 6 giờ

Đối với người suy thận, liều vancomycin dựa trên độ thanh thải Creatinine CrCl(ml/phút)

Bảng 1.3 Liều dùng vancomycin ở người suy thận theo hướng dẫn

Sanford 2020 [30]

CrCl (ml/phút) LiềuCrCl >100 15-20 mg/kg mỗi 8-12 giờ

Liều thông thường 1 g mỗi 12 giờ (nặng có thể tăng lên 1,5

g mỗi 12 giờ ở bệnh nhân có CrCl > 90ml/phút)

Viêm màng trong tim 15 mg/kg mỗi 12 giờ

Nhiễm khuẩn huyết 1 g mỗi 12 giờ

Sốc nhiễm khuẩn 1 g mỗi 12 giờ

Viêm màng não mủ 15 mg/ kg mỗi 8-12 giờ

Nhiễm trùng đường hô hấp 1 g mỗi 12 giờ

Nhiễm khuẩn liên quan đến dụng cụ

mạch máu

1 g mỗi 12 giờ

Viêm khớp nhiễm khuẩn 1 g mỗi 12 giờ

Viêm tủy xương 1 g mỗi 12 giờ

1.1.3.5 Phản ứng có hại của thuốc

Các tác dụng không mong muốn thường gặp với vancomycin là viêm tĩnh

mạch và phản ứng giả dị ứng, thường gọi là hội chứng người đỏ (Redman syndrom),

đó là phản ứng độc trực tiếp lên tế bào mast, gây phóng thích histamin ồ ạt, dẫn đếncác biểu hiện như ban đỏ dữ dội, hội chứng cổ đỏ (red-neck) hay người đỏ (red-men),tụt huyết áp, đau và co thắt cơ [2] Tác dụng không mong muốn này thường liên quanđến kỹ thuật truyền vancomycin và xảy ra khá phổ biến (3,4 -14 %) [17], [22], [23].Phản ứng có hại khác cũng cần lưu ý là độc tính trên tai và trên thận của vancomycin,thường liên quan đến việc tăng quá mức nồng độ thuốc trong máu:

Độc tính trên thận: Từ lúc được đưa vào sử dụng đã có những báo cáo về độc

tính trên thận liên quan đến vancomycin, được cho là do sự không tinh khiết của chếphẩm Sau này độc tính trên thận ít gặp hơn khi sử dụng ở liều khuyến cáo Tỷ lệ gặpđộc tính trên thận (được định nghĩa là sự tăng creatinine máu > 0,5 mg/dl hoặc ≥ 50

% so với creatinine nền) dao động từ 5 % đến 35 % Độc tính trên thận thường phụchồi, ít gây ra những hậu quả lâu dài nếu dừng thuốc hoặc chỉnh liều đúng cách khibiến cố xảy ra [17], [19], [33] Các yếu tố làm tăng nguy cơ độc tính trên thận củavancomycin gồm có:

+Chế độ liều cao: có mối liên quan giữa nồng độ đáy khi truyền tĩnh mạchngắt quãng và tỷ lệ gặp độc tính trên thận của vancomycin, nồng độ đáy trên 15 mg/dl,đặc biệt trên 20 mg/dl sẽ làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận [38], [70] Mức liềutrên 4 g/ngày làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận gấp 3 lần so với mức liều dưới

4 g/ngày [50]

+Thời gian sử dụng vancomycin: nhiều nghiên cứu cho thấy, việc sử dụngvancomycin trên 7 ngày làm tăng nguy cơ độc tính trên thận từ 6% lên đến 21% [14]và kéo dài thêm một ngày sử dụng vancomycin làm tăng 12% nguy cơ [27]

+Sử dụng đồng thời các thuốc khác: một số thuốc làm giảm tưới máu thận như lợitiểu quai, thuốc vận mạch, ức chế men chuyển/ức chế thụ thể AT1 hoặc NSAID đãđược ghi nhận làm tăng nguy cơ độc tính trên thận nếu dùng đồng thời vớivancomycin [56] Một số thuốc khác như piperacilin/tazobactam, cefepim, kháng

sinh nhóm aminoglycoside (đặc biệt là gentamicin), amphotericin B, tenofovir,tacrolimus và các thuốc cản quang đường tĩnh mạch khi phối hợp với vancomycin cóthể hiệp đồng tăng độc tính trên thận [19], [33].

+Một số yếu tố thuộc bệnh nhân bao gồm có thể suy giảm chức năng thận nềntrước khi điều trị bằng vancomycin, bệnh nhân nặng, bệnh nhân viêm phổi bệnh viện[19]

Độc tính trên thính giác: đây là tác dụng không mong muốn hiếm gặp

(<1/1000), có thể phục hồi, nhưng trong một số trường hợp có thể gây tổn thươngvĩnh viễn Độc tính xảy ra chủ yếu trên bệnh nhân sử dụng liều cao, nồng độ thuốctrong máu cao (60-100 mg/l) Ngoài ra còn có một số yếu tố nguy cơ khác bao gồm:nồng độ đáy > 19 mg/l, bệnh nhân > 53 tuổi, bệnh nhân có giảm tính lực từ trướchoặc sử dụng đồng thời với thuốc gây độc tính trên thính giác khác [17], [22], [23]

Độc tính trên hệ tạo máu:

+Giảm bạch cầu: rất ít gặp (1-2 %), có thể tăng lên 12-13 % ở bệnh nhân sửdụng vancomycin kéo dài Khuyến cáo nên theo dõi bạch cầu ở bệnh nhân sử dụngvancomycin trên 1 tuần Giảm bạch cầu có thể phục hồi sau khi ngưng thuốc [23]

+Giảm tiểu cầu: rất hiếm gặp, có thể liên quan đến kháng thể IgG kháng tiểucầu phụ thuốc vancomycin [17]

1.1.3.6 Tương tác thuốc

Các thuốc gây mê dùng đồng thời với vancomycin có thể gây ban đỏ, nóngbừng giống phản ứng giải phóng histamine và phản ứng dạng phản vệ Các thuốc độcvới thận và thính giác (dùng ngoài hoặc toàn thân) dùng đồng thời hoặc tiếp theo, ví

dụ như amphotericin B, aminoglycoside, bacitracin, polymycin B, colistin haycisplatin cần phải theo dõi thật cẩn thận Phối hợp thuốc với aminoglycoside gây nguycơ độc tính cao trên thận, chỉ được sử dụng trong trường hợp thật cần thiết, như trườnghợp nhiễm khuẩn rất nặng

Dùng đồng thời với dexamethasone làm giảm hiệu quả điều trị viêm màng nãocủa vancomycin Thuốc có tác dụng làm giảm viêm hàng rào máu não và do vậy sẽ

làm giảm đáng kể khả năng vào não của vancomycin vì thuốc chỉ có khả năng vàodịch não tủy khi màng não bị viêm [1].

1.2 CÁC THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC VANCOMYCIN Ở BN ICU

1.2.1 Thay đổi về thể tích phân bố

Nội độc tố vi khuẩn có thể kích thích giải phóng các chất trung gian hóa họctác động đến nội mạc mạch máu, gây co giãn mạch kèm theo thay đổi tưới máu, tổnthương nội mạc mạch máu, tăng tính thấm của mao mạch Hậu quả gây ra quá trìnhphân bố lại dịch, theo đó dịch sẽ chuyển từ trong lòng mạch máu ra khoảng kẽ, làmtăng thể tích phân bố của kháng sinh thân nước như vancomycin, làm giảm nồng độvancomycin trong máu

Ngoài ra, thể tích phân bố trên bệnh nhân ICU còn có thể ít hoặc nhiều ảnhhưởng bởi các yếu tố như máy thở, giảm albumin huyết thanh, sử dụng các dẫn lưutrong phẫu thuật, truyền dịch và sử dụng thuốc vận mạch để ổn định huyết động [66],[65] Thể tích phân bố của vancomycin trên bệnh nhân ICU có thể lên tới 1,68 L/kg,cao hơn nhiều so với bệnh nhân không ở ICU [31]

1.2.2 Thay đổi về khả năng thấm vào mô

Khả năng thấm vào mô của vancomycin phụ thuộc vào nồng độ thuốc trongdịch kẽ Do đó, trường hợp bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, nồng độ thuốc tại mô đích

có thể thấp hơn 5-10 lần so với người khỏe mạnh Điều này đặc biệt ảnh hưởng khi

sử dụng vancomycin điều trị nhiễm khuẩn ở các cơ quan mà khả năng thấm củavancomycin tương đối kém như phổi [65], [68]

1.2.3 Thay đổi về chức năng thận

Tăng thanh thải thận

Bệnh nhân ICU nhưng không có suy giảm cơ quan nhiều khả năng sẽ tăng lưulượng máu đến thận dẫn đến sự tăng thanh thải của những thuốc thân nước nhưvancomycin [66] Tăng thanh thải thận, được định nghĩa khi độ thanh thải lớn hơn

130 ml/phút, xảy ra ở bệnh nhân trong nhóm điều trị tại ICU với tỷ lệ 30-65 % [36].Bệnh nhân tăng thanh thải ở thận khó đạt nồng độ đích trong máu mặc dù đã sử dụngliều cao hơn mức khuyến cáo, đặc biệt trong những ngày đầu của đợt điều trị [20],

[26] Một nghiên cứu cho thấy có tới 62,9 % bệnh nhân tăng thanh thải thận có nồng

độ dưới 10 mg/L [28]

Các công thức tính mức lọc cầu thận thường quy trong thực hành nghiên cứunhư Cockroft-Gault hay MDRD không đủ đặc hiệu để đánh giá chức năng thận trênbệnh nhân ICU [39] Độ thanh thải của vancomycin đã được chứng minh có mốitương quan với độ thanh thải creatinine tính từ phương pháp đo nồng độ creatininetrong nước tiểu 24 giờ nhưng không tương quan với độ thanh thải creatinine ước đoántheo công thức Cockroft-Gault [46] Để tính độ thanh thải creatinin của bệnh nhântăng thanh thải thận ta tính trực tiếp từ công thức dựa trên dữ liệu thu thập từ mẫunước tiểu 8 giờ đến 24 giờ theo công thức [76]:

Trong đó Ucr: Nồng độ Creatinin trong nước tiểu

Uvol: Thể tích nước tiểu

Scr: Nồng độ Creatinin trong máu

Tmin: Thời gian thu thập nước tiểu (tính bằng phút)

Suy giảm chức nặng thận: Suy giảm chức năng thận có ảnh hưởng lớn đến các thuốc

bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính, đặt biệt ở một số thuốc có độc tính cao và cókhoảng điều trị hẹp như kháng sinh vancomycin và aminoglycosid Suy giảm chứcnăng thận dẫn đến làm giảm hệ số thanh thải của thuốc, gây tích luỹ, kéo dài t1/2 dẫntới làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc [79] Thực tế cho thấy chỉ những thuốcbài xuất qua thận trên 50% như vancomycin ở dạng còn hoạt tính mới có t1/2 tăng rõrệt khi mức lọc cầu thận < 30 ml/phút Việc giảm liều duy trì và hoặc kéo dài khoảngcách đưa liều để tránh tích luỹ nồng độ thuốc (và/hoặc các chất chuyển hoá của thuốc)trong huyết thanh Ngoài ra cần duy trì nồng độ trung bình của thuốc ở dạng tự dotrong huyết thanh trong trạng thái ổn định ngang bằng với mức ở bệnh nhân có chứcnăng thận bình thường[79] Bên cạnh đó, cần ước tính GFR để đánh giá chức năngthận để điều chỉnh liều Việc hiệu chỉnh liều thuốc thông thường được thực hiện khi

GFR dưới 50 ml/phút/1,73 m2 [60] Xác định GFR là phương pháp chính xác nhất để

để đánh giá chức năng thải trừ các chất qua thận Tuy nhiên để xác định trực tiếp GFRrất khó khăn và tốn kém vì vậy các phương trình Cockcroft-Gault [75]

1.2.4 Bệnh nhân béo phì

Bệnh nhân béo phì có sự khác biệt về quá trình phân bố thuốc giữa protein,mô cơ, mô mỡ so với những bệnh nhân khác Nhóm bệnh nhân này có sự tăng khốilượng tuần hoàn và cung lượng tim lớn hơn đồng thời khả năng tưới máu ở nhữngmô ngoại vi lại thấp hơn Những yếu tố này làm tăng thể tích phân bố và giảm độthanh thải của vancomycin trên những bệnh nhân béo phì Thay đổi về thể tích phânbố của vancomycin có mối liên quan với cân nặng thực của bệnh nhân (ABW), dovậy liều nạo nên được tính theo cân nặng thực [15], [80]

Như vậy, bệnh nhân hồi sức tích cực có dược động học phức tạp và chưa đượcnghiên cứu đầy đủ, trở thành thách thức lớn với việc tối ưu hoá sử dụng vancomycintrên những đối tượng này Có tới 40% số bệnh nhân hồi sức tích cực có nồng độvancomycin thấp hơn mức cần thiết theo khuyến cáo, đặc biệt trong ba ngày đầu củađợt điều trị [18] Điều này tiềm ẩn nguy cơ giảm hiệu quả điều trị và kháng thuốc,phản ánh sự cần thiết của giám sát nồng độ thuốc khi sử dụng vancomycin trên quầnthể cho bệnh nhân hồi sức tích cực

1.2.5 Bệnh nhân bị bỏng nặng (>30-40% diện tích cơ thể)

Có thể ảnh hưởng lớn đến dược động học của vancomycin Khoảng 48 đến 72giờ sau khi bị bỏng, chuyển hoá cơ bản tăng để tái tạo mô Tăng chuyển hoá cơ bản

sẽ làm tăng mức độ lọc của cầu thận, nên thanh thải vancomycin tăng Do thanh thảithuốc tăng, t1/2 trung bình trên bệnh nhân bỏng giảm (t1/2 = 4 giờ) [21], [24]

1.2.6 Bệnh nhân sử dụng những phương pháp hỗ trợ ngoài cơ thể

Điều trị thay thế thận trên bệnh nhân hồi sức tích cực tương đối phổ biến baogồm lọc máu liên tục hoặc lọc máu ngắt quãng Thông thường, những kháng sinhthân nước và có con đường thải trừ chủ yếu qua thận có thể dễ dàng bị loại trừ khỏihuyết tương thông qua phương pháp thay thế thận, tuy nhiên do kích thước phân tửlớn mà vancomycin khó bị thẩm tách qua màng lọc có kích thước lỗ lọc nhỏ Do đó

có thể áp dụng chế độ liều cao trong trường hợp bệnh nhân thay thế thận sử dụng hệthống có tốc độ lọc lớn đặc biệt trong điều trị những nhiễm khuẩn căn nguyên do vikhuẩn giảm nhạy cảm [42], [80].

1.2.7 Hạ albumin máu

Vancomycin là kháng sinh tan trong nước, nó được phân bố chủ yếu trong hệtuần hoàn của cơ thể và có thể tích phân bố Vd khá thấp, cũng như đào thải chủ yếuqua thận Do đó nồng độ của vancomycin sẽ dễ dàng bị ảnh hưởng khi Vd tăng lênvà chức năng thận thay đổi, đây là 2 vấn đề thường gặp nhất ở bệnh nhân nhiễm trùnghuyết Giảm albumin maú sẽ làm tăng Vd và độ thanh thải của thuốc, đều này làmgiảm hiệu quả của vancomycin Nghiên cứu SAFE (Saline versus Albumin FluidEvaluation) định nghĩa albumin máu thấp là < 25g/L Ở những bệnh nhân bệnh nặng.Albumin máu thấp bị gây ra bởi nhiều nguyên nhân mà chủ yếu là do các thay đổisinh lý gây ra Ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết, do đáp ứng SIRS (SystemicInflammatory Response Syndrome – Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân) làm tăngtính thấm thành mạch mà các phân tử albumin thoát ra ngoài lòng mạch Theo Fleckvà cộng sự, tốc độ albumin thoát ra khỏi lòng mạch và mô kẽ tăng 200% trong 2 ngàyđầu nhập viện ở những bệnh nhân bị sốc và nồng độ albumin huyết thanh trung bìnhlà 25g/L Ngoài ra, đáp ứng stress cấp tính ở những bệnh nhân nặng cũng làm giảm

sự tạo albumin bởi gan Suy dinh dưỡng cũng là một vấn đề thường gặp khác gây ragiảm albumin máu Những bệnh nhân bệnh nặng có nguy cơ cao bị suy dinh dưỡng,có thể do giảm chức năng dạ dày – ruột dẫn đến giảm hấp thu dinh dưỡng Lớn tuổivà mắc ung thư cũng là những nguyên nhân thường gặp liên quan đến nồng độalbumin máu thấp [54]

Vấn đề này ảnh hưởng chủ yếu đến các loại kháng sinh thân nước nhưvancomycin, vốn có Vd thấp hơn các kháng sinh thân dầu Khi Vd tăng lên sẽ ảnhhưởng đến Cmax và tổng nồng độ thuốc theo thời gian của các kháng sinh thân nước.Một cách tương ứng, nồng độ điều trị sẽ không thể đạt đến Nếu dược động học bịthay đổi thì dược lực học cũng sẽ thay đổi theo và không đạt hiệu quả điều trị mongmuốn Vấn đề này đặc biệt quan trọng do điều trị sớm và thích hợp là nền tảng quan

trọng nhất để chống lại các tình huống nhiễm trùng nặng [54].Cho tới thời điểm hiệntại, các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào tổng nồng độ thuốc trong máu hơn là dượcđộng và dược lực của các phân tử thuốc tự do, vì vậy, việc phân tích và đưa ra ứngdụng gặp rất nhiều khó khăn, vẫn chưa rõ ràng trong chiến lượt sử dụng kháng sinhnói chung ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng bị giảm albumin máu, nhưng việc tăng liềutối thiểu trong giai đoạn đầu là cần thiết để đạt được nồng độ điều trị thích hợp.

Như vậy, bệnh nhân hồi sức tích cực có dược động học phức tạp và là tháchthức lớn với việc tối ưu hóa sử dụng vancomycin tại các bệnh viện Một nghiên cứucho thấy có tới 40% số bệnh nhân điều trị tại ICU có nồng độ thấp hơn khuyến cáo[6], [18] Điều này tiềm ẩn nguy cơ giảm hiệu quả điều trị và đề kháng vancomycintại bệnh viện

1.3 THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG TRỊ LIỆU (TDM)

Vai trò của TDM

TDM là quá trình theo dõi nồng độ thuốc trong dịch sinh học để đảm bảo nồng

độ này nằm trong giới hạn trị liệu TDM hỗ trợ việc tối ưu hóa hiệu quả điều trị vàhạn chế đến mức tối thiểu độc tính của các thuốc sử dụng trên từng bệnh nhân TDMcần thiết đối với những thuốc có nồng độ trị liệu hẹp hoặc thuốc có dược động họckhông tuyến tính, giúp cho việc lựa chọn liều điều trị phù hợp với từng cá thể sao chotối ưu được các chỉ số dược động học và dược lực học có liên quan đến hiệu quả điềutrị, đồng thời hạn chế độc tính và khả năng đề kháng của vi khuẩn Hiện nay TDMđược mở rộng để theo dõi trị liệu trên những đối tượng có dược động học chưa đượcnghiên cứu đầy đủ, có mức độ biến thiên lớn trong từng cá thể hoặc giữa các cá thẻ

do các thay đổi về sinh lý bệnh đem lại (bệnh nhân hồi sức, bệnh nhân có nhiều bệnhmắc kèm nghiêm trọng, người già, béo phì) hoặc để điều trị những vi khuẩn nhạy cảmcần dùng liều cao kháng sinh nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị [67]

Vai trò của TDM với vancomycin trong trị liệu

Vancomycin có thể sử dụng chỉ số AUC/MIC để tối ưu hóa hiệu quả điều trịvà giảm thiểu tác dụng không mong muốn trên thận và thính giác phụ thuộc vào nồng

độ TDM vancomycin đặc biệt cần thiết trong những trường hợp vi khuẩn giảm nhạy

cảm hoặc trên đối tượng bệnh nhân đặc biệt, có nguy cơ cao bị độc tính của thuốc[69] Hiệu quả được ghi nhận rõ ở các bệnh nhân được khuyến cáo TDM với cả haimục tiêu tối ưu hiệu quả và hạn chế độc tính với những người có thời gian dự kiến sửdụng vancomycin từ 3 đến 5 ngày trở lên, bệnh nhân có chức năng thận không ổnđịnh, bệnh nhân sử dụng liều cao, bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc có nguy cơcao gặp độc tính trên thận [57], [72].

Thông số dược động học và Hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị Chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả của vancomycin trong trị liệu

Chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) dùng để chỉ mối liên hệ giữa cácthông số dược động học như diện tích dưới đường cong (AUC), nồng độ đỉnh(Cpeak), thời gian bán thải (T1/2) của thuốc với thông số dược lực học là nồng độ ứcchế tối thiểu (MIC) của kháng sinh đối với vi khuẩn Chỉ số PK/PD được sử dụngnhằm đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh, hạn chế độc tính, hạn chế nguy cơ khángthuốc của vi khuẩn và thiết kế chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [53], [64]

Hình 1.2 Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác nhau.

Ba chỉ số PK/PD cơ bản được sử dụng là:

 T ≥ MIC: thời gian nồng độ thuốc được duy trì ở mức lớn hơn nồng độ ức chếtối thiểu (MIC)

 Cpeak/MIC: tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc với MIC

 AUC0-24/MIC: tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong

24 giờ với MIC

Kết quả từ các nghiên cứu in vitro cho thấy vancomycin diệt khuẩn không phụ thuộc vào nồng độ Larsson và cộng sự đã mô phỏng in vitro nồng độ đỉnh vancomycin ở

các giá trị 40, 20, 10, 5 mg/L và thời gian bán thải 6 giờ trên chủng S aureus đã ghi

nhận không có sự khác biệt trong đường cong diệt khuẩn ở các nồng độ này [50].Các nghiên cứu sau đó cho thấy vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩnchậm và biểu hiện phụ thuộc thời gian Tuy nhiên sau phát hiện về tác dụng hậu kháng

sinh (PAE) của vancomycin trên S aureus và S epidermidis, AUC/MIC được coi là

chỉ số PK/PD chính xác phản ánh hiệu quả điều trị của thuốc [53]

Hướng dẫn TDM vancomycin AHSP, IDSA, SIDP năm 2009

Việc lấy mẫu bệnh phẩm để tính AUC24h/MIC gặp rất nhiều khó khăn để cóthể áp dụng trên lâm sàng, nồng độ đáy Ctrough được xác định có tương quan vớiAUC24h nên sử dụng Ctrough thay AUC được chấp nhận và khuyến cáo là phương phápchính xác và thực tế nhất theo sự đồng thuận của hướng dẫn TDM vancomycin AHSP,IDSA, SIDP năm 2009 [50], [72] Khuyến cáo năm 2009 này hướng dẫn về hiệu quảđiều trị với vi khuẩn có MIC vancomycin < 1mg/L, Ctrough cần đạt là 15-20 mg/L đểtạo ra AUC24h/MIC ≥400 với những bệnh nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng nội tâmmạc, nhiễm trùng khớp, viêm màng não, viêm phổi bệnh viện để cải thiện khả năngthấm vào mô, tăng khả năng đạt PK/PD mục tiêu và hiệu quả điều trị thuốc Với cácchủng có MIC vancomycin ≥ 2 mg/L, đích AUC24h/MIC ≥ 400 khó có thể đạt đượcvới mức liều thông thường và không nên sử dụng vancomycin để điều trị trong trườnghợp này [72]

Tần suất theo dõi và hiệu chỉnh liều

Thời gian của TDM đầu tiên (Ctrough) sẽ phụ thuộc vào chức năng thận của

bệnh nhân và/hoặc nếu chức năng thận có khả năng không ổn định Đối với bệnh

nhân có chức năng thận bình thường, TDM đầu tiên nên thực hiện trong vòng mộtgiờ ngay trước liều thứ tư hoặc vào ngày thứ ba, tùy điều kiện nào xảy ra trước đó Ởnhững bệnh nhân có CrCl giữa 20-39 ml/phút, kiểm tra mức Ctrough trước liều thứ ba.Khi thay đổi chức năng thận, TDM sớm hơn hoặc thường xuyên hơn có thể được yêucầu Đối với bệnh nhân có CrCl < 20 ml/phút hoặc thẩm phân phúc mạc, kiểm tramức Ctrough trong 24 giờ sau khi sử dụng liều nạp Lặp lại TDM Ctrough trước liều mỗi

ba ngày một lần cho đến khi nồng độ ổn định trong phạm vi trị liệu và ít nhất một lần

mỗi tuần sau đó Đo creatinine huyết thanh hai lần một tuần Đối với bệnh nhân cóchức năng thận không ổn định TDM nên được thực hiện thường xuyên hơn có thểhàng ngày để đảm bảo tránh xảy ra độc tính [50].

TDM vancomycin AHSP, IDSA, SIDP năm 2020

Mặc dù khuyến nghị duy trì nồng độ đáy mục tiêu từ 15 đến 20 mg/l đối vớinhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA đã được tích hợp tốt trên thực tế, nhưng lợi íchlâm sàng của việc duy trì nồng độ đáy cao hơn chưa được chứng minh rõ ràng [52].Các nghiên cứu gần đây cũng đã chứng minh rằng nồng độ đáy có thể không phải làthay thế tối ưu cho giá trị AUC Nghiên cứu 2011 của Patel và các cộng sự đã báocáo một loạt các giá trị AUC từ một số chế độ dùng thuốc khác nhau mang lại nồng

độ đáy tương tự [63] Trong thực hành lâm sàng, việc theo dõi nồng độ đáy sẽ tươngđương theo dõi một giá trị AUC nhỏ nhất cụ thể hàng ngày, trong khi AUC 24 giờ(AUC24) đại diện cho nồng độ trung bình trong khoảng thời gian đó [(AUC24 (mg.h/l)

= nồng độ trung bình (mg/l) x 24 (giờ)] Đối với nồng độ đáy từ 15 đến 20 mg/l, điềunày thường tương đương với AUC hàng ngày vượt quá 400 mg.h/l Tuy nhiên, có sựthay đổi đáng kể mức trên của các giá trị AUC với một giá trị nồng độ đáy nhất định.Mặc dù theo dõi nồng độ đáy là thực tế, nhưng những hạn chế tiềm ẩn xung quanhthực tiễn cho thấy giám sát nồng độ đáy có thể không đủ để hướng dẫn sử dụng liềuvancomycin ở tất cả bệnh nhân

Bản đồng thuận sửa đổi năm 2020 của ba tổ chức trên dựa trên cơ sở cập nhật, đánhgiá các dữ liệu khoa học về việc sử dụng vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trênMRSA nặng (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêmtủy xương và viêm màng não) đã thay đổi một số điểm quan trọng bao gồm:

 Việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15-20 mg/l không còn đượckhuyến cáo do không có đủ bằng chứng cũng như cơ sở dữ liệu hiệu quả - độctính trên thận ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA Thay vàođó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ 400 mg.h/l đến 600mg.h/l

 Để nhanh chóng đạt nồng độ mục tiêu ở bệnh nhân có nghi ngờ hoặc xác địnhnhiễm trùng MRSA nặng có thể cân nhắc liều nạp từ 20 đến 35 mg/kgvancomycin truyền ngắt quãng, không vượt quá 3000 mg.

 Truyền tĩnh mạch liên tục có thể được sử dụng thay thế khi chế độ truyền ngắtquãng không thể đạt được mục tiêu AUC với các ưu điểm về thời gian lấymẫu, hiệu chỉnh liều thông qua tốc độ truyền, dựa trên dữ liệu hiện có, trênbệnh nhân nặng có thể cân nhắc liều nạp từ 15 đến 20 mg/kg, sau đó là liềuduy trì hàng ngày từ 30 đến 40 mg/kg tối đa 60 mg/kg để đạt nồng độ đích ởtrạng thái ổn định từ 20 đến 25 mg/l [16]

 Do khoảng AUC để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính trên thậncủa vancomycin là khá hẹp, cách chính xác và tối ưu nhất để hiệu chỉnh liềuvancomycin là thông qua giám sát AUC Có thể thực hiện việc này bằng 1trong 2 cách:

+Thu thập 2 nồng độ, gồm nồng độ đỉnh (Cmax) ở trạng thái gần ổn định, sau phaphân bố ở thời điểm sau truyền 1-2 giờ và nồng độ đáy (Cmin) vào cuối khoảng cáchđưa thuốc (ngay trước khi bắt đầu truyền liều tiếp theo), tuy không bắt buộc nhưngtốt nhất là nên lấy 2 nồng độ này trong cùng một liều (nếu có thể) và sử dụng cácphương trình PK bậc một để ước tính AUC

+Cách tiếp cận tốt hơn để giám sát AUC là sử dụng các phần mềm ước tính theophương pháp Bayesian, trong đó áp dụng một mô hình dược động học vancomycinđã được xây dựng trước đó làm mô hình Bayesian ban đầu, để tối ưu hóa sử dụngvancomycin dựa trên việc thu thập 1 hoặc 2 nồng độ vancomycin, với ít nhất 1 nồng

độ đáy Nên lấy 2 mẫu PK (1 đến 2 giờ sau khi kết thúc truyền và cuối khoảng cáchđưa thuốc) để ước tính AUC theo phương pháp Bayesian Chỉ sử dụng nồng độ đáycũng có thể ước tính AUC theo phương pháp Bayesian ở một số bệnh nhân nhưngvẫn chưa đủ dữ liệu để đánh giá tính khả thi của phương pháp này [16]

Bảng 1.5 So sánh các khuyến nghị hướng dẫn vancomycin năm 2009

và 2020

Hướng dẫn 2009 Hướng dẫn 2020Thông số

khuyến

cáo

Nồng độ đáy mục tiêu 15-20 mg/lthay thế PK/PD mục tiêuAUC24/MICBMD ≥ 400) nếu MIC ≤1mg/l với các bệnh nhiễm trùngphức tạp (nhiễm khuẩn huyết,viêm nội tâm mạc, viêm tủyxương, viêm màng não và viêm

phổi mắc tại bệnh viện do S.

aureus)

Tránh nồng độ đáy < 10 mg/l

Mục tiêu AUC24/MICBMD 400-600nghi ngờ nhiễm trùng MRSAnghiêm trọng (vancomycinMICBMD là 1mg/l) tốt nhất là trong24-48 giờ đầu điều trị Khônggiảm liều nếu MICBMD <1 mg/l

Không khuyến cáo Truyền liên tục thay thế nếu AUC

không thể đạt được với liều khôngliên tục, mức mục tiêu 20-25 mg/l

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ ÁP DỤNG TDM VANCOMYCIN TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM

sĩ về phần trăm bệnh nhânđạt liều mục tiêu khuyếnnghị

Đánh giá

trước sau

319 bệnhnhân (161và 158 bệnhnhân trướcvà sau thựchiện)

Tỷ lệ bệnh nhân dùng liều vancomycin tối ưu cao hơn đáng kể saukhi thực hiện hướng dẫn, 96,8 % so với 40,4 % (P <0,001) Canthiệp theo hướng dẫn của dược sĩ sau khi thực hiện, kết quả là bệnhnhân được điều trị tối ưu hơn 50 % (P <0,001) Bệnh nhân sau canthiệp hướng dẫn cũng có thời gian điều trị ngắn hơn (10,0 so với8,4 ngày, P <0,003) và tỷ lệ nhiễm độc thận thấp hơn (8,7 % so với3,2 %, P = 0,006)

Đánh giá

trước sau

99 bệnhnhân (53 và

46 bệnhnhân trước

Việc kê đơn liều tải tăng từ 9 % lên 28 % (P = 0,02) và tuân thủhướng dẫn bắt đầu dùng liều duy trì tăng từ 53 % lên 63 % (P =0,32) Điều chỉnh liều của bác sĩ khi nồng độ trong máu nằm ngoàimục tiêu tăng từ 53 % lên 71 % (P = 0,12) và thời gian đo nồng độ