Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của decitabine trên bệnh nhân loạn sinh tủy tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố hồ chí minh

Del Delete MấtFAB French – American – British Pháp - Mỹ - Anh FDA Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa KỳHLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-LÊ THỊ HÀ

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA DECITABINE TRÊN BỆNH NHÂN LOẠN SINH TỦY TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công

bố trong bất kì công trình nào khác

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm với cam đoan của mình

TP Hồ Chí Minh, ngày 29 tháng 11 năm 2021

Người viết cam đoan

Lê Thị Hà

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ vii

DANH MỤC HÌNH viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tóm tắt về MDS 4

1.2 Định nghĩa MDS 4

1.3 Lịch sử về MDS 4

1.4 Dịch tễ của MDS 6

1.5 Bệnh học MDS 7

1.6 Biểu hiện lâm sàng của MDS 11

1.7 Chẩn đoán và phân loại MDS 12

1.8 Các yếu tố tiên lượng 22

1.9 Điều trị MDS 24

1.10 Đánh giá đáp ứng điều trị MDS 30

1.11 Tổng quan về decitabine trong điều trị MDS 30

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 37

2.3 Sơ đồ nghiên cứu 43

2.4 Phương pháp thu thập số liệu 43

2.5 Định nghĩa biến số 44

2.6 Xử lý số liệu 48

2.7 Vấn đề y đức 49

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50

3.1 Đặc điểm dịch tễ, tế bào học và SHPT 50

3.3 Tác dụng phụ và độc tính của decitabine 71

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 73

4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, tế bào học và SHPT 73

4.2 Kết quả đáp ứng điều trị theo IWG 2006 và thời gian sống còn 80

4.3 Tác dụng phụ và độc tính của decitabine 87

4.4 Hạn chế của nghiên cứu 89

KẾT LUẬN 90

KIẾN NGHỊ 92 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

AML Acute myeloid leukemia Bạch cầu cấp dòng tủy

AMLFS Free survival acute myeloid

leukemia

Thời gian sống không tiếntriển thành bạch cầu cấp dòngtủy

CCSS Comprehensive Cytogenetic

Scoring System

Hệ thống chấm điểm ditruyền tế bào toàn diệnCMML Chronic myelomonocytic

Del Delete Mất

FAB French – American – British Pháp - Mỹ - Anh

FDA Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm và

dược phẩm Hoa KỳHLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu của

ngườiHMA Hypomethylating agents Tác nhân chống methyl hóa

IPSS-R Revised International

Prognostic Scoring System

Hệ thống tính điểm tiênlượng quốc tế được sửa đổiITP Immune thrombocytopenia Giảm tiểu cầu miễn dịch

LLN Lower limit of normal Giới hạn dưới bình thường

mCR Marrow complete response Đáp ứng tủy hoàn toàn

MDS Myelodysplastic syndrome Hội chứng loạn sinh tủy

MDS-MLD Myelodysplastic syndrome

with multilineage dysplasia

Hội chứng loạn sinh tủy vớiloạn sinh đa dòng

MDS-EB MDS with excess blasts Loạn sinh tủy với tăng sinh tế

bào nonMDS-RS MDS with ring sideroblasts Loạn sinh tủy với nguyên bào

sắt vòng nhẫnMDS-SLD MDS with single lineage

dysplasia

Loạn sinh tủy với loạn sinhđơn dòng

ORR Overall response rate Tỉ lệ đáp ứng chung

OS Overall survival Thời gian sống toàn bộ

PFS Progression-free survival Thời gian sống không tiến

triển bệnhPMF Primary myelofibrosis Xơ tủy nguyên phát

PNH Paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria

Tiểu huyết sắc tố kịch phát vềđêm

multilineage dysplasia

Giảm các dòng tế bào máukháng trị với loạn sinh tủy đadòng

RCUD Refractory cytopenia with

unilineage dysplasia

Giảm tế bào kháng trị vớiloạn sinh chưa phân loại

RS Ring sideroblasts Nguyên bào sắt vòng nhẫn

SLD Single lineage dysplasia Loạn sinh tủy đơn dòng

ULN Upper limit of normal Giới hạn trên bình thường

WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

WPSS WHO Classification-Based

Prognostic Scoring System

Hệ thống cho điểm tiên lượngcủa WHO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ hình thành MDS 9

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán MDS theo WHO 2016 13

Bảng 1.3: Bất thường về di truyền trong MDS theo WHO 2016 15

Bảng 1.4: Các xét nghiệm ban đầu chẩn đoán MDS 16

Bảng 1.5: Những hình thái tế bào loạn sinh trong máu và tuỷ xương 18

Bảng 1.6: Đột biến gen thường gặp trong MDS và tiên lượng 24

Bảng 1.7: Phác đồ các thuốc điều trị MDS 29

Bảng 2.1: Những nguy cơ di truyền tế bào theo CCSS 38

Bảng 2.2: Chấm điểm tiên lượng MDS theo IPSS-R 38

Bảng 2.3: Xếp nhóm nguy cơ MDS theo IPSS-R 39

Bảng 2.4: Chấm điểm tiên lượng MDS theo WPSS 39

Bảng 2.5: Xếp nhóm tiên lượng MDS theo WPSS 40

Bảng 2.6: Tiêu chuẩn IWG 2006 đánh giá đáp ứng điều trị MDS 40

Bảng 2.7: Định nghĩa biến số 45

Bảng 3.1: Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 53

Bảng 3.2: Đặc điểm của huyết đồ 53

Bảng 3.3: Phân bố mức độ giảm các dòng tế bào máu và số dòng loạn sinh 54

Bảng 3.4: Bất thường NST theo CCSS 56

Bảng 3.5: Đột biến phát hiện trên NGS trên 13 người bệnh 57

Bảng 3.6: Đặc điểm loạn sinh tuỷ theo phân loại WHO 2016 58

Bảng 3.7: Đặc điểm tiên lượng theo IPSS-R và WPSS 58

Bảng 3.8: Thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc điều trị 59

Bảng 3.9: Thời gian nhập viện 59

Bảng 3.10: Kết quả đáp ứng điều trị theo IWG 2006 63

Bảng 3.11: Một số yếu tố ảnh hưởng lên đáp ứng điều trị 65

Bảng 3.12: Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống còn 66

Bảng 3.13: Tác dụng phụ và độc tính của thuốc lên huyết học 71

Bảng 3.14: Tác dụng phụ và độc tính của thuốc ngoài huyết học 72

Bảng 4.1: So sánh giảm các dòng tế bào máu với một số nghiên cứu 75

Bảng 4.2 Phân loại loạn sinh tủy chỉnh sửa theo WHO 2016 118

Bảng 4.3: Chấm điểm tiên lượng MDS theo IPSS-R 120

Bảng 4.4: Những nguy cơ di truyền tế bào theo CCSS 120

Bảng 4.5: Xếp nhóm nguy cơ MDS theo IPSS-R 121

Bảng 4.6: Xếp nhóm tiên lượng MDS theo WPSS 122

Bảng 4.7: Tiêu chuẩn IWG 2006 đánh giá đáp ứng điều trị MDS 124

Bảng 4.8: Phân độ xuất huyết theo WHO 128

Bảng 4.9: Phân độ thiếu máu theo WHO 129

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố độ tuổi người bệnh trong nghiên cứu 50

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm giới tính của mẫu nghiên cứu 51

Biểu đồ 3.3: Lý do nhập viện 51

Biểu đồ 3.4: Bệnh nền thường gặp 52

Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ tế bào blast trong tủy xương 55

Biểu đồ 3.6: Số chu kỳ điều trị 60

Biểu đồ 3.7: Tỉ lệ người bệnh phụ thuộc truyền HCL sau điều trị 62

Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ người bệnh phụ thuộc truyền tiểu cầu sau điều trị 62

Biểu đồ 3.9: Xác suất sống toàn bộ 63

Biểu đồ 3.10: Xác suất sống không tiến triển bệnh 64

Biểu đồ 3.11: Xác suất sống không tiến triển thành AML 64

Biểu đồ 3.12: Xác suất OS; AMLFS khác nhau giữa hai nhóm IPSS-R 68

Biểu đồ 3.13: Xác suất OS, AMLFS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và không đạt CR 69

Biểu đồ 3.14: Xác suất OS, AMLFS khác nhau giữa hai nhóm đạt đáp ứng và không đạt đáp ứng điều trị 69

Biểu đồ 3.15: Xác suất OS, AMLFS khác nhau giữa hai nhóm điều trị ≤ 4 chu kỳ và nhóm điều trị > 4 chu kỳ 70

Biểu đồ 3.16: Số chu kỳ điều trị ảnh hưởng lên PFS 70

Biểu đồ 3.17: Xác suất PFS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và ORR so với nhóm không đạt CR và ORR 71

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 43

Sơ đồ 2.2: Biến số trong nghiên cứu 44

Sơ đồ 3.1: Sơ đồ sơ lược về hiệu quả điều trị 61

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Tỉ lệ mắc MDS theo tuổi, giới 7

Hình 1.2: Sơ đồ tạo máu trong tuỷ xương 8

Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh của MDS 10

Hình 1.4: Hình ảnh tế bào loạn sinh trên lam máu và lam tủy 19

Hình 1.5: Điều trị hỗ trợ MDS 29

Hình 1.6: Cấu trúc phân tử của decitabine 31

Hình 1.7: Cơ chế của decitabine 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng loạn sinh tuỷ (Myelodysplastic syndrome: MDS) là một nhóm tânsinh dòng tế bào tạo máu không đồng nhất đặc trưng bởi sự biệt hoá bất thường, rốiloạn hình thái tế bào, giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu và tăng nguy cơ tiếntriển thành bạch cầu cấp dòng tủy (Acute myeloid leukemia: AML) MDS có thể bị

ở mọi lứa tuổi nhưng tỉ lệ mắc bệnh tăng lên theo cấp số nhân từ sau 40 tuổi [62].Đây là một bệnh lý thường gặp trong chuyên khoa huyết học Tần suất mắc chungtrong dân số là 4,5 trên 100.000 người/1 năm [83] Theo thống kê ở Mỹ, tần suấtmắc năm 2010 là 5,6; năm 2015 là 4,1 trên 100.000 người [107] Tại Nhật Bản năm

2008, tần suất ở nam là 3,2; ở nữ là 2,5 trên 100.000 người [22] Theo tổng kết sơ

bộ tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học (BV TMHH) trung bình có khoảng 100 camới chẩn đoán MDS trong một năm [3]

Thời gian sống còn trung bình trong khoảng 3 tháng đến 6 năm Người bệnhMDS thuộc nhóm nguy cơ cao cần đến nhóm thuốc chống methyl hóa (HMA:Hypomethylating agents: azacitidine và decitabine) và ghép tế bào gốc (GTBG)đồng loại ở những người bệnh trẻ Các thử nghiệm lâm sàng với các thuốc HMAcho thấy tỉ lệ đáp ứng khoảng 40% trong nhóm nguy cơ cao với thời gian đáp ứngkéo dài trung bình 9-15 tháng Người bệnh thất bại với các thuốc HMA có tiênlượng xấu, có thời gian sống trung bình là dưới 5 tháng GTBG đồng loại có thểchữa khỏi cho 25-60% số người bệnh tùy thuộc vào nhóm tiên lượng nhưng bị hạnchế vì người bệnh khi chẩn đoán thường lớn tuổi và nguồn người cho tế bào gốccòn hạn chế [2]

Trước năm 2006, người bệnh MDS chủ yếu được điều trị triệu chứng như: truyềnchế phẩm máu, điều trị nhiễm trùng, điều trị nâng đỡ tổng trạng Decitabine đãđược sử dụng tại Việt Nam từ năm 2008 và từ năm 2019 các thuốc HMA đặc biệtdecitabine tại Việt Nam đã được sử dụng phổ biến trên lâm sàng Ở nước ngoài đã

có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của nhóm các thuốc HMA trong giảm tầnsuất truyền máu, tăng thời gian sống còn, kéo dài thời gian chuyển cấp… Tại Việt

Nam đã có một vài nghiên cứu của các tác giả: Huỳnh Thị Bích Huyền năm 2019 vềphân loại MDS theo phân loại Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 2016, chủ yếu thuộcloại MDS đa dòng (MDS-MLD: MDS with multilineage dysplasia) và chưa đánhgiá hiệu quả điều trị của MDS [3] Năm 2015, tác giả Lại Thị Thanh Thảo đã báocáo 9 người bệnh được điều trị decitabine, với tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn(CR:Complete Response) là 22,2%, nhưng số mẫu nghiên cứu còn hạn chế và chưađánh giá được thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival), sống không tiến triểnbệnh (PFS: Progression-free survival), sống không tiến triển thành AML (AMLFS:Free survival acute myeloid leukemia) [4] Năm 2021, Nguyễn Quang Hảo đã thựchiện can thiệp lâm sàng không đối chứng ở 43 người MDS được điều trị decitabine vớiđáp ứng chung 60,5%, giảm đáng kể tỉ lệ người bệnh phụ thuộc truyền chế phẩm máu,tuy nhiên người bệnh của tác giả Nguyễn Quang Hảo chủ yếu thuộc nhóm nguy cơtrung bình theo hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế được sửa đổi (IPSS-R:Revised International Prognostic Scoring System), tỉ lệ người bệnh thuộc nhóm nguy

cơ cao, rất cao còn thấp và tác giả chưa đánh giá PFS, AMLFS [5]

Hiện tại với điều kiện chăm sóc nâng đỡ hóa trị liệu tốt hơn, số lượng người bệnhđược chẩn đoán MDS và điều trị với các thuốc HMA nhiều hơn Nhóm thuốcHMA đã được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA: Food andDrug Administration) công nhận năm 2006 [69], đưa vào các hướng dẫn điều trịMDS của thế giới, cũng như phác đồ của BV TMHH vào năm 2019 Các xétnghiệm sinh học phân tử (SHPT) cũng được sử dụng nhiều hơn trong chẩn đoán,tiên lượng bệnh Nên để đánh giá chính xác hơn đặc điểm lâm sàng, sinh học vàhiệu quả của decitabine trong điều trị MDS, đặc biệt trên đối tượng nguy cơ cao vàrất cao, chúng tôi thực hiện đề tài: “Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và bước đầuđánh giá hiệu quả điều trị của decitabine trên bệnh nhân loạn sản tủy tại bệnh việntruyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh”, với mục tiêu nghiên cứu như sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, tế bào học, SHPT, phân nhóm tiên lượng bệnh theoIPSS-R, WPSS

2 Đánh giá đáp ứng điều trị theo IWG 2006 và xác định thời gian sống còn (OS,PFS, AMLFS) sau 6 tháng và 1 năm.

3 Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ và độc tính của decitabine

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tóm tắt về MDS

MDS thường xảy ra phổ biến ở người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ chính xác chưa đượcxác định rõ ràng Bệnh có khả năng tiến triển dần và có thể bị kết thúc bằng mộttình trạng chuyển cấp ở 20% người bệnh nên trước đây được gọi là tiền leukemia[62] Khi chuyển thành bệnh bạch cầu cấp, có xu hướng kháng với điều trị bạch cầu

cấp thông thường Tỉ lệ sống tăng trong những năm gần đây vì cải thiện được việc

chăm sóc nâng đỡ, phân tầng nguy cơ tối ưu và điều trị các thuốc HMA (azacitadine

và decitabine) phù hợp Hầu hết MDS là nguyên phát, chỉ có phần nhỏ là MDS thứphát Phân loại chẩn đoán cần có sự phối hơp của biểu hiện lâm sàng, tế bào học và

di truyền học phân tử Kết cục phụ thuộc vào biểu hiện lâm sàng, huyết đồ, hình ảnhtủy và bất thường di truyền học tế bào và phân tử Điều trị bao gồm: nâng đỡ, truyềnchế phẩm máu, bổ sung erythropoietin (EPO: epoetin alfa hay darbepoetin alfa)nhóm các HMA (azacitidine và decitabine), lenalidomid, ATG ± cyclosporin và dịGTBG tạo máu ở người bệnh thuộc nhóm nguy cơ cao, tái phát, kháng trị, trẻ tuổi,

có nguồn tế bào gốc

1.2 Định nghĩa MDS

MDS là một nhóm tân sinh dòng tế bào tạo máu không đồng nhất bởi sự biệt hoábất thường, rối loạn hình thái tế bào, giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu và tăngnguy cơ tiến triển thành AML[62]

1.3 Lịch sử về MDS

Chẩn đoán MDS chủ yếu dựa vào hình thái tế bào từ đó là cơ sở để chúng ta làmcác xét nghiệm SHPT để chuẩn đoán loại trừ và tiên lượng bệnh Tuy nhiên sinhthiết tủy chưa được thực hiện cho đến năm 1920, nên MDS không được mô tả nhưmột hội chứng riêng biệt cho đến nữa đầu của thế kỷ thứ XX

Vào giữa những năm 1920, Di Guglielmo ở Naples nước Ý đã mô tả một nhómcác rối MDS với hình dạng lạ liên quan đến dòng hồng cầu và giảm tế bào máu,cuối cùng một số trường hợp đã tử vong Nhiều năm sau đó, các nhà huyết học đã

mô tả, một nhóm rối loạn sinh tủy không đồng nhất liên quan đến thiếu máu và rốiloạn chức năng hồng cầu được gọi là hội chứng Di Guglielmo là một thuật ngữđược sử dụng thường xuyên và đôi khi vẫn được sử dụng để mô tả bệnh bạch cầucấp dòng hồng cầu (AML-M6) Một số trường hợp hội chứng Di Guglielmo ngàynay được phân loại lại gọi là MDS

Thuật ngữ MDS ngày này, trước kia được gọi là: “thiếu máu kháng trị” vào năm

1930 để mô tả các người bệnh bị thiếu máu không giải thích được do hậu quả củaviệc tủy giảm sản xuất và không đáp ứng với điều trị bằng hematinics: muối sắt vàchất chiết xuất từ gan được tìm thấy bởi Minot và Murphy vào đầu năm 1920 đểchữa bệnh thiếu máu ác tính ở thời điểm đó

Năm 1949, Hamilton-Paterson ở Luân Đôn đã sử dụng thuật ngữ “thiếu máu tiềnleukemia” (preleukaemic anemia) để mô tả các người bệnh bị thiếu máu kháng trị

Năm 1970, Dreyfus đã đề xuất tên gọi là: ”thiếu máu kháng trị với tăng blastdòng tủy” Năm 1976, ông và các đồng nghiệp đã đề xuất sơ bộ phân loại hội chứngnày Dreyfus đã xuất bản một bài báo trong đó: Thiếu máu kháng trị với sự tăng củamyeloblasts đã được lan rộng, nó như bệnh bạch cầu cấp tiềm tàng

Năm 1976, phân loại Pháp-Mĩ-Anh (FAB: French – American – British) ra đời,bệnh bạch cầu cấp được xác định bởi sự hiện diện của ≥ 30 % tế bào blast trong tủy;các báo cáo ban đầu cũng bao gồm hai hội chứng tiền leukemia (preleukemia) nênđược phân biệt với bệnh bạch cầu cấp, thiếu máu kháng trị có tăng blast (refractoryanemia with excess blasts: RAEB) và bệnh bạch cầu mạn dòng tủy mono (chronicmyelomonocytic leukemia: CMML), được xác định bởi > 1 K/μL bạch cầu đơnnhân trong máu Bởi vì hầu hết người bệnh bị tiền bệnh bạch cầu không tiếp tụcphát triển thành bệnh bạch cầu, nhóm FAB đề xuất thuật ngữ hội chứng rối loạn

tăng sinh tủy (dysmyelopoietic syndrome) như là một thuật ngữ thay thế cho bệnhtiền leukemia.

Một vài năm sau đó, hội chứng rối loạn tăng sinh tủy của người Hồi giáo đã đượcsửa đổi thành MDS theo người Viking và vẫn được sử dụng cho đến ngày nay

Phân loại FAB năm 1976 chỉ bao gồm hai phân nhóm hội chứng rối loạn tăngsinh tủy, nhưng năm 1982, FAB đã đề xuất một phân loại MDS cụ thể dựa trên 4yếu tố sau: (1) Tỉ lệ phần trăm của tế bào blast và đặc điểm hình thái trong máungoại vi và trong tủy xương (2) Nguyên bào sắt vòng nhẫn (3) Số lượng tế bàomono trong máu ngoại vi (4) Thể Auer rods

FAB đã chia làm 5 loại MDS bao gồm: thiếu máu kháng trị (refractory anemia:RA), thiếu máu kháng trị với nguyên bào sắt vòng nhẫn (refractory anemia withring sideroblast: RARS), RAEB (được xác định bởi 5 - 19% blast tủy), thiếu máukháng trị với tăng blast biến đổi (RAEB-t, được xác định bằng 20-29% blast trongtủy) và CMML Những giới hạn trong phân loại FAB 1982, đã chứng minh tầm ảnhhưởng và là cơ sở của các phân loại tiếp theo của MDS và các rối loạn liên quan củaWHO [60] Sau đó WHO đã đề xuất phân loại mới cho MDS vào năm 2008 và cóchỉnh sửa 2016, dựa trên thông số mô tả đặc điểm sinh học của bệnh như số lượng

tế bào máu ngoại vi, đặc điểm loạn sinh dòng, và bất thường di truyền tế bào Phânloại gần nhất của WHO vào 2016 mang đến định nghĩa mới hơn từ đó mang đến giátrị tiên lượng về thời gian tiến triển và thời gian sống còn của bệnh

1.4 Dịch tễ của MDS

MDS có thể gặp ở mọi tuổi, nhưng tần suất tăng theo tuổi, đặc biệt tăng lên cấp

số nhân từ sau 40 tuổi Tần suất mắc chung của dân số là 4,5 trên 100.000 người/năm Hiếm gặp ở trẻ em/trẻ vị thanh niên và người lớn trẻ hơn 40 tuổi tần suất 0,1trên 100.000 người/năm Tần suất mắc bệnh tăng lên đến 26,6 trên 100.000 người ở

độ tuổi 70-79 tuổi, 55,4 trên 100.000 người ở độ tuổi ≥ 80 tuổi [62], [83] Theothống kê của Mỹ năm 2012 ước tính có khoảng > 10.000 người mới mắc MDS ởHoa Kỳ hàng năm và có 60.000 người bệnh với MDS đang sống tại Mỹ Theo thống

kê ở Mỹ, từ năm 2003-2008, tần suất mắc MDS là 4,4 đến 4,6 trên 100.000 người,năm 2010 tần suất 5,6 và năm 2015 là 4,1 trên 100.000 người [73] Tỉ lệ này tăngtheo tuổi với tần suất 7,1 trên 100.000 người ở tuổi 60-69, tăng lên thành 35,5 trên100.000 người ≥ 80 tuổi Tuổi trung bình được chẩn đoán ở Mỹ là 76 tuổi, với tỉ lệ86,4% người bệnh ≥ 60 tuổi, và hơn một nữa người bệnh ≥ 75 tuổi [107] Tại NhậtBản năm 2008 tần suất ở nam là 3,2 trên 100.000 người, ở nữ là 2,5 trên 100.000người [22] Tuổi trung bình chẩn đoán MDS là 70-74 tuổi [83].

Tần suất mắc bệnh ở nam nhiều gấp 1,5 lần nữ, gặp nhiều hơn ở người da trắng[62], [73]

Hình 1.1: Tỉ lệ mắc MDS theo tuổi, giới [58]

Hình 1.2: Sơ đồ tạo máu trong tuỷ xương [26]

Chú thích: HSC (hematopoietic stem cell: tế bào gốc tạo máu); MPP (multipotent progenitors: đầu dòng đa năng); CLP (common lymphoid progenitors: đầu dòng lympho chung); NK (natural killer cell: tế bào diệt tự nhiên); T (T cell: tế bào lympho T); B (B cell: tế bào lympho B); CMP (common myeloid progenitors: đầu dòng tủy chung); GMP (granulocyte macrophage progenitor: đầu dòng đại thực 3 bào bạch cầu hạt); MDP (macrophage dendritic cell progenitor: đầu dòng tế bào tua đại thực bào); DC (dendritic cells: tế bào tua); mono (monocyte: tế bào mono);

Mϕ (macrophage: đại thực bào); MEP (megakaryocyte erythrocyte progenitor: đầu dòng hồng cầu mẫu tiểu cầu); MK (megakaryocyte: mẫu tiểu cầu); EB (erythroblast: nguyên hồng cầu); Retic (reticulocyte: tế bào lưới); RBC (red blood cell: hồng cầu).

MDS được hình thành do sự tân sinh theo dòng của các tế bào tạo máu đa năng

bị đột biến [28], [81], [101], [104] Nguyên nhân chính xác của các đột biến làkhông rõ đối với hầu hết các người bệnh, nhưng trong một số trường hợp có liênquan đến phơi nhiễm với hóa trị liệu gây độc tế bào và/hoặc bức xạ ion hóa (MDS

liên quan đến trị liệu) hoặc độc tố môi trường (ví dụ, thuốc lá, benzen) [63], [67].Nhìn chung, phần lớn các đột biến bao gồm các thay thế từ nucleotid C bằngnucleotid T, với sự khử tự nhiên của cytosine, điều này xảy ra trong các tế bào gốctạo máu và giải thích một phần sự liên quan của MDS với sự lớn tuổi [102] Cáctrường hiếm gặp như: bất thường di truyền (ví dụ: hội chứng Down, hội chứngBloom, rối loạn vận động bẩm sinh và các bệnh lý telomere khác, hội chứngShwachman-Diamond, chứng thất điều-giãn mạch) hoặc các bệnh lý huyết học khác(ví dụ: Tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH), giảm tế bào bạch cầu hạt (BCH)bẩm sinh) dẫn tới phát triển thành MDS [75] MDS gia đình đã được báo cáo liênquan đến đột biến mầm: RUNX1, ANKRD26, CEBPA, DDX41, ETV6, TERC,TERT, SRP72 và GATA2 Trước đây các trường hợp này được coi là hiếm gặp, tuynhiên gần đây, việc tiếp cận nhiều hơn với các xét nghiệm giải trình tự của các độtbiến MDS giúp tăng khả năng xác định các trường hợp có đột biến mầm tiềm ẩn.

Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ hình thành MDS [68]

U tế bào mầm (rối loạn phát triển phôi)

Giảm BCH bẩm sinh (hội chứng Kostmann's hoặc Shwachman-Diamond)

Thiếu sót sửa chữa ADN

- Bệnh thiếu máu Fanconi

Phơi nhiễm với tác nhân gây đột biến:

- Độc tính của điều trị:

+ Alkyl hóa+ Tác nhân ức chế Topoisomerase II+ Bức xạ gamma

+ Ghép tế bào tạo máu

- Môi trường, nghề nghiệp (ví dụ, tiếp xúc với benzen)

7 hoặc mất nhánh dài NST số 7 là những bất thường NST thường gặp nhất trongMDS Những dạng mất đoạn NST khác trong MDS bao gồm del(20q), del(17q) vàdel(11q) [2]

Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh của MDS [7]

Tấn công miễn dịch

Tiếp xúc vi môi trường

Tuổi Xạ trị và hóa trị

Thay đổi biểu hiện ngoài gen Đột biến gen

Thay đổi vi môi trường

(suy chức năng nguyên

tạo cốt bào)

Suy chức năng phối hợp

Tăng sự chết tế bào đầu dòng, kém biệt hóa

Sự phát triển dòng

Sự chọn lọc dòng Nguy cơ phát triển thành

AML

Giảm các dòng tế bào máu

MDS tiến

triển

MDS

Tế bào trung mô

AML

1.6 Biểu hiện lâm sàng của MDS

Biểu hiện lâm sàng của MDS thường không đặc hiệu bao gồm những triệu chứngchủ yếu của hội chứng suy tủy do giảm số lượng và/hoặc chất lượng của các dòng tếbào máu Một số ít trường hợp người bệnh có gan, lách, hạch to

1.6.1 Hội chứng suy tủy

Thiếu máu là triệu chứng phổ biến nhất của MDS và nó có thể biểu hiện: mệtmỏi, xanh xao, giảm khả năng gắng sức, đau thắt ngực, chóng mặt…[36], [49], [78].Mệt mỏi là gần như phổ biến và thường mức độ nhiều hơn so với với mức độ thiếumáu [6] Ít phổ biến hơn, các biến chứng liên quan đến giảm bạch cầu (ví dụ, nhiễmtrùng, viêm nướu) hoặc giảm tiểu cầu với hội chứng xuất huyết (ví dụ, dễ bị bầmtím, chảy máu)

Người bệnh MDS có thể bị nhiễm trùng liên quan đến giảm số lượng và rối loạnchức năng BCH (ví dụ, giảm các chất sinh học và khả năng tiêu diệt vi khuẩn) [6].Nhiễm trùng do vi khuẩn chiếm ưu thế, với da là ngõ vào phổ biến nhất Mặc dùnhiễm nấm, virus và mycobacteria có thể xảy ra, nhưng rất hiếm gặp ở người bệnhkhông điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch

Khi thăm khám người bệnh MDS phát hiện các triệu chứng không đặc hiệu như:xanh xao, xuất huyết, loét niêm mạc/viêm nướu hoặc các ổ nhiễm trùng Ngoài ra,các triệu chứng gan to, lách to và hạch to không phổ biến gặp ở 5-10% [61]

Bất thường tự miễn dịch có thể xuất hiện ở 1/4 số người bệnh mắc MDS Phântích một cơ sở dữ liệu lớn so sánh 2471 người bệnh mắc MDS với 42.886 đối tượngđược theo dõi từ dân số Medicare đã báo cáo rằng người bệnh mắc MDS có nhiềukhả năng biểu hiện rối loạn tự miễn hơn (23 so với 14%) [8] Các rối loạn tự miễnphổ biến nhất ở người bệnh mắc MDS là bệnh thấp khớp mạn tính (7%), viêm khớpdạng thấp (6%), thiếu máu ác tính (6%), bệnh vẩy nến (2%) và viêm đa khớp dạngthấp (2%) Các bất thường tự miễn khác bao gồm hội chứng Sweet, viêm màngngoài tim, tràn dịch màng phổi, loét da, viêm mống mắt, viêm cơ, bệnh thần kinhngoại biên và bất sản hồng cầu đơn thuần…

Bệnh hemoglobin H mắc phải (còn gọi là bệnh alpha thalassemia mắc phải) đãđược báo cáo trong <10% các trường hợp mắc MDS [43], [94], [95], [96], [97].Bệnh hemoglobin H mắc phải có liên quan đến phổ các kết quả hình thái học (ví dụ,hồng cầu nhỏ, đa dạng về hình dạng, giảm sắc tố, hemoglobin H-chứa các tế bàohồng cầu) Đột biến (somatic) của ATRX (một gen liên kết X mã hóa protein liênkết với NST) và việc mất các gen alpha globin có liên quan đến sự hiện diện củahemoglobin H [95]

1.7 Chẩn đoán và phân loại MDS

Chẩn đoán MDS được xem xét cẩn thận dựa trên sự kết hợp biểu hiện lâm sàng,

số lượng tế bào máu, bất thường di truyền học tế bào và thời gian của bất thườngcác tế bào máu giảm [83]

1.7.1 Chẩn đoán MDS

MDS nên được xem xét ở bất kỳ người bệnh nào có giảm các dòng tế bào máukhông rõ nguyên nhân hoặc các biểu hiện lâm sàng liên quan như các triệu chứngthiếu máu, nhiễm trùng hoặc xuất huyết

Chẩn đoán MDS được dựa trên: sự giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu và

≥10% ít nhất một dòng tế bào có nhân có hình ảnh loạn sinh, < 20% tế bào blasttrong máu và tủy xương, và/hoặc phát hiện bất thường di truyền tế bào đặc trưng,không có bằng chứng về một nguyên nhân khác của các bất thường này

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán MDS theo WHO 2016 [56], [98]: Giảm một hoặc nhiều các dòng tế bào máu:

- Hemoglobin <10 g / dL (100 g/L);

- Số lượng BCH <1,8 K/µL

- Tiểu cầu <100 K/µL

Bằng chứng hình thái hoặc miễn dịch học của loạn sinh ≥10% tế bào tiền thân

hồng cầu, BCH hoặc megakaryocytes trên xét nghiệm phết máu ngoại biên hoặcxét nghiệm tủy xương

- Không có nguyên nhân khác gây hình ảnh trên

Không có rối loạn huyết học khác (ví dụ: suy tuỷ, lymphoma…)

Loại trừ các nguyên nhân sau:

- HIV hoặc nhiễm virus khác

- Thiếu sắt hoặc đồng, thiếu B12, folate hoặc vitamin khác

- Đang điều trị methotrexate, azathioprine hoặc hoá trị liệu

- Lạm dụng rượu (dùng nhiều trong thời gian dài)

- Những bệnh lý tự miễn (giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP: Immunethrombocytopenia) , hội chứng Evans, hội chứng Felty, SLE…)

- Những rối loạn di truyền (thiếu máu Fanconi, thiếu máu Blackfan, hội chứng Shwachman-Diamond syndrome…)

Diamond-1.7.2 Tiêu chuẩn phân loại theo WHO 2016

Tiêu chuẩn phân loại của WHO sử dụng các tiêu chí sau để phân loại MDS [11]:

- Số dòng loạn sinh

- Tỉ lệ các tế bào blast trong tủy xương và máu ngoại vi

- Bất thường về di truyền học tế bào

Trong phân loại của WHO chỉnh sửa năm 2016 về MDS chủ yếu dựa vào mức độloạn sinh và % của tế bào blast cho phân loại bệnh và việc giảm tế bào máu ngoạibiên ảnh hưởng không nhiều lên phân loại MDS Hơn nữa, việc biểu hiện loạn sinhhình thái nặng của dòng thường không tương ứng với giảm tế bào chuyên biệt trongnhững trường hợp loạn sinh tuỷ Vì lý do này, thuật ngữ cho MDS ở người lớn đãthay đổi là bỏ thuật ngữ “thiếu máu khó chữa’ và “giảm tế bào khó chữa’, thay vào

đó là MDS Những thay đổi chính được đề xuất trong phân loại này là: (1) địnhnghĩa lại MDS có nguyên bào sắt vòng nhẫn bao gồm đặc điểm phân tử, (2) địnhnghĩa lại MDS có del(5q) đơn độc), (3) loại phân nhóm CMML ra khỏi MDS, (4)Thiếu máu kiệt sản có nguyên bào sắt vòng nhẫn kèm tăng tiểu cầu (RARS-T) đượcxem như một phân loại riêng biệt trong nhóm MDS/MPN Ngoài ra WHO cũng đềxuất ngưỡng giá trị của giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi (định nghĩa là nồng độ Hb

< 10 g/dl, số lượng tiểu cầu < 100 K/µL; số lượng BCH < 1,8 K/µL) trong chẩnđoán MDS

Phân loại MDS theo WHO 2016 [11] :

 MDS với loạn sinh đơn dòng (MDS-SLD)

 MDS với nguyên bào sắt vòng nhẫn (MDS-RS)

- MDS-RS và loạn sinh đơn dòng (MDS-RS-SLD)

- MSD-RS và loạn sinh đa dòng (MDS-RS-MLD)

 MDS với loạn sinh đa dòng (MDS-MLD)

 MDS với tăng tế bào non (MDS-EB)

 MDS với del(5q) đơn lẻ

 MDS không thể phân loại (MDS-U)

Bảng phân loại MDS chỉnh sửa theo WHO 2016 (Xem PHỤ LỤC 4)

Bảng 1.3: Bất thường về di truyền trong MDS theo WHO 2016 Bất thường không

Bảng 1.4: Các xét nghiệm ban đầu chẩn đoán MDS [83]

Xét nghiệm thiết lập chẩn đoán

Công thức máu# Chẩn đoán, phân loại và tiên lượngXét nghiệm tế bào học tủy xương Chẩn đoán, chẩn đoán loại trừ, phân loại

Di truyền phân tử Chẩn đoán, điều trị, tiên lượng

Các xét nghiệm/ phương pháp bổ sung thêm lúc chẩn đoán

Nhân khẩu học và tiền căn bệnh lý b Nguy cơ ban đầu

Triệu chứng, bệnh lý kèm theo Điều trị, tiên lượng

Sinh hóa máu, đông máu c Nguy cơ ban đầu

Sắt, transferrin, acid folat, B12 Chẩn đoán loại trừ

Viêm gan B, C, HIV, EBV, VZV,

nhóm máu

Chẩn đoán, tác dụng phụ

X quang ngực, ECG, siêu âm tim Chẩn đoán, tác dụng phụ

Khi có chỉ định ghép: Kháng nguyên

bạch cầu của người (HLA: Human

Leucocyte Antigen) type (A,B,C DR,

DQ)

Điều trị

Chú thích:

a: Thực hiện ở người bệnh không lấy được mẫu tủy hay trong trường hợp không rõ

ràng, giúp chẩn đoán phân biệt với các loại MPN, hoặc chẩn đoán MDS trên nền suy tủy xương, chẩn đoán phân biệt với xơ tủy gặp ở 5-10%, lúc đó chẩn đoán MDS không được chấp nhận, người bệnh thường giảm nặng các dòng các tế bào máu và giảm thời gian sống còn [83]

b: Chủng tộc, tiền căn gia đình, phơi nhiễm với các chất độc trước đó, điều trị

bệnh lý ác tính, tiền căn hút thuốc lá.

c: Sinh hóa: Natri, Kali, Calcium, Alanine aminotransferase (ALT), Lactate

dehydrogenase, Phosphate, Creatinine, Aspartate aminotransferase (AST), Bilirubin, và uric acid Đông máu: prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), activated partial thromboplastin time (aPTT).

d: Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ

# MDS có các triệu chứng: thiếu máu 85% người bệnh, thiếu là thiếu máu hồng cầu to, không tăng hồng cầu lưới Hình dạng hồng cầu bất thường: hình oval, elip, giọt nước, hình cầu, hồng cầu phân mảnh… 50% có giảm bạch cầu, thường giảm BCH Tình trạng tăng số lượng và tỉ lệ monocyte cũng thường hay gặp Hình dạng

và kích thước bạch cầu biến đổi bất thường, nhiễm sắc chất đậm, nhân một hoặc hai thùy … 25-50% người bệnh có giảm tiểu cầu lúc chẩn đoán Tiểu cầu có thể to, giảm hạt…

1.7.3 Một số hình ảnh tế bào học MDS

Hình ảnh tế bào loạn sinh trên phết máu ngoại biên và tuỷ đồ rất đa dạng, vànhiều mức độ, thay đổi từng trường hợp Chẩn đoán loạn sinh khi có một trong sốcác dấu hiệu sau:

Bảng 1.5: Những hình thái tế bào loạn sinh trong máu và tuỷ xương [9]

Hồng

cầu

Macrocyte (Macrocyte)

Đa hình kích thước – hình dạng(Aniso-pokilocytosis)

Hình ảnh 2 hình thái (Dimorphicpicture)

Đa sắc (Polychromasia)Hiện diện normoblastGiảm hồng cầu lưới

Tăng sinh dòng hồng cầu

Đa nhânPhân tán nhiễm sắc chất bấtthường (dyskaryorrhexis)Blast khổng lồ (megaoblast)

Có không bào trong bào tương(cytoplasmic vacuoles)

Thể Howel-JollyRing sideroblast

BCH

BCH giảm hạtNeutrophil đơn nhân hoặc 2 thuỳ(TB Pelger)

Neutrophil chia nhiều thuỳ/ múi

Tế bào đơn nhân có nhân chia nhiềuthuỳ hoặc nhân kéo dài

Tiền monocyte có hạt azurphil mịn

Tế bào đầu dòng tuỷ giảm hạtTăng promonocyte

MicromegakaryocytesMegakaryocyte lớn với đơnnhân tròn hoặc oval

Megakaryocyte lớn với đa nhântròn

Megakaryoblast

Hình 1.4: Hình ảnh tế bào loạn sinh trên lam máu và lam tủy[59]

Chú thích: lam máu (A-H), lam tủy (I-L) A-Hồng đa kích thước, đa dạng, nhược sắc, đa sắc, bình thường, có vài mảnh vỡ B–Đa kích thước, đa hình dạng (hình oval, hình elip, vài mảnh vỡ), sắc thay đổi C–Hồng cầu đa kích thước, hồng cầu khổng lồ, hồng cầu nhỏ, đa hình dạng D–Hồng cầu đa kích thước, đa hình dạng (hình oval, elip, giọt nước), neutrophil ít chia thùy và giảm hạt E–Hồng cầu đa kích thước (kích thước nhỏ, kích thước lớn), đa hình dạng (hình oval, hình elip), neutrophil nhân chia 2 thùy dạng Pelger-Hüet F–Hồng cầu thay đổi kích thước nhẹ, neutrophil bất thường với nhân vòng nhẫn G–Hồng cầu sắc thay đổi, hình miệng, neutrophil với nhân bất thường (tăng thùy, tăng bắt màu nhuộm), nhân neutrophil bên trái kéo dài như bắt cầu H–Tiểu cầu bất thường, có 2 tiểu cầu khổng lồ với bào tương kéo dài và hạt ở trung tâm bất thường, hồng cầu đa kích

thước, đa hình dạng, sắc thay đổi I–Mấu tiểu cầu có nhân 3 thùy, nguyên hồng cầu khổng lồ J–Nhuộm xanh Prussian (Perls), có hiện diện ring sideroblast, tăng hồng cầu với nguyên hồng cầu khổng lồ K-Nhuộm Perls, ring sideroblast L–Mẫu tiểu cầu có nhân 3 thùy.

1.7.4 Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán MDS thường phức tạp, khó khăn, đặc biệt là các hình ảnh loạn sinh làtrọng tâm của chẩn đoán, nhưng đòi hỏi phải có bác sĩ về tế bào học có nhiều nămkinh nghiệm để tăng tỉ lệ tin cậy của chẩn đoán và có thể nhiều trường hợp không rõràng cần phân biệt với các bệnh lý khác Ngay cả khi hình ảnh tế bào loạn sinh rõràng, cũng không phải là bằng chứng rõ ràng của một rối loạn ác tính Chẩn đoánphân biệt cũng bao gồm các nguyên nhân không phải ác tính như: thiếu hụt dinhdưỡng, phơi nhiễm độc hại và thuốc Phân biệt MDS với các nguyên nhân khác đòihỏi phải có kết quả hình thái tương quan với biểu hiện lâm sàng, tiền căn phơinhiễm và tiền căn gia đình đồng thời xác nhận chẩn đoán bằng xét nghiệm (ví dụ,xét nghiệm vitamin, độc tố và huyết thanh học), xét nghiệm tế bào học và SHPT.Đồng thời cần phân biệt các nguyên nhân ác tính khác

- Thiếu dinh dưỡng: Thiếu vitamin B12, axit folic, đồng, hoặc thừa kẽm (có thể

do sự hấp thụ đồng bị suy giảm do thừa kẽm) nên được loại trừ bằng đánh giálâm sàng và xét nghiệm

- Phơi nhiễm độc chất: kim loại nặng (như asen, chì, kẽm) và rượu lượng nhiềunên được loại trừ bằng tiền sử lâm sàng và các xét nghiệm

- Thuốc và tác nhân sinh học: Một số thuốc và tác nhân sinh học liên quan đếnchứng loạn sản bao gồm các tác nhân hóa trị liệu khác nhau, cotrimoxazole,tacrolimus hoặc mycophenolate mofetil, valproic acid, ganciclovir,alemtuzumab, …[12], [40], [90], [99] Có thể thấy hình ảnh loạn sinh cả badòng khi kiểm tra tủy xương và có thể đi kèm hồng cầu to, giảm BCH và tiểucầu (PLT) Trong hầu hết các trường hợp, những thay đổi loạn sinh có thể hồi

phục trong một vài tuần sau khi giảm hoặc ngừng sử dụng thuốc Kiểm tra lạitủy xương có thể cần thiết để xác định.

- Nhiễm trùng: nhiễm HIV có liên quan đến loạn sinh tế bào máu và thay đổi sốlượng tế bào máu MDS ở những người nhiễm HIV có thể do thuốc, nhiễmtrùng cơ hội và/hoặc ảnh hưởng trực tiếp của HIV lên các tế gốc tạo máu MDS

ở những người nhiễm HIV có nhiều khả năng có di truyền học tế bào phức tạp(bao gồm monosomy 7 và del(7q)) và có liên quan đến thời gian OS thấp hơn sovới người bệnh không nhiễm HIV [42] Parvovirus B19 có thể liên quan đếngiảm PLT, giảm hồng cầu và tiền nguyên hồng cầu

- Rối loạn bẩm sinh: thiếu máu Fanconi, thiếu máu Diamond-Blackfan, hộichứng Shwachman-Diamond thường loạn sản dòng hồng cầu đơn độc [56]

- Thiếu máu nguyên bào sắt (Anemias Sideroblastic): bao gồm các rối loạn tăngsinh hồng cầu mắc phải và di truyền do các bất thường về tổng hợp heme vàchức năng của ty thể Phát hiện các nguyên bào sắt vòng nhẫn đòi hỏi phải loạitrừ các nguyên nhân khác gây thiếu máu nguyên bào sắt mắc phải (ví dụ, thiếuđồng, thuốc, nguyên rượu…) Phụ nữ nên được xem xét chẩn đoán thiếu máunguyên bào sắt được liên kết X (X-linked sideroblastic anemia: XLSA) bệnh cóthể xuất hiện ở tuổi trưởng thành với các đặc điểm bệnh học không thể phânbiệt được với MDS có nguyên bào sắt vòng nhẫn

- Xơ tủy xương từ nhẹ đến trung bình thường gặp ở người bệnh MDS và một tỉ lệnhỏ có biểu hiện xơ tủy rõ rệt tương tự như ở bệnh xơ tủy nguyên phát (PMF)

Cả hai tình trạng đều liên quan đến giảm các dòng tế bào máu, nhưng MDS cóthể được phân biệt với PMF bằng sự hiện diện của loạn sản nhiều hơn, bấtthường NST đặc trưng, thường không có lách to và không có đột biến đặc trưngcho PMF và các bệnh lý tăng sinh tủy khác Các đột biến JAK2, CALR hoặcMPL hiện diện ở > 90% người bệnh PMF, trong khi đột biến JAK2 được tìmthấy trong MDS chỉ 5% các trường hợp [93]

- AML: Sự phân biệt giữa MDS và AML dựa trên tỉ lệ blast và/hoặc sự hiện diệncủa một số đột biến chẩn đoán AML bất kể số lượng blast [11]:

sẽ tiếp tục tăng, ngược lại tỉ lệ blast sẽ duy trì tương đối ổn định trong MDS.

1.8 Các yếu tố tiên lƣợng.

Có nhiều hệ thống tiên lượng khác nhau trong MDS Các đặc điểm SHPT ngàycàng đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh Hiện tại hệ thống tiên lượngloạn sinh tuỷ của WHO chưa được cập nhật theo phân loại 2016, hướng dẫn củaNCCN (phiên bản 3.2021) vẫn đề nghị sử dụng theo phân loại WHO 2008 Cả 3thang điểm tiên lượng theo WHO (WPSS), IPSS, IPSS-R đều được NCCN khuyếncáo sử dụng, tuy nhiên theo NCCN (phiên bản 3.2021) IPSS hoặc IPSS-R nên được

sử dụng khi bắt đầu lên kế hoạch chuẩn bị lựa chọn phương án điều trị cho ngườibệnh, bởi vì chúng cung cấp được yếu tố nguy cơ nền của người bệnh Thêm vào

đó, các yếu tố như tuổi, tình trạng hoạt động và các bệnh lý đi kèm là các yếu tốquyết định quan trọng vì chúng có ảnh hưởng đến khả năng chịu đựng điều trị hóatrị tích cực Thang điểm WPSS có thể dùng để đánh giá ở nhiều thời điểm khácnhau trong suốt quá trình bệnh của MDS [83]

1.8.1 Hệ thống tiên lƣợng

Tiên lượng MDS có giá trị rất quan trọng quyết định điều trị và lựa chọn phương

án điều trị: có 2 hệ thống tiên lượng có giá trị nhất tiên lượng MDS là:

- Tiên lượng theo WHO 2008 dựa trên: bảng tiên lượng WPSS phân loạiMDS theo WHO 2008; bất thường về NST và mức độ thiếu máu [83](PHỤ LỤC 5)

- Để đánh giá tiên lượng đầy đủ hơn, với sự chi tiết hơn của các yếu tố ditruyền tế bào theo CCSS và số lượng các tế bào máu, hệ thống tiên lượng

IPSS bổ sung và cập nhật năm 2012 được gọi là IPSS-R Đây được coi là

hệ thống tiên lượng đáng tin cậy nhất [83] (PHỤ LỤC 5)

Cả 2 hệ thống tiên lượng này đều chia MDS thành 5 nhóm nguy cơ như sau:

- Nguy cơ rất thấp

- Nguy cơ thấp

- Nguy cơ trung bình

- Nguy cơ cao

- Nguy cơ rất cao

1.8.1 Yếu tố liên quan đến người bệnh và tiên lượng

Ngoài những tiêu chuẩn tiên lượng bệnh ở trên, người bệnh MDS thường là dân

số lớn tuổi nên việc điều trị sẽ khó khăn hơn và khoảng 50% người bệnh có mộthoặc nhiều bệnh lý kèm theo trong đó bệnh lý tim mạch và đái tháo đường là chủyếu Nên phải vừa kết hợp điều trị MDS và điều trị các bệnh lý kèm theo [83]

Một số yếu tố khác liên quan đến tiên lượng xấu:

- Đột biến mất 1 gen ức chế khối u TP53: liên quan đến những thay đổi NSTphức tạp, xu hướng gia tăng tiến triển thành AML, giảm đáp ứng với hóa trị

và OS ngắn hơn [13], [23], [41], [48], [65]

- Tăng Ferritin > 1000 ng/L [33], MDS liên quan đến điều trị hóa trị liệu

- Những yếu tố khác như: lớn tuổi, tình trạng hoạt động kém, số lượng bạchcầu > 20 K/µL, tăng bạch cầu ái toan (> 0,35 K/µL), basophil (> 0,25K/µL), số lượng tế bào lympho < 1,2K/µL, mức độ nặng của thiếu máu,giảm tiểu cầu nặng hoặc rất nặng (< 30 K/µL), phụ thuộc truyền máu, độtbiến gen khác: DNMT3A, FLT3, EZH2, ETV6, EZH2 … [24], [34], [37],[45], [47]

1.8.2 Một số đột biến gen thường gặp trong MDS và ý nghĩa tiên lượng

Ngày nay người ta tìm thấy hơn 100 đột biến gen của MDS, trong đó có một sốđột biến gen tiêu biểu thường gặp có giá trị tiên lượng Đột biến gen tiên lượng tốt

như SF3B1, tiên lượng xấu như: DNMT3A, EZH2, ASXL1, TP53, SRSF2,RUNX1 Đột biến TET2 và DNMT3A được cho là có đáp ứng tốt với điều trị nhómthuốc HMA [2], [10], [18], [19], [20], [41], [49], [50], [63], [91].

Bảng 1.6: Đột biến gen thường gặp trong MDS và tiên lượng[2]

với điều trịHMA

DNMT3A Methyl hóa DNA, methyl

hóa histone và ức chế phiênmã

10 Xấu- Đáp ứng

tốt với điều trịHMA

EZH2 Methyl hóa histone và ức chế

phiên mã

TP53 Điều hòa chu trình tế bào, ức

chế khối u

IDH1/IDH2 Chuyển isocitrat thành a-ketoglutarate, điều hòa TET2 5 Xấu

- MDS là một bệnh không đồng nhất với một số nhóm người bệnh nhất định cóthể sống một thập kỷ hoặc hơn nếu chỉ chăm sóc hỗ trợ.

- Ngoại trừ phương pháp GTBG, MDS không thể được chữa khỏi bằng các lựachọn điều trị khác

- Mục tiêu chính của trị liệu đối với hầu hết người bệnh MDS, đặc biệt là nhữngngười bệnh có nguy cơ thấp là kiểm soát triệu chứng, cải thiện chất lượngcuộc sống, đồng thời giảm thiểu độc tính của trị liệu Đối với những ngườibệnh không có triệu chứng và những người có chất lượng cuộc sống tốt, việcđiều trị sẽ chỉ làm tăng chi phí và độc tính tiềm ẩn

- Không có bằng chứng cho thấy việc điều trị những người bệnh không có triệuchứng, có nguy cơ thấp giúp cải thiện OS Trong hầu hết trường hợp có thểđược điều trị ở những người bệnh có nguy cơ cao khi chẩn đoán Do tiênlượng xấu và sự sẵn có của thuốc (azacitidine, decitabine) đã được chỉ ra trongmột số thử nghiệm ngẫu nhiên, tiến cứu để kéo dài thời gian sống thêm

Chỉ định bắt đầu điều trị cho người bệnh chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng

và yếu tố tiên lượng Chỉ định điều trị ngay lập tức cho những người bệnh:

- Có các biến chứng sau liên quan đến bệnh:

+ Thiếu máu có triệu chứng+ Giảm tiểu cầu có triệu chứng xuất huyết+ Nhiễm trùng tái phát trong bối cảnh giảm BCH nặng (< 0,5 K/µL)

- Hoặc đối với những người bệnh MDS nhóm nguy cơ cao

1.9.3 Điều trị đặc hiệu

Để dễ dàng thực hành trên lâm sàng, khuyến cáo NCCN phiên bản 3.2021[83],chia người bệnh MDS thành 2 nhóm nguy cơ:

- Nhóm người bệnh nguy cơ thấp bao gồm: nguy cơ rất thấp, nguy cơ thấp

và nguy cơ trung bình* IPSS-R; nguy cơ rất thấp, nguy cơ thấp và nguy cơtrung bình WPSS

- Nhóm người bệnh nguy cơ cao bao gồm: nguy cơ trung bình*, cao và rấtcao IPSS-R; nguy cơ cao và rất cao WPSS

Chú thích: *: nguy cơ trung bình IPSS-R được xếp vào nhóm nguy cơ cao haythấp phụ thuộc các yếu tố tiên lượng thêm vào như: tuổi, mức độ Ferritin huyếtthanh, mức độ LDH, và điểm số nếu ≤ 3,5 xếp nguy cơ thấp, > 3,5 xếp vào nguy cơcao Hơn nữa khi người bệnh thuộc nguy cơ trung bình IPSS-R, không đáp ứng điềutrị theo nhóm người bệnh nguy cơ thấp thì nên được GTBG và điều trị như nhómMDS nguy cơ cao

1.9.3.1 Điều trị MDS nhóm người bệnh nguy cơ thấp

Xét người bệnh có giảm các dòng tế bào máu hoặc tăng blast:

a) Có triệu chứng thiếu máu

- Bất thường del(5q) ± đột biến khác (ngoại trừ đột biên liên quan NST số 7):Lenalidomide

- Không bất thường del(5q) ± đột biến khác*:

+ EPO ≤ 500 mU/ml: Epoetin alfa hay darbepoetin alfa ± G-CSF, nếu khôngđáp ứng thì dùng ATG+ Cyclosporin A trong các trường hợp: người bệnhdưới 60 tuổi, tủy nghèo, HLA-DR 15 (+), PNH

+ EPO ≥ 500 mU/ml: dùng ATG+ Cyclosporin A trong các trường hợp:người bệnh dưới 60 tuổi, tủy nghèo, HLA-DR 15 (+), PNH; các trường hợpkhác thì dùng azacitidine/decitabine; cân nhắc dị ghép cho nhóm nguy cơtrung bình 1 trong trường hợp không đáp ứng

Chú thích *: người bệnh có nguyên bào sắt vòng nhẫn ≥ 15% (hoặc có nguyênbào sắt vòng nhẫn ≥ 5% với đột biến SF3B1) hoặc nguyên bào sắt vòng nhẫn <15%( hoặc nguyên bào sắt vòng nhẫn < 5% và không có đôt biến SF3B1: phải đánh giálại lâm sàng, tiền căn, CTM, phết máu ngoại biên, hồng cầu lưới, tủy đồ + nhuộmsắt, sinh thiết tủy, di truyền học tế bào, định lượng EPO Đồng thời tầm soát hếtnhững nguyên nhân khác Nếu có phải điều trị nguyên nhân gây ra, bổ sung sắt, acidfolate, vitamin B12, truyền máu nếu cần, chăm sóc hỗ trợ Khi loại bỏ nhữngnguyên nhân khác thì xét đến nồng độ EPO như trên.

b) Giảm tiểu cầu hoặc giảm BCH hoặc tăng blast

Dùng azacitidine hoặc decitabine hoặc decitabine đường uống kết hợpcedazuridine hoặc thuốc ức chế miễn dịch (Dùng ATG + Cyclosporin A trong cáctrường hợp: người bệnh dưới 60 tuổi, tủy nghèo: Blast < 5%, HLA-DR 15 (+),PNH; cân nhắc dị ghép) hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng

Khi người bệnh không đáp ứng với các phương án trên (dùng azacitidine hoặcdecitabine nếu trước đó chưa dùng, nếu không đáp ứng thì đưa vào thử nghiệm lâmsàng hoặc cân nhắc GTBG (trung bình IPSS-R, trung bình WPSS với sự giảm nặngcác dòng tế bào máu)

1.9.3.2 Điều trị nhóm người bệnh nguy cơ cao

Xét người bệnh có chỉ định GTBG hay không: dựa vào tuổi, tình trạng hoạt động,các bệnh lý chính kèm theo, tình trạng tâm lý xã hội, sự lựa chọn của người bệnh,nguồn cho tế bào gốc có sẵn

a) Người bệnh có chỉ định ghép

- Dị GTBG hoặc

Dẫn nhập trước ghép bằng azacitidine (ưu tiên hơn) hoặc decitabine đường tĩnhmạch hoặc decitabine đường uống kết hợp cedazuridine hoặc hóa trị liệu liều cao