Đánh giá hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện của phác đồ insulin basal bolus ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 điều trị nội trú tại khoa nội tiết bv đh y dược tp hcm

Hiệu quả của phác đồ Insulin Basal Bolus so với các phác đồ insulin khác trong kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân không nằm ICU.... Điều trị bằng phác đồ Insulin Basal Bolus tiêm

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS TRẦN QUANG NAM

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quảnêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trìnhnghiên cứu nào khác

TP Hồ Chí Minh, ngày 01 tháng 09 năm2020

Người thực hiện đề tài

Trần Thị Ngọc Mai

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT iii

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC CÔNG THỨC vii

DANH MỤC HÌNH viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

2.1 Quản lý đái tháo đường và tăng đường huyết ở bệnh nhân nằm viện 4

2.1.1 Đại cương 4

2.1.2 Tỷ lệ lưu hành của đái tháo đường và tăng đường huyết ở bệnh nhân nằm viện 5

2.1.3 Sinh lý bệnh của tăng đường huyết trong thời kỳ bệnh lý 6

2.1.4 Hậu quả của tăng đường huyết ở bệnh nhân nằm viện 8

2.2 Các rào cản trong kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 10

2.2.1 Chế độ dinh dưỡng 10

2.2.2 Thuốc điều trị 10

2.2.3 Các yếu tố sinh lý học 10

2.2.4 Các yếu tố đến từ bác sĩ và hệ thống điều trị 11

2.3 Các khuyến cáo kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội trú không nằm ICU 11

2.3.1 Các khuyến cáo về mục tiêu kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội trú không nằm ICU 11

2.3.2 Các khuyến cáo về theo dõi đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội trú không nằm ICU 13

2.4 Các phác đồ kiểm soát đường huyết nội viện 13

2.4.1 Các thuốc hạ đường huyết không phải insulin trong kiểm soát đường huyết

nội viện 15

2.4.2 Liệu pháp insulin trong kiểm soát đường huyết nội viện 18

2.5 Hiệu quả của phác đồ Insulin Basal Bolus so với các phác đồ insulin khác trong kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân không nằm ICU 19

CHƯƠNG 3: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

3.1 Thiết kế nghiên cứu 25

3.2 Đối tượng nghiên cứu 25

3.2.1 Dân số mục tiêu 25

3.2.2 Dân số chọn mẫu 25

3.3 Cỡ mẫu 25

3.4 Phương pháp chọn mẫu 26

3.4.1 Cách chọn mẫu 26

3.4.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 26

3.4.3 Tiêu chuẩn loại trừ 26

3.5 Cách thức thu thập số liệu 26

3.5.1 Phương pháp thu thập số liệu 26

3.5.2 Công cụ thu thập số liệu 27

3.6 Lưu đồ nghiên cứu 29

3.7 Định nghĩa biến số 30

3.7.1 Các yếu tố khảo sát ảnh hưởng kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 30

3.7.2 Hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 41

3.7.3 Xác định tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 44

3.8 Xử lý số liệu 45

3.9 Y đức trong nghiên cứu 47

CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48

4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 48

4.1.1 Đặc điểm nhân trắc 48

4.1.2 Bệnh đái tháo đường và các bệnh đồng mắc 49

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng 52

4.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng 52

4.1.5 Đặc điểm liên quan chế độ điều trị trong bệnh viện 54

4.2 Hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 60

4.2.1 Kết quả đường huyết theo dõi trên dân số nghiên cứu 60

4.2.2 Tỷ lệ đạt mục tiêu KSĐHNV của phác đồ Insulin Basal Bolus ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 điều trị nội trú tại khoa Nội tiết BV ĐH Y Dược TP HCM 64 4.2.3 Đánh giá hiệu quả KSĐHNV của phác đồ Insulin Basal Bolus có hiệu chỉnh 66

4.3 Các yếu tố liên quan hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 70

4.3.1 Phân tích đơn biến đặc điểm nhân trắc và lâm sàng 70

4.3.2 Phân tích đơn biến đặc điểm bệnh đái tháo đường và các bệnh đồng mắc 71

4.3.3 Phân tích đơn biến đặc điểm cận lâm sàng 73

4.3.4 Phân tích đơn biến đặc điểm liên quan chế độ điều trị trong bệnh viện 75

4.3.5 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 79

CHƯƠNG 5: BÀN LUẬN 85

5.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 85

5.1.1 Đặc điểm nhân trắc 85

5.1.2 Bệnh đái tháo đường và các bệnh đồng mắc 86

5.1.3 Đặc điểm lâm sàng 90

5.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng 91

5.1.5 Đặc điểm liên quan chế độ điều trị trong bệnh viện 94

5.2 Hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 100 5.2.1 Kết quả đường huyết theo dõi trên dân số nghiên cứu 100

5.2.2 Tỷ lệ đạt mục tiêu KSĐHNV của phác đồ Insulin Basal Bolus ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 điều trị nội trú tại khoa Nội tiết BV ĐH Y Dược TP HCM 104

5.3 Các yếu tố liên quan hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 106

5.3.1 Phân tích đơn biến các đặc điểm giữa nhóm KSĐHNV Đạt và Không đạt mục tiêu 106

5.3.2 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan hiệu quả kiểm soát đường huyết nội

viện bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 118

5.4 Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu 119

5.4.1 Điểm mạnh 119

5.4.2 Hạn chế 120

KẾT LUẬN 121

KIẾN NGHỊ 123

TÀI LIỆU THAM KHẢO 124

PHỤ LỤC 135 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TIẾNG ANH

Endocrinologists

NF-kB Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer

of activated B

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

American Association of Clinical

Endocrinologists

Hiệp hội các nhà nội tiết lâm sàng HoaKỳ

American Diabetes Association Hội đái tháo đường Hoa Kỳ

Intensive Care Unit Đơn vị chăm sóc đặc biệt

Oral antidiabetic drugs Thuốc hạ đường huyết uống

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các khuyến cáo kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội

trú không nằm ICU 13

Bảng 1.2: Hiệu quả của phác đồ Insulin Basal Bolus so với các phác đồ Insulin khác 20

Bảng 2.1: Các loại glucocorticoid 40

Bảng 3.1: Các đặc điểm nhân trắc 48

Bảng 3.2: Đặc điểm về bệnh đái tháo đường và các bệnh đồng mắc 49

Bảng 3.3: Đặc điểm sử dụng thuốc 50

Bảng 3.4: Đặc điểm sử dụng insulin trước nhập viện 51

Bảng 3.5: Đặc điểm lâm sàng dân số nghiên cứu 52

Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng dân số nghiên cứu 53

Bảng 3.7: Các bệnh lý chính nhập viện 54

Bảng 3.8: Phân nhóm các bệnh lý chính nhập viện 54

Bảng 3.9: Chế độ điều trị insulin basal bolus theo ngày: 55

Bảng 3.10: Tỷ lệ liều insulin basal và liều insulin bolus theo ngày 57

Bảng 3.11: Chế độ điều trị insulin basal bolus trong toàn bộ thời gian nghiên cứu 58 Bảng 3.12: Các điều trị khác trong bệnh viện 59

Bảng 3.13: Đường huyết theo dõi trong toàn bộ thời gian nghiên cứu 60

Bảng 3.14: ĐHMM theo dõi trong toàn bộ thời gian nghiên cứu 61

Bảng 3.15: Đường huyết mao mạch theo dõi theo ngày (N = 103) 62

Bảng 3.16: Kết quả KSĐHNV của phác đồ Insulin Basal Bolus 64

Bảng 3.17: Kết cục hạ đường huyết trên dân số nghiên cứu 65

Bảng 3.18: Hiệu quả KSĐHNV trước và sau can thiệp phác đồ Insulin Basal Bolus có hiệu chỉnh 66

Bảng 3.19: Sự khác biệt về kết quả ĐHMM theo dõi trong toàn bộ thời gian nghiên cứu giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 67

Bảng 3.20: Sự khác biệt về kết quả ĐHMM giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 68

Bảng 3.21: Sự khác biệt về đặc điểm nhân trắc và lâm sàng giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 70

Bảng 3.22: Sự khác biệt về đặc điểm bệnh đái tháo đường và các bệnh đồng mắc

giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 71

Bảng 3.23: Sự khác biệt về đặc điểm sử dụng thuốc giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 72

Bảng 3.24: Sự khác biệt về đặc điểm cận lâm sàng giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 73

Bảng 3.25: Sự khác biệt về đặc điểm bệnh lý chính nhập viện giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 75

Bảng 3.26: Sự khác biệt về chế độ điều trị insulin basal bolus trong toàn bộ thời gian nghiên cứu giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 76

Bảng 3.27: Sự khác biệt về các điều trị khác trong bệnh viện giữa nhóm Đạt và Không đạt mục tiêu KSĐHNV 78

Bảng 3.28: Mô hình hồi quy đa biến A phân tích các yếu tố liên quan Không đạt mục tiêu KSĐHNV bằng phác đồ Insulin Basal Bolus 79

Bảng 3.29: Hệ số phóng đại phương sai 80

Bảng 3.30: Mô hình hồi quy đa biến C 81

Bảng 3.31: Mô hình hồi quy đa biến D 82

Bảng 3.32: Mô hình hồi quy đa biến F dự báo kết cục Không đạt mục tiêu KSĐHNV 83

Bảng 3.33: Hệ số phóng đại phương sai mô hình hồi quy đa biến F 83

Bảng 4.1: Đặc điểm chế độ điều trị ĐTĐ trước nhập viện 89

Bảng 4.2: Chế độ điều trị Insulin Basal Bolus 95

Bảng 4.3: Kết quả ĐHMM theo dõi qua các nghiên cứu 100

Bảng 4.4: ĐHMM trung bình trong toàn bộ thời gian nghiên cứu 103

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Liều insulin trong chế độ điều trị insulin basal bolus theo ngày 56

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ thành phần insulin trong chế độ điều trị insulin basal bolus 58

Biểu đồ 3.3: ĐHMM trung bình theo ngày 63

Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ mẫu ĐH đạt mục tiêu theo ngày 63

Biểu đồ 3.5: Kết quả KSĐHNV của phác đồ Insulin Basal Bolus 65

Biểu đồ 3.6: Sự khác biệt về kết quả ĐHMM trung bình theo ngày giữa 2 nhóm 69

Biểu đồ 3.7: Sự khác biệt về chế độ điều trị insulin basal bolus trong toàn bộ thời gian nghiên cứu giữa 2 nhóm 77

Biểu đồ 3.8: Đường cong ROC của mô hình hồi quy đa biến F 84

Biểu đồ 3.9: Tỷ số số chênh hiệu chỉnh các yếu tố liên quan 84

DANH MỤC CÔNG THỨC

Công thức 2.1: Công thức tính cỡ mẫu nghiên cứu 25

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của tăng đường huyết trong thời kỳ bệnh lý 6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một rối loạn chuyển hóa phổ biến, ảnh hưởng đến hơn 463triệu người trên toàn cầu [63] Tỷ lệ phần trăm dân số mắc đái tháo đường đượcchẩn đoán sẽ tăng lên với một nghiên cứu dự đoán rằng cứ một trong ba ngườitrưởng thành ở Hoa Kỳ sẽ có một người mắc đái tháo đường vào năm 2050 [22].Bệnh nhân mắc đái tháo đường có nguy cơ nhập viện cao gấp 3 lần so với nhữngngười không mắc bệnh và ước tính có hơn 20% số người trưởng thành xuất việnmắc đái tháo đường, với 30% trong số đó phải nhập viện 2 lần trở lên trong mộtnăm [38], [68], [120]

Tăng đường huyết là một biểu hiện phổ biến của tình trạng bệnh lý nặng hoặcphẫu thuật do những thay đổi cấp tính về chuyển hóa và các hormone nội tiết liênquan đến phản ứng với stress và chấn thương [83] Cơ chế bệnh sinh của tăngđường huyết trong thời kỳ bệnh lý được ghi nhận chủ yếu do tình trạng stress vàbệnh lý không những làm giảm tác dụng của insulin mà còn gia tăng nồng độ cáchormon đối kháng gồm glucagon, cortisol, catecholamine và hormon tăng trưởng;điều này thúc đẩy quá trình ly giải lipid và protein, đồng thời giảm hiệu quả sử dụngglucose tại các mô ngoại biên [130] Tăng đường huyết chiếm tỷ lệ 22% đến 46%bệnh nhân nhập viện không nằm ICU [118], [120] Tăng đường huyết nội viện ởbệnh nhân có hoặc không có chẩn đoán đái tháo đường liên quan đến tăng nguy cơbiến chứng và tử vong, kéo dài thời gian nằm viện, tăng tỷ lệ nhập đơn vị chăm sócđặc biệt (ICU) và nhu cầu về chăm sóc chuyển tiếp hoặc chăm sóc tại nhà sau khixuất viện [120]

Các hướng dẫn lâm sàng đều khuyến cáo điều trị insulin là nền tảng của liệupháp kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tăng đường huyết và đái tháo đường trongbệnh viện [32], [85], [118] Điều trị bằng phác đồ Insulin Basal Bolus tiêm dưới davới insulin tác dụng dài hoặc trung bình một hoặc hai lần mỗi ngày kết hợp vớiinsulin tác dụng ngắn hoặc nhanh trước bữa ăn là chiến lược ưu tiên kiểm soátđường huyết ở bệnh nhân điều trị trong bệnh viện không nằm ICU [72], [118]; cóhiệu quả kiểm soát đường huyết cao hơn [122], [123], [124]; tỷ lệ hạ đường huyết

thấp hơn [14] và giảm biến chứng trong khi nằm viện [123] so với các liệu phápinsulin khác đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đốichứng.

Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện để tiến hành đánhgiá hiệu quả của phác đồ insulin basal bolus trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2nhập viện không nằm ICU ghi nhân tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát đườnghuyết nội viện (KSĐHNV) với phác đồ insulin basal bolus từ 47,7% đến 66% tùytheo thiết kế nghiên cứu lựa chọn mục tiêu đường huyết và định nghĩa biến số kếtcục đạt KSĐHNV [95], [124], đồng thời tỷ lệ số mẫu đường huyết đạt mục tiêu khitheo dõi đường huyết mao mạch trong bệnh viện được báo cáo dao động từ 56%đến 73% [14], [80], [103], [113] Tuy nhiên, trên dân số châu Á nói chung những

dữ liệu tương tự còn chưa được công bố nhiều và ở Việt Nam nói riêng, hiện chưa

có nghiên cứu đánh giá hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện của phác đồInsulin Basal Bolus ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 điều trị nội trú không nằmICU, đây là lý do chúng tôi tiến hành nghiên cứu này Các kết quả của nghiên cứunày sẽ giúp cung cấp tỉ lệ kiểm soát đường huyết nội viên đạt mục tiêu bằng phác

đồ Insulin Basal Bolus, từ đó sẽ nâng cao chú ý theo dõi đường huyết, điều chỉnhcác yếu tố ảnh hưởng kiểm soát đường huyết nội viện và cải thiện chế độ điều trịnhằm giảm thiểu thêm các kết cuộc xấu xảy ra do tăng đường huyết nội viện

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Đánh giá hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện của phác đồ Insulin BasalBolus ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 điều trị nội trú tại khoa Nội tiết bệnh viện ĐH YDược TP HCM

Mục tiêu chuyên biệt

1 Đánh giá hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện bằng phác đồ Insulin BasalBolus qua các mô hình

2 Xác định tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết nội việnbằng phác đồ Insulin Basal Bolus

3 Phân tích các yếu tố liên quan đến kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhânĐTĐ típ 2 được điều trị bằng phác đồ Insulin Basal Bolus

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 Quản lý đái tháo đường và tăng đường huyết ở bệnh nhân nằm viện

2.1.1 Đại cương

Đái tháo đường là một rối loạn chuyển hóa phổ biến, ảnh hưởng đến hơn 463triệu người trên toàn cầu [63] và chi phí cho việc chăm sóc bệnh nhân đái tháođường được ước tính khoảng 1,31 triệu đô la Mỹ [20] Theo Liên đoàn Đái tháođường Quốc tế, cứ 10 người trưởng thành thì có 1 người mắc đái tháo đường vàonăm 2040 [63] Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ Thống kê bệnh đái tháo đường Quốc gianăm 2012 đã báo cáo có tổng cộng 29,1 triệu người tương đương 9,3% dân số mắcđái tháo đường [27] Tỷ lệ phần trăm dân số mắc đái tháo đường được chẩn đoán sẽtăng lên với dự đoán rằng cứ một trong ba người trưởng thành ở Hoa Kỳ sẽ có mộtngười mắc đái tháo đường vào năm 2050 [22] Bệnh nhân mắc đái tháo đường cónguy cơ nhập viện cao gấp 3 lần so với những người không mắc bệnh và ước tínhhơn 20% số người trưởng thành xuất viện có chẩn đoán đái tháo đường, với 30%trong số đó phải nhập viện 2 lần trở lên trong một năm [38], [68], [120] Vào năm

2012 tại Hoa Kỳ, có hơn 7,7 triệu lượt bệnh nhân nằm viện do đái tháo đường (bệnhđái tháo đường là chẩn đoán chính khi nhập viện hoặc là chẩn đoán đồng thời vớibệnh lý khác) và tại Anh, tỷ lệ bệnh đái tháo đường ở bệnh nhân điều trị nội trú tạibệnh viện tăng từ 15% năm 2010 lên 17% năm 2016 [37] Ngoài ra, bệnh nhân nhậpviện với chẩn đoán đái tháo đường có thời gian nằm viện lâu hơn so với những bệnhnhân không mắc đái tháo đường với cùng một bệnh lý được chẩn đoán [106]

Bệnh đái tháo đường vẫn là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 7 ở Hoa Kỳvào năm 2014 [97] Chăm sóc bệnh nhân đái tháo đường đặt ra gánh nặng đáng kểcho nền kinh tế, phần lớn chi phí y tế dành cho việc chăm sóc bệnh nhân đái tháođường điều trị nội trú tại bệnh viện, chiếm 43% tổng chi phí y tế [5]

Tăng đường huyết được định nghĩa là đường huyết lớn hơn 140 mg/dL (7,8mmol/L) [85], [118] chiếm tỷ lệ 22% đến 46% bệnh nhân nhập viện không nằmICU [118], [120] Dữ liệu quan sát và thử nghiệm lâm sàng cho thấy tăng đườnghuyết nội viện ở bệnh nhân có hoặc không có chẩn đoán đái tháo đường liên quan

đến tăng nguy cơ biến chứng và tử vong, kéo dài thời gian nằm viện, tăng tỷ lệ nhậpđơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) và nhu cầu về chăm sóc chuyển tiếp hoặc chăm sóctại nhà sau khi xuất viện [120].

2.1.2 Tỷ lệ lưu hành của đái tháo đường và tăng đường huyết ở bệnh nhân nằm viện

Các nghiên cứu quan sát báo cáo tỷ lệ tăng đường huyết và đái tháo đường ởbệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện từ 38% đến 40% [120] và tỷ lệ tăng đườnghuyết ở bệnh nhân đái tháo đường mắc bệnh nặng hoặc được phẫu thuật tim là 70-80% [26], [107], [112] Một nghiên cứu gần đây sử dụng kết quả xét nghiệm đườnghuyết mao mạch tại giường của 3,5 triệu bệnh nhân (gồm 653.359 bệnh nhân nằmICU và 2.831.436 bệnh nhân không nằm ICU) từ 575 bệnh viện ở Hoa Kỳ báo cáo

tỷ lệ tăng đường huyết (được định nghĩa là đường huyết > 180 mg/dL hoặc > 10mmol/L) là 32,2% ở bệnh nhân nằm ICU và 32,0% bệnh nhân không nằm ICU, tỷ

lệ trên đã bao gồm những bệnh nhân tăng đường huyết do stress hoặc có đái tháođường [112]

Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội các nhà nội tiết lâm sàng Hoa

Kỳ (AACE) đồng thuận về tăng đường huyết ở bệnh nhân điều trị nội trú được xácđịnh là tăng đường huyết do stress hoặc tăng đường huyết liên quan nhập viện khinồng độ glucose máu > 140 mg/dL (> 7,8 mmol/L) [85], [118] Tình trạng tăngđường huyết do stress thường trở về bình thường sau khi bệnh nhân ổn định cácbệnh lý nội khoa cấp tính hoặc stress do phẫu thuật; tuy nhiên, khoảng 60% bệnhnhân được chẩn đoán mắc đái tháo đường sau đó 1 năm [125]

Đo HbA1c được chỉ định ở bệnh nhân tăng đường huyết trong khi nằm viện màkhông có tiền căn đái tháo đường để phân biệt giữa tăng đường huyết do stress vàđái tháo đường chưa được chẩn đoán trước đó [58], [81], [92] Các khuyến cáo củaHội Nội tiết chỉ ra rằng những bệnh nhân nhập viện có tình trạng tăng đường huyếttrong khi nằm viện và HbA1C ≥ 6,5% (48 mmol/mol) có thể được chẩn đoán đáitháo đường [118]

2.1.3 Sinh lý bệnh của tăng đường huyết trong thời kỳ bệnh lý

Sinh lý bình thường ở người không mắc đái tháo đường trong trạng thái đói cóđường huyết duy trì trong khoảng 70 – 100 mg/dL (3,9 – 5,6 mmol/L) nhờ sự điềuhòa cân bằng giữa việc sản xuất glucose ở gan và sử dụng glucose ở mô ngoại biên.Duy trì mức đường huyết bình thường cần thiết cho hoạt động chức năng của hệthần kinh trung ương vì não không thể tổng hợp hoặc dự trữ glucose Sản xuấtglucose được thực hiện nhờ quá trình tân sinh đường hoặc ly giải glycogen chủ yếu

ở gan và mức độ thấp hơn ở thận [18] Glucose dư thừa trùng hợp thành glycogen

dự trữ chủ yếu ở gan và cơ Tăng đường huyết phát triển do ba quá trình: tăng tânsinh đường, tăng tốc độ ly giải glycogen và sử dụng glucose suy yếu bởi các môngoại biên (Hình 1.1)

Hình 2.1: Cơ chế bệnh sinh của tăng đường huyết trong thời kỳ bệnh lý

“Nguồn: Endocrinol Metab Clin North Am 2012 Mar; 41(1): 175–201.” [130]

Tình trạng stress và bệnh lý làm giảm tác dụng của insulin và gia tăng cáchormon đối kháng gồm glucagon, cortisol, catecholamine và hormon tăng trưởng,điều này thúc đẩy quá trình ly giải lipid và protein, đồng thời giảm hiệu quả sử dụngglucose của mô ngoại biên.

Insulin kiểm soát quá trình sản xuất glucose của gan bằng cách ức chế tân sinhđường và ly giải glycogen Tại các mô nhạy cảm với insulin như cơ, insulin thúcđẩy quá trình đồng hóa protein, hấp thu glucose, tổng hợp glycogen và ức chế phânhủy glycogen và protein [33], [54], [102] Ngoài ra, insulin là chất ức chế mạnh mẽquá trình ly giải mỡ, oxy hóa axit béo tự do và tân tạo thể ceton [54], [102]

Các hormone đối kháng (glucagon, cortisol, hormone tăng trưởng vàcatecholamine) đóng vai trò quan trọng trong sản xuất và sử dụng glucose.Glucagon là hormone ly giải glycogen quan trọng nhất trong việc điều hòa sản xuấtglucose ở gan ở trạng thái đường huyết bình thường và cả khi tăng đường huyết[18] Trong thời kỳ bệnh lý, việc gia tăng các hormone đối kháng dẫn đến thay đổichuyển hóa carbohydrate trong cơ thể bằng cách tăng đề kháng insulin, tăng sảnxuất glucose ở gan và giảm sử dụng glucose ở mô ngoại biên Ngoài ra, nồng độepinephrine cao còn kích thích bài tiết glucagon và ức chế giải phóng insulin bởicác tế bào beta tụy [39], [83]

Sự phát triển của tăng đường huyết dẫn đến tình trạng viêm đặc trưng bởi giatăng các cytokine tiền viêm và stress oxy hóa [30], [101], [110] Nồng độ các yếu tốTNF-α, IL-6, IL1-β, IL-8 và protein phản ứng C tăng đáng kể gấp hai đến bốn lầnkhi nhập viện ở nhóm bệnh nhân có tình trạng tăng đường huyết so với nhóm bệnhnhân có đường huyết trong giới hạn bình thường và nồng độ các chất này trở vềmức bình thường sau khi điều trị các cơn tăng đường huyết bằng insulin [110].TNF-α gây đề kháng insulin bằng cách tác động tại thụ thể của insulin và thay đổicon đường dẫn truyền tín hiệu insulin Tương tự, các cytokine phản ứng viêm cũnglàm tăng tình trạng đề kháng insulin thông qua quá trình thay đổi dẫn truyền tín hiệuinsulin [30], [43]

Ở cấp độ tế bào, tăng nồng độ glucose trong máu tác động gây tổn thương ty thểbằng cách tạo ra các loại oxy phản ứng và gây rối loạn chức năng nội mô do ức chếsản xuất oxit nitric Tăng đường huyết làm tăng nồng độ các cytokine phản ứngviêm như TNF-α và IL-6 dẫn đến rối loạn chức năng hệ thống miễn dịch Nhữngthay đổi này cuối cùng có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng, sự chậm lành vếtthương, suy đa tạng, thời gian nằm viện kéo dài và tử vong [61].

2.1.4 Hậu quả của tăng đường huyết ở bệnh nhân nằm viện

Nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu và quan sát cho thấy mối liênquan chặt chẽ giữa tăng đường huyết và kết cục xấu như tử vong, nhiễm trùng vàbiến chứng trong bệnh viện ở những bệnh nhân mắc và không mắc đái tháo đường,nằm ICU hoặc không nằm ICU [44], [48], [50], [59], [68], [74], [75], [116], [123].Mối liên quan này tương quan với mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết khinhập viện cũng như trong thời gian nằm viện [24], [45] Hơn nữa, nhiều bằng chứngcho thấy nguy cơ biến chứng và tử vong tăng lên ở bệnh nhân tăng đường huyết dostress không có tiền căn bệnh đái tháo đường so với bệnh nhân được chẩn đoán đáitháo đường [45], [74], [82], [120]

Tăng đường huyết nghiêm trọng dẫn đến suy giảm chức năng bạch cầu đa nhântrung tính, tăng lượng axit béo tự do lưu thông và sản xuất quá mức các cytokineviêm và các loại oxy phản ứng (ROS) có thể gây tổn thương tế bào trực tiếp và rốiloạn chức năng miễn dịch và mạch máu [98]

Phần lớn các bằng chứng về mối liên quan giữa tăng đường huyết và kết cục xấutrên lâm sàng đến từ các nghiên cứu được tiến hành tại ICU Trong một nghiên cứuhồi cứu của Falciglia và cộng sự trên 250.000 cựu chiến binh nằm tại các khoa ICUkhác nhau đã báo cáo tăng đường huyết là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tỷ lệ

tử vong và biến chứng [58] Trong một nghiên cứu tiền cứu, Furnary theo dõi 3.554bệnh nhân mắc đái tháo đường trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, bệnhnhân được điều trị bằng insulin tiêm dưới da (SCI) có đường huyết trung bình là

214 mg/dL (11,9 mmol/L) có tỷ lệ tử vong cao hơn 50% so với bệnh nhân đượcđiều trị bằng insulin truyền liên tục (CII) với đường huyết trung bình 177 mg/dL

(9,8 mmol/L) [49] Trong một nghiên cứu khác tại ICU, bệnh nhân có đường huyết

> 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) được chứng minh có tỷ lệ tử vong cao hơn so vớinhóm có đường huyết < 200 mg/dL (<11,1 mmol/L) (5,0% so với 1,8%, p < 0,001)[75]

Trên các bệnh nhân không nằm ICU điều trị nội trú tại các khoa Nội tổng hợp,tăng đường huyết trong bệnh viện liên quan đến các kết cục xấu bao gồm thời giannằm viện kéo dài, tăng nguy cơ nhiễm trùng, tàn tật sau khi xuất viện và tăng tỷ lệ

tử vong [11], [24], [44], [59], [68], [120] Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 1.886bệnh nhân nhập viện không nằm ICU, tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể ở nhóm bệnhnhân có tăng đường huyết do stress và do đái tháo đường so với nhóm có đườnghuyết bình thường (p < 0,01) [120] Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu đatrung tâm với 2.471 bệnh nhân bị viêm phổi cộng đồng, những bệnh nhân có mứcđường huyết nhập viện > 198 mg/dL (> 11,0 mmol/L) có nguy cơ tử vong và biếnchứng cao hơn so với nhóm có đường huyết < 198 mg/dL (< 11,0 mmol/L) [82].Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 349 bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạntính và nhiễm trùng đường hô hấp, nguy cơ tử vong tương đối là 2,1 ở nhóm bệnhnhân có đường huyết 126 – 160 mg/dL (7,0 – 8,9 mmol/L) và là 3,4 ở nhóm bệnhnhân có đường huyết > 162 mg/dL (9,0 mmol/L) so với nhóm bệnh nhân có đườnghuyết 108 mg/dL (6.0 mmol/L) [11]

Trên các bệnh nhân nằm điều trị tại khoa Ngoại tổng quát, tăng đường huyếttrong giai đoạn chu phẫu gia tăng nguy cơ các biến cố bất lợi Trong một nghiêncứu bệnh chứng, tăng đường huyết trước phẫu thuật làm tăng nguy cơ tử vong sauphẫu thuật ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật không do tim mạch [89] Bệnhnhân có mức đường huyết trong khoảng 110 – 200 mg/dL (5,6 – 11,1 mmol/L) vàmức đường huyết > 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) có tỷ lệ tử vong tương ứng tănggấp 1,7 lần và 2,1 lần so với nhóm bệnh nhân có mức đường huyết < 5,6 mmol/L(<110 mg/dL) [89] Trong một nghiên cứu khác, những bệnh nhân có mức đườnghuyết > 220 mg/dL (> 12,2 mmol/L) vào ngày hậu phẫu đầu tiên có tỷ lệ nhiễmtrùng cao hơn 2,7 lần so với nhóm có mức đường huyết < 220 mg/dL (12,2

mmol/L) [96] Hơn thế nữa, một nghiên cứu được công bố gần đây về mối liên quangiữa kiểm soát đường huyết chu phẫu và nhiễm trùng tại vị trí phẫu thuật ở bệnhnhân đái tháo đường trải qua phẫu thuật bàn chân và mắt cá chân cho thấy 11,9%bệnh nhân có đường huyết ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) trong lúc nằm viện pháttriển nhiễm trùng tại vị trí phẫu thuật so với chỉ 5,2% nhóm bệnh nhân có đườnghuyết < 200 mg/dL (11,1 mmol/L) (OR = 2,45; P = 0,03) [104].

2.2 Các rào cản trong kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2

2.2.1 Chế độ dinh dƣỡng

Khi điều trị trong bệnh viện, chế độ ăn uống của bệnh nhân thay đổi gồm thờigian của các bữa ăn thay đổi, chế độ ăn uống ở bệnh viện khác so với ở nhà hoặcbệnh nhân không được ăn bằng miệng (NPO) trước khi được thực hiện các thủthuật

Bệnh nhân có thể được hỗ trợ dinh dưỡng qua đường ruột hoặc đường tĩnh mạch,không ăn bằng đường miệng như trước lúc nhập viện

2.2.2 Thuốc điều trị

Khi nhập viện điều trị, việc thay đổi và khởi đầu các thuốc điều trị cần thiết theotình trạng bệnh lý rất quan trọng Bệnh nhân có thể được điều trị các thuốc khácnhau với số lượng và liều lượng thay đổi theo từng ngày, chính vì vậy không tránhkhỏi nguy cơ tương tác giữa các loại thuốc với nhau ảnh hưởng lên quá trình chuyểnhóa của cơ thể

Điều quan trọng phải kể đến trong chế độ điều trị khi bệnh nhân nằm viện làbệnh nhân có thể được sử dụng các thuốc liên quan đến khả năng tăng đề khánginsulin, chủ yếu là glucocorticoid với liều lượng thay đổi nhanh chóng

2.2.3 Các yếu tố sinh lý học

Bên cạnh các thay đổi về yếu tố môi trường, chế độ điều trị và chăm sóc bệnhnhân khi nằm viện kể trên, chính tình trạng bệnh lý cấp tính hoặc sự mất ổn địnhcủa các bệnh lý mãn tính nền tảng khiến phải nhập viện và stress sinh lý ở bệnhnhân có thể làm xấu hơn tình trạng tăng đường huyết

Đồng thời, đa số bệnh nhân nhập viện được ghi nhận có chức năng thận suy giảmnên có thể ảnh hưởng đến các quá trình chuyển hóa thuốc và làm tăng nguy cơ hạđường huyết ở những bệnh nhân này.

2.2.4 Các yếu tố đến từ bác sĩ và hệ thống điều trị

Điều trị kiểm soát đường huyết ở mỗi cá nhân bệnh nhân trong bệnh viện dựavào nhiều yếu tố khác nhau và thay đổi theo từng thời điểm trong bệnh viện, khôngđơn thuần dựa trên kết quả đường huyết và điều chỉnh liều thuốc kiểm soát đườnghuyết Vì thế, sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ điều trị, bác sĩ nội tiết, điều dưỡngchăm sóc, điều dưỡng nội tiết và sự tuân thủ hợp tác từ phía bệnh nhân và ngườinhà là cần thiết

Sự vận dụng điều trị dựa trên phác đồ thống nhất và y học chứng cứ có sự thayđổi giữa các bác sĩ điều trị Bên cạnh đó, các chương trình giám sát và theo dõiđường huyết phù hợp có thể hỗ trợ phát hiện sớm các trường hợp bệnh nhân điều trịchưa đạt được mục tiêu

Trong quá trình điều trị, việc lên kế hoạch xuất viện để thay đổi hoặc bổ sung chế

độ điều trị đái tháo đường cho bệnh nhân sau xuất viện chưa được thực hiện ở tất cảcác trường hợp do diễn tiến bệnh lý, thời gian điều trị và thay đổi chiến lược điều trịgồm bác sĩ, khoa phòng và phương pháp điều trị

2.3 Các khuyến cáo kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội trú không nằm ICU

2.3.1 Các khuyến cáo về mục tiêu kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội trú không nằm ICU

Hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2019 khuyến cáo điều trị bằng insulinnên bắt đầu khi đường huyết ≥ 180 mg/dL (10,0 mmol/L) [7] Khi bắt đầu điều trịbằng insulin, đường huyết mục tiêu là 140 – 180 mg/dL (7,8 – 10,0 mmol/L) được

đề nghị cho đa số bệnh nhân có bệnh lý nghiêm trọng và không nghiêm trọng Mụctiêu đường huyết nghiêm ngặt hơn là 110 – 140 mg/dL (6,1 – 7,8 mmol/L) có thểthích hợp cho một số bệnh nhân chọn lọc, nếu mục tiêu này đạt được mà không xảy

ra hạ đường huyết đáng kể Đồng thời, tăng đường huyết ở bệnh nhân nằm viện

được định nghĩa là mức đường huyết > 140 mg/dL (7,8 mmol/L) Giá trị A1C lúcnhập viện ≥ 6,5% (48 mmol/mol) cho thấy bệnh nhân mắc đái tháo đường trước khinhập viện Nghiên cứu NICE-SUGAR phân tích gộp hơn 26 nghiên cứu cho thấygia tăng tỷ lệ hạ đường huyết nghiêm trọng (định nghĩa là đường huyết < 40 mg/dL[2.2 mmol/L]) và tỷ lệ tử vong trong nhóm kiểm soát đường huyết chặt chẽ cao hơn

so với nhóm kiểm soát đường huyết ở mức trung bình [46]

Hiệp hội các nhà nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ (AACE) năm 2009 khuyến cáo đốivới phần lớn bệnh nhân không nằm ICU được điều trị kiểm soát đường huyết nộiviện bằng insulin, mục tiêu đường huyết trước ăn < 140 mg/dL (7,8 mmol/L) kếthợp với đường huyết bất kỳ < 180 mg/dL (10,0 mmol/L) [85] Các mục tiêu nghiêmngặt hơn có thể phù hợp ở những bệnh nhân ổn định với kiểm soát đường huyếtchặt chẽ trước đó Các mục tiêu ít nghiêm ngặt hơn có thể phù hợp ở những bệnhnhân mắc bệnh nghiêm trọng hoặc bệnh nan y Để tránh hạ đường huyết, đánh giálại chế độ điều trị bằng insulin nếu đường huyết giảm xuống dưới 100 mg/dL (5,6mmol/L); điều chỉnh chế độ điều trị bằng insulin là cần thiết khi đường huyết < 70mg/dL (< 3,9 mmol/L), trừ khi do các yếu tố khác (chẳng hạn như bỏ bữa ăn)

Hội Nội tiết (Endocrine Society) năm 2012 khuyến cáo mục tiêu đường huyếttrước ăn dưới 140 mg/dL (7,8 mmol/L) và đường huyết bất kỳ dưới 180 mg/dL(10,0 mmol/L) cho phần lớn bệnh nhân nhập viện không nằm ICU Đối với nhữngbệnh nhân có thể đạt được và duy trì kiểm soát mục tiêu đường huyết mà không bị

hạ đường huyết, mục tiêu thấp hơn có thể hợp lý Đối với những bệnh nhân mắcbệnh nan y và/hoặc có thời gian sống còn ngắn hạn hoặc có nguy cơ hạ đường huyếtcao, mục tiêu đường huyết cao hơn 11,1 mmol/L hoặc 200 mg/dL có thể hợp lý.Hội đái tháo đường Canada (DC) năm 2018 khuyến cáo đối với phần lớn bệnhnhân nhập viện không nằm ICU, mục tiêu đường huyết trước ăn là 5.0 – 8,0mmol/L (90 – 144 mg/dL) và đường huyết bất kỳ < 10,0 mmol/L (< 180 mg/dL)

Bảng 2.1: Các khuyến cáo kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội

trú không nằm ICU

chức

Ngưỡng điều trị Mục tiêu đường huyết

Định nghĩa hạ đường huyết

2019 ADA

180 mg/dL(10,0 mmol/L) 140 – 180 mg/dL < 70 mg/dL

2018 DC

180 mg/dL(10,0 mmol/L)

trước ăn 90 – 144 mg/dLbất kỳ < 180 mg/dL < 70 mg/dL

2012 ES

180 mg/dL(10,0 mmol/L)

trước ăn < 140 mg/dLbất kỳ < 180 mg/dL < 70 mg/dL

2009 AACE

180 mg/dL(10,0 mmol/L)

trước ăn < 140 mg/dLbất kỳ < 180 mg/dL < 70 mg/dL

2.3.2 Các khuyến cáo về theo dõi đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội trú không nằm ICU

ADA 2019 khuyến cáo theo dõi đường huyết tại giường ở những bệnh nhân ăntheo bữa tại thời điểm trước mỗi bữa ăn Ở những bệnh nhân không ăn bằng đườngmiệng nên theo dõi đường huyết mỗi 4 – 6 giờ Theo dõi đường huyết thường xuyênsau mỗi 30 phút đến 2 giờ là bắt buộc đối với bệnh nhân được dùng insulin truyềntĩnh mạch [7]

AACE 2009 khuyến cáo theo dõi đường huyết tại giường với việc sử dụng máy

đo đường huyết tại thời điểm chăm sóc (POC) trước mỗi bữa ăn và trước khi ngủ ởhầu hết bệnh nhân nội trú ăn bằng miệng theo bữa [85]

ES 2012 và DC 2018 đều đề nghị theo dõi đường huyết với POC: trước mỗi bữa

ăn và trước khi ngủ ở những bệnh nhân ăn bằng miệng theo bữa, hoặc mỗi 4 giờ – 6giờ ở những bệnh nhân NPO [không ăn bằng miệng (nil per os)] hoặc được nuôi ănđường ruột liên tục

2.4 Các phác đồ kiểm soát đường huyết nội viện

Hướng dẫn lâm sàng từ các hiệp hội uy tín đều khuyến cáo điều trị insulin là nềntảng của liệu pháp kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tăng đường huyết (được định

nghĩa đường huyết > 140 mg/dL) và đái tháo đường trong bệnh viện [32], [85],[118].

Điều trị bằng insulin nên bắt đầu ở bệnh nhân nằm viện có tiền căn mắc đái tháođường hoặc tăng đường huyết do stress có mức đường huyết > 180 mg/dL trongbệnh viện [118], [119], [121], [123] Sử dụng liệu pháp insulin truyền tĩnh mạch làphác đồ được lựa chọn cho bệnh nhân nằm ICU [85] và liệu pháp insulin tiêm dưới

da để kiểm soát đường huyết nội viện được ưu tiên sử dụng ở bệnh nhân đái tháođường nằm tại các khoa Nội và Ngoại tổng quát [7], [118] Một số nghiên cứu chothấy sử dụng liệu pháp insulin basal bolus hoặc insulin nền cải thiện kết quả kiểmsoát đường huyết nội viện [118] [85], [122], [123] Mặc dù đạt hiệu quả trong kiểmsoát đường huyết nội viện, liệu pháp Insulin Basal Bolus gia tăng nguy cơ hạ đườnghuyết và có thể dẫn đến điều trị quá mức đặc biệt ở những bệnh nhân tăng đườnghuyết từ nhẹ đến trung bình, được báo cáo ở 12 – 30% bệnh nhân trong các thửnghiệm lâm sàng [118], [123] Các nghiên cứu quan sát đã ghi nhận hạ đường huyếtnội viện kéo dài thời gian nằm viện và tăng tỷ lệ tử vong [88], [115]

Hướng dẫn lâm sàng của Hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) (2004 và 2009) vàHội Nội tiết (ES) năm 2012 khuyến cáo không sử dụng các thuốc viên hạ đườnghuyết uống (OADs) và thuốc tiêm không phải insulin trong kiểm soát đường huyếtnội viện do tính an toàn và hiệu quả của các liệu pháp này [32], [85], [118] Nhữnghạn chế quan trọng khi sử dụng thuốc viên hạ đường huyết uống ở bệnh nhân nằmviện liên quan đến việc khởi phát tác dụng chậm trễ và không thể tiên đoán trướccủa các thuốc này, điều này cản trở việc kiểm soát đường huyết nội viện đạt mụctiêu nhanh chóng và việc điều chỉnh liều để đáp ứng nhu cầu thay đổi của bệnh nhânđang có bệnh lý cấp tính Tuy nhiên tại thời điểm các hướng dẫn lâm sàng đưa rakhuyến cáo trên, các thuốc viên hạ đường huyết uống chủ yếu gồm sulfonylurea,meglitinide, biguanide và thiazolidinedione đều chưa được nghiên cứu trong các thửnghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng [32] Tuy nhiên, trong những năm gầnđây, các nhóm thuốc mới ra đời được sử dụng trong điều trị bệnh nhân đái tháođường ngoại trú bao gồm các thuốc dựa trên hiệu ứng incretin (thuốc ức chế men

dipeptidyl peptidase-4 [DPP-4], thuốc đồng vận thụ thể glucagon like peptid-1[GLP-1]) và thuốc ức chế kênh đồng vận natri-glucose 2 (SGLT-2i) Một số nghiêncứu đã báo cáo kết quả đáng khích lệ về sự an toàn và hiệu quả của các liệu phápdựa trên hiệu ứng incretin so với liệu pháp insulin basal bolus trong kiểm soátđường huyết nội viện ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 điều trị nội trú.

2.4.1 Các thuốc hạ đường huyết không phải insulin trong kiểm soát đường huyết nội viện

Metformin liên quan đến nhiễm acid lactic ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơgồm mất nước, suy thận, suy gan nặng, suy tim nặng và các nguyên nhân khác củanhiễm toan chuyển hóa [79], [85], [93], [108] Các tình trạng như suy thận nặng,suy tim mất bù, giảm oxy máu, nghiện rượu, xơ gan, sử dụng thuốc cản quang,nhiễm trùng huyết và sốc là những chống chỉ định tuyệt đối của điều trị vớimetformin [64], [105] Các tác dụng phụ của metformin thường gặp trên đường tiêuhóa gồm đau bụng, đầy hơi và tiêu chảy xảy ra ở 25% bệnh nhân dùng metformin[9] Đặc biệt, sử dụng metformin trong bệnh viện không được nghiên cứu tiền cứu,

do đó các hướng dẫn hiện tại không khuyến cáo sử dụng metformin trong bệnhviện

Điều trị bằng sulfonylurea ghi nhận lên đến 19% bệnh nhân có ít nhất một cơn hạđường huyết trong khi nằm viện Tuổi ≥ 65, điều trị đồng thời với insulin và GFR ≤

30 ml/phút là các yếu tố độc lập dự báo nguy cơ hạ đường huyết ở bệnh nhân nằmviện điều trị với sulfonylurea [36], [99] Các hiệp hội uy tín tại Hoa Kỳ hiện nay đềnghị không sử dụng sulfonylurea trong điều trị kiểm soát đường huyết nội viện vìnguy cơ tiềm ẩn hạ đường huyết kéo dài [60], [111] Bên cạnh đó, tương tác thuốcđáng kể đã được mô tả khi sử dụng sulfonylurea ở bệnh nhân nằm viện với cácthuốc khác Sử dụng sulfonylurea ở bệnh nhân điều trị kháng sinh fluoroquinolonelàm tăng nguy cơ hạ đường huyết [86] Đồng thời, các thuốc ức chế cytochromeCYP2C9 tại gan bao gồm metronidazole, fluconazole, amiodarone, miconazole,trimethoprim sulphamethoxazole, valproate và gemfibrozil có thể phóng đại tácdụng của sulfonylurea nên làm tăng nguy cơ hạ đường huyết [114] Ngoài ra,

sulfonylurea có thể là yếu tố nguy cơ của các biến cố tim mạch do làm trầm trọngthêm tình trạng thiếu máu cơ tim và thiếu máu não thông qua ức chế kênh Kali nhạycảm ATP dẫn đến khử cực màng tế bào và tăng nồng độ calcium trong tế bào [23].

Sử dụng thiazolidinedione (TZD) ít được ghi nhận trong các điều trị kiểm soátđường huyết ở bệnh nhân nằm viện Khởi phát tác dụng trễ do thời gian cần thiết đểTZD đạt được hiệu quả điều trị tình trạng tăng đường huyết tối ưu có thể lên tới 12tuần [118], khả năng giữ nước gây phù đặc biệt khi kết hợp với insulin và làm xấuhơn tình trạng suy tim làm cho TZD rất ít được sử dụng trong kiểm soát đườnghuyết nội viện [19], [118] TZD bị chống chỉ định sử dụng ở bệnh nhân suy timsung huyết, huyết động không ổn định hoặc có bằng chứng suy chức năng gan [64].Nghiên cứu Sita-Hospital – một nghiên cứu RCT lớn [91] và một số nghiên cứuquan sát cho thấy sử dụng DPP-4i đơn trị liệu hoặc kết hợp với insulin nền là antoàn và hiệu quả để kiểm soát đường huyết nội viện cho bệnh nhân đái tháo đườngtíp 2 nằm tại các khoa Nội và Ngoại tổng quát [94], [117] Nghiên cứu RCT thíđiểm đầu tiên sử dụng DPP-4i ở những bệnh nhân không nằm ICU báo cáositagliptin có hiệu quả ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tăng đường huyết mức độ

từ nhẹ đến trung bình [117] Trong thử nghiệm thí điểm nhãn mở này, 90 bệnh nhânđược chọn ngẫu nhiên sử dụng sitagliptin đơn trị liệu, sitagliptin kết hợp insulin nềnhoặc insulin basal bolus Bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu được điều trị tại nhàtrước đó với chế độ ăn và thuốc hạ đường huyết uống hoặc insulin liều thấp (< 0,4đơn vị/kg/ngày) Không có sự khác biệt ở kết cục chính là đường huyết trung bìnhmỗi ngày giữa các nhóm (sitagliptin 168 ± 35; sitagliptin kết hợp insulin nền 154 ±29; insulin basal bolus 158 ± 31 mg/dL, p = 0,23) Tổng liều insulin mỗi ngày và sốlần tiêm insulin thấp hơn ở các nhóm điều trị với sitagliptin so với nhóm insulinbasal bolus Một phân tích dưới nhóm cho thấy bệnh nhân có đường huyết bất kỳ >

180 mg/dL được đơn trị liệu với sitagliptin có đường huyết trung bình mỗi ngày caohơn, cho thấy đơn trị liệu với DPP-4i có thể không hiệu quả đối với bệnh nhân tăngđường huyết từ trung bình đến nặng Gần đây, hiệu quả kiểm soát đường huyết vàtính an toàn của linagliptin được so sánh với liệu pháp insulin basal bolus ở bệnh

nhân ĐTĐ típ 2 nằm khoa Ngoại tổng quát [94] Kết quả cho thấy ở bệnh nhân cóđường huyết bất kỳ < 200 mg/dL (chiếm 63%), đường huyết trung bình mỗi ngàytương tự trong cả hai nhóm điều trị với linagliptin và insulin basal bolus (160 ± 41

so với 157 ± 41 mg/dL, p = 0,43) Tuy nhiên, những bệnh nhân có đường huyết ≥

200 mg/dL được điều trị với linagliptin có đường huyết trung bình mỗi ngày caohơn so với nhóm điều trị insulin basal bolus (196 ± 47 so với 165 ± 47 mg/dL, p <0,001) Linagliptin trong các trường hợp có tỷ lệ hạ đường huyết thấp hơn (1,6% sovới 11%, p = 0,001) và số lần tiêm insulin mỗi ngày thấp hơn (2,0 ± 3,3 so với 3,1 ±3,3, p < 0,001) so với insulin basal bolus Kết quả của những thử nghiệm này chothấy DPP-4i đơn trị liệu hoặc kết hợp với insulin nền là an toàn và hiệu quả, cungcấp giải pháp thay thế cho liệu pháp insulin basal bolus ở phần lớn bệnh nhân đáitháo đường típ 2, đặc biệt là bệnh nhân có đường huyết bất kỳ < 200 mg/dL Ngoài

ra, điều trị với DPP-4i có tỷ lệ hạ đường huyết thấp hơn so với liệu pháp insulin đãđược chứng minh trong các nghiên cứu trên

SGLT-2i là thuốc được biết có liên quan đến các trường hợp đái tháo đườngnhiễm toan ceton đường huyết bình thường (euglycemic diabetic ketoacidosis) Mặc

dù vậy, những trường hợp này hiếm khi xảy ra với báo cáo trong các thử nghiệmlâm sàng có tỷ lệ 0,2 trên 1.000 bệnh nhân – năm ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2[42] Tuy nhiên, nguy cơ tăng lên ở những bệnh nhân không thể ăn hoặc có tìnhtrạng bệnh lý cấp tính, vì vậy tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường nhiễm toan cetonđường huyết bình thường có thể cao hơn dự kiến khi bệnh nhân nhập viện Cácnguy cơ khác khi sử dụng SGLT-2i bao gồm nhiễm trùng đường sinh dục và nguy

cơ tiềm ẩn nhiễm trùng nghiêm trọng hiếm gặp là hoại tử Founier (Fournier’sgangrene) [47] Ngoài ra, do tác dụng tăng thải đường qua nước tiểu của nhómthuốc SGLT-2i, tình trạng mất nước và hạ huyết áp cũng đã được báo cáo liên quanđến sử dụng nhóm thuốc này [73] Bệnh nhân suy tim có thể là ứng cử viên lý tưởngcho sử dụng SGLT-2i trong kiểm soát đường huyết nội viện Công trình nghiên cứuEMPEROR – Reduced đang được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả quả của thuốc

empagliflozin lên bệnh suất và tử suất của bệnh nhân suy tim giảm phân suất tốngmáu có hoặc không mắc đái tháo đường típ 2 [90].

2.4.2 Liệu pháp insulin trong kiểm soát đường huyết nội viện

Hiệu quả của sử dụng liệu pháp insulin bao gồm điều chỉnh tăng đường huyết,kháng viêm, giãn mạch, chống oxy hóa, ức chế quá trình ly giải mỡ và kết tập tiểucầu [29], [31], [34], [77], chống huyết khối và chống xơ vữa mạch máu [87] Đồngthời, insulin còn được chứng minh làm tăng khả năng co bóp cơ tim, giãn mạchvành và bảo tồn chức năng nội mô [87] Tình trạng tăng đường huyết làm suy yếuchức năng bạch cầu bao gồm giảm khả năng thực bào, tiêu diệt vi khuẩn và hóa ứngđộng, điều này có thể gia tăng số ca nhiễm trùng bệnh viện [10] Tăng đường huyếtcũng được chứng minh làm giảm tổng hợp collagen và làm giảm khả năng chữalành vết thương ở bệnh nhân đái tháo đường kiểm soát kém [40] Tăng đường huyếtcấp tính kích hoạt NF-kB và sản xuất các cytokine gây viêm như TNF-α, IL-6, chất

ức chế hoạt hóa plasminogen-1, gây tăng tính thấm thành mạch, kích hoạt bạch cầu

và tiểu cầu dẫn đến tình trạng viêm và tiền đông máu [52] Khả năng chống oxy hóa

và kháng viêm của insulin qua trung gian một số con đường: insulin ức chế NF-kB

là chất trung tâm của nhiều con đường tiền viêm, ức chế protein kinase hoạt hóamitogen thông qua triệt tiêu tín hiệu IL-6, trong khi ức chế c-Jun N-terminal kinasethông qua làm giảm tiến trình viêm của TNF-α [35] Một số nghiên cứu báo cáo sựcải thiện nhanh chóng nồng độ cao các dấu hiệu viêm và stress oxy hóa, đồng thờitình trạng tăng đường huyết được điều chỉnh sau khi điều trị bằng insulin nhưng vẫn

ở mức cao hơn so với bệnh nhân không đái tháo đường [110] Những phát hiện nàycho thấy các cơ chế đặc hiệu trên có thể góp phần cải thiện kết quả lâm sàng ởnhững bệnh nhân tăng đường huyết điều trị bằng insulin

Các liệu pháp insulin trong kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân khôngnằm ICU gồm: Insulin Basal Bolus, Insulin trộn sẵn, Insulin Basal Plus và Insulinnền kết hợp thuốc DDP-4i Không có chế độ điều trị insulin duy nhất đáp ứng nhucầu của tất cả các bệnh nhân tăng đường huyết nội viện Điều trị bằng phác đồInsulin Basal Bolus tiêm dưới da với insulin tác dụng dài hoặc trung bình một hoặc

hai lần mỗi ngày kết hợp với insulin tác dụng ngắn hoặc nhanh trước bữa ăn làchiến lược ưu tiên kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân điều trị nội trúkhông nằm ICU [72], [118].

Liệu pháp insulin basal bolus tiêm dưới da gồm ba thành phần trong tổng nhu cầuinsulin của bệnh nhân:

- Insulin nền: insulin tác dụng dài hoặc trung bình một hoặc hai lần mỗi ngày kiểmsoát đường huyết đói hoặc giữa các bữa ăn

- Insulin trước bữa ăn: insulin tác dụng ngắn hoặc nhanh trước bữa ăn để kiểm soáttăng đường huyết sau ăn

- Insulin hiệu chỉnh hoặc bổ sung: insulin tác dụng ngắn hoặc nhanh được hiệuchỉnh cùng với insulin trước bữa ăn khi bệnh nhân ăn bằng miệng theo bữa hoặcđược sử dụng riêng khi bệnh nhân không ăn bằng miệng (NPO – nil per os) khiđường huyết của bệnh nhân không đạt mục tiêu kiểm soát vào thời điểm theo dõiđường huyết đó [72]

Liệu pháp Sliding Scale Insulin (SSI) sử dụng insulin tác dụng nhanh hoặc ngắntrước mỗi bữa ăn hoặc mỗi 4 – 6 giờ nếu bệnh nhân không ăn bằng miệng (NPO) đểđiều chỉnh tăng đường huyết Mặc dù đơn giản và dễ sử dụng, liệu pháp SSI có rấtnhiều trở ngại gồm không kiểm soát đầy đủ dao động đường huyết dẫn đến các mức

độ tăng hoặc hạ đường huyết không mong muốn và tích lũy insulin trong mô dưới

da [121]

2.5 Hiệu quả của phác đồ Insulin Basal Bolus so với các phác đồ insulin khác trong kiểm soát đường huyết nội viện ở bệnh nhân không nằm ICU

Bảng 2.2: Hiệu quả của phác đồ Insulin Basal Bolus so với các phác đồ Insulin khác

Năm Nghiên cứu Dân số Nhóm

so sánh Kết cục Giá trị p

2007 RABBIT 2

[124]

ĐTĐ típ 2nhập cáckhoa Ngoại

và Nội tổngquát

BBI so vớiSSI

BBI so vớiSSI

ĐH theo dõi < 0,001

Biến chứng sauphẫu thuật baogồm: nhiễm trùngvết mổ, viêmphổi, suy hô hấp,tổn thương thậncấp, nhiễm trùnghuyết

p = 0,003

2015 RCT [14]

ĐTĐ típ 2nhập cáckhoa Ngoại

và Nội tổngquát

BBI(glargine +glulisine)

so vớiPremixedInsulin(NPH +regular)

ĐH trung bìnhhàng ngày p = 0,64

Tỷ lệ kiểm soát

ĐH đạt mục tiêu p = 0,23

Tỷ lệ hạ ĐH < 0,001

2009 DEAN [119]

ĐTĐ típ 2nhập khoaNội tổng quát

BBI(Detemir +Aspart) sovới BBI(NPH +Regular)

Tỷ lệ kiểm soát

ĐH đạt mục tiêu N.S.

Tỷ lệ hạ ĐH N.S.Thời gian nằm

viện và tử vong N.S.

2013 Basal Plus

[122]

ĐTĐ típ 2nhập cáckhoa Ngoại

và Nội tổngquát

BBI, BPI sovới SSI

ĐH trung bìnhhàng ngày p = 0,04Thất bại kiểm

soát ĐH < 0,001

Tỷ lệ hạ ĐH N.S.Một nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên đa trung tâm RABBIT 2 tiến hành so sánhtính hiệu quả và an toàn của phác đồ BBI so với SSI ở bệnh nhân đái tháo đường típ

2 nhập các khoa Ngoại và Nội tổng quát [124] Nghiên cứu này cho thấy ở 130 bệnhnhân chỉ điều trị bằng insulin có đường huyết nhập viện từ 140 – 400 mg/dL, sửdụng phác đồ BBI cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết hơn so với SSI Mụctiêu đường huyết < 140 mg/dL đạt được ở 66% bệnh nhân trong nhóm điều trị bằngBBI (glargine – plus – glulisine) so với 38% bệnh nhân trong nhóm điều trị bằngSSI (p < 0,05) Một phần năm số bệnh nhân điều trị bằng SSI không có thành phầninsulin nền có đường huyết tăng liên tục > 240 mg/dL trong suốt quá trình nằmviện Tỷ lệ hạ đường huyết (được định nghĩa trong nghiên cứu là một mẫu đườnghuyết < 60 mg/dL) thấp (3%) và không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hainhóm

Ở nhóm bệnh nhân nằm các khoa Ngoại tổng quát, nghiên cứu RABBIT 2Surgery tiến hành so sánh tính hiệu quả và an toàn của liệu pháp BBI so với SSItrên 211 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 [123] Kết cục của nghiên cứu bao gồm sự khác biệtgiữa 2 nhóm về đường huyết theo dõi và biến chứng sau phẫu thuật gồm nhiễmtrùng vết mổ, viêm phổi, suy hô hấp, tổn thương thận cấp và nhiễm trùng huyết Kếtquả nghiên cứu cho thấy liệu pháp BBI được ưu tiên hơn SSI do cải thiện đáng kể

kiểm soát đường huyết và giảm tần suất xuất hiện các biến chứng sau phẫu thuật có

ý nghĩa thống kê (p lần lượt là < 0,001 và 0,003)

Trong một nghiên cứu tiền cứu nhãn mở trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 nhập cáckhoa Ngoại và Nội tổng quát được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị liệu pháp BBI(insulin nền glargine một lần/ngày và insulin glulisine trước bữa ăn) hoặc liệu phápinsulin trộn sẵn (30% insulin regular và 70% insulin NPH hai lần/ngày) Kết cụcchính bao gồm sự khác biệt giữa hai nhóm về đường huyết trung bình hàng ngày vàtần suất các biến cố hạ đường huyết (< 70 mg/dL) [14] Ngay ở các phân tích banđầu, nghiên cứu phải dừng sớm vì tăng tần suất hạ đường huyết > 50% ở nhómbệnh nhân điều trị với insulin trộn sẵn, 64% bệnh nhân ở nhóm này có ≥ 1 cơn hạđường huyết so với 24% bệnh nhân điều trị BBI (p < 0,001) Sự khác biệt giữa hainhóm về đường huyết trung bình mỗi ngày sau ngày đầu tiên điều trị insulin không

có ý nghĩa thống kê (175 ± 32 so với 179 ± 43 mg/dL; p = 0,64) Mục tiêu đườnghuyết từ 80 – 180 mg/dL trước bữa ăn đạt được ở 55,9% số mẫu đường huyết theodõi ở nhóm điều trị BBI và 54,3% ở nhóm còn lại (p = 0,23) Nghiên cứu ghi nhậnkhông có sự khác biệt về thời gian nằm viện và tử vong giữa hai nhóm Nghiên cứuđưa ra kết luận điều trị với liệu pháp insulin trộn sẵn có hiệu quả kiểm soát đườnghuyết nội viện tương đương nhưng có tần suất hạ đường huyết cao hơn đáng kể sovới liệu pháp BBI ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 điều trị nội trú không nằm ICU

Nghiên cứu DEAN là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đatrung tâm trên 130 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 điều trị tại khoa Nội được phân nhóm ngẫunhiên điều trị phác đồ BBI với insulin analog detemir một lần/ngày và aspart trướcbữa ăn hoặc insulin người NPH hai lần/ngày và regular trước bữa ăn [119] Cả hailiệu pháp đều cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết nội viện với mục tiêu đườnghuyết trước ăn < 140 mg/dL đạt được ở 45% bệnh nhân thuộc nhóm điều trị vớidetemir/aspart và 48% bệnh nhân thuộc nhóm NPH/regular insulin Hạ đường huyết(< 60 mg/dL) quan sát thấy ở gần một phần tư bệnh nhân ở cả hai nhóm trong thờigian nằm viện, tuy nhiên tần suất hạ đường huyết nghiêm trọng thấp hơn có ý nghĩathống kê ở nhóm điều trị với insulin analog so với insulin người (11,5% so với

36,7%, p = 0,08) Nghiên cứu không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê vềthời gian nằm viện và tử vong giữa hai nhóm Như vậy, nghiên cứu cho thấy sựtương đương về hiệu quả kiểm soát đường huyết nội viện giữa hai liệu pháp BBI sửdụng detemir/aspart hoặc NPH/regular insulin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 điều trị tạikhoa Nội tổng quát.

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm khác tiến hành nghiên cứuđánh giá hiệu quả kiểm soát đường huyết giữa các liệu pháp BBI, BPI và SSI trên

BN ĐTĐ típ 2 nằm tại các khoa Ngoại và Nội tổng quát [122] Nghiên cứu đã tuyểnchọn 375 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 điều trị với chế độ ăn và thuốc viện hạ đường huyếtuống hoặc insulin liều thấp (≤ 0,4 đơn vị/kg/ngày) phân thành ba nhóm điều trị vớiBBI gồm glargine một lần/ngày và glulisine trước mỗi bữa ăn, BPI gồm glarginemột lần/ngày và glulisine bổ sung khi đường huyết > 140 mg/dL và SSI Kết quảnghiên cứu ghi nhận cải thiện đường huyết trung bình mỗi ngày sau ngày đầu tiênđiều trị tương đương giữa hai nhóm điều trị với BBI và BPI (p = 0,16) và cả hainhóm này có đường huyết trung bình mỗi ngày thấp hơn có ý nghĩa so với nhómdùng SSI (p = 0,04) Đồng thời, thất bại trong điều trị kiểm soát đường huyết (đượcđịnh nghĩa là khi 2 mẫu đường huyết liên tiếp > 240 mg/dL hoặc đường huyết trungbình mỗi ngày > 240 mg/dL) với liệu pháp BBI và BPI thấp hơn có ý nghĩa so vớiSSI (0%, 2% so với 19%, tương ứng, p < 0,001) Hạ đường huyết (< 70 mg/dL) xảy

ra ở 16% bệnh nhân ở nhóm điều trị với BBI, 13% bệnh nhân ở nhóm điều trị vớiBPI và 3% bệnh nhân ở nhóm điều trị với SSI (p = 0,02), tuy nhiên không có sựkhác biệt tần suất hạ đường huyết nghiêm trọng (< 40 mg/dL, P = 0,76) giữa banhóm

Qua nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, điều trị bằng phác đồInsulin Basal Bolus tiêm dưới da là chiến lược ưu tiên kiểm soát đường huyết nộiviện ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 điều trị nội trú không nằm ICU do hiệu quảkiểm soát đường huyết cao hơn [122], [123], [124]; tỷ lệ hạ đường huyết thấp hơn[14] và giảm biến chứng trong khi nằm viện [123] so với các liệu pháp insulin khác

đã được chứng minh