Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (vcd) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh viện chợ rẫy

Bệnh đa u tủy biểu hiện đặc trưng trên lâm sàngbởi nhiều ổ hủy xương dẫn đến gãy xương bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơquan, bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu thống

kê, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực, khách quan và chƣa từng đƣợccông bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình

Tác giả luận văn

Lê Bảo Ngọc

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN 3

MỤC LỤC 4

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ii

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ vii

DANH MỤC HÌNH viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 BỆNH ĐA U TỦY 4

1.1.1 Lịch sử 4

1.1.2 Định nghĩa 5

1.1.3 Dịch tễ 6

1.1.4 Sinh bệnh học 6

1.1.5 Triệu chứng 8

1.1.6 Chẩn đoán 11

1.1.7 Điều trị 13

1.1.8 Đánh giá đáp ứng sau điều trị 15

1.2 TỔN THƯƠNG THẬN TRONG BỆNH ĐA U TỦY 16

1.2.1 Tổng quan 16

1.2.2 Bệnh sinh 17

1.2.3 Chẩn đoán 21

1.2.4 Điều trị 21

1.2.5 Đánh giá đáp ứng thận với điều trị 22

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 23

1.3.1 Trong nước 23

1.3.2 Ngoài nước 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25

2.1.1 Dân số mục tiêu 25

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 25

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Sơ đồ nghiên cứu 26

2.2.3 Cỡ mẫu 26

2.3 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 27

2.3.1 Nguồn số liệu 27

2.3.2 Xử lý số liệu 27

2.3.3 Định nghĩa các biến số nghiên cứu 28

2.4 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN 41

3.1.1 Giới tính 41

3.1.2 Tuổi 41

3.1.3 Bệnh đồng mắc 42

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN 43

3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN 43

3.3.1 Tỷ lệ tương bào trên tuỷ đồ 43

3.3.2 Công thức máu 44

3.3.3 Sinh hoá 45

3.3.4 Độ lọc cầu thận ước đoán 46

3.3.5 Tổn thương xương 47

3.3.6 Loại M-protein 48

3.3.7 Đặc điểm di truyền học 48

3.3.8 Giai đoạn bệnh 50

3.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 50

3.4.1 Đánh giá đáp ứng sau 4 chu kỳ 50

3.4.2 Đánh giá đáp ứng sau 8 chu kỳ 51

3.5 THỜI GIAN SỐNG CÒN 53

3.5.1 Thời gian sống còn toàn bộ 53

3.5.2 Thời gian sống không tiến triển bệnh 54

3.6 TÁC DỤNG PHỤ 54

3.7 SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM THEO CÁC PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN 55

3.7.1 So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ 55

3.7.2 So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng thận sau 4 chu kỳ 58

3.7.3 So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị 60

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 62

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN 62

4.1.1 Giới tính 62

4.1.2 Tuổi 62

4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN 63

4.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN 64

4.3.1 Tỷ lệ tương bào trên tuỷ đồ 64

4.3.2 Công thức máu 64

4.3.3 Sinh hoá 65

4.3.4 Tổn thương xương 68

4.3.5 Loại M-protein 68

4.3.6 Đặc điểm di truyền học 69

4.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 70

4.4.1 Đánh giá đáp ứng điều trị 70

4.4.2 Đánh giá đáp ứng thận 72

4.5 THỜI GIAN SỐNG CÒN 74

4.6 TÁC DỤNG PHỤ 75

4.7 SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM THEO CÁC PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN 76

KẾT LUẬN 78

KIẾN NGHỊ 79 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ - Ý NGHĨA

eGFR Estimated glomerular filtration rate (Độ lọc cầu thận ƣớc

đoán)FISH Flourescence in situ hybridization (Lai tại chỗ phát huỳnh

quang)

cứu đa u tuỷ quốc tế)

quốc tế)

(Tăng gammaglobulin đơn dòng ý nghĩa không xác định)

MRrenal Minimal response renal (Đáp ứng thận tối thiểu)

thƣ toàn diện quốc gia)

positron)

bệnh)

PRrenal Partial response renal (Đáp ứng thận một phần)

giai đoạn quốc tế sửa đổi)

ngặt)

động)

chuẩn thuật ngữ chung cho các tác dụng bất lợi)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo IMWG 2016 15

Bảng 1.2 Cơ chế suy thận trong bệnh lý dòng tương bào 19

Bảng 1.3 Các giai đoạn bệnh thận mạn 21

Bảng 1.4 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng thận sau điều trị đa u tủy (IMWG) 23

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ theo di truyền tế bào 33

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn 34

Bảng 2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị 34

Bảng 2.4 Đánh giá chức năng thận sau điều trị 36

Bảng 2.5 Tác dụng phụ của điều trị 37

Bảng 2.6 Phác đồ VCD điều trị đa u tuỷ tại bệnh viện Chợ Rẫy 38

Bảng 3.1 Đặc điểm về tỷ lệ tương bào trên tuỷ đồ 43

Bảng 3.2 Đặc điểm về công thức máu 44

Bảng 3.3 Đặc điểm về sinh hoá 45

Bảng 3.4 Đặc điểm về độ lọc cầu thận 46

Bảng 3.5 Bất thường di truyền tế bào 48

Bảng 3.6 Phân nhóm giai đoạn bệnh 50

Bảng 3.7 Đánh giá đáp ứng thận sau 4 chu kỳ 51

Bảng 3.8 Đánh giá đáp ứng thận sau 8 chu kỳ 53

Bảng 3.9 Mức độ tác dụng phụ 55

Bảng 3.10 So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ 56

Bảng 3.11 So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc chẩn đoán theo phân nhóm đáp ứng

thận sau 4 chu kỳ 58

Bảng 4.1 Tuổi trung bình trong các nghiên cứu 63

Bảng 4.2 So sánh đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ với các tác giả khác 70

Bảng 4.3 So sánh đáp ứng thận sau 4 chu kỳ với các tác giả khác 73

Bảng 4.4 So sánh tác dụng phụ với các tác giả khác 76

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 41

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 41

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo bệnh đồng mắc 42

Biểu đồ 3.4 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 43

Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo mức độ thiếu máu 44

Biểu đồ 3.6 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ canxi máu 45

Biểu đồ 3.7 Phân bố bệnh nhân theo độ lọc cầu thận 46

Biểu đồ 3.8 Biểu hiện tổn thương xương 47

Biểu đồ 3.9 Phân bố bệnh nhân theo tổn thương xương 47

Biểu đồ 3.10 Phân bố bệnh nhân theo loại M-protein 48

Biểu đồ 3.11 Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào 49

Biểu đồ 3.12 Đánh giá đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ 50

Biểu đồ 3.13 Đánh giá đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ 51

Biểu đồ 3.14 Đường biểu diễn sống còn toàn bộ 3 năm 53

Biểu đồ 3.15 Đường biểu diễn sống không tiến triển bệnh 36 tháng 54

Biểu đồ 3.16 Tỷ lệ tác dụng phụ 54

Biểu đồ 3.17 So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ 60

Biểu đồ 3.18 So sánh tỷ lệ đáp ứng thận theo đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ 61

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 26

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu 40

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh đa u tủy 7Hình 1.2 Lam tủy hút từ 2 bệnh nhân đa u tủy khác nhau 10Hình 1.3 Cơ chế tổn thương thận trong đa u tủy 18

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy là một bệnh lý ung thư huyết học thường gặp, đặc trưng bởi sự tăng sinh

ác tính dòng tương bào tích lũy trong tủy xương sản xuất globulin miễn dịch đơndòng Bệnh chiếm khoảng 1% các loại ung thư và xấp xỉ 10% các bệnh ác tínhhuyết học [45] Theo thống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa kỳ năm 2020 ước tính cókhoảng 32.270 trường hợp mới được chẩn đoán ở Hoa Kỳ và khoảng 12.830 bệnhnhân tử vong vì căn bệnh này [54] Bệnh đa u tủy biểu hiện đặc trưng trên lâm sàngbởi nhiều ổ hủy xương dẫn đến gãy xương bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơquan, bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh…Những biến chứng này làm suy giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống của bệnhnhân đa u tủy và làm giảm tuổi thọ

Tổn thương thận là một trong những biến chứng phổ biến nhất của bệnh đa u tủy.Hơn 50% bệnh nhân tiến triển đến suy thận trong suốt thời gian bệnh, với 20 – 50%bệnh nhân biểu hiện suy thận tại thời điểm chẩn đoán và hơn 12% bệnh nhân cầnđiều trị thay thế thận [38] Nguyên nhân gây suy thận trong bệnh đa u tủy chủ yếu là

do sự lắng đọng của các protein Bence Jones (các chuỗi nhẹ tự do – Free LightChain) ở ống lượn xa gây nên bệnh thận do trụ (cast nephropathy), ngoài ra còn cócác yếu tố như tổn thương cầu thận, tăng canxi máu, tăng độ nhớt máu, giảm tuầnhoàn thận, tăng acid uric máu [38] Sự xuất hiện của bệnh thận trong đa u tủy là mộtchỉ số tiên lượng kém Thời gian sống trung bình của bệnh nhân suy thận từ trungbình đến nặng là 9 – 13 tháng, trong khi đó là 34 – 36 tháng ở những người có chứcnăng thận bình thường [49] Tỷ lệ sống đặc biệt kém ở những bệnh nhân đa u tủyphải phụ thuộc lọc máu (khoảng 30% sau 1 năm và 10% sau 3 năm) [49] Đáp ứngnhanh và sâu với hóa trị là rất quan trọng để phục hồi chức năng thận

Trước đây, các lựa chọn điều trị bệnh đa u tủy có tổn thương thận bị hạn chế,việc phối hợp thuốc với các tác nhân gây độc tế bào như melphalan ở bệnh nhân suythận có liên quan đến độc tính đáng kể Những bệnh nhân có tổn thương thận nặng

thường bị loại khỏi các thử nghiệm điều trị lâm sàng, do đó bằng chứng cho nhómbệnh nhân này được rút ra từ các phân tích sau phân nhóm hoặc từ các thử nghiệmđược thực hiện trên bệnh nhân đa u tủy tái phát Tuy nhiên, việc điều trị bệnh nhân

đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua với các tác nhân mới hiện làxương sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại Tác động ban đầu đến từ sự rađời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide Nhiều khuyến cáo trên thế giớihiện nay đã lựa chọn phác đồ VCD (bortezomib, cyclophosphamide vàdexamethasone) là phác đồ ưu tiên cho bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năngthận

Hiện nay, tại Việt Nam nói chung và bệnh viện Chợ Rẫy nói riêng đã áp dụngrộng rãi phác đồ VCD trong điều trị bệnh đa u tủy Tuy nhiên, chưa có nghiên cứunào đánh giá đáp ứng điều trị cũng như tỷ lệ cải thiện chức năng thận trên nhómbệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán được điều trị phác đồ VCD

Với những câu hỏi nghiên cứu như sau: (1) Hiệu quả điều trị của phác đồbortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủymới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận? (2) Tỷ lệ cải thiện chức năng thận sauđiều trị phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận?

Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu với tên đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh viện Chợ Rẫy”.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide vàdexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnhviện Chợ Rẫy

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán

có suy giảm chức năng thận.

2 Đánh giá đáp ứng sau điều trị với phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận.

3 Mô tả tác dụng phụ khi điều trị phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH ĐA U TỦY

1.1.1 Lịch sử

Năm 1844, Samuel Solley đã báo cáo trường hợp đa u tủy đầu tiên được ghi chéplại ở Sarah Newbury Vài năm sau đó, William Maclntyre đã mô tả và ghi lại cácthuộc tính về căn bệnh này ở Thomas Alexander McBean Cả Maclntyre và BenceJones đã mô tả đặc điểm nước tiểu ở các bệnh nhân này là khi đun nóng lên, nướctiểu xuất hiện kết tủa “có nguồn gốc động vật” Kết tủa này bị hòa tan bởi acid nitric

và chúng xuất hiện trở lại khi làm lạnh Vì vậy, họ đặt tên cho kết tủa này là proteinBence Jones Maclntyre và Dalrymple cũng đã khám nghiệm tử thi McBean và mô

tả các tổn thương mềm ở xương có dạng gelatin màu đỏ với các tế bào có kíchthước không đều, hình tròn đến bầu dục, có từ 2 đến 3 nhân Tổn thương này xuấtphát từ phần xốp của xương và lan dần ra màng ngoài xương

Năm 1873, Rustizky đã đặt tên cho căn bệnh này là “multiple myeloma” sau khi

mô tả một bệnh nhân tương tự có đa tổn thương ở xương

Năm 1889, giáo sư Otto Kahler đã mô tả một bác sĩ 46 tuổi bị đa u tủy với cácđặc điểm chính của bệnh như đau xương, tiểu albumin, xanh xao, thiếu máu, hoại tửxương Bệnh đa u tủy sau này còn được gọi là bệnh Kahler

Năm 1898, Weber dự đoán tính hữu dụng của tia X trong việc chẩn đoán các tổnthương xương ở bệnh nhân đa u tủy Wright nhấn mạnh rằng đa u tủy xuất phát từcác tương bào bất thường ở tủy xương

Năm 1937, Tiselius đã phát minh ra phương pháp điện di protein huyết thanhgiúp phân tách các thành phần của protein Từ đó đến nay, phương pháp điện di trêngiấy đã được cải tiến thành điện di trên thạch agarose với độ phân giải cao

Kulkel đã đặt ra giả thuyết rằng protein đơn dòng là sản phẩm của tương bào áctình Waldenstrom đã phân biệt tăng gamaglobulin máu đơn dòng và đa đòng

Năm 1928, Geschickter và Copeland đã mô tả loạt ca và nhấn mạnh 6 đặc điểmcủa bệnh: xâm lấn cột sống, gãy xương sườn, protein Bence Jones niệu, đau lưngvới liệt mềm, thiếu máu, bệnh thận mạn.

Năm 1970, Salmon, Durie và Smith đã mô tả phương pháp đánh giá gánh nặngkhối u Năm 1975, họ đã cho ra đời tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn

Về mặt điều trị, trước năm 1950, người ta đã thấy hiệu quả của các thuốcstibidine và urethrane trên bệnh nhân đa u tủy Sau đó, người ta thấy vai trò củacorticosteroid gồm giảm đau nhức xương, điều trị tăng canxi máu, làm tănghemoglobin, giảm nồng độ globulin bất thường trong máu và nước tiểu Tuy nhiên,mãi đến năm 1967, người ta mới nhận thấy vai trò của corticoid liều cao như mộttác nhân chống tăng sinh trong đa u tủy

Bersagel và cộng sự đã thành công khi sử dụng mephalan để điều trị đa u tủy.Hiệu quả tương tự cũng đã được thấy ở cyclophosphamide

Việc điều trị bệnh nhân đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua vớicác tác nhân mới hiện là xương sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại Tácđộng ban đầu đến từ sự ra đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide Vàtrong thập kỷ qua, carfilzomib, pomalidomide, panobinostat, ixazomib, elotuzumab,daratumumab, isatuximab và selinexor đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dượcphẩm (FDA) Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị đa u tủy tái phát và hứa hẹn cải thiện kếtquả điều trị hơn nữa

1.1.2 Định nghĩa

Đa u tủy là một bệnh lý tăng sinh ác tính dòng tương bào tích lũy trong tủyxương sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng, biểu hiện đặc trưng trên lâm sàng bởinhiều ổ hủy xương dẫn đến gãy xương bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ quan,bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh… [2], [3],[42]

1.1.3 Dịch tễ

Bệnh chiếm khoảng 1% các loại ung thư và xấp xỉ 10% các bệnh ác tính huyếthọc [45] Theo thống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa kỳ năm 2020 ước tính cókhoảng 32.270 trường hợp mới được chẩn đoán ở Hoa Kỳ và khoảng 12.830 bệnhnhân tử vong vì căn bệnh này [54] Trên toàn thế giới, mỗi năm có khoảng 160.000

ca mới và 106.000 ca chết mỗi năm [14]

Đa u tủy xảy ra trong tất cả các chủng tộc và tất cả các vị trí địa lý [14] Tỷ lệmắc thay đổi theo dân tộc; tỷ lệ mắc bệnh ở người Mỹ gốc Phi và người da đen ởchâu Phi cao gấp hai đến ba lần ở người da trắng [34] Ngược lại, nguy cơ thấp hơn

ở người châu Á từ Nhật Bản và ở Mexico [61] Đa u tủy cũng thường gặp ở namnhiều hơn nữ (khoảng 1,4: 1) Nguy cơ phát triển đa u tủy tăng theo chỉ số khối cơthể [35]

Đa u tủy là bệnh của người lớn tuổi Bệnh nhân đa u tủy thường được chẩn đoántrong độ tuổi từ 65 đến 74 tuổi, với tuổi trung bình là 69 Chỉ có 10% bệnh nhân trẻhơn 50 tuổi và 2% bệnh nhân trẻ hơn 40 tuổi [10]

Một phần nhỏ trường hợp đa u tủy có tính chất gia đình Nguy cơ phát triển đa utủy cao hơn khoảng 3,7 lần đối với những người có người thân trực hệ thế hệ thứnhất bị bệnh đa u tủy [39]

1.1.4 Sinh bệnh học

Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: hủy và loãng xương, giảm sinh tủy, tăng tươngbào tại tủy xương, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, tăng canxi, giảm chứcnăng thận và/hoặc suy thận

- Thiếu máu: do tăng sinh tương bào chèn ép tạo máu, do tăng bài tiết cáccytokin (IL-6, IL-1, TNF-ab) ức chế tạo máu, do suy thận, do tán huyết nhẹ

- Tổn thương xương thứ phát: do tăng sản xuất các cytokin (Ib, TNF-b, 6), tăng hủy cốt bào, giảm tạo cốt bào

IL Suy thận thứ phát: do protein Bence – Jone lắng đọng ở các tổ chức kế cậncủa thận, do tổn thương cầu thận, do tăng canxi, do tăng độ nhớt máu, giảmtuần hoàn thận, do tăng acid uric máu.

Người ta đã xác định có sự bất thường về gen như: chuyển đoạn nhiễm sắc thể

14, mất đoạn nhiễm sắc thể 13 do tình trạng viêm nhiễm đưa đến Tănggammaglobulin đơn dòng ý nghĩa không xác định (MGUS) Sau đó có sự thay đổi

vi môi trường trong tủy xương như gia tăng tăng sinh mạch, gia tăng tiêu xươngđồng thời với những đột biến gen N-RAS, K-RAS, p16 và những chuyển đoạn thứphát khác dẫn đến bệnh đa u tủy [25]

Tương tác giữa tương bào ác tính và tế bào nền trong tủy xương dẫn đến sản xuấtquá mức cytokines và tăng hoạt hóa hủy cốt bào gây nên tiêu xương: IL-6, IL-11,IL-1b, M-CSF, TNF-a được sản xuất quá mức bởi tế bào nền trong tủy xương.HGF, MIP-1a, MIP-1b, IL-3 và OPN được sản xuất bởi tương bào ác tính RANKLđược sản xuất quá mức bởi vi môi trường tủy xương sẽ kích hoạt hủy cốt bào [25].Cùng với việc làm gia tăng tiêu xương, tương bào ác tính còn ức chế chức năng

và biệt hóa cốt bào thông qua sản sinh ra DKK-1và sFRP-2 [25]

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh đa u tủy

(Nguồn: Nature Reviews Cancer, 2007 [25])

1.1.5 Triệu chứng

1.1.5.1 Lâm sàng

a) Biểu hiện ở xương

- Đau xương (66%): vị trí thường gặp là ở vùng cột sống, chậu hông, lồngngực Đau tăng khi vận động và giảm khi nghỉ ngơi Về sau đau liên tục, cókhi thấy đau theo kiểu rễ thần kinh

- Gãy xương bệnh lý (50%): gãy xương sườn, xương đòn, xương ức; lún và dilệch đốt sống gây gù vẹo cột sống

- U xương (10%): u mềm không đau nổi trên nền xương, đường kính từ 0,5 – 2

cm, thường thấy ở các vị trí như xương sọ, xương bả vai, cột sống Ít thấy ởxương chân tay

b) Biểu hiện ngoài xương

- Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, chán ăn, da xanh, sốt kéo dài

- Thận: tổn thương thận gặp trong 70% trường hợp Triệu chứng suy thận mạn

Vô niệu do globulin tăng nhiều và nhanh trong máu gây bít tắc ống thận

- Máu: Thiếu máu khoảng 60%, xuất huyết do giảm tiểu cầu, do tăng proteinM

- Thần kinh: do các khối u chèn ép trực tiếp hay do các globulin miễn dịch gâytổn thương như chèn ép tủy và rễ thần kinh, tổn thương các dây thần kinh sọnão, viêm đa dây thần kinh, tăng áp lực nội sọ, tổn thương đáy mắt

- Cơn tăng canxi máu: lờ đờ, mệt mỏi, trầm cảm, dễ nhầm lẫn, nôn, rối loạn trigiác, hôn mê

- Các biểu hiện khác: Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì không cógamaglobulin miễn dịch bình thường; gan, lách, hạch to; rối loạn tiêu hóa;thâm nhiễm mờ ở phổi do tương bào; nhiễm amyloid ở một số bộ phận

1.1.5.2 Cận lâm sàng

a) X quang

- Tiêu xương hình hốc, hang: trên xương sọ, xương sườn, xương chậu, cộtsống… Các hốc hình tròn hay bầu dục, ranh giới rõ, kích thước từ vài mmđến vài cm, trông như xương bị rỗng

- Tiêu xương một đoạn hay một phần ở xương dài

- Khi các hốc xương nhỏ và dày đặc tạo nên hình ảnh loãng xương lan tỏa

- Thân các đốt sống biến dạng (lõm, dẹt, hình lưỡi), có thể di lệch gây nên gùvẹo

Ngày nay, các tổn thương xương có thể phát hiện sớm nhờ CT, MRI hoặc CT

PET-b) Huyết đồ

- Thiếu máu do thâm nhiễm, đáp ứng EPO kém vì:

o Sự sản xuất các cytokine (IL-1, TNF-β, Fas ligand, MIP-1α, và tumornecrosis factor–related apoptosis-inducing ligand [TRAIL])

o Tăng độ nhớt máu và suy giảm chức năng thận kèm theo

o IL-6, BMP-2, STAT3, ↑Hepcidin

- Ít khi giảm tiểu cầu lúc chẩn đoán vì IL-6 có hoạt tính thrombopoietic

- Chảy máu: Hiếm, có thể gặp ở thể IgA

o Độ nhớt cao: Bleeding time kéo dài trong khi PT, APTT, TT, PLTbình thường

o Suy giảm VWF mắc phải do kháng thể

o Ig bao phủ không đặc hiệu lên tiểu cầu và/hoặc fibrin làm ngăn cảnhoạt hóa PLT

o Kết quả của: bệnh tiến triển, suy thận, nhiễm trùng, độc tính điều trị,thủ thuật, anoxia/thrombosis ở vi tuần hoàn

o Chảy máu hay gặp hơn ở amyloidosis hệ thống gây lắng đọng FLC tạothành các sợi không hòa tan ở các mạch máu nhỏ/suy giảm yếu tố Xmắc phải.

- PT kéo dài không triệu chứng: M-protein tương tác với fibrin

c) Tủy đồ và sinh thiết tủy

- Tủy đồ hoặc sinh thiết tủy thấy tăng tương bào, lấn át các dòng tế bào tạomáu khác, có thể thấy tương bào tập trung thành đám

- Về hình thái, các tương bào này có thể bình thường, có thể to nhỏ không đều,2-3 nhân, nhân có nhiều hạt, dị dạng,…

- Tương bào tăng cao > 10%, điển hình > 30% mật độ tế bào tủy

Hình 1.2 Lam tủy hút từ 2 bệnh nhân đa u tủy khác nhau

(Nguồn: Atlas of tumor pathology, 1994)

d) Sinh hóa máu

- Canxi máu tăng, chiếm 25% số bệnh nhân là hậu quả của tiêu xương

- BUN, creatinin máu tăng

- Protein máu tăng, có khi tới 150-170 g/L

- Tăng acid uric

- Tăng LDH

- Định lượng chuỗi nhẹ tự do huyết thanh (free Kappa, free Lambda).

- Điện di miễn dịch cố định nước tiểu tăng một trong các loại gama globulin,thấy chuỗi nhẹ trên 50%

- Định lượng protein nước tiểu 24 giờ tăng, 65% có chuỗi nhẹ tự do trong huyếtthanh

- Đếm tế bào dòng chảy tủy xương: góp phần xác định kiểu hình miễn dịch củaquần thể tương bào ác tính lúc chẩn đoán và làm cơ sở để đánh giá sau điềutrị

f) Các xét nghiệm khác

(i) Di truyền tế bào:

- FISH: t(4;14)(p16;q32), t(6;14)(p21;q32), t(11;14)(q13;q32),t(14;16)(q32;q23), t(14;20)(q32;q12), del(13)(q14;q34), del(17p13.1),1q21.3/1p32.3

- Karyotype: del (13), del (17) và các bất thường khác như monosomy, trisomynhiễm sắc thể 1, 11, 14

(ii) Dấu ấn miễn dịch: CD38mạnh

CD138++CD19+CD22-1.1.6 Chẩn đoán

1.1.6.1 Chẩn đoán xác định

Tiêu chuẩn chẩn đoán đa u tuỷ của Hiệp hội nghiên cứu Đa u tủy quốc tế (IMWG) năm 2014 [45]:

Tỷ lệ tương bào tuỷ xương  10% hoặc có u tương bào được chứng minh bằngsinh thiết tuỷ hoặc sinh thiết cơ quan ngoài tuỷ kèm với một hoặc nhiều tiêu chuẩnsau đây:

Bằng chứng tổn thương cơ quan đích:

 Tăng canxi máu: canxi máu > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) hoặc canxi tăng

> 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) giới hạn trên bình thường

 Suy thận: độ thanh lọc creatinin < 40 ml/phút hoặc creatinin huyết thanh >

Một hoặc nhiều dấu hiệu ác tính sau:

 Tỷ lệ tương bào tuỷ xương  60%

 Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do bệnh/không bệnh  100

 Có nhiều hơn 1 tổn thương khu trú trên MRI  5 mm

1.1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn

a) Theo tiêu chuẩn Durie – Salmon

Giai đoạn I: bao gồm tất cả các tiêu chuẩn sau:

- Hb > 10 g/dl

- Canxi máu bình thường hoặc  12 mg/dl (3 mmol/l)

- Hình ảnh X quang xương bình thường hoặc u tương bào đơn độc

- Tỷ lệ protein M thấp: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl, thành phần chuỗi nhẹ protein

M (protein Bence Jones) niệu < 4 g/24 giờ

Giai đoạn II: có ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

- Hb 8,5 – 10 g/dl

- Canxi máu < 12 mg/dl ( 3mmol/l)

- Tổn thương xương nhiều nơi.

- Tỷ lệ protein M cao: IgG > 7g/dl, IgA > 5 g/dl, protein Bence Jones niệu > 12g/24 giờ

Hai nhóm phụ cho tất cả các giai đoạn:

- Nhóm A: Creatinin huyết thanh < 2 mg/dl

- Nhóm B: Creatinin huyết thanh  2 mg/dl

b) Theo hệ thống phân loại quốc tế ISS

- Giai đoạn I: Beta2-microglobulin < 3,5 mg/l và albumin  3,5 g/dl

- Giai đoạn II: Không thuộc giai đoạn I và II

- Giai đoạn III: Beta2-microglobulin > 5,5 mg/l

c) Theo hệ thống phân loại R-ISS

- Giai đoạn I: ISS giai đoạn I và bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm nguy cơchuẩn phát hiện bởi FISH và LDH huyết thanh  giới hạn bình thường trên

- Giai đoạn II: Không thuộc R-ISS giai đoạn I hay III

- Giai đoạn III: ISS giai đoạn III và bất thường nhiễm sắc thể thuộc nhóm nguy

cơ cao hoặc LDH huyết thanh > giới hạn trên bình thường

1.1.7 Điều trị

a) Điều trị đặc hiệu chống ung thư

- Trường hợp không cần được điều trị: Các bệnh nhân không triệu chứng hoặcđược xếp giai đoạn I theo Durie và Salmon chỉ cần theo dõi định kì 3 tháng

một lần, không cần can thiệp Khi nào bệnh nhân chuyển sang giai đoạn II thìđiều trị.

- Điều trị duy trì: sau điều trị tấn công 6-8 đợt hoặc sau ghép tế bào gốc

o Corticoid: Prednisone 50 mg cách ngày

o Thalidomide 100-200 mg/ngày

o Các thuốc thế hệ mới: Lenalidomide, Pomalidomide, Carfilzomib,Bortezomib, Theo khuyến cáo của NCCN 2019, lựa chọn hàng đầucho điều trị duy trì là Lenalidomide, kế tiếp là Bortezomib

b) Ghép tế bào gốc tạo máu

- Ghép tự thân: Truyền tế bào gốc tạo máu của chính bệnh nhân

- Ghép đồng loài: Ghép tế bào gốc lấy từ người cho cùng huyết thống hoặckhông cùng huyết thống

c) Điều trị nâng đỡ

Bao gồm: Bù nước, giảm đau, xử trí chỉnh hình sụp đốt sống gây liệt, điều chỉnhsuy thận, điều trị hội chứng tăng độ quánh máu, điều trị và phòng ngừa nhiễm trùng,phòng ngừa huyết khối tắc mạch, truyền máu, điều trị tình trạng tăng canxi máu

1.1.8 Đánh giá đáp ứng sau điều trị

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo IMWG 2016[33]

- Biến mất các u tương bào, và

- < 5% tương bào trên tủy xương

Hoặc

- Giảm trên 90% protein M trong huyết thanh và protein

M trong nước tiểu < 100 mg/24 giờ

Đáp ứng một phần

(Partial response

-PR)

- Giảm  50% protein M trong huyết thanh và giảm 

90% protein M trong nước tiểu 24 giờ hoặc < 200 mgtrong nước tiểu 24 giờ

- Nếu protein M trong huyết thanh và nước tiểu không đođược, đòi hỏi phải giảm  50% sự chênh lệch giữa nồng

độ chuỗi nhẹ có liên quan và không liên quan bệnh

Đáp ứng tối thiểu

(Minimal response

-MR)

Giảm protein M trong huyết thanh từ  25% nhưng 

49% và giảm protein M trong nước tiểu từ 50 tới 89%.Bệnh ổn định

Một hay nhiều các tiêu chuẩn sau:

- Gia tăng trên 25% so với ngưỡng của một hay nhiềutiêu chuẩn sau:

+ Thành phần đơn dòng trong huyết thanh (trị số tuyệtđối phải tăng  0,5g/dl);

+ Protein M huyết thanh tăng  1g/dl nếu giá trị thấp nhất

 5 g/dl;

+ Thành phần đơn dòng trong nước tiểu (trị số tuyệt đốicủa protein M trong nước tiểu tăng  200 mg/24 giờ);+ Những bệnh nhân không đo được protein M tronghuyết thanh và nước tiểu thì chênh lệch giữa nồng độchuỗi nhẹ tự do bệnh lý và không bệnh lý phải > 10mg/dL

+ Những bệnh nhân không đo được protein M tronghuyết thanh và nước tiểu và không đo được chuỗi nhẹ tự

do thì tỷ lệ phần trăm tương bào trong tủy xương phải >10%

- Xuất hiện một tổn thương xương mới hoặc u tương bàomới hoặc tiến triển rõ ràng về kích thước của tổn thươngxương cũ (tăng  50% so với tổn thương cũ); tăng  50%tương bào (đếm ít nhất 200 tế bào/L)

Tái phát trên lâm sàng

Một hay nhiều tiêu chuẩn sau:

- Xuất hiện u tương bào mới hoặc tổn thương xương mới

- Gia tăng rõ ràng kích thước các u tương bào cũ hoặccác tổn thương xương mới (tăng 50% và ít nhất 1 cmđường kính ngang của toàn bộ tổn thương)

- Tăng canxi > 11,5 mg/dl

- Giảm Hb  2g/dl

- Tăng Creatinin huyết thanh  2 mg/dl

Tái phát sau khi đạt

đáp ứng hoàn toàn

Bất kì 1 trong những tiêu chuẩn sau:

- Tái xuất hiện của Protein M trong huyết thanh và nướctiểu phát hiện bởi điện di miễn dịch cố định hoặc điện diprotein

- Tăng  5% tương bào trong tủy xương

- Xuất hiện bất kì dấu hiệu nào của bệnh tiến triển (utương bào mới, tổn thương xương mới hoặc tăng canximáu)

1.2 TỔN THƯƠNG THẬN TRONG BỆNH ĐA U TỦY

1.2.1 Tổng quan

Tổn thương thận là một trong những biến chứng phổ biến nhất của bệnh đa u tủy.Hơn 50% bệnh nhân tiến triển đến suy thận trong suốt thời gian bệnh, với 20 – 50%bệnh nhân biểu hiện suy thận tại thời điểm chẩn đoán và hơn 12% bệnh nhân cầnđiều trị thay thế thận[38] Triệu chứng thường gặp là suy thận và đạm niệu

Có nhiều nguyên nhân gây suy thận như sự lắng đọng chuỗi nhẹ, thoái hóa dạngbột (amyloidosis), hoại tử ống thận cấp do các tác nhân độc thận Do đó, việc xácđịnh bệnh nhân thuộc nhóm tổn thương thận nào là điều cần thiết Bất kỳ tổn hạichức năng thận nào đều ảnh hưởng quan trọng và bất lợi đến tiên lượng của đa utủy Sự xuất hiện của bệnh thận trong đa u tủy là một chỉ số tiên lượng kém Thờigian sống trung bình của bệnh nhân suy thận từ trung bình đến nặng là 9 – 13 tháng,trong khi đó là 34 – 36 tháng ở những người có chức năng thận bình thường[49] Tỷ

lệ sống đặc biệt kém ở những bệnh nhân đa u tủy phải phụ thuộc lọc máu (khoảng30% sau 1 năm và 10% sau 3 năm) [49]

Hình 1.3 Cơ chế tổn thương thận trong đa u tủy [56]

Bình thường các chuỗi nhẹ được lọc tự do trên cầu thận và phần lớn được tái hấpthu bởi các tế bào ống thận gần Bệnh thận trụ chuỗi nhẹ xảy ra khi một lượng lớnchuỗi nhẹ tự do đơn dòng được tạo ra vượt quá khả năng tái hấp thu của ống thận.Các chuỗi nhẹ dư thừa này sẽ gắn kết với uromodulin (còn được gọi là Tamm-Horsfall mucoprotein) được tiết ra ở đoạn dày cành lên quai Henle, dẫn đến hìnhthành những trụ đặc tắc nghẽn trong lòng ống lượn xa và ống góp, đồng thời gâynên những phản ứng viêm dẫn đến viêm mô kẽ và xơ hóa về sau Nguy cơ suy thận

có liên quan đến mức độ sản xuất chuỗi nhẹ Suy thận đã được tìm thấy ở 16% bệnhnhân có protein niệu chuỗi nhẹ < 1 g/ngày, 47% bệnh nhân có 1-10 g/ngày và 63%với > 10 g/ngày [30]

Chẩn đoán bệnh thận do trụ dựa trên sự chứng minh những trụ ở ống thận xachứa các Ig đơn dòng, và chuỗi nhẹ tự do giống như trong huyết thanh và nước tiểu.Điều này sẽ được thể hiện trên kết quả sinh thiết thận với hình ảnh trên kính hiển vimiễn dịch huỳnh quang với nhuộm ưu thế đơn dòng Ig và chuỗi nhẹ tự do Nhữngtrụ gây tắc nghẽn có thể làm vỡ ống thận, khi đó sẽ gây viêm thận mô kẽ (interstitialnephritis) Sự hình thành trụ có vai trò bệnh sinh trong tổn thương mô kẽ - ống thận,tuy nhiên hình thành trụ không song hành với mức độ xơ hóa kẽ và teo ống Tăngcalci máu, mất nước, thuốc gây độc cho thận (kháng sinh aminoglycoside và/hoặcthuốc chống viêm không steroid) và chất cản quang góp phần vào sự phát triển hoặclàm tăng thêm tổn thương thận hiện có bằng cách làm trầm trọng thêm tác dụng độchại của chuỗi nhẹ [31].

Bảng 1.2 Cơ chế suy thận trong bệnh lý dòng tương bào [24]

Cơ chế Chi tiết

Bệnh lắng đọng Ig đơn dòng

Có thể có hội chứng toàn thân; sự lắngđọng Ig có thể ở ống thận hoặc cầu thậnnhưng thường không phải cả hai

Bệnh amyloidosis chuỗi nhẹ

Thường kết hợp với albumin niệu ngưỡngthận hư và chuỗi nhẹ ; có thể có hộichứng toàn thân, và lắng đọng amyloidchủ yếu ở cầu thận

Viêm cầu thận

Tăng sinh màng, tăng sinh lan toả, hìnhlưỡi liềm, cryoglobulin máu đều được ghinhận

không phải Ig

Bệnh cầu thận thay đổi tối thiểu Ngoài protein niệu chuỗi nhẹ, albumin

niệu cũng thường xuất hiệnBệnh cầu thận màng

Ban xuất huyết

Bệnh cầu thận tơ huyết miễn dịch Hiếm gặp; mối liên hệ giữa bệnh tơ huyết

và paraprotein là không chắc chắnLắng đọng đơn dòng nội mao mạch

của huyết khối IgM

Liên quan đến bệnh macroglobulin máuWaldenstrom’s

Hội chứng tăng độ quánh máu Thường gặp trong các trường hợp đa u tủy

dòng IgA, IgG3 hoặc IgM

Cơ chế không phụ thuộc Ig

hoại tử ống thận cấp và/hoặc góp phầngây ra bệnh thận trụ

Pamidronate: nguyên nhân hiếm gặp gây

xơ cứng cầu thận khu trú và từng phầnThuốc chống viêm không steroid, thuốc

ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thểangiotensin, thuốc lợi tiểu quai hoặc thuốccản quang có chứa iod có thể dẫn đếnbệnh thận trụ

Xâm lấn trực tiếp nhu mô bởi các tế

dịch và giảm Ig và thuốc hóa trị

in Renal Disease) nên được sử dụng để đánh giá chức năng thận ở những bệnh nhân

bị đa u tủy có creatinin huyết thanh ổn định (mức chứng cứ A) Năm giai đoạn của

bệnh thận mạn (Bảng 1.2) nên được sử dụng để phân loại những bệnh nhân này

thận nhân tạoTất cả bệnh nhân đa u tủy khi chẩn đoán và khi đánh giá bệnh phải được đo nồng

độ creatinin huyết thanh và điện giải đồ cũng như điện di nước tiểu của một mẫunước tiểu 24 giờ (mức chứng cứ A) Định lượng chuỗi nhẹ tự do huyết thanh cũngnên được đo nếu có (mức chứng cứ A) Nếu phát hiện thấy protein niệu không chọnlọc hoặc albumin niệu đáng kể, sinh thiết thận nên được thực hiện để xác địnhnguyên nhân của tổn thương thận (mức chứng cứ B)

1.2.4 Điều trị

Việc sử dụng các thuốc điều trị mới dẫn đến sự gia tăng đáng kể thời gian sốngsót của bệnh nhân đa u tủy với suy giảm chức năng thận, mặc dù suy thận nặng có

liên quan đến tăng nguy cơ tử vong sớm Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh vaitrò của chất ức chế proteasome - bortezomib ở bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chứcnăng thận Ngoài hoạt động chống đa u tủy, bortezomib giúp ổn định NF-kappaB vàđiều chỉnh các yếu tố chống chết tế bào theo chương trình (apoptosis) trong các tếbào ống thận[51] Bortezomib không lọc qua thận, cho phép điều trị nhanh chóng

mà không cần điều chỉnh liều Ngày nay, việc bổ sung thuốc thứ ba gồm chất điềuhòa miễn dịch hoặc tác nhân alkyl hóa hoặc anthracycline thêm vào hai thuốc nềntảng bortezomib và corticosteroid trong điều trị đa u tủy giúp cải thiện tỷ lệ, độ sâu

và tốc độ đáp ứng điều trị của bệnh đa u tủy Năm 2015, Mạng lưới Đa u tủy châu

Âu (EMN) khuyến cáo phác đồ bortezomib và dexamethasone liều cao (VD) [đơnđộc hoặc bổ sung thêm thuốc thứ ba như thalidomide (VTD), doxorubicin (PAD)hoặc cyclophosphamide (VCD)] nên được lựa chọn điều trị ưu tiên trên bệnh nhân

đa u tủy có suy giảm chức năng thận[56] Theo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu

Đa u tủy quốc tế (IMWG) năm 2016, các phác đồ dựa trên bortezomib vẫn là nềntảng của điều trị đa u tủy có suy giảm chức năng thận (mức chứng cứ A) vàdexamethasone liều cao nên được sử dụng trong ít nhất tháng điều trị đầu tiên (mứcchứng cứ B) Việc bổ sung một loại thuốc thứ ba vào bortezomib và dexamethasone(VD) dường như có lợi Ở những bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự thân(ASCT), bortezomib nên được dùng kết hợp với doxorubicin hoặccyclophosphamide hoặc thalidomide và dexamethasone (mức chứng cứ A)[17].Đồng thời, theo khuyến cáo về thực hành lâm sàng của tổ chức ung thư quốc giaHoa Kỳ (NCCN) tháng 5/2020, phác đồ VCD (bortezomib, cyclophosphamide vàdexamethasone) được lựa chọn là phác đồ ưu tiên cho bệnh nhân đa u tủy có suygiảm chức năng thận ở cả bệnh nhân có và không có chỉ định ghép tế bào gốc[58]

1.2.5 Đánh giá đáp ứng thận với điều trị

Định nghĩa về khả năng hồi phục của suy giảm chức năng thận là một vấn đềquan trọng và nó ảnh hưởng đến việc lựa chọn liệu pháp và đánh giá kết quả củabệnh nhân Trong trường hợp bệnh nhân đang lọc máu, không còn phụ thuộc lọcmáu là một dấu hiệu cải thiện mạnh mẽ Đối với tất cả các bệnh nhân khác, IMWG

đưa ra các tiêu chí đề xuất định nghĩa về đáp ứng của thận với điều trị (Bảng 1.3).

Các tiêu chí này đã được chấp nhận rộng rãi và được sử dụng trên toàn thế giới đểđánh giá đáp ứng của thận trong một số nghiên cứu Phương trình MDRD hoặcCKD-EPI đều có thể được sử dụng để tính eGFR được sử dụng trong các tiêu chínày

Bảng 1.4 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng thận sau điều trị đa u tủy (IMWG)[17]

Nghiên cứu của tác giả Hồ Ngọc Thiên Trí [6] năm 2019 đánh giá hiệu quả điều

trị của phác đồ VCD cho thấy tỷ lệ đáp ứng chung đạt 77,5%, trong đó đáp ứng mộtphần rất tốt (VGPR) chiếm 27,5%

1.3.2 Ngoài nước

Dữ liệu từ các nghiên cứu pha II trên những bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán

đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao của phác đồ VCD trong điều trị ban đầu[32],[47],[29].Theo kết quả từ nghiên cứu EVOLUTION, điều trị phác đồ VCD cho tỷ lệ đáp ứngtoàn bộ (ORR) là 75% và tỷ lệ sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) trong 1 năm

là 93%[32] Thử nghiệm của Reeder và cộng sự tại Hoa Kỳ và Canada năm 2009cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) là 88%, trong đó 61% đạt từ đáp ứng mộtphần rất tốt (VGPR) trở lên và 39% đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn(CR/near CR) với phác đồ VCD[47] Nghiên cứu theo dõi sau đó cho thấy tỷ lệ

sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) trong 5 năm và tỷ lệ sống toàn bộ (OS) là42% (95% Cl, 31-57) và 70% (95% Cl, 59-82)[48] Theo nghiên cứu của Morabito

và cộng sự năm 2010, điều trị bệnh nhân đa u tủy với phác đồ chứa bortezomib vàdexamethasone liều cao, đáp ứng một phần (PR) hoặc hơn đã được ghi nhận ở83/113 (73%) bệnh nhân được đánh giá, bao gồm 19% đạt đáp ứng hoàn toàn (CR)

và 8% đáp ứng gần hoàn toàn (near CR), 41% bệnh nhân cải thiện chức năng thận(> 80 mL/phút) sau thời gian trung bình là 2,3 tháng, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR)tương tự nhau giữa các phân nhóm thận (giảm chức năng thận nặng, trung bình,nhẹ)[41] Trong nghiên cứu của Costa và cộng sự năm 2012, 100% bệnh nhân đa utủy mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận (CrCl < 50 ml/phút) được điều trịvới phác đồ VCD đạt lui bệnh một phần (PR) hoặc hơn, trong đó đạt lui bệnh hoàntoàn (CR) là 57.1%, tỷ lệ cải thiện chức năng thận đáp ứng thận nói chung đạt71,4%, trong đó 35,7% đáp ứng hoàn toàn (CRrenal), 28,5% đáp ứng một phần(PRrenal) và 7,1% đáp ứng tối thiểu (MRrenal)[12]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Bệnh nhân mới được chẩn đoán xác định đa u tủy tại khoa Huyết học bệnhviện Chợ Rẫy trong khoảng thời gian từ tháng 01/2015 đến tháng 05/2021theo tiêu chuẩn của Hiệp hội nghiên cứu Đa u tủy quốc tế (IMWG) năm2014

- Hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin nghiên cứu theo mẫu thu thập số liệu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đang điều trị một ung thư khác đi kèm

- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin nghiên cứu về các biến số trong tiêuchuẩn chẩn đoán và đánh giá điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca

2.2.2 Sơ đồ nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

d = 0,1: là sai số cho phép của p

Từ đó chúng tôi tính đƣợc cỡ mẫu N = 75 bệnh nhân