Áp dụng bảng phân loại u tuyến giáp của tổ chức y tế thế giới năm 2017 cho nhóm u tuyến giáp dạng nang

Về phương diện thựchành, nhóm u tuyến giáp dạng nang là một thách thức lớn đối với các nhà giảiphẫu bệnh GPB, gồm nhiều loại u với hình ảnh mô học tương tự nhau vànhiều thuật ngữ được đư

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH THỊ LIÊN

ÁP DỤNG BẢNG PHÂN LOẠI U TUYẾN GIÁP CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2017 CHO NHÓM U TUYẾN GIÁP DẠNG NANG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-HUỲNH THỊ LIÊN

ÁP DỤNG BẢNG PHÂN LOẠI U TUYẾN GIÁP CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2017 CHO NHÓM U TUYẾN GIÁP DẠNG NANG

CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC HÌNH THÁI (GIẢI PHẪU BỆNH)

LỜI CAM ĐOANTôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu

và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trongbất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Ký tên

Huỳnh Thị Liên

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lý tuyến giáp rất thường gặp trong dân số với biểu hiện lâm sàngchính là nhân giáp Ngày nay, với sự phát triển của siêu âm, tỷ lệ nhân giápđược phát hiện ngày càng nhiều [20], trong đó u tuyến giáp chiếm 15-20% [3]

U tuyến giáp không đơn giản gồm lành tính, ác tính mà đôi khi rất khó phânbiệt lành ác như nhóm u tuyến giáp dạng nang (FNs) Về phương diện thựchành, nhóm u tuyến giáp dạng nang là một thách thức lớn đối với các nhà giảiphẫu bệnh (GPB), gồm nhiều loại u với hình ảnh mô học tương tự nhau vànhiều thuật ngữ được đưa ra trong vùng xám chẩn đoán này [23], [24], [26].Tiêu chuẩn chính để chẩn đoán phân biệt các loại u trong nhóm u tuyếngiáp dạng nang là đặc điểm biến đổi nhân, tuy nhiên biến đổi nhân chưa đượcthống nhất giữa các nhà GPB hoặc đôi khi biến đổi nhân không rõ ràng dễ gâynhầm lẫn Do đó, năm 2000, Hội những nhà GPB Chernobyl đề nghị thuật ngữ

“u tuyến giáp biệt hóa tốt với tiềm năng ác tính không rõ’’ (WDT–UMP) chonhững u tuyến dạng nang trong vỏ bao có biến đổi nhân không rõ ràng [56].Bên cạnh đó, chiếm 85-90% ung thư tuyến giáp là loại carcinôm tuyếngiáp dạng nhú (PTC) [26] Những thập kỷ gần đây, PTC biến thể nang (FVPTC)gia tăng đột biến, chiếm khoảng 20-30% PTC [22], [26] Tiêu chuẩn chẩn đoánFVPTC là đặc điểm biến đổi nhân vẫn chưa được thống nhất nên thường gây

sự nhầm lẫn với u lành tuyến giáp dạng nang (FA) nhất là đối với FVPTC trong

vỏ bao (EFVPTC) [24]

FVPTC được xem là biến thể tiên lượng tốt nhất, đặc biệt là loại EFVPTC[39] Khác với FVPTC loại xâm nhiễm (IFVPTC) có diễn tiến lâm sàng gầngiống PTC thông thường, EFVPTC với tiên lượng cực kỳ tốt, đặc biệt làEFVPTC không xâm nhập (NiEFVPTC)

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy NiEFVPTC có tỷ lệ tái phát, di cănrất thấp với thời gian theo dõi lâu dài mặc dù bệnh nhân chỉ được cắt thùy tuyếngiáp đơn thuần- giống như một u lành tuyến giáp dạng nang (FA) thông thường

Vì vậy, NiEFVPTC không được xem là một ung thư nữa [35], [59]

Năm 2016, tạp chí JAMA Oncology đưa ra thuật ngữ mới “ U tuyến giáp

dạng nang với đặc điểm nhân giống PTC” (NIFTP) để thay thế cho thực thểNiEFVPTC nhằm giảm việc điều trị quá mức đối với một loại ung thư có diễntiến lành tính [39]

Năm 2017, dựa trên những hiểu biết mới gần đây về bệnh học, diễn tiếnlâm sàng và bệnh sinh phân tử, bảng phân loại u tuyến giáp của Tổ chức Y tếThế giới (WHO) đã chính thức cập nhập thuật ngữ NIFTP và WDT–UMP vàonhóm u giáp biên của tuyến giáp giúp hướng tới việc điều trị và theo dõi phùhợp hơn [27]

Hiện tại ở Việt Nam, bệnh lý tuyến giáp được nghiên cứu nhiều nhưngchưa có nghiên cứu nào đề cập đến nhóm u tuyến giáp dạng nang cũng như đặcđiểm biến đổi nhân trong nhóm u này [1], [2], [3] Bên cạnh đó, chưa có nghiêncứu nào áp dụng bảng phân loại WHO 2017 Chúng tôi nghiên cứu đặc điểmGPB của nhóm u tuyến giáp dạng nang cùng với đặc điểm biến đổi nhân và ápdụng thuật ngữ bảng phân loại WHO 2017 với các mục tiêu sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:

1 Áp dụng bảng phân loại u tuyến giáp WHO 2017 cho nhóm u tuyến giáp

dạng nang, qua đó nghiên cứu đặc điểm GPB của FVPTC và NIFTP

2 Xác định tỷ lệ FVPTC được phân loại lại với tên gọi NIFTP Và xác định

tỷ lệ các u lành tuyến giáp dạng nang đủ tiêu chuẩn chẩn đoán NIFTP

3 Thiết lập sơ đồ chẩn đoán các loại u tuyến giáp dạng nang.

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Sơ lược quá trình hình thành và phát triển tuyến giáp

Sự phát triển của tuyến giáp

Tuyến giáp là một trong những cơ quan nội tiết lớn nhất của cơ thể, xuấthiện sớm vào ngày thứ 24 trong giai đoạn phát triển phôi thai Tuyến giáp xuấtnguồn từ chỗ cuối của vùng cổ dưới thấp bởi sự kéo dài của ống lưỡi (Ống lưỡi

sẽ teo dần từ tuần thứ 7 sau sinh)

Lúc đầu, mầm trung tâm tuyến giáp ở phía trước ống lưỡi và lan rộng sang

hai bên Tuần thai thứ 9-10, nhu mô tuyến giáp chỉ bao gồm cấu trúc dạng đặc

và dạng bè với các ống nhỏ bắt đầu chứa chất keo giáp được sản xuất 2 tuầntiếp theo, các nang tuyến sẽ được hình thành tốt tạo các đơn vị chức năng tuyếngiáp với các tế bào nang tuyến hình khối được bao bọc bên ngoài bởi màng đáy

và lót nang tuyến chứa đầy chất keo bên trong

Hình 1.1 Tuyến giáp ở tuần thai thứ 12

a Độ phóng đại nhỏ b Độ phóng đại lớn (Nguồn: Pathology of the Head and Neck, 2017 [8])

Đồng thời, lúc thai 6-7 tuần hai mầm bên của tuyến giáp cũng được nhóm

lại phía trước khí quản tạo thành hai thùy bên và mang theo những tế bào C

xuất phát từ mào thần kinh Tế bào C là tế bào thần kinh nội tiết sản xuất

calcitonin Khó phân biệt tế bào C và tế bào nang tuyến do tế bào C nằm xen

kẽ giữa các nang tuyến nên còn được gọi là tế bào cận nang

Mô học tuyến giáp

Nang tuyến tuyến giáp kích thước trung bình 200 μm, tạo bởi hàng mộtlớp tế bào nang tuyến được bao xung quanh bởi màng đáy mỏng Hình dạng tếbào nang tuyến có thể dẹt khi tế bào không hoạt động, vuông khi tế bào chế tiếtkeo giáp và hình trụ khi tế bào hấp thụ chất keo [52] Mỗi thùy tuyến giáp chứakhoảng 20-40 nang tuyến Những nang tuyến này được cung cấp máu bởi mộtđộng mạch tiểu thùy và được chống đỡ bởi mô đệm sợi, tế bào lymphô và môliên kết Nang tuyến được lấp đầy bởi chất keo giáp giàu protein ưa acid (bắtmàu hồng eosin trong tiêu bản nhuộm HE) Chất keo giáp này chứathyroglobulin được tiết ra và từ đó giải phóng ra hormone tuyến giáp hoạt động.Thyroglobulin là một dấu ấn hóa mô miễn dịch (HMMD) đặc trưng cho tế bàonang tuyến Ngoài ra TTF1 là một dấu ấn HMMD khác đặc trưng cho tế bàonang tuyến [47]

Bên cạnh tế bào nang tuyến, tuyến giáp còn chứa tế bào cận nang hay tếbào C khu trú giữa tế bào nang tuyến và màng đáy; tập trung chủ yếu ở vùnggiữa và cực trên của 2 thùy tuyến giáp [52] Những tế bào này có nguồn gốc từmào thần kinh và nổi bật hơn ở trẻ nhỏ Tế bào C tiết calcitonin - hormon gây

hạ canxi máu và một ít serotonin và somatostatin Tế bào C thường ít đượcnhận biết bởi các phép nhuộm thường quy nhưng lại dễ dàng biểu hiện dươngtính với các dấu ấn HMMD như calcitonin hay các dấu ấn thần kinh nội tiếtnhư chromogranin và synaptophysin [47]

Trong các loại ung thư tuyến giáp, việc hình thành chất keo giáp là mộttiêu chuẩn để đánh giá tính chất biệt hóa của u, chứng tỏ tế bào u xuất nguồn

từ tế bào nang tuyến tuyến giáp PTC và FC là hai loại ung thư biệt hóa tốt củatuyến giáp cho thấy sự hình thành nang giáp, carcinôm tuyến giáp kém biệt hóathì hiện tượng tạo nang giáp, tạo chất keo giáp trở nên ít đi, và trong carcinômkhông biệt hóa không có sự hình thành nang giáp Ngược lại, carcinôm tuyếngiáp dạng tủy là một loại u ác tính xuất phát từ tế bào C của tuyến giáp và mangkiểu hình của tế bào dạng thần kinh nội tiết đặc trưng cho tế bào C

Ngoài ra, trong PTC đặc biệt là FVPTC có sự hình thành nang giáp vớichất keo giáp đặc, tối màu được xem là một đặc điểm phụ thường thấy trongFVPTC Điều này được lý giải rằng những nang tuyến với chất keo giáp đặcnày không có khả năng tiết hormon giáp nữa, mà thay vào đó các tế bào u sẽtăng hấp thu thyroglobulin trong nang giáp, làm chất keo giáp đặc lại

Các bảng phân loại u tuyến giáp nguyên phát đều phải dựa trên nguồngốc mô học của tế bào u, gồm các 2 nhóm chính u biểu mô và u mô liên kết Ubiểu mô được phân loại chủ yếu về nguồn gốc tế bào u và bệnh sinh phân tửcủa tế bào u

Lịch sử phân loại u biểu mô tuyến giáp

Có nhiều hệ thống phân loại u tuyến giáp được đề nghị nhưng không có

hệ thống nào được đồng thuận hoàn toàn Qua nhiều năm áp dụng và nghiêncứu cho thấy “không có phân loại nào khó hơn phân loại u tuyến giáp đặc biệt

là phân loại u biểu mô tuyến giáp” [21] Cũng như bảng phân loại u ở các cơquan khác, bảng phân loại u tuyến giáp dự trên sự kết hợp phức tạp giữa cấutrúc, tế bào, nguồn gốc, phân độ mô học và sau này là đặc điểm bệnh sinh phân

tử của tế bào u Trong đó, phổ biến và được đồng thuận nhiều nhất là bảng phânloại của WHO 2004, cập nhập năm 2017 và AFIP 2015 Quan trọng nhất trongbảng phân loại u tuyến giáp là nhóm u biểu mô tuyến giáp

Bảng 1.1 So sánh giữa các hệ thống phân loại nhóm u biểu mô tuyến giáp

Hệ thốngphân loại

U tế bào nang tuyến U tế bào C U tế bào nang

tuyến và tế bào CWHO

2004

U tuyến và carcinôm Carcinôm gồm 4 loại chính: PTC, FC, MTC,UTC

AFIP2015

Lành tính: FA và biến thể MTC và

tăng sản

tế bào C

U tế bào C vànang tuyến

Ác tính: Carcinôm biệt hóa tốt(FC+PTC); kém biệt hóa vàkhông biệt hóa

WHO2017*

Lành tính: FA và biến thể U tế bào dạng tủyGiáp biên: FT-UMP, WDT-UMP,

NIFTP

Carcinôm: PTC, FC, Hurthle, kémbiệt hóa, AC

*: U tế bào nang tuyến thuộc nhóm u tế bào không phải dạng tủy.

MTC: Carcinôm tuyến giáp dạng tủy

UTC: Carcinôm tuyến giáp không biệt hóa = AC: Carcinôm thoái sản

Theo phân loại WHO 2004, dựa vào đặc điểm hình thái học và lâm sàngcarcinôm tuyến giáp được phân chia thành bốn nhóm chính: dạng nhú, dạngnang, dạng tủy và dạng không biệt hóa (thoái sản)

AFIP 2015 phân loại carcinôm tuyến giáp thành 3 độ biệt hóa: tốt, kém

và không biệt hóa Bên cạnh đó, AFIP chia carcinôm tuyến giáp dạng tủy thànhnhóm riêng thuộc nhóm u tế bào C

Bảng phân loại u tuyến giáp WHO 2017 chia u biểu mô tuyến giáp thành

2 nhóm lớn: u tuyến giáp dạng tủy và không phải dạng tủy Trong nhóm u tuyếngiáp không phải dạng tủy, phân nhóm u tế bào nang tuyến tuyến giáp được chia

thành 3 nhóm tiên lượng: lành tính, giáp biên và carcinôm Trong các bảngphân loại u tuyến giáp, đây là lần đầu phân nhóm u giáp biên được cập nhậpvới các thuật ngữ FT-UMP, WDT-UMP và NIFTP dành cho những u dạngnang trong vỏ bao với biến đổi nhân không rõ ràng hoặc rõ ràng hoặc nghi ngờtính chất xâm nhập của u

Phân giai đoạn ung thư tuyến giáp theo TNM của AJCC

Bảng phân loại TNM trước năm 2002, T1 được giới hạn bởi kích thước1cm Tuy nhiên theo bảng phân loại TNM phiên bản thứ 6 năm 2002, T1 đượcgiới hạn bởi 2 cm và thuật ngữ PTC vi thể không còn được áp dụng để đánhgiá giai đoạn TNM Trong bảng phân loại mới TNM phiên bản thứ 7 năm 2010,T1 cũng được giới hạn bởi 2cm nhưng lại chia thành T1a và T1b dựa vào kíchthước 1cm Điều này không ảnh hưởng đến phân chia giai đoạn nhưng là yếu

tố góp phần tiên lượng và đưa ra hướng điều trị thích hợp [12]

Bảng 1.2 Tóm tắt bảng phân giai đoạn u dựa vào loại mô học của AJCC năm 2010

Loại carcinôm tuyến giáp Giai đoạn

I, II: TanyNanyMany I đến IV tùy T,N,MCarcinôm dạng tủy I đến IV tùy T, N, M

Carcinôm không biệt hóa IV bất kể TNM

any: bất kỳ.

Bảng phân giai đoạn ung thư tuyến giáp theo TNM năm 2010, dựa vào

3 yếu tố tuổi, độ biệt hóa (loại mô học) và di căn xa để đánh giá giai đoạn trongcarcinôm tuyến giáp Trong đó tuổi lớn hay nhỏ hơn 45 tuổi có ý nghĩa quantrọng trong đánh giá giai đoạn PTC và FC; dù có di căn hạch hay di căn xa haybất kỳ kích thước u nào cũng chỉ đánh giá giai đoạn I, II đối với lứa tuổi dưới

45 tuổi Với chẩn đoán carcinôm không biệt hóa, bệnh nhân được đánh giá giaiđoạn IV với T bất kỳ, N bất kỳ và M bất kỳ Ngoài ra, FC hay PTC tuổi 45 trởlên cộng với carcinôm dạng tủy thì được đánh giá từ giai đoạn I đến IV (xembảng 1.2)

Bệnh sinh phân tử của u tuyến giáp

Biến đổi di truyền u tuyến giáp khá đa dạng, trong đó biến đổi di truyềncủa u dạng tủy và u không dạng tủy là khác nhau Bệnh sinh phân tử (biến đổi

di truyền) là một yếu tố giúp chẩn đoán cũng như tiên lượng u tuyến giáp theotừng cá thể

U tế bào nang tuyến

Ba loại carcinôm chính của u xuất phát từ tế bào nang tuyến có nhữngbiến đổi di truyền khác nhau nhưng đôi khi cũng có sự trùng lặp, đôi khi một u

có thể mang nhiều loại đột biến Tuy nhiên, chủ yếu tập trung qua 2 con đườngtín hiệu sinh ung sau: (1) men phân giải protein hoạt hóa phân bào (MAPkinase) và (2) men phân giải phosphatidylinositol-3 (PI-3K)/AKT

Trong đó PTC thường liên quan đến con đường MAP kinase qua 2 cơchế: (a) tái sắp xếp gen RET hay NTRK1 (cả 2 gen này mã hóa cho thụ thểxuyên màng của men phân giải tyrosine) và (b) đột biến điểm BRAF (tạo rasản phẩm trung gian của con đường MAP kinase).

FC thường liên quan đến con đường sinh ung thứ 2 qua men phân giải 3K/AKT (trong 1/3-1/2 trường hợp) trong đó có đột biến điểm của gen RAS vàPIK3CA dẫn đến khuếch đại PIK3CA và đột biến giảm chức năng của genPTEN Sự gia tăng tỷ lệ đột biến gen RAS và PIK3CA trong FA và carcinômthoái sản (AC) gợi ý rằng nguồn gốc sinh u và tiến hóa phân tử của những loại

PI-u này là giống nhaPI-u [25]

Các đột biến tái sắp xếp nhiễm sắc thể liên quan đến gen RET như đảođoạn RET/PTC trong PTC thì không thấy trong carcinôm tuyến giáp dạng tủy.

Những phát hiện mới về biến đổi di truyền trong FVPTC

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy FVPTC đặc biệt là EFVPTC mangđặc điểm biến đổi di truyền gần với biến đổi di truyền trong FC, đặc biệt là độtbiến gen RAS [11], [37] Điều mà trước đây cho rằng đột biến gen RAS khôngthể có trong PTC [25]

Năm 2014, Mạng lưới nghiên cứu gen ung thư đã đối chiếu hình ảnh mô

học với biến đổi DNA của 496 bệnh nhân không xạ trị có PTC nguyên phát vàđưa ra kết luận về tỷ lệ các biến thể của PTC như sau: PTC thể cổ điển (69,4%),FVPTC (21,2%), thể trụ cao (7,5%) và các thể không hiếm gặp khác (1,9%).Đặc biệt, trong nghiên cứu này cho kết quả PTC là một ung thư có biến đổi ditruyền theo con đường tín hiệu qua men MAP kinase với 2 loại biến đổi chính

là đột biến gen BRAFV600E và gen RAS (BRAFV600E like và RAS like) và có sựkhác biệt có ý nghĩa giữa 2 loại biến đổi này của các biến thể khác nhau củaPTC Trong đó, biểu hiện gen tiêu hóa và chuyển hóa Iod giảm ở PTC có độtbiến gen BRAFV600E và ngược lại biểu hiện nhiều ở u có đột biến gen RAS Thú

vị hơn, u có biểu hiện đột biến gen BRAFV600E thường là u có cấu trúc nhú nổibật (thể cổ điển) và đột biến gen RAS liên quan đến cấu trúc dạng nang, tươngứng FVPTC bao gồm cả loại xâm nhiễm và NIFTP [37] Điều này đã dẫn đến

có nhiều ý kiến chuyên gia cho rằng “quay về con đường lịch sử” trong tiếpcận chẩn đoán giữa PTC và FC như trước đây [4], [37] Sule và cs thì cho rằngđây là thời điểm cần phân loại lại FVPTC thuộc nhóm FC do sự tương đồng vềbiến đổi di truyền giữa 2 nhóm này [7]

BRAFV600E like RAS like

Ít biểu hiện gen tiêu hóa và chuyểnhóa Iod

Biểu hiện nhiều gen tiêu hóa vàchuyển hóa Iod

U có cấu trúc nhú (PTC thể cổ điển) U dạng nang (FVPTC và NIFTP)

Carcinoma tuyến giáp dạng nhú Định nghĩa

Theo WHO 2004, PTC là một u biểu mô ác tính biểu hiện sự biệt hóa của

tế bào nang tuyến và đặc trưng bởi đặc điểm nhân khác biệt [11]

Theo AFIP 2015 và Fletcher, PTC cũng được định nghĩa giống WHO nhưtrên Ngoài ra, AFIP nhấn mạnh thêm rằng cấu trúc nhú có thể tồn tại hoặckhông và Fletcher cho rằng sự biểu hiện của sự xâm nhập là không cần thiếttrong PTC [14], [21]

Tóm lại, biến đổi nhân là tiêu chí hàng đầu, chẩn đoán xác định PTC vàchẩn đoán PTC không đòi hỏi cấu trúc nhú và sự xâm nhập

Lịch sử chẩn đoán Carcinôm tuyến giáp dạng nhú

PTC đầu tiên được đặt tên dựa vào cấu trúc nhú – là đặc điểm nổi bật vàcũng là tiêu chuẩn chính để chẩn đoán [17] Cấu trúc nhú được nhắc ở đây làcấu trúc nhú “thật sự” đặc trưng trong PTC

Năm 1960, Lindsay quan sát thấy nhân của tế bào trong loại carcinômtuyến giáp dạng nhú có màng nhân mỏng manh thường có khía răng cưa và mờđục Lindsay cho rằng những u có đặc điểm nhân tế bào như trên ngay cả cấutrúc dạng nang vẫn có đặc tính sinh học giống với u có cấu trúc nhú (PTC) [28].Năm 1983 AFIP (serie 2), Messner chỉ ra những ung thư dạng nang nhưnglại mang đặc điểm nhân biến đổi kiểu PTC như trên, dẫn đến sự ra đời của thuậtngữ carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến thể nang

Năm 1992, Rosai và đồng sự tuyên bố trong AFIP 1992 (serie 3): “Haiđặc điểm mô học đặc trưng nhất của PTC điển hình là cấu trúc nhú và biến đổi

Hình 1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán PTC của các bảng phân loại theo diễn tiến thời gian.

Biến đổi nhân đặc trưng PTC

Không giống như đặc trưng nhân của các tế bào ung thư ở các cơ quankhác (nhân lớn, dị dạng, tăng sắc, phân bào bất thường), biến đổi nhân PTCmang một số tính chất khác và đặc trưng riêng cho ung thư tuyến giáp

Xuất phát từ những phát hiện ban đầu về biểu hiện nhân sáng trong PTCcủa Lindsay năm 1960, biến đổi nhân PTC được nghiên cứu rất nhiều dựa trên

sự biểu hiện hình thái tế bào và nhân tế bào đồng thời với sự kiểm chứng vềbiến đổi di truyền sinh học của tế bào u giúp những đặc điểm biến đổi nhânPTC ngày càng được rõ ràng [28] Hiện tại, tiêu chuẩn biến đổi nhân PTC làmột tập hợp gồm nhiều loại biến đổi khác nhau

Theo WHO 2004, biến đổi nhân đặc trưng PTC bao gồm nhân kích thướclớn, hình bầu dục, kéo dài hoặc chồng lấp Nhân biểu hiện một cách điển hìnhvới nhân sáng, kính mờ Màng nhân không đều bao gồm rãnh và thể giả vùitrong nhân cũng thường xảy ra Trong những u không có cấu trúc nhú phức tạp,

Theo AFIP, nhân tế bào PTC hầu hết hình tròn, hơi bầu dục mang mộtchuỗi những bất thường thì có ý nghĩa chẩn đoán mạnh hơn cấu trúc nhú.Những bất thường này được chia thành 02 nhóm chính: sự đa dạng hình tháicủa một kiểu hình thường gặp và nhân trống rỗng chất nhiễm sắc.Đầu tiên và quan trọng nhất chính là sự đa dạng hình thái của một kiểu hìnhthường gặp, ví như, sự tái tổ chức lại màng nhân thể hiện qua dạng màng nhânhình vòng không đều (hình ảnh vòng hoa) hay những vết cắt nhỏ, những lổtrống và nếp gấp; và hình ảnh trăng lưỡi liềm (trăng non) do dự hiện diện thểgiả vùi hoặc các rãnh dọc chiều dài nhân Thể giả vùi là biểu hiện của tế bàochất lõm sâu vào nhân tế bào và xuất hiện các cấu trúc dạng nội bào tròn, sắcnét, ưa acid (giống hệt như bào tương của tế bào) hoặc đôi khi hơi lệch tâm (đốivới nhân tế bào) gây nén nhiễm sắc chất sang một bên với đường mép dạnghình trăng lưỡi liềm.

Nhóm đặc điểm còn lại là: nhân trống rỗng chất nhiễm sắc, dường như các dâynhiễm sắc chất gần như trống rỗng Những khía lõm vào trong màng nhân dàylên không đều bởi thành phần chất nhiễm sắc thêm vào Hạt nhân có thể nổi bật

và thường bị đẩy về phía màng nhân Đặc điểm này thường được mô tả là nhânnhạt màu, sáng, thấu quang, nhạt thếch, trống rỗng, kính mờ

Hình ảnh giải thích các kiểubiến đổi màng nhân củaPTC: nhân có rãnh, nhânhình trăng khuyết, màngnhân không đều, thể vùi bàotương

Hình 1.4 Cấu trúc 3 chiều của nhân PTC (Nguồn: Confocal microscope analysis and tridimensional reconstruction of papillary thyroid carcinoma nuclei, 2004 [40])

Nhìn chung những đặc điểm trên được thống nhất chia thành 3 nhómbiến đổi chính sau (theo nhóm nghiên cứu JAMA 2016): (1) biến đổi về kíchthước, hình dạng nhân; (2) biến đổi về màng nhân và (3) biến đổi về nhiễm sắcchất

Biến đổi về kích thước và hình dạng nhân

Nhân lớn là đặc điểm luôn luôn được nhắc đến trong biến đổi nhân trong

u tuyến giáp nói chung, đặc biệt trong PTC Nhân lớn cũng là tiêu chí để đánhgiá, phân biệt giữa tổn thương tăng sản (phình giáp) và tổn thương u (FA vàcác u tân sinh khác) trong tuyến giáp [36]

Tùy thuộc lứa tuổi, tùy từng giai đoạn phát triển của cơ thể, của tuyếngiáp mà kích thước tế bào tuyến giáp đặc biệt nhân tuyến giáp thay đổi rất

nhiều Vì vậy, không có nghiên cứu hay tác giả nào đưa ra kích thước cụ thể đểđịnh nghĩa tiêu chuẩn nhân lớn trong PTC Maletta và cs cho rằng nhân lớn khikích thước nhân ít nhất gấp 2 lần kích thước hồng cầu (trên FNA) [34] Hầu hếtcác tài liệu đều cho rằng tiêu chí để xem xét kích thước nhân trong PTC nóiriêng, các tổn thương dạng nang tuyến giáp nói chung chính là kích thước nhân

tế bào nang tuyến hiện diện ở vùng tuyến giáp bình thường xung quanh tổn

thương [54] Theo một số tác giả thì nhân lớn trong PTC là nhân có kích thước

lớn hơn 1,5 lần so với kích thước nhân tế bào tuyến giáp bình thường xungquanh u [18]

Nhân tập trung, chen chúc là một đặc điểm cho thấy sự tăng sinh tế bào,

mất phân cực của tế bào nang tuyến dẫn đến hiện tượng nhân tế bào chồng lấplên nhau, xếp thành nhiều lớp (giống nhân tế bào xếp giả tầng trong các trườnghợp u tuyến ở đại tràng [8]

Nhân hình bầu dục hay nhân kéo dài là một biến đổi đặc trưng của PTC

hơn là nhân lớn Một số trường hợp PTC nhưng không có nhân lớn, trong khi hầu hết các trường hợp PTC đều có nhân hình bầu dục.

Biến đổi màng nhân

Màng nhân không đều được giải thích do sự tái sắp xếp và phân bố chất

nhiễm sắc trong nhân tế bào đặc biệt là sự đẩy chất nhiễm sắc về phía màngnhân Vì thế màng nhân dày lên và không đều, không phải là một vòng mỏngmanh như các nhân tế bào nang tuyến thông thường

Màng nhân có rãnh là sự tái tổ chức lại màng nhân thể hiện qua dạng

màng nhân hình vòng không đều (hình ảnh vòng hoa) hay những vết cắt nhỏ,những lỗ trống và nếp gấp; và hình ảnh trăng lưỡi liềm (trăng non) do dự hiện

diện thể giả vùi hoặc các rãnh dọc chiều dài nhân Thể giả vùi (thể vùi) là biểu

hiện của tế bào chất lõm sâu vào nhân tế bào và xuất hiện các cấu trúc dạng nộibào tròn, sắc nét, ưa acid (giống hệt như bào tương của tế bào) hoặc đôi khi hơilệch tâm (đối với nhân tế bào) gây nén nhiễm sắc chất sang một bên với đườngmép dạng hình trăng lưỡi liềm Những khía lõm vào trong màng nhân dày lênkhông đều bởi thành phần chất nhiễm sắc thêm vào Hạt nhân có thể nổi bật vàthường bị đẩy về phía màng nhân (Hình 1.5a)

Biến đổi chất nhiễm sắc của nhân

Nhân sáng: nhân trống rỗng chất nhiễm sắc, dường như các dây nhiễm

sắc chất gần như trống rỗng Đặc điểm này thường được mô tả là nhân nhạtmàu, sáng, thấu quang, nhạt thếch, trống rỗng, kính mờ

Hình 1.5 Hình ảnh minh họa phân biệt 3 loại nhân tuyến giáp

a Nhân sáng b Nhân giả sáng

c Nhân tuyến giáp trong carcinôm tuyến giáp dạng nang (Nguồn: The optically clear nucleus A reliable sign of papillary carcinoma of the thyroid?, 1979, [16])

Nhân kính mờ: đặc điểm này được xem là lỗi do cố định bằng formalin

của tế bào PTC Đặc điểm này không xuất hiện khi cố định bằng các dung dịchkhác không phải formalin hoặc trong sinh thiết tức thì [11], [21].Tuy được cho

là do lỗi cố định nhưng nhân kính mờ cũng là biến đổi đặc trưng của dòng tếbào PTC, giống như phản ứng của một số loại tế bào đặc biệt trong LymphômHogdkin khác với những tế bào không phải tế bào u [21]

Biến thể PTC

Tùy theo từng quan điểm mà PTC được chia thành nhiều biến thể khácnhau và nhiều biến thể của PTC đã được mô tả Những biến thể này không hoàntoàn loại trừ lẫn nhau, bởi vì một u riêng lẻ có thể mang những đặc điểm phùhợp với nhiều hơn một loại biến thể Hầu hết các biến thể mô học đơn thuầnkhông mang ý nghĩa tiên lượng Tuy nhiên, những biến thể tế bào cao, tế bàotrụ, thể xơ hóa lan tỏa, thể nang lan tỏa, thể đặc, thể bè, thể đinh tán, thể vi nhú

và thể hồi biệt hóa có đặc tính sinh học ác tính hơn Trong khi biến thể trong

vỏ bao mang ý nghĩa tiên lượng có lợi hơn

Carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến thể nang Lịch sử phát hiện và chẩn đoán

Phân loại carcinôm tuyến giáp lúc đầu được chia thành 2 nhóm PTC và

FC chỉ đơn thuần dựa vào cấu trúc của tổn thương là cấu trúc nhú hay cấu trúcnang

Thuật ngữ carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến thể nang lần đầu được báocáo bởi Lindsay năm 1960 Qua đó, đặc điểm biến đổi nhân PTC được biết đến

và chú ý [28] Nhưng trước Lindsay, Crile và Harzad đã đề nghị tên “PTC biếnthể túi” cho thấy những PTC nổi bật hay gần như hoàn toàn cấu trúc dạng nang[10] Sau đó Rosai và Chem bổ sung thêm đặc điểm lâm sàng của 6 trường hợpđược chẩn đoán FVPTC với khả năng di căn hạch, di căn xương (tất cả đều làloại xâm nhiễm) [9] Từ đó thuật ngữ này được áp dụng một cách rộng rãi từgiữa những năm 1970 được bết đến là một u dạng nang hơn là nhú nhưng lạimang đặc điểm biến đổi nhân của PTC đã được phát hiện trước đó

Trong 3 thập kỷ gần đây, chẩn đoán PTC cho dù loại xâm nhập hoặc trong

là trong những trường hợp u có vỏ bao rõ, không có cấu trúc nhú cũng nhưkhông có hiện tượng xâm nhập mạch máu, xâm nhập vỏ bao Năm 2002, Chan

đã đề nghị cần khó tính hơn trong các tiêu chuẩn chẩn đoán FVPTC Chan đưa

ra 04 đặc điểm chính để chẩn đoán FVPTC là (1) nhân bầu dục, (2) nhân chồnglấp thường mất phân cực của tế bào lót nang tuyến, (3) nhân sáng hoặc nhạtmàu (chú ý đặc điểm này không đánh giá ở vị trí trung tâm u vì có thể do cốđịnh trễ mà nhân có thể bị lỗi gây sưng phù lên) hoặc nhân có rãnh rõ và (4)thể cát Nếu thiếu 1/4 đặc điểm chính trên thì cần phải có ít nhất 4 trong 5 đặcđiểm bổ sung sau (a) hiện diện nhú chưa trưởng thành (b) nang không đều vàkéo dài, (c) chất keo giáp đặc, (d) một ít thể vùi và (e) đại bào nhiều nhân trongnang [8]

Hình 1.6 Hình ảnh biểu diễn lịch sử chẩn đoán FVPTC (Nguồn: Evolution of the histologic classification of thyroid neoplasms and its impact on clinical management, 2017 [57])

Một hệ thống điểm được áp dụng bởi Verhulst và đồng sự dựa trên sựnghiên cứu PTC biến thể nang và u lành tuyến giáp dạng nang để đưa ra hệthống bảng điểm Tuy nhiên hệ thống điểm này bao gồm rất nhiều tiêu chí,nhiều mức độ, tỉ mỉ rất khó đánh giá Hơn nữa, theo hệ thống điểm này thì cònnhững trường hợp không phân định được rõ là PTC biến thể nang hay là u lànhtuyến giáp dạng nang [54] Sự biến thiên trong các nghiên cứu quan sát dẫn đến

sự bối rối cho các bác sĩ lâm sàng trong việc điều trị FVPTC Để tránh vùngxám này, thuật ngữ “U tuyến giáp biệt hóa tốt không rõ tiềm năng ác tính”(WDT-UMP) được đưa ra bởi Hội các nhà GPB Chernobyl dùng cho những udạng nang có đặc điểm nhân biến đổi không rõ hoặc không hoàn toàn [57].Tuy nhiên quan điểm về mức độ lan rộng của sự biến đổi nhân để đượcchẩn đoán FVPTC là khác nhau William, Kakudo và các nhà GPB châu Áthường có xu hướng chẩn đoán FVPTC khó khăn hơn Livolsi và các tác giả từ

Mỹ và châu Âu William, Kakudo và các cs đưa ra thuật ngữ “U tuyến giáp biệthóa tốt với tiềm năng ác tính không xác định” (WDT-UMP) áp dụng cho cáctrường hợp các u dạng nang có vỏ bao nhưng biến đổi nhân chưa thuyết phụcPTC, biến đổi nhân PTC nhưng ở một số vị trí hoặc là nghi ngờ xâm nhập vỏbao

Đặc điểm vi thể

Theo AFIP, WHO và Fletcher, FVPTC là PTC mà toàn bộ hoặc gần nhưtoàn bộ tổn thương có cấu trúc dạng nang Nghĩa là, FVPTC là u dạng nangnhưng mang đặc điểm biến đổi nhân của PTC

FVPTC trước hết là một carcinôm tuyến giáp dạng nhú mà hầu hết mangcấu trúc dạng nang Vậy tỷ lệ hiện diện cấu trúc nhú trong FVPTC là bao nhiêu?Đây là vấn đề được đề cập rất nhiều và còn nhiều tranh cãi Có những quan

điểm cho rằng FVPTC bắt buộc hoàn toàn là cấu trúc dạng nang, không thể cócấu trúc nhú trong tổn thương Nhưng cũng có những quan điểm chấp nhận cấutrúc nhú có thể tồn tại trong FVPTC với tỷ lệ lên tới 20% [59]

Theo hầu hết các quan điểm hiện đại cho phép cấu trúc nhú có thể tồn tạitrong FVPTC, tuy nhiên rất khó thấy cấu trúc nhú hoặc nếu có thì nhú non,chưa trưởng thành tức là nhú nhưng không phân nhánh [11], [14], [21] [45].Chẩn đoán FVPTC phần lớn dựa vào đặc điểm biến đổi nhân PTC như đãnêu ở mục 1.5.3 Những đặc điểm bổ sung cho chẩn đoán FVPTC như sau: hìnhảnh xâm nhập (Hình 1.8 A), bè hóa mô sợi đặc biệt ở vùng ngoại vi u; thể cátcũng có thể thấy; các cấu trúc dạng nang không dều, méo mó về hình dạng vàkích thước, chất keo giáp ái toan mạnh hoặc một số tài liệu mô tả là chất keogiáp đặc, tối với viền kiểu vỏ sò (Hình 1.8 B), và sự hiện diện của nhú non chưatrưởng thành [45]

Phân loại FVPTC

Livolsi đã cho rằng FVPTC là một nhóm không đồng nhất và chia thành 6typ mô học dựa vào kiểu cấu trúc và sự phân bố vùng có nhân biến đổi [31].Typ 1: là u xâm nhập không vỏ bao với kiểu hình xâm nhiễm và đây làmột FVPTC chắc chắn Trong đó, kiểu hình của loại này bắt chước giống nhưPTC cổ điển Tuy nhiên u biểu hiện không cấu trúc nhú và bao gồm hoàn toàncấu trúc nang Nhân tế bào trong u từ đầu đến cuối đều mang biến đổi đặc trưngcủa PTC (hình 1.7) Loại tổn thương này thì cho thấy sự xâm nhập mạchlympho, đa ổ trong tuyến giáp và thỉnh thoảng gặp thể cát; di căn hạch hay gặp

và có thể biểu hiện cấu trúc nhú Những ca này thường không khó để chẩnđoán

Typ 2-5: nhóm u có vỏ bao có thể gây sự không tán thành trong chẩn đoán.Đối với các loại u có vỏ bao nói chung nếu có xâm nhập vỏ bao u hoặc mạchmáu thì các nhà GPB sẽ cho rằng đó là ung thư (đặc tính của ung thư là xâmnhập); vấn đề để chẩn đoán ở nhóm này liệu nên phân những u này thànhcarcinôm dạng nhú hay dạng nang Livolsi và đs cho rằng chúng sẽ là PTC nếuhiện hiện đặc điểm biến đổi nhân cho dù là lan tỏa từ đầu đến cuối u (typ 2,hình 1.7) hay nhiều vị trí trong u (typ 3, hình 1.7) Ở typ 3, nhân thường biếnđổi nhiều nhất vùng ngoại vi u, gần vỏ bao Nhân tế bào ở vùng trung tâmthường giống tế bào nang tuyến tuyến giáp bình thường, chính vì thế mà gây rakhó khăn trong chẩn đoán tế bào học bằng kỹ thuật FNA nếu lấy mẫu trúngvùng trung tâm tổn thương Từ đó mà thuật ngữ “U dạng nang” được đưa radựa trên đặc tính tế bào, tính đồng dạng và sự hình thành nang tuyến nhỏ

Hình 1.7 Hình ảnh mô tả 6 loại mô học của FVPTC (Nguồn: The many faces of follicular variant of papillary thyroid carcinoma,

2009 [31])

Typ 6 Typ 5

FVPTC loại trong vỏ bao không xâm nhập với biểu hiện biến đổi nhânkiểu PTC lan tỏa thì được xem là FVPTC (typ 4) bởi nhiều chuyên gia GPB;tuy nhiên vấn đề còn tồn tại ở tổn thương trong vỏ bao không xâm nhập vớibiến đổi nhân ở nhiều vị trí nhưng không mang đầy đủ các đặc điểm biến đổinhân đã nói ở trên, (không thuyết phục) được xem là FVPTC typ 5 Hầu hết,chỉ có vài nhân có thể vùi và thường thể hiện ở vùng ngoại vi tổn thương, ngaybên cạnh vỏ bao bên ngoài Nhóm những nhân giáp này là nhóm tổn thươngđược chẩn đoán thay đổi nhiều nhất

FVPTC typ 6: trong trường hợp tổn thương chứa vùng tổn thương dưới1cm của các nang tuyến mang đặc điểm nhân PTC, nếu ở tuyến giáp bìnhthường thì chẩn đoán được đưa ra là PTC vi thể, ngoài ra cũng có một tỷ lệhiếm các tổn thương như vậy được chẩn đoán một PTC vi thể trong u lànhtuyến giáp dạng nang

Bảng 1.3 Bảng đối chiếu thuật ngữ FVPTC

FVPTC loại xâm nhiễm FVPTC typ 1 EFVPTC (FVPTC trong

vỏ bao)

Xâm nhập FVPTC Typ 2, typ 3 Không xâm nhập FVPTC Typ 4, typ 5, typ 6Theo các Fletcher, AFIP, WHO hiện tại FVPTC được chia thành: loại xâmnhiễm/ không vỏ bao và loại trong vỏ bao (EFVPTC)

Loại xâm nhiễm cho thấy sự xâm nhập vào mô nhu mô tuyến giáp lànhmột cách rõ ràng, thường được đi kèm với sự xơ hóa Với loại này, không khó

để nhận thấy bản chất ác tính rõ với tỷ lệ tái phát cao Về phương diện lâmsàng, hình thái học và sinh bệnh học của FVPTC loại xâm nhập thì không khácbiệt so với PTC cổ điển đặc biệt là tỷ lệ di căn hạch cao [14] Thú vị hơn là,

những loại di căn này thường cho thấy sự biểu hiện cấu trúc nhú nhiều hơn[45]

Hình 1.8 Các loại FVPTC theo Fletcher.

A Loại xâm nhiễm: đảo tế bào u xâm nhiễm ra mô đệm xơ hóa.

B Loại xâm nhiễm: nang kéo dài, chất keo giáp đặc và hình vỏ sò.

C Loại trong vỏ bao: vỏ bao bọc hoàn toàn u và chỉ đơn thuần cấu trúc nang.

D Loại trong vỏ bao: tế bào nang có nhân nhạt màu hình bầu dục và mất phân cực Một số nhân có hình trăng lưỡi liềm.

(Nguồn: Diagnostic Histopathology of Tumors, 2013 [14])

EFVPTC gồm FVPTC các typ 2-6 theo Livolsy, trong đó EFVPTCđược chia thành 2 dưới nhóm là xâm nhập (typ 2 và typ 3) và không xâmnhập (typ 4, typ 5 và typ 6)

Carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến thể nang loại trong vỏ bao không xâm nhập NIFTP

Theo JAMA 2016, EFVPTC loại không xâm nhập (NìE không được xem

là một PTC thật sự nữa và đưa ra thuật nghữ NIFTP tạm dịch là “U tuyến giápdạng nang với đặc điểm nhân giống với PTC”

Dựa trên đồng thuận của nhóm nghiên cứu bao gồm 24 nhà GPB tuyếngiáp trên thế giới đã đề nghị bảng tiêu chí chẩn đoán EFVPTC như sau:

Đặc điểm chính

- U trong vỏ bao hoặc có ranh giới rõ ràng

- Cấu trúc dạng nang; bao gồm nang nhỏ, nang bình thường hay nang lớn

- Đặc điểm biến đổi nhân của PTC: lưu ý đối với những u có nhiều vị tríbiến đổi nhân thì không cần đánh giá tỷ lệ phần trăm tối thiểu của vùngmang đặc điểm biến đổi nhân

 Nhân lớn, tập trung, chồng lấp

 Nhân kéo dài

 Màng nhân không đều

 Nhân có rãnh

 Thể giả vùi: đây là đặc điểm chính và rất có giá trị trong chẩn đoán tất cảcác biến thể của PTC tuy nhiên đặc điểm này thường hiện diện khôngthường xuyên trong EFVPTC

 Nhân sáng: do mất sự phân bố chất nhiễm sắc bình thường với sự bámmàng của chất nhiễm sắc vào màng nhân hay còn được gọi là nhân “kínhmờ” hay nhân “Orphan Annie’s eye”

Tiêu chí phụ trong chẩn đoán FVPTC

- Chất keo giáp đặc

- Nang tuyến méo mó, không đều

- Xơ hóa trong u

- Dấu hiệu “Sprinkling”

- Các nang tách ra từ mô đệm

- Đại bào nhiều nhân trong cấu trúc nang

Tiêu chuẩn loại trừ

- Nhú thật sự >1% : nhú thật sự là nhú phức tạp, phân nhánh với trục liênkết mạch máu, lót bởi tế bào mang đặc điểm biến đổi nhân PTC và khôngliên quan với vị trí chọc FNA

- Thể cát

- Thâm nhiễm bờ khối u

- Hoại tử u

- Mật độ phân bào cao ≥ 3 phân bào/10 QTL

- Những đặc trưng mô học hay tế bào của các biến thể khác của PTC như tếbào trụ cao, biến thể dạng sàng- buồng trứng, biến thể dạng đặc…

U tuyến giáp dạng nang với đặc điểm nhân giống carcinôm tuyến giáp dạng nhú (NIFTP)

Thuật ngữ đồng nghĩa

U tuyến giáp dạng nang với đặc điểm nhân giống carcinôm tuyến giápdạng nhú (NIFTP) lần đầu tiên được đề nghị thay thế cho thuật ngữ PTC biếnthể nang loại trong vỏ bao ở Hội nghị quốc tế về GPB tuyến giáp năm 2015 tại

Boston [30] dựa trên nhiều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của PTC biến thể

nang loại trong vỏ bao Sau khi được đồng thuận bởi các chuyên gia GPB tuyến

giáp tại hội nghị, năm 2016 NIFTP được công bố trên tạp chí JAMA Oncology

với tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng dựa trên nghiên cứu phân tích đa trung tâmtừng đặc điểm của loại u này Đến nay, NIFTP đã được ứng dụng rộng rãi trongthực hành và đã được cập nhập trong bảng phân loại mới nhất về u tuyến giápcủa WHO năm 2017 [27]

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Dựa trên sự đồng thuận của nhiều chuyên gia GPB tuyến giáp trên thếgiới, tiêu chuẩn chẩn đoán NIFTP được tạp chí JAMA 2016 công bố dưới đây:

- U trong vỏ bao hoặc ranh giới rõ ràng: Vỏ bao dày, mỏng hay một phầnhoặc được viền xung quanh tốt với ranh giới rõ ràng với mô tuyến giáp

kế cận

- Cấu trúc dạng nang bao gồm các kiểu nang nhỏ, nang bình thường hoặcnang lớn chứa nhiều chất keo thỏa mãn các tiêu chí sau:

 < 1% u có cấu trúc nhú

 Không hiện diện thể cát

 <30% u có các kiểu cấu trúc dạng đặc, dạng bè hoặc dạng đảo

- Điểm biến đổi nhân: 2-3 điểm

- Không xâm nhập mạch máu lẫn vỏ bao (đòi hòi đánh giá vi thể đầy đủđối với ranh giới vỏ bao)

của tất cả các kiểu biến đổi nhân trong nhóm tiêu chí đó Theo JAMA Oncology

điểm biến đổi nhân nhiều nhất là 3 điểm và được gọi là biến đổi nhân PTC khibiến đổi nhân 2-3 điểm Đây cũng là tiêu chuẩn chẩn đoán bắt buộc của NIFTP

Bảng 1.4 Bảng điểm biến đổi nhân

Đặc điểm Các kiểu biến đổi Không Có Điểm Kích thước và

Nhiễm sắc chất Nhân sáng

Tổng điểm biến đổi nhân

*: chen chúc, chồng lấp

Tiên lượng và ý nghĩa thuật ngữ NIFTP

FVPTC từ khi được mô tả lần đầu đến nay, tỷ lệ FVPTC gia tăng một cáchđáng kể Nhiều nghiên cứu về tiên lượng FVPTC cho thấy tỷ lệ tái phát, di căn

xa của FVPTC là ít hơn so với PTC thông thường và các biến thể khác [39],[5] Tuy nhiên cũng có nghiên cứu báo cáo 6 trường hợp FVPTC cho di căn xa[9]

Những nghiên cứu gần đây cho thấy, FVPTC sở dĩ có tiên lượng tốt hơn

so với PTC thông thường là do một tỷ lệ lớn EFVPTC (chiếm 60-80% FVPTC)

có tiên lượng tốt hơn rất nhiều so với FVPTC thể xâm nhiễm, trong khi FVPTCthể xâm nhiễm biểu hiện diễn tiến hoàn toàn giống với PTC thông thường.Ngoài ra Fletcher còn đưa ra một biến thể khác của FVPTC là PTC biến thểnang xơ hóa có diễn tiến ác tính hơn so với PTC thông thường [14]

Mặc khác, EFVPTC được chia thành 2 phân nhóm xâm nhập và không

xâm nhập (NiEFVPTC) Nghiên cứu đăng trên JAMA Oncology năm 2016 so

sánh giữa 2 phân nhóm này cho thấy, tiên lượng NiEFVPTC có tiên lượng cực

Các loại u dạng nang tuyến giáp

Các tổn thương tuyến giáp chủ yếu dạng nang Việc chẩn đoán đôi khirất khó khăn khi tổn thương đôi khi khó phân biệt giữa tổn thương u và tổnthương không u, tổn thương u lành tính hay u ác tính Về mặt thuật ngữ, cònrất nhiều bàn luận và tranh cãi về các loại tổn thương dạng nang Dưới đây làmột số thuật ngữ được sử dụng với các tổn thương dạng nang tuyến giáp

- Tổn thương dạng nang: bao gồm cả tổn thương tuyến giáp u và không u

có cấu trúc dạng nang Đây là thuật ngữ thường được dùng trong tế bàohọc, khi chưa có được chẩn đoán chắc chắn bản chất của tổn thương

- U dạng nang hay u tuyến giáp với cấu trúc dạng nang là thuật ngữ chỉnhững u có dạng nang

- Tổn thương dạng nang không u hay còn gọi là loại tổn thương phình giáp

U lành tuyến giáp dạng nang

U lành tuyến giáp dạng nang hay còn được gọi là u túi tuyến tuyến giáp

Định nghĩa

Theo WHO, u lành tuyến giáp dạng nang được định nghĩa là một loại utrong vỏ bao, lành tính của tuyến giáp biểu hiện sự biệt hóa của tế bào nangtuyến tuyến giáp [11]

Như vậy sự khác biệt cơ bản từ trong định nghĩa giữa FA và PTC chính làđặc điểm biến đổi nhân PTC và tính chất trong vỏ bao của FA

Đặc điểm

Về nguyên nhân, FA liên quan đến các yếu tố nguy cơ giống với FC đó làyếu tố bức xạ trong một thời gian dài Ngoài ra, giống như phình giáp nhân, FAcũng thường xảy ra ở khu vực thiếu iod

FA thường được phát hiện bởi siêu âm Hầu hết FA thường kích thước nhỏtrong khi carcinôm tuyến giáp dạng nang thường có xu hướng lớn hơn

Xạ hình tuyến giáp trong FA thường biểu hiện kém chức năng (nhân lạnh)

Về đại thể, FA thường là một nốt đơn độc, hình tròn hoặc bầu dục được baobởi vỏ bao mỏng, 1-3 cm, diện cắt lồi Diện cắt mềm và nhạt màu hơn vùngtuyến giáp xung quanh Xuất huyết, xơ hóa và hóa nang thường xảy ra

Các biến thể của FA thường không mang ý nghĩa lâm sàng hay tiên lượngnào đặc biệt nhưng nó có thể giúp chẩn đoán phân biệt với những tổn thương

ác tính của tuyến giáp

- U tuyến dạng phôi: thường có cấu trúc dạng bè, các nang tuyến hìnhthành kém chứa ít hoặc không chứa keo giáp

- U tuyến dạng bào thai: chứa những tế bào giống như tuyến giáp thời kỳbào thai nhưng lại sắp xếp thành nang nhỏ với ít keo giáp

Chẩn đoán phân biệt

- Carcinôm tuyến giáp dạng nang

- Carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến thể nang

- U tuyến giáp biệt hóa tốt không rõ tiềm năng ác tính

Tiêu chí chẩn đoán phân biệt nhóm u tuyến giáp dạng nang

Carcinôm tuyến giáp dạng nang (FC) được xem là “bản sao” ác tính của

FA bởi vì phần lớn tế bào u trong FC hoàn toàn không mang những đặc điểmcủa tế bào ác tính (như nhân lớn, tăng sắc, hoạt động phân bào, hoại tử u) Thayvào đó chẩn đoán FC phần lớn dựa vào bằng chứng xâm nhập mạch máu hoặc

vỏ bao [49] Các tiêu chí này còn được áp dụng để chẩn đoán phân biệt các udạng nang tuyến giáp Trong đó, tiêu chí xâm nhập vỏ bao là tiêu chí khó đánhgiá, khó áp dụng và còn nhiều tranh cãi Fletcher và cs đã đưa ra tiêu chuẩnchẩn đoán xâm nhập như sau:

Tiêu chí chẩn đoán xâm nhập mạch máu

Đầu tiên, để đánh giá xâm nhập, mạch máu có liên quan phải nằm ở vịtrí trong hoặc bên ngoài vỏ bao và khối tế bào u dạng đa diện bên trong mạchmáu phải được bao bọc bởi nội mô mạch máu Chỉ duy nhất một trường hợpđiều kiện nội mô hóa khối (đảo) tế bào u có thể được bỏ qua là khi đám tế bào

(Nguồn: Diagnostic Histopathology of Tumors, 2013 [15])

Trường hợp A: Mạch máu này là mạch máu của u (không phải mạch máucủa vỏ bao u) Đây không phải là xâm nhập mạch máu nếu hiện diện tế bào utrong lòng mạch dù được bọc bởi nội mô mạch máu

Trường hợp B: Thỏa mãn tiêu chuẩn xâm nhập mạch máu bởi vì nốt tếbào u ở trong mạch máu vỏ bao và được bao bọc bởi nội mô mạch máu

Trường hợp C: đôi khi nụ tế bào u đẩy xuyên qua thành mạch và sau đólồi vào trong lòng mạch máu Nụ tế bào u này cũng được nội mô hóa ở tronglòng mạch máu, thỏa mãn tiêu chuẩn xâm nhập mạch máu

Trường hợp E: hiện diện đảo tế bào u bị nội mô hóa ở trong lòng mạchmáu bên ngoài vỏ bao, thỏa mãn xâm nhập mạch máu

Trường hợp D: mặc dù đảo tế bào u nằm hẳn trong lòng mạch máu trong

vỏ bao và không bị nội mô hóa nhưng đi kèm theo cục máu đông chứa fibrin.Trường hợp này được đánh giá xâm nhập mạch máu

Trường hợp F: hình ảnh giả tế bào u trôi vào lòng mạch, mảng tế bào uvới viền không đều bên trong lòng mạch mà không kèm theo nội mô bao phủhay cục máu đông chứa fibrin Trường hợp này không được chẩn đoán xâmnhập mạch máu

Tiêu chí chẩn đoán xâm nhập vỏ bao

Để đánh giá xâm nhập vỏ bao, phải có sự vượt qua hoàn toàn vỏ bao sợitrong đó nụ tế bào u phải kéo dài qua phía bên kia của đường tưởng tượng vẽqua viền ngoài vỏ bao (Vị trí C, D, E, H ở Hình 1.11)

Những trường hợp còn nghi ngờ (Vị trí B, F, I Hình 1.11) thì cần phảiđánh giá thêm bằng cắt mỏng lại và/hoặc cắt thêm bệnh phẩm (nếu có thể).Những vị trí còn lại trong hình minh họa trên không đủ tiêu chuẩn xâmnhập vỏ bao [14]

Hình 1.10 Hình minh họa tiêu chuẩn xâm nhập vỏ bao (Nguồn: Diagnostic Histopathology of Tumors, 2013 [15])

Tuy nhiên một quan điểm khác cho rằng chỉ cần 3 vị trí ngẫu nhiên trên1cm khối u là vừa đủ để đánh giá xâm nhập vỏ bao Quan điểm này còn chưađược chấp nhận rộng rãi, và thường sử dụng ở khu vực Âu Mỹ [52].

Vấn đề chẩn đoán các tổn thương dạng nang hiện nay

Chẩn đoán phân biệt các u dạng nang như trên đôi khi rất khó khăn, nhất

là những trường hợp biến đổi nhân PTC không rõ ràng, tính chất xâm nhập cònđược nghi ngờ Nhận thấy vấn đề gây tranh cãi này, từ năm 2000 Hội các nhàGPB Chernoby đã đưa ra với 3 thuật ngữ carcinôm biệt hóa tốt không đặc hiệu(WDC - NOS); u dạng nang tiềm năng ác tính không rõ (FT UMP) và u tuyếngiáp biệt hóa tốt tiềm năng ác tính không rõ (WDT-UMP) Những thuật ngữ

trên đã được đề cập trong AFIP seri 3 [56] Qua nhiều năm nghiên cứu và ápdụng bởi các nhà GPB châu Á và thế giới, quan điểm này đã được đề cập trongAFIP 2015 tuy nhiên còn nhiều tranh luận cho rằng việc sử dụng thuật ngữ này

sẽ gây nhầm lẫn, đồng thời được coi là “thùng rác” của các tổn thương dạngnang không phân định rõ Một số nhà nội tiết và lâm sàng không chấp nhậnquan điểm này Họ cho rằng rất khó khăn để điều trị và theo dõi những khối uđược chẩn đoán “lấp lửng” như vậy Gần đây, tình trạng chẩn đoán ung thư quámức dẫn theo điều trị quá mức gây tăng gánh nặng y tế không cần thiết Chínhvậy, quan điểm chẩn đoán với thuật ngữ “UMP” được chấp nhận rộng rãi vàđược cập nhập trong bảng phân loại WHO 2017

Bảng 1.5 Bảng thuật ngữ trong nhóm u tuyến giáp dạng nang

Carcinôm biệt hóa tốtkhông đặc hiệu (WDC-NOS)*

Tổn thương dạng nang trong vỏ bao, có xâmnhập mạch máu và/hoặc xâm nhập vỏ bao rõràng nhưng biến đổi nhân chưa rõ ràng

U dạng nang tiềm năng áctính không rõ (FT-UMP)

U tuyến giáp dạng nang trong vỏ bao, khôngxâm nhập mạch máu, không có biến đổi nhân,tuy nhiên nghi ngờ xâm nhập vỏ bao hoặckhông đánh giá được sự xâm nhập vỏ bao

U tuyến giáp biệt hóa tốttiềm năng ác tính không

rõ (WDT-UMP)

U tuyến giáp dạng nang trong vỏ bao khôngxâm nhập mạch máu và biến đổi nhân không rõràng và/hoặc nghi ngờ xâm nhập vỏ bao

U tuyến giáp dạng nangvới đăc điểm nhân giốngPTC

U tuyến giáp dạng nang trong vỏ bao khôngxâm nhập mạch máu và vỏ bao nhưng có biếnđổi nhân đầy đủ

*: được đề nghị bởi hội các nhà GPB Chernobyl nhưng không được cập nhập bởi WHO 2017

WHO 2017 cập nhập 2 thuật ngữ FL-UMP và WDT-UMP là 2 tổnthương giáp biên cùng với NIFTP Trong nghiên cứu này chúng tôi gộp 2 thuậtngữ trên thành một loại tổn thương UMP, tức là u tuyến giáp dạng nang trong

vỏ bao có biến đổi nhân không rõ ràng và/hoặc nghi ngờ xâm nhập vỏ bao hoặcmạch máu

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Những mẫu bệnh phẩm nhân giáp của bệnh nhân được phẫu thuật tuyếngiáp tại Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện UngBướu TP Hồ Chí Minh trong năm 2016 được lựa chọn theo tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Các nhân giáp được chẩn đoán GPB:

- U lành tuyến giáp dạng nang

- Carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến thể nang

- Một số u tuyến giáp dạng nang khác (bao gồm những thuật ngữ kháctrong nhóm u tuyến giáp dạng nang)

Tiêu chuẩn loại trừ

- Các trường hợp có chẩn đoán lâm sàng ung thư tuyến giáp thứ phát hoặcung thư giáp tái phát

- Các trường hợp có kết quả GPB là carcinôm tuyến giáp dạng nang

Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu

Cắt ngang mô tả

Cỡ mẫu nghiên cứu

 Nhóm u lành tuyến giáp dạng nang:

 Công thức tính cỡ mẫu:

 Trong đó:

 n : cỡ mẫu

 Z 2

1 – α/2 giá trị 2 phía phân phối chuẩn tương ứng với mức ý nghĩa

α mong muốn Chúng tôi chọn α = 0,05 tương ứng độ tin cậy 95%,suy ra Z 2

1 – α/2 = 1,96

 d: sai số cho phép Chúng tôi chọn d = 0,05

 P: tỷ lệ biến số nghiên cứu Chúng tôi chọn p = 0,05 là tỷ lệ biếnđổi nhân PTC trên FA [53]

 Suy ra : 𝑛 = 1,96 x 0,05x (1 − 0,05)/0,05 2

= 73Chúng tôi nghiên cứu 77 trường hợp FA

 Nhóm FVPTC:

Tỷ lệ FVPTC thay đổi khác nhau tùy theo khu vực trên thế giới Ở ViệtNam tỷ lệ FVPTC rất thấp Theo thống kê sơ bộ, dựa trên dữ liệu kết quả GPBtại Bệnh viện Ung Bướu Tp Hồ Chí Minh năm 2015, trong số 37025 trườnghợp phẫu thuật, có 3460 trường hợp phẫu thuật tuyến giáp trong đó có 2262trường hợp PTC chỉ có 17 trường hợp FVPTC Tỷ lệ FVPTC/PTC rất thấp <0,001, được xem là bệnh lý hiếm gặp ở Việt Nam nên chúng tôi chọn cỡ mẫuvới nhóm này là chọn mẫu ngẫu nhiên với n > 30