Giá trị của khám sờ nông ipswich trong đánh giá bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021 CHÂU THỊ TRANG GIÁ TRỊ CỦA KHÁM SỜ NÔNG IPSWICH TRONG ĐÁNH GIÁ BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

CHÂU THỊ TRANG

GIÁ TRỊ CỦA KHÁM SỜ NÔNG IPSWICH TRONG

ĐÁNH GIÁ BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN TRÊN

BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

CHÂU THỊ TRANG

GIÁ TRỊ CỦA KHÁM SỜ NÔNG IPSWICH TRONG

ĐÁNH GIÁ BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN TRÊN

BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA

MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS TRẦN QUANG NAM

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quảnghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưatừng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận văn

Châu Thị Trang

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT iv

DANH MỤC BẢNG v

DANH MỤC HÌNH vii

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 4

1.2 Các phương pháp đánh giá biến chứng thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 20

1.3 Khám sờ nông Ipswich 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2 Đối tượng nghiên cứu và tiêu chuẩn chọn mẫu 30

2.3 Cỡ mẫu 31

2.4 Định nghĩa các biến số cần thu thập 32

2.5 Phương pháp nghiên cứu 43

2.6 Vấn đề y đức 48

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 49

3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 49

3.2 Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich khi so với phương pháp tham chiếu MNSI 61

3.3 Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich khi so với phương pháp tham chiếu khám monofilament 63

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 66

4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 664.2 Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich trong đánh giá bệnh thầnkinh ngoại biên khi so với phương pháp tham chiếu MNSI 824.3 Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich trong đánh giá bệnh thầnkinh ngoại biên khi so với phương pháp tham chiếu khám monofilament 864.4 Điểm mạnh và hạn chế 89KẾT LUẬN 91KIẾN NGHỊ 92TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT:

AGEs Advanced glycation end productsARIs Aldose reductase inhibitors

BUN Blood urea nitrogen

CKD EPI Chronic kidney disease epidemiology collaborationCIDP Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

eGFR/GFR Estimated glomerular filtration rate/ Glomerular

filtration rateHbA1c Glycosylated hemoglobin type C

HDL-C High density lipoprotein cholesterol

GFAT Glutamine fructose 6-phosphate aminotransferaseIDSA Infectious diseases society of America

LDL-C Low density lipoprotein cholesterol

MNSI Michigan Neuropathy Screening Instrument

NAD Nicotinamide adenine dinucleotide

NADP Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NF-κB Nuclear factor-kappa B

PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1

p38 MAPK p38 mitogen activated protein kinases

SNRIs Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors

TGF–α, TGF-β1 Transforming growth factor alpha, Transforming growth

factor betaUDP-GlcNAc Uridine diphosphateN-Acetylglucosamine

VPT Vibration Perception Threshold

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

American Diabetes Association Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

Estimated glomerular filtration rate Độ lọc cầu thận ước tính

World Health Organization Tổ chức sức khỏe thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 29

Bảng 2.1: Đánh giá tình trạng béo phì theo tiêu chuẩn của WHO dành cho người Châu Á năm 2004 34

Bảng 3.1: Đặc điểm dân số về tuổi 49

Bảng 3.2: Đặc điểm dân số về giới tính 50

Bảng 3.3: Đặc điểm hút thuốc lá 50

Bảng 3.4: Thời gian mắc đái tháo đường 51

Bảng 3.5: Đặc điểm bệnh lý nền 52

Bảng 3.6: Đặc điểm tiền căn sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường 53

Bảng 3.7: Đặc điểm chỉ số khối cơ thể, vòng eo 53

Bảng 3.8: Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể, vòng eo và bệnh thần kinh ngoại biên 54

Bảng 3.9: Đặc điểm đường huyết, huyết áp, lipid máu 55

Bảng 3.10: Triệu chứng cơ năng tầm soát bệnh thần kinh theo công cụ tầm soát bệnh thần kinh Michigan (MNSI) 57

Bảng 3.11: Kết quả khám lâm sàng bằng công cụ tầm soát bệnh thần kinh Michigan (MNSI) 59

Bảng 3.12: Đặc điểm về rối loạn chức năng thần kinh khi thăm khám bằng dụng cụ trên bệnh nhân có bệnh thần kinh ngoại biên dựa vào khám MNSI 60 Bảng 3.13: Kết quả khám MNSI 61

Bảng 3.14: Kết quả khám sờ nông Ipswich 61

Bảng 3.15: Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich khi so với phương pháp tham chiếu MNSI 62

Bảng 3.16: Kết quả khám monofilament 63

Bảng 3.17: Tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường theo khámmonofilament 63Bảng 3.18: Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich khi so với phươngpháp tham chiếu khám monofilament 64Bảng 4.1: Phân bố giới tính theo một số đề tài 67Bảng 4.2: Bảng các triệu chứng cơ năng theo một số nghiên cứu 78Bảng 4.3: Các đặc điểm dân số trong một số nghiên cứu về khám sờ nôngIpswich 82Bảng 4.4: Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich so với các phươngpháp tham chiếu 84Bảng 4.5: Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich so với phương pháptham chiếu khám monofilament 86Bảng 4.6: Độ nhạy, độ đặc hiệu của khám sờ nông Ipswich khi so với phươngpháp tham chiếu MNSI, khám monofilament 88

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Các con đường chuyển hóa gây tổn thương thần kinh do tăng đường

huyết 7

Hình 1.2: Vai trò của PKC 10

Hình 2.1: Vị trí và cách khám monofilament 37

Hình 2.2: Khám rung âm thoa với dụng cụ rung âm thoa 128-Hz 37

Hình 2.3: Vị trí và cách khám phản xạ gân gót 39

Hình 2.4: Nghiệm pháp Jendrassik 39

Hình 2.5: Vị trí, trình tự khám sờ nông Ipswich 41

MỞ ĐẦU

Đái tháo đường gây ra biến chứng mạch máu và ngoài mạch máu Biếnchứng mạch máu nhỏ là biến chứng đặc thù của bệnh đái tháo đường, thườngxuất hiện sớm, gây tổn thương mắt, thận, thần kinh

Bệnh lý thần kinh ngoại biên do đái tháo đường rất thường gặp và tỷ lệmắc bệnh gia tăng theo thời gian Qua nghiên cứu hơn 4000 bệnh nhân đáitháo đường, Partanen J và cs đã nhận thấy sau 25 năm, thậm chí những bệnhnhân được coi là glucose máu được kiểm soát tối ưu thì cũng có 10% bị biếnchứng thần kinh [95] Ở những bệnh nhân không được điều trị, tỷ lệ biếnchứng tăng lên đến 70% sau 25 năm bị đái tháo đường

Biến chứng thần kinh ngoại biên do đái tháo đường thường được pháthiện muộn do không có triệu chứng lâm sàng rõ ràng Lên đến 50% trườnghợp bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường có thể không có triệu chứng[12] và bệnh nhân có nguy cơ bị chấn thương do mất cảm giác ở chân Bệnhnhân không báo các triệu chứng với bác sĩ cho đến khi có triệu chứng lâmsàng nặng Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường là yếu tố chính dẫntới loét chân do đái tháo đường [45] Đau do bệnh lý thần kinh ngoại biênhiện diện ở 26% bệnh nhân đái tháo đường [53] Đau thần kinh khiến bệnhnhân khó chịu, mất ngủ, trầm cảm, giảm chất lượng cuộc sống [31] Hậu quảtrầm trọng liên quan đến biến chứng thần kinh ngoại biên do đái tháo đường

là loét và nguy cơ đoạn chi Khoảng 80% phẫu thuật đoạn chi xảy ra sau khi

có vết loét hoặc chấn thương ở chân [44] Tỷ lệ tử vong sau 5 năm đối vớimột bệnh nhân đái tháo đường có loét chân cao gấp 2,5 lần bệnh nhân đáitháo đường không loét chân Việc điều trị thường đòi hỏi bệnh nhân nằm việndài ngày Thiệt hại về mặt kinh tế không chỉ tính đến chi phí điều trị mà còntính đến mất thu nhập do mất khả năng lao động Tại Mỹ, năm 2001, chi phí

ước tính điều trị bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường và các biếnchứng của nó dao động từ 4,6 đến 13,7 tỷ đôla [70] Tại Mỹ, năm 2017, chiphí điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường là 237 tỷ đô la và một phần ba chiphí này là để điều trị bàn chân đái tháo đường [21] Bệnh thần kinh ngoại biên

có tác động ghê gớm đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, gây yếu cơ,mất điều hòa, phối hợp dẫn đến té ngã, gãy xương Do đó chẩn đoán biếnchứng thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường là quan trọng.Hiện nay, chẩn đoán biến chứng thần kinh ngoại biên chủ yếu dựa vàohỏi triệu chứng lâm sàng và thăm khám bằng dụng cụ gồm: Monofilamentsemmes-Weinstein, âm thoa Rydel-Seiffer, kim Neurotips, bút thử nhiệt độTIP-THERM kết hợp với búa phản xạ và máy đo độ rung Tuy nhiên, cácphương pháp đó cần phải chuẩn bị sẵn dụng cụ khám, được thực hiện bởinhân viên y tế đào tạo về cách khám, mất nhiều thời gian Điều này đôi khikhó phù hợp với điều kiện các phòng khám ngoại trú ở nước ta rất đông bệnhnhân và không phải lúc nào cũng có sẵn dụng cụ để khám Khám sờ nôngIpswich là một phương pháp khám đơn giản, dễ thực hiện, có sẵn, ít tốn kém,chỉ cần dùng ngón tay của người khám, có thể được thực hiện bởi bác sĩ, điềudưỡng, người nhà hoặc bạn bè của bệnh nhân Vậy phương pháp khám sờnông Ipswich có đáng tin cậy trong chẩn đoán bệnh thần kinh ngoại biên dođái tháo đường hay không? Với mục đích ứng dụng kết quả nghiên cứu cho y

tế cơ sở, nơi mà việc chẩn đoán bệnh đa phần dựa vào thăm khám lâm sàng

và là nơi khởi đầu của các chương trình dự phòng bệnh tật, những dấu chứngthăm khám đơn giản được tìm hiểu để tiên đoán nguy cơ bàn chân Xuất phát

từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu giá trị của khám sờ nôngIpswich trong đánh giá bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháođường típ 2

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

 Xác định giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich trong đánh giábệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 so vớiphương pháp tham chiếu là khám monofilament

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2

1.1.1 Dịch tễ học

Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường là biến chứng rất thườnggặp trên bệnh nhân đái tháo đường, đưa đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong caođồng thời tạo nên gánh nặng kinh tế rất lớn trong điều trị đái tháo đường[43][75]

Khi định nghĩa bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường được đưa ratrong hội nghị San Antonia và nhiều tiếp cận lâm sàng để chẩn đoán bệnhđược đề nghị sau đó bởi Neurodiab subcommittee of European Association[13] đã có nhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn được thực hiện nhằm xác định tỷ

lệ và yếu tố nguy cơ của bệnh thần kinh ngoại vi do đái tháo đường

Nghiên cứu tại San Luis Valley Colorado trên 277 bệnh nhân đái tháođường típ 2, 89 bệnh nhân rối loạn đường huyết đói, 496 có xét nghiệm dungnạp glucose bình thường Bệnh thần kinh được xác định khi có 2 trong 3 tiêuchuẩn: có triệu chứng kiểu thần kinh ở chân, bất thường phản xạ gân gót,không có khả năng cảm nhận rung âm thoa được làm lạnh trên mu bàn chân

Tỷ lệ bệnh thần kinh là 27,7% Tỷ lệ cao liên quan đến tuổi bệnh nhân, thờigian bị đái tháo đường lâu, HbA1c, giới tính nam, sử dụng insulin [62] [63].Một khảo sát tại Anh trên 1077 bệnh nhân đái tháo đường, trong đó đáitháo đường típ 2 chiếm 80% Tiêu chuẩn để xác định bệnh là có 2 trong 5 tiêuchuẩn sau: có triệu chứng thần kinh ở chân, mất cảm giác chạm nhẹ, giảmcảm nhận đau, mất phản xạ gân gót, ngưỡng tiếp nhận rung > 97,5% so vớigiá trị chuẩn theo tuổi Tỷ lệ bệnh thần kinh được xác định là 16,3% Những

yếu tố nguy cơ bao gồm: tuổi, chiều cao, HbA1c, bệnh võng mạc, uống rượubia [109].

Một nghiên cứu nhằm đánh giá mức độ nghiêm trọng của đau do bệnh lýthần kinh ngoại biên do đái tháo đường Nghiên cứu được thực hiện trên 255bệnh nhân có tuổi trung bình 61± 12,8, thời gian mắc đái tháo đường trungbình là 12 ± 10,3 năm, có triệu chứng đau do nguyên nhân thần kinh kéo dàitrung bình 6,4 ± 6,4 năm Lo âu và trầm cảm mức độ từ trung bình đến nặngchiếm tỷ lệ theo thứ tự là 35% và 28% Rối loạn giấc ngủ, suy giảm chứcnăng thực thể và tinh thần cao hơn so với dân số chung [71]

Tại Việt Nam, theo khảo sát của Trần Thế Trung tại bệnh viện Chợ Rẫy,

tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên chiếm 88,0% trên nhóm bệnh nhân đái tháođường có loét chân và 23,2% trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường không loétchân [9]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Vân trên 331 bệnh nhân khám ngoạitrú tại bệnh viện Trưng Vương, tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháođường đánh giá bằng Test sàng lọc của Vương quốc Anh là 54,1% [7]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Nhạn dựa vào triệu chứng cơ năng và khámlâm sàng theo test chẩn đoán sàng lọc Vương quốc Anh và đo điện cơ đồ, xácđịnh tỉ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường Có 52,05% bệnh nhânđái tháo đường típ 2 có bệnh thần kinh ngoại biên theo thang điểm triệuchứng, 42,52% theo thang điểm khám dấu hiệu lâm sàng, 35,62% kết quảtheo test chẩn đoán sàng lọc triệu chứng và dấu hiệu [5]

1.1.2 Định nghĩa và phân loại bệnh thần kinh ngoại biên

Các thành viên trong cuộc họp đồng thuận Quốc Tế (InternationalConsensus Meeting) đã đồng ý với định nghĩa bệnh thần kinh ngoại biên do

đái tháo đường là “có sự hiện diện của triệu chứng cơ năng và/hay triệu

chứng thực thể của rối loạn chức năng thần kinh trên bệnh nhân đái tháo

đường sau khi loại trừ những nguyên nhân khác” Bệnh thần kinh ngoại biên

không do đái tháo đường chiếm tới 10% trong nghiên cứu Rochester DiabeticNeuropathy Study [58]

Chẩn đoán bệnh thần kinh ngoại biên không thể thiếu khám lâm sàng cẩnthận Không có triệu chứng cơ năng cũng không được loại trừ bệnh thần kinhngoại biên vì bệnh thần kinh ngoại biên không có triệu chứng cơ năng rấtthường gặp [41] Bệnh không thể được chẩn đoán nếu chỉ dựa vào một triệuchứng hay một test Khuyến cáo chẩn đoán phải dựa trên ít nhất 2 bất thường.Bệnh thần kinh ngoại biên đái tháo đường bao gồm bệnh thần kinh cảmgiác, bệnh thần kinh vận động và bệnh thần kinh tự chủ

Rất nhiều phân loại bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường Cácphân loại thường được dùng là phân loại của Thomas 1997, Boulton và cộng

sự 2005, Tesfaye và cộng sự 2010 Dưới dây là bảng phân loại của Thomas

1997 [106]

Phân loại bệnh thần kinh do đái tháo đường:

- Bệnh đa dây thần kinh ở xa, đối xứng:

 Bệnh thần kinh vận động ở gốc chi (bệnh teo cơ)

 Bệnh viêm đa dây thần kinh hủy myelin mãn tính phối hợp

1.1.3.1 Cơ chế rối loạn chuyển hóa

Hình 1.1: Các con đường chuyển hóa gây tổn thương thần kinh do tăng

đường huyết.

Nguồn: Textbook of diabetes, 2010

* Con đường Polyol

Glucose có khả năng khuếch tán thụ động vào tế bào thần kinh màkhông cần insulin Trong môi trường glucose tăng cao, chuyển hóa glucosequa con đường polyol sẽ được kích hoạt Men aldose reductase với sự thamgia của NADPH+ (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) sẽ khửglucose thành sorbitol Sorbitol có thể oxy hóa lại thành fructose dưới tácdụng của sorbitol dehydrogenase và NADH+ Aldose reductase là loại men cóhoạt tính mạnh nhưng ái lực đối với glucose lại yếu Do vậy, trong điều kiệnbình thường lượng glucose chuyển thành sorbitol ít và quá trình này chỉ hoạtđộng mạnh ở điều kiện tăng đường huyết

Sorbitol là chất khó khuếch tán qua màng tế bào, do đó tích tụ lại trongnội bào làm tăng áp lực thẩm thấu dẫn đến hậu quả là vận chuyển ion Na+ và

K+ trở nên bất thường [66] Hiện tượng này xảy ra trong tế bào Schwann sẽgây mất myelin từng đoạn Fructose được tạo ra từ con đường polyol có thểđược phosphoryl hóa thành fructose-3-phosphate, sau đó được tách thành 3-deoxyglucosone Cả hai hợp chất này đều là tác nhân mạnh trong quá trìnhhình thành nên những sản phẩm AGEs [102] Sự tích tụ sorbitol và fructosetrong tế bào thần kinh làm giảm hoạt động của men Na-K–ATPase trong nộibào [96], gia tăng tỷ lệ NADH/NAD+, và giảm NADPH nội bào Đồng thờigây tích tụ Na trong tế bào sợi trục thần kinh, gây giảm tốc độ dẫn truyền thầnkinh

Nồng độ myoinositol giảm vì nồng độ glucose và sorbitol tăng cao đềucạnh tranh với sự hấp thu myoinositol ở mô và tế bào [93] Tăng chuyểnglucose thành sorbitol qua con đường polyol làm tiêu tốn nhiều NADPH, màNADPH là chất cần thiết để tái tạo glutathione (GSH) GSH là chất quantrọng tiêu hủy những sản phẩm phản ứng oxy hóa (ROS)

* Sản phẩm cuối của quá trình glycate hóa cao cấp (Advance Glycation End Products-AGEs)

Quá trình glycate hóa là phản ứng không cần men của glucose hay phân

tử đường khác với proteins, nucleotides, và lipids, hình thành nên phân tử képđược glycate hóa sớm, như fructosamines và những sản phẩm cao cấp của quátrình glycate hóa Mặc dù, lúc đầu quá trình glycate hóa có thể đảo ngượcđược, nhưng khi đường trong máu tăng cao kéo dài sẽ hình thành nên nhữngsản phẩm cuối của quá trình glycate hóa cao cấp không thể đảo ngược được.Điều trị liều cao thiamine và benfotiamine, ức chế sự tích tụ AGE trongsợi thần kinh ngoại biên [80] và đảo ngược bệnh thần kinh ngoại biên do đáitháo đường [49], có khả năng giảm triosephosphate qua kích hoạttransketolase Nhiều nghiên cứu trong thực nghiệm đã chứng minh tác dụnggây hại của AGE trên tế bào Schwann [65] [100] Đặc biệt, methylglyoxal đãđược chứng minh là gây chết theo chương trình tế bào Schwann ở chuột qua

sự kích hoạt stress oxy hóa của p38 MAPK [65]

AGE được phát hiện trong sợi trục và bao myelin trong 90% bệnh nhânđái tháo đường típ 2, nhưng không hiện diện trong nhóm chứng và tươngquan với sự thay đổi trầm trọng về hình thái đặc trưng của bệnh thần kinhngoại biên do đái tháo đường Sự hiện diện của AGE rất rõ ràng trong nội mô,màng ngoài sợi thần kinh và vi mạch của bệnh nhân đái tháo đường [91].Bierhaus và cộng sự [37] đã chứng minh rằng những ligands của thụ thể AGE(RAGE), đã kích hoạt NF-κB, p65 và interleukin-6 trong vi mạch của sợi thầnkinh hiển được sinh thiết từ bệnh nhân bị bệnh thần kinh do đái tháo đường.Đặc biệt, sự tích tụ AGE trong da tiên đoán và tương quan đến biểu hiệnlâm sàng của bệnh thần kinh do đái tháo đường [90] Trong một nghiên cứukhác, sự tích tụ AGE ở da, huyết tương và nước bọt tăng theo tiến triển củabiến chứng thận, thần kinh và võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đường [67]

Nồng độ Nε-[carboxymethyl]-lysine trong huyết tương tăng cao rõ rệttrên bệnh nhân là thanh thiếu niên bị đái tháo đường típ 1 có biến chứng(võng mạc, thận và thần kinh) khi so sánh với nhóm không bị biến chứng[77].

* Kích hoạt protein kinase C

Hoạt động của các đồng dạng Protein kinase C cổ điển phụ thuộc vào cảhai ion Ca2+ và phosphatidylserine và được tăng cường rất nhiều bởidiacylglycerol (DAG) Tăng tổng hợp DAG chủ yếu từ glucose qua triosephophate Những bằng chứng cho thấy tăng hoạt động của những đồng dạngcủa PKC có thể là kết quả từ việc tương tác giữa AGEs và những thụ thể của

nó trên bề mặt tế bào [99]

Hình 1.2: Vai trò của PKC.

eNOS: endothelial NO synthase; ET – 1: endothelin - 1; NADPH: nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate; NF κB: nuclear factor κB; PAI – 1: plasminogen activator inhibitor 1; ROS: reactive oxygen species;

TGF – β: transforming growth factor β; VEGF: vascular endothelial growth

PKC hoạt hóa gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốcnội mạc làm tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu, hậu quả là rối loạn chứcnăng thành mạch, tổn thương tế bào nội mô Có những phát hiện cho thấyPKC tế bào thần kinh có thể liên quan đến những thay đổi do bệnh đái tháođường trong việc bộc lộ, phosphoryl hóa, và rối loạn chức năng của các thụthể vanilloid 1, được biết là đóng một vai trò quan trọng trong đau thần kinh

do đái tháo đường [25]

* Con đường Hexosamine

Khi tăng đường huyết fructose-6-phosphate được chuyển thànhglucosamine 6-phosphate bởi men glutamine fructose-6-phosphateaminotransferase (GFAT) Trong con đường này, fructose-6-phosphate đượcchuyển hướng từ quá trình ly giải glucose cung cấp cơ chất cho các phản ứngđòi hỏi uridine diphosphateN-Acetylglucosamine (UDP-GlcNAc), chẳng hạnnhư tổng hợp proteoglycan và sự hình thành của các glycoprotein liên kết O.Con đường này dẫn đến tăng sao chép chuyển dạng yếu tố trăng trưởng (TGF-

α và TGF-β1) và plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) và được cho làgây đề kháng insulin Ức chế GFAT ngăn cản sao chép TGF-α, TGF-β vàPAI-1[59]

TGF-β và PAI-1 đã được chứng minh là góp phần vào cơ chế bệnh sinhcủa biến chứng thần kinh do đái tháo đường Cả hai yếu tố này đều bị tác

động bởi việc tăng chuyển hóa qua con đường hexosamine cũng như bởi sựkích hoạt protein kinase C Vì vậy có thể nói việc gia tăng chuyển hóa quacon đường hexosamine góp phần gây biến chứng của đái tháo đường [47].

* Stress oxy hóa

Đái tháo đường làm gia tăng sản phẩm của quá trình oxy hóa Quá trìnhglycate hóa các men chống oxy hóa làm suy yếu hệ thống phòng thủ của cơthể Bằng chứng quan trọng chứng minh tăng stress oxy hóa trong bệnh thầnkinh ngoại biên do đái tháo đường, đó là tăng sản phẩm ROS hay khiếmkhuyết trong việc tiêu hủy các gốc tự do

Việc tạo ra những gốc tự do là nhân tố chính trong sự phát triển bệnhthần kinh do đái tháo đường qua quá trình tăng ly giải glucose Stress oxy hóa

và những phân tử phản ứng chứa oxy (reactive oxygen species-ROS) liên kếtvới những chất trung gian và kích hoạt chuyển hóa gây ra tổn thương sợi thầnkinh tiến triển, rối loạn chức năng sợi thần kinh Song song với quá trình sảnsinh các gốc tự do trong tiến trình phân giải glucose, stress oxy hóa làm tổnthương DNA trong ty lạp thể, proteins và màng tế bào [111]

Trong thực tế, tổn thương ty lạp thể diễn ra do sự hình thành quá nhiềuROS hoặc sản phẩm phản ứng nitơ (RNS) Tăng đường huyết gây ra sự thayđổi của ty lạp thể như phóng thích cytochrome C, kích hoạt caspase 3, tất cảđều dẫn đến chết theo chương trình của tế bào Dinh dưỡng sợi thần kinhđược hổ trợ bởi neurotrophin-3 (NT-3) và yếu tố tăng trưởng thần kinh (nervegrowth factor-NGF) bị giảm do tổn thương ty lạp thể [111]

Stress oxy hóa cùng với tăng đường huyết kích hoạt men poly ribose polymerase (PARP), sau đó, những men này sẽ tách nicotinamideadenine dinucleotide (NAD+) thành nicotinamide và phần lắng ADP-ribose.Quá trình này tiếp tục bởi sự gắn kết với protein trong nhân và gây ra sự thayđổi chuyển mã và bộc lộ gen, cạn kiệt NAD+, stress oxy hóa và chuyển

ADP-hướng các chất trung gian qua quá trình ly giải glucose vào những con đườnggây bệnh khác (như kích hoạt protein kinase C).

1.1.3.2 Cơ chế vi mạch

Có hiện tượng dày màng đáy và tăng sản các tế bào nội mô các mạchmáu nuôi thần kinh xảy ra ở các tổn thương thần kinh đối xứng ở người đáitháo đường Các mạch máu nuôi thần kinh bị dày lên gây hẹp lòng mạch, cácmạch nuôi bó sợi thần kinh có thể bị tắc do huyết khối Guo (1991) trong khinghiên cứu 8 trường hợp tổn thương thần kinh ngoại biên do đái tháo đường

đã nhận thấy, trên vi thể có tổn thương mất myelin và thoái hóa sợi trục Đồngthời các mạch máu bị dày lên ở các mức độ khác nhau và cả 8 trường hợp đều

có biểu hiện hẹp đường kính mạch máu Có 1 trường hợp thấy mạch nuôi các

bó sợi thần kinh bị tắc do huyết khối [74] Nghiên cứu lưu huyết đồ cho thấy

ở giai đoạn tổn thương vi mạch, độ nhớt của máu tăng cao Nguyên nhân là

do tăng tập trung tiểu cầu, biến dạng hồng cầu, tăng sức cản thành mạch, giảmdòng chảy mao mạch dẫn đến thiếu máu nuôi thần kinh Các vi mạch bị tổnthương dẫn đến các quá trình bệnh lý trở nên trầm trọng hơn Tế bào nội môtăng sinh sẽ kích thích làm tăng tính thấm nội mô, từ đó làm các phân tử ứcchế men phân giải chất keo (collagenase) trong huyết tương đi qua Điều nàycản trở sự thoái triển của màng đáy làm nó càng dày thêm Các tế bào nội mô

bị tổn thương dẫn đến kém tổng hợp heparin sulfate và prostacyclin (nhữngchất giãn mạch và chống kết dính tiểu cầu) Trong tiểu cầu, quá trính peroxyhóa lipid tạo nên các gốc tự do hoạt hóa men phospholipase A2 và tổng hợpthromboxane A2 là các yếu tố co mạch và ngưng tập tiểu cầu Hai quá trìnhnày phối hợp với nhau ở tế bào nội mô và tiểu cầu ở người đái tháo đườngdẫn đến xuất hiện các vi huyết khối Giảm heparin sulfate làm các proteintrong huyết thanh tăng vận chuyển đến màng đáy làm tăng tổng hợp mạng

glycoprotein Tất cả các rối loạn trên sẽ gây tắc mạch nuôi thần kinh và dẫnđến tổn thương sợi trục không hồi phục.

1.1.3.3 Vai trò của cơ chế tự sửa chữa sợi thần kinh

Sợi thần kinh bị tổn thương có thể phục hồi và tái sinh dưới tác động củamột số peptid hướng thần kinh như yếu tố tăng trưởng thần kinh NGF (nervegrowth factor), yếu tố dinh dưỡng thần kinh nguồn gốc từ não BDNF (brain-derived neurotrophic factor), một số neurotropin khác và có lẽ có cả vai tròcủa insulin và các yếu tố tăng trưởng giống insulin IGFs khác (insulin likegrowth factor) Những nghiên cứu trên động vật chứng tỏ rằng yếu tố tăngtrưởng thần kinh (NGF) và những yếu tố hướng thần kinh khác giảm trênđộng vật đái tháo đường và làm giảm khả năng sửa chữa và duy trì cấu trúcsợi thần kinh Sử dụng yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) để điều trị cho kếtquả tốt, cải thiện tổn thương thần kinh Người ta cho rằng cơ chế miễn dịchcũng tham gia vào biến chứng thần kinh Có những kháng thể kháng lại khángnguyên trên tế bào thần kinh Thử nghiệm điều trị bằng thuốc ức chế miễndịch và immunoglobulin đã cho thấy cải thiện chức năng thần kinh [83]

1.1.4 Biểu hiện lâm sàng

1.1.4.1 Bệnh đa dây thần kinh đối xứng xa (Distal symmetric polyneuropathy)

Thuật ngữ “bệnh thần kinh do tăng đường huyết” được sử dụng để mô tảhội chứng gồm các triệu chứng cảm giác ở bệnh nhân đái tháo đường cóđường huyết được kiểm soát kém, có thể hồi phục khi đường huyết được đưa

về mức gần bình thường Bệnh thường khởi phát âm thầm, nếu không đượcđiều trị sẽ tiến triển thành mãn tính Dường như những sợi trục dài tới chidưới nhạy cảm với tổn thương thần kinh do đái tháo đường nhiều hơn Có mốiliên hệ giữa bệnh thần kinh ngoại biên và chiều cao, phần xa của chi thường

bị ảnh hưởng đầu tiên, tiến triển dần lên phần trên của chân và sau đó có thể

ảnh hưởng lên phần trước của bụng và lan ra hai bên thân Đôi khi, chi trêncũng bị tác động và ngón tay bị ảnh hưởng đầu tiên.

Sợi nhỏ không được myelin hóa (C) và sợi nhỏ được myelin hóa (Aδ)cũng như những sợi thần kinh lớn được myelin hóa (Aα, Aβ) thường bị ảnhhưởng Bệnh thần kinh sợi nhỏ thường xảy ra sớm, biểu hiện là đau và tăng dịcảm trước khi mất cảm giác hay giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh xảy ra.Giảm hay mất cảm giác liên quan đến sợi nhỏ gây ra mất cảm giác đau (đaunhiệt và kim châm) và cảm nhận kích thích lạnh (Aδ) và nóng (C) Tổnthương liên quan đến sợi lớn gây ra chậm dẫn truyền thần kinh hay mất cảmgiác tiếp nhận chạm, áp lực, phân biệt hai điểm và cảm giác rung, đưa tới mấtđiều hòa cảm giác trong những trường hợp nặng

Triệu chứng cảm giác thường nổi bật hơn triệu chứng vận động vàthường xảy ra ở chi dưới, những bất thường cảm giác thường phân bố đốixứng Đau ở chân thường tăng vào ban đêm và giảm bớt khi đi lại, đauthường được mô tả như đau sâu, đau như dao đâm hay như nóng rát

Giảm chức năng vận động ít nổi bật hơn so với cảm giác và thường chỉgiới hạn ở phần xa của chi dưới, biểu hiện teo và yếu cơ ở ngón và bàn chân.Phản xạ gân cơ giảm hay mất

Các triệu chứng rối loạn chức năng thần kinh tự chủ bao gồm bàn chânlạnh hay nóng, đôi khi giãn tĩnh mạch ở mu bàn chân, giảm mồ hôi gây dakhô và nứt da, tăng nguy cơ hình thành cục chai ở những vùng chịu áp lực

1.1.4.2 Bệnh thần kinh đau cấp (Acute painful neuropathy)

Bệnh thần kinh cảm giác cấp thường gặp sau thời gian đường huyếtkhông được kiểm soát tốt như nhiễm ceton acid hay đường huyết thay đổi độtngột “Viêm thần kinh do insulin” Biểu hiện lâm sàng là cảm giác đau liêntục, đặc biệt ở lòng bàn chân (giống như đi trên cát nóng), thường tăng nhiềuvào ban đêm Một đặc điểm đặc trưng là tăng cảm giác khó chịu ở da khi tiếp

xúc với quần áo hay drap, mền hoặc tăng cảm giác đau khi bị kích thích.Chức năng vận động vẫn còn được bảo tồn và mất cảm giác chỉ ở mức độnhẹ Có nghiên cứu cho thấy triệu chứng đau cải thiện dần khi đường huyếtđược kiểm soát [52].

1.1.4.3 Bệnh thần kinh khu trú và đa ổ (Focal and multifocal neuropathies)

Bệnh thần kinh khu trú và đa ổ có khuynh hướng xảy ra trên những bệnhnhân trung niên hay lớn tuổi bị đái tháo đường lâu năm Triển vọng cho phầnlớn trường hợp là sự phục hồi một phần hay hoàn toàn của bệnh

* Bệnh thần kinh sọ (Cranial neuropathy)

Tổn thương dây thần kinh sọ rất hiếm gặp (0,05%); các dây thần kinh sọthường bị ảnh hưởng là dây III, IV, VI và VII Bệnh được cho là do nhồi máunhững mạch máu nhỏ và trong phần lớn trường hợp bệnh sẽ hết sau vài tháng

Đo điện cơ sẽ thấy giảm cả tốc độ dẫn truyền và biên độ cho thấy quá trìnhmất myelin và thoái hóa sợi trục Liệt dây thần kinh sọ III gặp trong 50%trường hợp, khởi phát thường xảy ra đột ngột Đau thường cảm nhận ở phíasau và trên mắt ở thời điểm trước khi sa mí mắt và song thị xảy ra vài ngày.Vận động của mắt giảm trong vài ngày và kéo dài vài tuần, cải thiện hoàntoàn trong vòng 3-5 tháng Dây thần kinh sọ số IV, VI và số VII ít gặp hơn

* Bệnh đơn dây thần kinh ở chi (Mononeuropathy of the limbs)

Bệnh đơn dây thần kinh có khởi phát đột ngột, ảnh hưởng đến thần kinhgiữa (5,8% bệnh thần kinh do đái thái đường), thần kinh trụ (2,1%), thần kinhquay (0,6%), và dây thần kinh mác Đo điện cơ là cần thiết để xác định vị tríchèn ép Giải áp được chỉ định trong trường hợp bị chèn ép [108]

* Bệnh thần kinh ở thân mình (Diabetic truncal neuropathy)

Bệnh đơn dây thần kinh ở thân (vùng ngực bụng hay bệnh rễ thần kinh)biểu hiện bằng khởi phát đau đột ngột hay rối loạn cảm giác, đôi khi giảmcảm giác ở da hay tăng cảm giác Đau được mô tả như đau sâu, đau nhói,nóng rát hay cảm giác buồn buồn Đau thường ở một bên, dễ nhầm lẫn vớiđau có nguồn gốc từ phổi, tim hay từ đường tiêu hóa Đôi khi, vị trí đau phân

bố theo rễ thần kinh, bao quanh thân Đau tăng nhiều vào ban đêm Thoát vị

cơ bụng hiếm khi xảy ra, thường gặp trên bệnh nhân nam ở tuổi trung niên,liên quan đến rễ thần kinh giữa từ ngực T6 đến T12 Thời gian từ lúc có triệuchứng đầu tiên đến lúc đau nhất chỉ vài ngày, đau lan ra những vùng lân cận

có thể kéo dài tới vài tuần, thậm chí vài tháng Bệnh thần kinh ở thân diễn tiếntốt, đau thường hết sau vài tháng, tối đa 1,5-2 năm

* Bệnh teo cơ do đái tháo đường (Diabetic amyotrophy)

Yếu gốc cơ đối xứng hay không đối xứng và mất khối lượng cơ rất dễdàng nhận biết trên lâm sàng trong hội chứng của bệnh thần kinh vận động ởgốc chi dưới Bệnh có thể được xác định nhờ những đặc điểm lâm sàng:

1 Bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi (50-60 tuổi)

2 Khởi phát từ từ hay đột ngột

3 Đau trầm trọng ở đùi, hông và mông

4 Sau đó là yếu gốc cơ chi dưới, khó đứng lên từ tư thế ngồi

5 Triệu chứng bắt đầu một bên và lan sang hai bên

6 Thường đi kèm với bệnh đa dây thần kinh xa, đối xứng

Đau rất phổ biến trong hội chứng này Đặc trưng bởi đau sâu, đau nhức,đau thường xuyên và trầm trọng, triệu chứng tăng lên vào ban đêm luôn hằngđịnh Đau thường bắt đầu ở thắt lưng hay mông bên bị ảnh hưởng, có thể lan

từ hông tới đầu gối Mặc dù đau do bệnh thần kinh vận động ở gốc chi thườngnặng nề và dai dẳng nhưng lại có tiên lượng tốt

Bệnh đa dây thần kinh cảm giác xa cũng thường xuyên hiện diện.

Sụt cân cũng thường xảy ra, bệnh nhân mất khoảng 16-18 kg Tăng cântrở lại trong giai đoạn hồi phục [98]

1.1.5 Chẩn đoán bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường

Cho đến nay, chưa có một triệu chứng lâm sàng hoặc cận lâm sàng nàođược xác định là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán bệnh thần kinh ngoại biên

do đái tháo đường Tuy nhiên, có sự đồng thuận cao cho rằng chẩn đoán bệnhthần kinh ngoại biên do đái tháo đường là chẩn đoán lâm sàng và chẩn đoánloại trừ

Chẩn đoán lâm sàng bao gồm triệu chứng lâm sàng, khám cảm giác bằngmonofilament, âm thoa, neurotip, búa gõ phản xạ,… Triệu chứng lâm sàngthay đổi theo từng cá nhân Rối loạn cảm giác thường khởi đầu ở đầu chi, sau

đó lan dần lên gốc chi, đối xứng hai bên, gây ra mất cảm giác kiểu “manggăng, mang vớ” Các rối loạn cảm giác: tê, châm chích, cảm giác rát bỏng,điện giật, cảm giác đau sâu bên trong, tăng cảm giác khi sờ, thường nặng vềđêm và làm rối loạn giấc ngủ Các dấu hiệu rối loạn chức năng thần kinh tựchủ: bàn chân ấm hoặc lạnh, tĩnh mạch ở mu chân căng phồng (nếu không cóbệnh động mạch chi dưới kèm theo), da khô, nứt nẻ Có thể phát hiện các nốtchai ở vị trí tì đè, các biến dạng bàn chân, teo các cơ bàn chân

Hội đồng đồng thuận của các chuyên gia tại Hội nghị bệnh thần kinhngoại biên do đái tháo đường tại Toronto đã xác định tiêu chuẩn chẩn đoán cụthể dựa trên các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng và bất thường dẫn truyền thầnkinh [55] Tuy nhiên, các phương pháp khám và câu hỏi chuẩn hóa đã đượcphát triển để sử dụng thường xuyên trên lâm sàng Bảng câu hỏi tầm soát vềtriệu chứng: bảng Neurologic Symptom Score (NSS) có 38 chi tiết để khảosát về rối loạn cảm giác, yếu cơ và rối loạn thần kinh tự chủ, bảng Michigan

Neuropathy Screening Instrument (MNSI) gồm 15 câu hỏi về triệu chứng cơnăng của bệnh thần kinh ngoại biên, đánh giá suy giảm tuần hoàn ở chi vàtình trạng sức khỏe chung Một số thang điểm dùng để đánh giá lâm sàng nhưNeuropathy Disability Score (NDS) [112], Neuropathy Impairment Score(NIS) [57], Modified Toronto Clinical Neuropathy Score (mTCNS) [46],Total Neuropathy Score–Clinical (TNS-C) [51], Utah Early Neuropathy Score(UENS) [101].

Công cụ tầm soát bệnh thần kinh ngoại biên Michigan (MNSI) là công

cụ đơn giản dựa trên bộ câu hỏi và 5 phương pháp khám đánh giá Công cụnày đã được công nhận rộng rãi và sử dụng để chẩn đoán bệnh thần kinhngoại biên do đái tháo đường trong các nghiên cứu trên thế giới [24] [85][69] Nghiên cứu của Feldman và cộng sự cho thấy sử dụng công cụ sàng lọcMichigan có thể phát hiện bệnh thần kinh ngoại biên với độ đặc hiệu là 95%,

độ nhạy là 80% [22]

Những nguyên nhân khác của bệnh thần kinh ngoại biên không phải dođái tháo đường cần được loại trừ, bao gồm viêm đa dây thần kinh hủy myelinmãn tính (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy - CIDP), bệnhthần kinh vận động, cảm giác, tự chủ di truyền, thiếu vitamin B12 , suy giáp,tăng ure máu, viêm mạch hệ thống, amyloidosis, nhiễm HIV, viêm gan siêu vi

B cấp, do dùng thuốc chứa alcohol, amiodarone, colchicine, dapsone,platinum, do nhiễm độc arsenic, mercury,

1.1.6 Khuyến cáo tầm soát biến chứng thần kinh do đái tháo đường

Tất cả bệnh nhân đái tháo đường típ 2 nên tầm soát biến chứng thần kinhngoại biên vào thời điểm chẩn đoán và sau 5 năm đối với bệnh nhân đái tháođường típ 1 Ít nhất mỗi năm phải được khám chức năng cảm giác và phản xạgân cơ ở chân Sử dụng những cách thức sau để đánh giá chức năng cảm giác:

kim nhọn, nhiệt, cảm nhận rung (sử dụng rung âm thoa 128-Hz ) hay cảmgiác chạm nhẹ (sử dụng monofilament 10g).

Triệu chứng cơ năng về thần kinh nên được khai thác và khám lâm sàngcẩn thận, đặc biệt ở bàn chân Khám bàn chân tìm vết loét, cục chai, biếndạng, kiểm tra giày dép Tất cả bệnh nhân có biến chứng thần kinh ngoại biên

do đái tháo đường dù có hay không có triệu chứng cơ năng đều phải đượchướng dẫn cách chăm sóc bàn chân thích hợp

1.2 Các phương pháp đánh giá biến chứng thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2

1.2.1 Phương pháp thăm dò điện sinh lý (Electrophysiology)

Từ năm 1992, Việt Nam mới áp dụng phương pháp thăm dò điện sinh lý

để chẩn đoán tổn thương thần kinh ở bệnh nhân đái tháo đường Các thăm dò

đó là đo tốc độ dẫn truyền thần kinh, ghi điện cơ

1.2.1.1 Đo tốc độ dẫn truyền thần kinh

Đây là phương pháp không những giúp phát hiện sớm mà còn giúp tatheo dõi, điều trị, tiên lượng các tổn thương thần kinh ngoại vi Theo nguyêntắc chung đó là: cơ thể là môi trường dẫn điện, nên khi ta kích thích lên mộtđiểm của sợi thần kinh xung động sẽ lan dọc theo sợi tới tận cùng thần kinh

và điện thế hoạt động được ghi gián tiếp khi đặt điện cực qua da

Hiện nay việc đo tốc độ dẫn truyền không chỉ cho chúng ta biết được tổnthương thần kinh mà còn xác định vị trí tổn thương Dựa trên nguyên tắcchung, người ta thiết kế ra những dụng cụ có thể đo hầu hết các dây thần kinhtrên cơ thể Điều này quan trọng trong việc chẩn đoán và điều trị các biếnchứng thần kinh ngoại vi

1.2.1.2 Ghi điện cơ

Mỗi neuron vận động ngoại biên chi phối một nhóm các sợi cơ, tạo nênmột đơn vị vận động Dùng điện cực đặt vào trong cơ để đánh giá chức năngcủa các đơn vị vận động quanh điện cực, từ đó chẩn đoán tổn thương thoáihóa thần kinh cũng như chẩn đoán tổn thương cơ

1.2.1.3 Ưu nhược điểm của phương pháp thăm dò điện sinh lý

Đo điện sinh lý là phương pháp hiệu quả và quan trọng trong các xétnghiệm bệnh lý thần kinh lâm sàng bởi vì phương pháp này cho kết quả kháchquan và độ nhạy cao Điện sinh lý trước đây được coi là tiêu chuẩn vàng trongviệc đánh giá bệnh thần kinh ngoại vi trong các nghiên cứu lâm sàng Tuynhiên, phương pháp này đòi hỏi chuyên môn sâu, khó thực hiện tại các tuyến

cơ sở Điện sinh lý ít nhạy cảm với sự thay đổi trong tổn thương sợi nhỏ vàkhông phân biệt được biến chứng thần kinh ngoại vi là do đái tháo đường hay

do nguyên nhân khác [40] Những bệnh nhân tổn thương sợi nhỏ, khôngmyelin hóa có triệu chứng đau nổi trội nhưng kết quả điện sinh lý bìnhthường Trong khi đó, những tổn thương thần kinh sợi nhỏ, không myelin hóathường gặp trong giai đoạn sớm của bệnh đái tháo đường Tuy vậy, điện sinh

lý đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định bệnh thần kinh khu trú hay

đa ổ

1.2.2 Phương pháp sinh thiết da

Đây là phương pháp mới giúp đánh giá trực tiếp sợi nhỏ thông qua việcphân tích sự phân bố và đánh giá mật độ sợi thần kinh ở lớp biểu bì Vị trísinh thiết ở mặt lưng bàn chân, phần dưới cẳng chân, đùi hay thân Cách thựchiện: các lát cắt được cố định, sau đó bằng phương pháp miễn dịch hóa mô látcắt được nhuộm kháng thể PGP (Protein Gene Product) 9.5 để nhuộm axon.Trên kính hiển vi, mạng sợi thần kinh ở biểu bì được nhìn thấy đi xuyên qua

lớp biểu bì và xác định đậm độ sợi thần kinh bằng cách dùng phần mềm hìnhảnh để định tính.

Đây là kỹ thuật an toàn, đơn giản, không đau, có thể sinh thiết nhiều vịtrí Nhiều nghiên cứu cho thấy đây là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán tổnthương sợi nhỏ (mức độ chứng cứ A) Tuy nhiên do kỹ thuật mô rất phức tạpnên chỉ có thể thực hiện ở rất ít các trung tâm

1.2.3 Phương pháp khám cảm giác định lượng (quantative sensory QST)

testing-Là phương pháp quan trọng để đánh giá thần kinh sợi nhỏ và sợi lớn, sửdụng hình thức kích thích là nhiệt, rung và điện Kích thích đau đánh giá sợinhỏ, kích thích rung đánh giá sợi lớn, kích thích điện đánh giá cả hai Sau đó,

đo ngưỡng tiếp nhận cảm giác nhiệt nhất là cảm giác lạnh và ngưỡng tiếpnhận cảm giác rung Bằng cách sử dụng hệ thống máy tính có thể cung cấpthông tin định lượng chức năng Đây là một phát triển của các phương cáchkhám cảm giác cổ điển trên lâm sàng và ưu điểm của nó là cho kết quả bằngnhững con số cụ thể Do vậy, các kết quả rất thuận tiện cho nghiên cứu, thống

kê và có tính khách quan hơn khi nhận định kết quả trên lâm sàng

Thăm khám bằng máy đo độ rung (Biothesiometer)

Máy đo độ rung sử dụng năng lượng điện để tạo cường độ rung là 100Hzbao gồm bộ ampe từ 0-50 volt, một đầu dò nối với máy tính Đặt đầu dò lầnlượt tại 6 vị trí tại gan bàn chân là ngón 1, ô mô cái, ô mô giữa, ô mô út, giữalòng bàn chân và gót chân Thay đổi mức độ rung từ từ và yêu cầu bệnh nhâncho biết khi nào bắt đầu cảm giác rung Mức điện thế thấp nhất để bệnh nhânnhận được cảm giác rung gọi là “ngưỡng nhận cảm rung” (VPT: VibrationPerception Threshold), lưu lại kết quả trước khi chuyển sang vị trí khác vàtính giá trị trung bình của các vị trí Giá trị giới hạn bình thường của “ngưỡngnhận cảm rung” thay đổi từ 25 đến 40 volt theo tác giả [64] [89] [113]

Đây là máy đơn giản, dễ thực hiện, đánh giá chính xác mức độ rung củabệnh nhân, cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao Tuy nhiên, test này phụ thuộc vào

sự hợp tác của bệnh nhân và kinh nghiệm của thầy thuốc

1.2.4 Bộ dụng cụ khám tại giường (Simple bedside instruments)

Bao gồm monofilament, âm thoa 128Hz, bút thử nhiệt độ típ–therm, kimNeurotips và búa gõ phản xạ Đây là những dụng cụ đơn giản, rẻ tiền, dễ thựchiện dùng để chẩn đoán tổn thương sợi lớn và sợi nhỏ Khi phối hợp các dụng

cụ với nhau khi thăm khám cho chẩn đoán với độ chính xác cao

1.2.4.1 Thăm khám bằng monofilament

Monofilament là một loại sợi nylon tổng hợp Trong y khoa, nó được đặttheo tên của hai bác sĩ đã sử dụng đầu tiên, gọi là Semmes-Weisteinmonofilament Ý tưởng sử dụng một vật liệu dạng sợi để khám cảm giác xuấthiện từ thế kỷ 19: Max von Frey đã dùng lông ngựa để đánh giá cảm giác củabệnh nhân Năm 1960, khi các sợi nylon được tổng hợp, hai bác sĩ JosephineSemmes và Sidney Weinstein đã sử dụng monofilament để làm dụng cụkhám Dụng cụ monofilament được nhiều nhà sản xuất khác nhau, với nhiềukích thước, nhiều kiểu dáng Cấu tạo chung của monofilament gồm một sợimonofilament, một đầu gắn lên phần cán để cầm, đầu kia dùng để tạo ra mộtlực khi áp lên bề mặt da bệnh nhân cho đến khi sợi này bị cong Chiều dài củasợi monofilament là 38mm Đặc điểm của sợi này là nó tạo ra một lực tươngđối hằng định lên đầu của sợi này khi bị ép cong, dù cong ít hay nhiều Nhữngsợi monofilament có đường kính lớn hơn có độ cứng lớn hơn sẽ tạo ra một lựclớn hơn khi bị ép cong Đường kính của sợi monofilament thay đổi trongkhoảng 1.65-6.65 mm Những loại sợi được sử dụng nhiều nhất có chỉ số từ4.17 đến 6.10 mm

- Loại monofilament 4.17 mm, áp lực tạo ra khi bị ép cong là 1g

- Loại monofilament 5.07 mm, áp lực tạo ra khi bị ép cong là 10g

- Loại monofilament 6.10 mm, áp lực tạo ra khi bị ép cong là 75g.

Loại sợi monofilament 5.07 mm với áp lực tạo ra khi bị ép cong là 10g

đã được chấp nhận là dụng cụ chuẩn và được sử dụng rộng rãi để tầm soátbiến chứng thần kinh Khi không có khả năng cảm nhận được áp lực củamonofilament 10g sẽ làm tăng nguy cơ loét chân do thần kinh [88]

1.2.4.2 Thăm khám bằng rung âm thoa

Rung âm thoa được áp vào lồi xương ngón cái ở mu chân theo chiềuthẳng đứng với áp lực không thay đổi Bệnh nhân trả lời có khi cảm nhậnđược cảm giác rung, trả lời không khi không cảm nhận Turning folk làphương pháp dùng để đánh giá cảm giác rung đơn giản, dễ làm, rất thuận tiện.Tuy nhiên, cần phải có sự hợp tác chặt chẽ giữa bệnh nhân và thầy thuốc

1.2.4.3 Thăm khám bằng nhiệt

Tip – therm là dụng cụ giúp chẩn đoán sớm biến chứng thần kinh ngoại

vi Với hai đầu nóng và lạnh được làm bằng hai loại chất liệu khác nhau làhợp kim và sợi polymer đặc biệt tạo nhiệt độ 230C, 400C Đây cũng là dụng

cụ kiểm tra đơn giản, thuận tiện, dễ sử dụng và rẻ tiền có giá trị chẩn đoáncao

1.2.4.4 Khám bằng búa gõ phản xạ

Khám phản xạ gân gót: bệnh nhân nằm ngửa, ngã đùi ra phía ngoài, đầugối hơi thấp Nắm đầu bàn chân hơi kéo ra phía trên cho duỗi ra, gõ vào gânAchille Hoặc cho bệnh nhân ngồi, chân thả lỏng xuống Một tay thầy thuốc

đỡ nhẹ gan bàn chân, một tay gõ vào gân Achille Trong trường hợp phản xạgân Achille mất, thực hiện nghiệm pháp Jendrassic Nếu phản xạ có khi thựchiện nghiệm pháp này thì gọi là phản xạ gân xương giảm

1.2.4.5 Thăm khám bằng kim Neurotip

Neuropen tạo nên một lực khi khám là 40g Là dụng cụ an toàn, kimNeurotip là kim vô khuẩn, dùng một lần, được lắp vào bút khám đánh giá cảmgiác đau/sắc nhọn trong tổn thương sợi nhỏ

1.3 Khám sờ nông Ipswich

Khám sờ nông Ipswich là phương pháp khám sàng lọc bệnh thần kinhngoại biên do đái tháo đường đơn giản, được phát triển từ ý tưởng của bác sĩGerry Rayman và cộng sự tại bệnh viện Ipswich ở Suffolk, Vương quốc Anh.Ông phát triển phương pháp khám này để bác sĩ tổng quát khám bàn chân củabệnh nhân đái tháo đường Điều này giảm đáng kể vết loét gót chân

Khám sờ nông Ipswich được thực hiện bằng cách người khám chạm nhẹngón trỏ vào đầu ngón 1,3,5 ở hai bàn chân của bệnh nhân trong 1-2 giây.Bệnh nhân nhắm mắt và trả lời “có” khi cảm giác ngón chân được chạm vào.Không được chạm mạnh hơn khi bệnh nhân không cảm nhận được và chỉchạm mỗi ngón một lần Giảm cảm giác được định nghĩa khi có từ hai ngóntrở lên không cảm nhận được

“Nghiên cứu của Rayman và cộng sự năm 2011, trên 265 bệnh nhân,tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là 64,5 tuổi Khám sờ nông Ipswich vàkhám monofilament 10g được so với tiêu chuẩn vàng là khám nhận cảm rungvới ngưỡng nhận cảm rung ≥ 25 volt Khám sờ nông Ipswich được thực hiệntheo 2 phương pháp: khám 6 điểm ở vị trí đầu ngón chân 1,3,5 và khám 8điểm ở vị trí đầu ngón chân 1,3,5 và mặt lưng ngón chân cái Khám sờ nôngIpswich 6 điểm có độ nhạy là 76%, độ đặc hiệu là 90%, giá trị tiên đoándương là 89%, giá trị tiên đoán âm là 77%, diện tích dưới đường cong ROC là0,83 Khám sờ nông Ipswich 8 điểm có độ nhạy là 79%, độ đặc hiệu là 90%,giá trị tiên đoán dương là 90%, giá trị tiên đoán âm là 79%, diện tích dướiđường cong ROC là 0,84 Khám monofilament có độ nhạy là 81%, độ đặc

hiệu là 91%, giá trị tiên đoán dương là 91%, giá trị tiên đoán âm là 81%, diệntích dưới đường cong ROC là 0,87 Khi so sánh trực tiếp sự tương đồng giữakhám sờ nông Ipswich 6 điểm và khám monofilament là rất cao, hệ số kappa

là 0,88, p < 0,0001; sự tương đồng giữa khám sờ nông Ipswich 8 điểm vàkhám monofilament có hệ số kappa là 0,85, p < 0,0001 Tác giả khuyên nêndùng phương pháp khám 6 điểm vì ưu điểm khám nhanh hơn, dễ nhớ, dễhướng dẫn” [29]

“Nghiên cứu của Bowling và cộng sự năm 2012, khám sờ nông Ipswich

và khám cảm giác rung bằng Vibratip được so với phương pháp tham chiếu làkhám nhận cảm rung với ngưỡng nhận cảm rung ≥ 25 volt và chỉ sốNeuropathy Disability Score (NDS) ≥ 6 điểm là xác định bàn chân nguy cơ.Kết quả cho thấy, khám nhận cảm rung với ngưỡng nhận cảm rung 25 volt vàchỉ số NDS có sự tương đồng rất tốt với nhau (p < 0,001) Khám cảm giácrung bằng Vibratip và khám sờ nông Ipswich cũng cho kết quả tương đồng rấttốt với nhau tương tự Kết quả khám cảm giác rung bằng Vibratip và khám sờnông Ipswich cũng tương đồng tốt với khám nhận cảm rung với ngưỡng nhậncảm rung 25 volt và thang điểm NDS (p < 0,001) Độ nhạy của khám Vibartip

và khám sờ nông Ipswich là 100% Độ đặc hiệu là 96,6% khi so với khámnhận cảm rung với ngưỡng nhận cảm rung ≥ 25 volt, là 90,3% khi so với chỉ

số NDS”

“Nghiên cứu cắt ngang của Madanat và cộng sự năm 2015 trên 351 bệnhnhân đái tháo đường típ 1 và típ 2 ở Ả Rập Xê Út, tuổi từ 18 – 69 Bệnh thầnkinh ngoại biên được xác định là khi chỉ số Neuropathy Disability Score(NDS) ≥ 3 điểm và chiếm 22,8% Độ nhạy của khám sờ nông Ipswich khi sovới khám nhận cảm rung với ngưỡng nhận cảm rung 25 volt là 85%, khi sovới chỉ số NDS ≥ 6 là 53%, khi so với khám monofilament 10g là 51% Độđặc hiệu của khám sờ nông Ipswich khi so với khám nhận cảm rung với

ngưỡng nhận cảm rung 25 volt là 92%, khi so với chỉ số NDS ≥ 6 là 97%, khi

so với khám monofilament 10g là 98% Khi so với nguy cơ loét chân đượcxác định bởi khám nhận cảm rung với ngưỡng nhận cảm rung 25 volt thìkhám sờ nông Ipswich có độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo âm tính cao vàmức độ tương đồng trung bình với chỉ số kappa 0,41 nhưng có ý nghĩa thống

kê (p < 0,0001) Khi so với nguy cơ loét chân được xác định bởi chỉ số NDS ≥

6 thì khám sờ nông Ipswich khá đặc hiệu và giá trị tiên đoán dương, giá trịtiên đoán âm cao và mức độ tương đồng trung bình với chỉ số kappa 0,566nhưng có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) Khám sờ nông Ipswich khi so vớikhám monofilament 10g thì có độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trịtiên đoán âm cao, khá tương đồng với chỉ số kappa 0,653 và có ý nghĩa thống

kê (p < 0,0001) Kết luận khám sờ nông Ipswich có độ nhạy và độ đặc hiệucao để xác định nguy cơ loét chân khi so với các phương pháp khám chuẩn.Hơn nữa, khám sờ nông Ipswich có sự tương đồng đáng kể với monofilament10g trong xác định mất cảm giác bảo vệ” [26]

"Nghiên cứu của Sharma và cộng sự năm 2014, trên 331 bệnh nhân(trong đó 174 nữ), tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là 59,6 tuổi Lấy tiêuchuẩn chẩn đoán bệnh là khám monofilament 10g thì có 25,1% bệnh nhân cóbàn chân nguy cơ So sánh kết quả khám sờ nông Ipswich được thực hiện ởnhà bởi người nhà, người quen, bạn bè và được thực hiện ở phòng khám bởibác sĩ gần như tương đồng hoàn toàn với kappa 0,98, p < 0,0001 Độ nhạy củakhám sờ nông Ipswich thực hiện ở nhà là 78,3%, ở phòng khám là 81,2% Độđặc hiệu của khám sờ nông Ipswich thực hiện ở nhà là 93,9%, ở phòng khám

là 96,4%” [30]

“Nghiên cứu của Dutra và cộng sự năm 2018, trên 250 bệnh nhân đáitháo đường típ 2, tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là 59,43 tuổi, thờigian đái tháo đường trung bình là 12,38 năm Sử dụng phương pháp tham

chiếu là khám monofilament 10g tại 3 điểm ở vị trí mặt lòng chỏm xương bàn1,3,5, có 14,4% bệnh nhân mất cảm giác bảo vệ Khám sờ nông Ipswich có độnhạy 83,33%, độ đặc hiệu 97,66%, giá trị tiên đoán dương 85,71%, giá trị tiênđoán âm 97,21% Sự tương đồng giữa khám sờ nông Ipswich và khámmonofilament 10g là cao, với chỉ số kappa 0,819, p < 0,001 Tác giả đề nghị,khi không có monofilament để khám, nên thay thế khám sờ nông Ipswich đểtầm soát nguy cơ loét chân” [54].

“Nghiên cứu của Basir và cộng sự năm 2020, khi lấy phương pháp thamchiếu là khám cảm giác đau bằng Pin prick thì khám sờ nông Ipswich có độnhạy là 80%, độ đặc hiệu là 88% trong phát hiện bệnh thần kinh sợi nhỏ.Trong khi, độ nhạy của khám sờ nông Ipswich trong phát hiện bệnh thần kinhsợi lớn khi so với khám monofilament 10g là 80%, khi so với khám rung âmthoa 128 Hz là 40%, khi so với khám phản xạ gân gót là 20%” [11]

Theo báo cáo của tác giả Hu và cộng sự năm 2020, năm nghiên cứuđược tổng hợp báo cáo về độ nhạy, độ đặc hiệu của khám sờ nông Ipswich.Khi so với khám monofilament 10g thì khám sờ nông Ipswich có độ nhạy daođộng từ 51% đến 83,3% và độ đặc hiệu dao động từ 96,4% đến 98% Khi sovới khám nhận cảm rung với ngưỡng nhận cảm rung 25 volt thì khám sờ nôngIpswich có độ nhạy dao động từ 76% đến 100% và độ đặc hiệu dao động từ90% đến 96,6% [76]