BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---oOo---SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CHỨC NĂNG THẬN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB TRONG B
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
- Dân số nghiên cứu: Bệnh nhân đa u tủy xương.
- Dân số mục tiêu: Bệnh nhân đa u tủy xương.
- Dân số chọn mẫu: Tất cả BN Đa u tủy xương được điều trị bằng phác đồ có Bortezomib (VMP, VD, VD + ghép TBGNV).
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Mô tả hàng loạt ca, tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng, không đối chứng.
ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2009 đến tháng 10/2014.
TIÊU CHÍ CHỌN VÀO LÔ NGHIÊN CỨU
- Tất cả BN đa u tủy xương mới được chẩn đoán.
- BN đồng ý điều trị với phác đồ có Bortezomib (VMP, VD, VD kết hợp ghép TBGNV).
- BN được theo dõi liên tục cho tới lúc kết thúc nghiên cứu hoặc tử vong.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
TIÊU CHÍ LOẠI TRỪ
- BN đa u tủy xương không điều trị bằng phác đồ có Bortezomib.
- BN đa u tủy xương đã điều trị bằng phác đồ khác, tái phát.
- BN bị mất liên lạc.
- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu.
CỠ MẪU
Đây là nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, nên cỡ mẫu nghiên cứu là chọn mẫu liên tục và thỏa tiêu chí nghiên cứu.
Công thức tính cỡ mẫu nghiên cứu: Đây là nghiên cứu đánh giá tỉ lệ thành công trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương với phác đồ có Bortezomib Theo kết quả nghiên cứu VISTA thì tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn là 30%, tỉ lệ đáp ứng với điều trị là 71% [115] Dựa vào công thức tính cỡ mẫu ước lượng một tỉ lệ Trong đó p là tỉ lệ đáp ứng với điều trị với phác đồ có bortezomid = 0,71 và m là sai số ước đoán đáp ứng điều trị so với nghiên cứu VISTA Khi đó cỡ mẫu nghiên cứu sẽ là:
Cỡ mẫu trung bình là 79 bệnh nhân.
CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH
2.7.1 Đánh giá lâm sàng lúc chẩn đoán
- Đánh giá tổng trạng BN (theo thang điểm Karnofsky).
- Các triệu chứng lâm sàng: Thiếu máu, xuất huyết, sốt, nhiễm trùng, đau nhức xương, vị trí gãy xương, lượng nước tiểu, dấu thần kinh như lơ mơ, hôn mê, khối u, v.v
2.7.2 Thực hiện các xét nghiệm lúc chẩn đoán
AST, ALT, GGT, Bilirubine, BUN, Creatinine, eGFR, acid uric, LDH.
Đường huyết đói, ion đồ Albumine, Beta2 microglobulin.
- Siêu vi: HBsAg, antiHBc, anti HCV, anti HIV1,2.
- Định lượng IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda.
- Tủy đồ: Hình thái tế bào.
- Chọc hút tủy xương xét nghiệm NST đồ, FISH để tìm bất thường các chuyển đoạn NST.
- CT scan khi phát hiện khối u.
- MRI khi có đau cột sống hoặc khi yếu liệt chi dưới.
- Cấy máu ở những BN sốt hoặc cấy bệnh phẩm ở những ổ nhiễm trùng khác.
- Chẩn đoán xác định bệnh Đa u tủy xương theo tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương [41] Đối với thể không tiết là nhóm bệnh nhân không thấy có tăng đơn dòng M-protein thì dùng 2 tiêu chuẩn chẩn đoán là tương bào trong tủy xương > 10% và có bằng chứng tổn thương cơ quan do tăng tương bào Chúng tôi chưa thực hiện được định lượng chuỗi nhẹ tự do (FLC: free light chain).
- Xếp giai đoạn dựa theo hệ thống xếp giai đoạn quốc tế (ISS: International
- Phân nhóm nguy cơ (Dựa theo NST).
2.7.4 Điều trị a) Nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc (TBG)
Dùng phác đồ VD (Bortezomib, dexamethasone) 4 chu kỳ, sau đó thu thập tế bào gốc máu ngoại vi (TBGNV) và ghép TBGNV cho BN Sau ghép TBGNV dùng thêm 2 chu kỳ VD Và đánh giá đáp ứng.
- Phác đồ VD: Bortezomib, Dexamethasone [133]:
Tên thuốc Liều lượng Thời gian dùng Đường dùng
Chu kỳ 21 ngày, 4 chu kỳ.
- Tiêu chuẩn chọn bệnh ghép TBGNV:
Không có bệnh lý đi kèm.
Sau khi dùng 4 chu kỳ VD đạt đáp ứng (Đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt, đáp ứng một phần) thì thu thập TBGNV và ghép TBGNV [11]
Sau 4 chu kỳ BN không đồng ý ghép TBGNV thì tiếp tục dùng 8 chu kỳ VD. b) Nhóm BN không có chỉ định ghép TBGNV
Dùng phác đồ VMP, 8 chu kỳ và đánh giá đáp ứng.
Phác đồ VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednisone [126]
Tên thuốc Liều lượng Thời gian dùng Đường dùng
Chu kỳ 21 ngày Dùng 8 chu kỳ Bortezomib mỗi 3 tuần, MP mỗi 6 tuần.
Khi Creatinine ≥ 2 mg% giảm liều Melphalan: 4,5 mg/m 2 [32].
2.7.5 Đánh giá đáp ứng điều trị
- BN sẽ được đánh giá đáp ứng ở thời điểm 4 chu kỳ, 8 chu kỳ.
- Đánh giá đáp ứng điều trị: Theo nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương năm 2006 Các mức độ như đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt, đáp ứng một phần, không đáp ứng, bệnh tiến triển Đánh giá chức năng thận: theo dõi eGFR trước mỗi chu kỳ hóa trị.
- Sau khi chấm dứt điều trị: đối với nhóm BN ghép TBGNV (4 chu kỳ VD + ghép TBGNV + 2 chu kỳ VD), BN không ghép TBGNV (8 chu kỳ VD, hoặc 8 chu kỳ VMP) BN sẽ được tái khám sau 1 tháng Vào lúc này BN sẽ được kiểm tra lại các yêu cầu sau:
+ Đánh giá tổng trạng BN (theo thang điểm Karnofsky).
+ Các triệu chứng lâm sàng: Thiếu máu, xuất huyết, sốt, nhiễm trùng, đau nhức xương, vị trí gãy xương, lượng nước tiểu, khối u, v.v
Huyết đồ, sinh hóa máu: AST, ALT, GGT, Bilirubine, BUN, Creatinine, eGFR, Acid uric, Đường huyết đói, Ion đồ, Albumine, Beta 2 microglobulin.
Điện di miễn dịch cố định.
Tủy đồ: Xác định tỷ lệ tương bào trong tủy.
Từ các số liệu trên sẽ đánh giá đáp ứng theo tiêu chí đáp ứng của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương [41].
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ đánh giá đáp ứng điều trị
TBGNV: Tế bào gốc ngoại vi.
VMP: Bortezomib (Velcade) – Melphalan – Prednisone.
Bệnh nhân đa u tủy xương Đáp ứng sau 4 chu kỳ
Có chỉ định ghép TBGNV
Không Đáp ứng - Đáp ứng
- Không đồng ý ghép Đáp ứng Không đáp ứng
4 VMP Đáp ứng sau kết thúc điều trị Đáp ứng
ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ
2.8.1 Chẩn đoán (Dựa theo tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương năm 2006) [41]
- Tương bào trong tủy xương ≥ 10%.
- Có protein đơn dòng huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu (ngoại trừ trường hợp thể không tiết).
- Có bằng chứng của tổn thương cơ quan đích được xem là hậu quả của rối loạn tăng sinh dòng tương bào.
Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L (≥ 11,5 mg/dL).
Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg% (≥ 173 àmol/L).
Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb < 10 g/dL).
Tổn thương xương: Loãng xương, hủy xương, gãy xương bệnh lý.
Tiêu chuẩn chẩn đoán đa u tủy thể không tiết:
- Tương bào trong tủy xương ≥ 10%.
- Chuỗi nhẹ tự do (FLC: Free Light Chain) bất thường Định lượng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều trị Chuỗi nhẹ tự do là chuỗi nhẹ không gắn vào phần chuỗi nặng của kháng thể.
- Có bằng chứng của tổn thương cơ quan đích được xem là hậu quả của rối loạn tăng sinh dòng tương bào.
Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L (≥ 11,5 mg/dL).
Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg% (≥ 173 àmol/L).
Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb < 10 g/dL).
Tổn thương xương: Loãng xương, hủy xương, gãy xương bệnh lý.
2.8.2 Xếp giai đoạn theo hệ thống xếp loại quốc tế (ISS) [50]
Bảng 2.1 Phân tầng nguy cơ [102]
Nguy cơ cao Nguy cơ TB Nguy cơ thấp
2.8.3 Tình trạng của bệnh nhân
Bảng 2.2 Tình trạng của bệnh nhân, đánh giá theo Karnofsky [61] Mức độ hoạt động
(Performance Status) Điểm Đi làm bình thường 100
Vẫn đi làm nhưng thỉnh thoảng mệt 90 Đi làm nhưng phải gắng sức 80
Nghỉ việc, tự chăm sóc bản thân 70
Nhờ người khác giúp đỡ 60
Nhập viện, uống thuốc mới khỏe 50
Nằm viện cần có người chăm sóc 40
Cần hỗ trợ của máy móc, thở oxy 30
Cần máy thở, vận mạch 10
2.8.4 Đánh giá đáp ứng: tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương (IMWG 2006) [41].
Bảng 2.3 Bảng đánh giá đáp ứng [41],[96]
Tiêu chuẩn đáp ứng Tiêu chuẩn đáp ứng Đáp đứng hoàn toàn chặt chẽ
- Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do trong máu bình thường
- Không thấy tương bào bất thường trong tủy xương xét nghiệm bằng hóa mô miễn dịch, hoặc miễn dịch huỳnh quang. Đáp đứng hoàn toàn
- Không phát hiện M-Protein trong máu và nước tiểu (bằng điện di miễn dịch cố định: ĐDMDCĐ)
- Tủy đồ < 5% tế bào tương bào trong tủy Đáp ứng một phần rất tốt
(Very good partial response:VGPR)
- Giảm ≥ 90% M-protein trong máu (ĐDMDCĐ)
- Giảm ≥ 90% M-protein trong nước tiểu hoặc M-protein < 100 mg/24 giờ. Đáp ứng một phần
- Giảm≥ 50% M-protein trong máu (DMDCĐ)
- Giảm ≥ 90% M-protein trong nước tiểu hoặc M-protein < 200 mg/24 giờ
Không tiêu chuẩn nào trong:
- Đáp đứng hoàn toàn chặt chẽ
- Đáp ứng một phần rất tốt
- Tiếp tục phá hủy các cơ quan dù đang điều trị
- Hoặc tăng M- protein trong nước tiểu (> 200 mg/24 giờ)
- Xếp loại bệnh thận dựa vào độ lọc cầu thận ước tính (eGFR: estimated glomerular filtration rate) Để tính eGFR cần thông số creatinine huyết thanh, tuổi, giới, chủng tộc.
- Công thức MDRD 4 thông số (Modification Of Diet In Renal Disease
Study) dùng để ước tính độ lọc cầu thận từ creatinine huyết thanh:
GFR = 175 x Cr -1.154 * tuổi -0.203 * 1.212 (người da đen) * 0.742 (nữ)
Công thức 2.1: Công thức tính độ lọc cầu thận
Ghi chú: eGFR: Độ lọc cầu thận ước tính, Cr: Creatinine huyết thanh Công thức MDRD không hiệu chỉnh theo 1,73 m 2 da.
Bảng 2.4 Bảng chia giai đoạn bệnh thận theo độ lọc cầu thận Độ lọc cầu thận ml/phút/1,73 m2 da
Giai đoạn I Bình thường hoặc cao ≥ 90
Giai đoạn II Giảm nhẹ 60-89
Giai đoạn IIIa Giảm nhẹ giảm vừa 45-59 Giai đoạn IIIb Giảm vừa giảm nặng 30-44
Giai đoạn IV Giảm nặng 15-29
KDIGO 2013 http://www.kidney.international.org [128].
2.8.6 Đánh giá đáp ứng về thận
Bảng 2.5 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng về chức năng thận[79]
Mức độ đáp ứng Độ lọc cầu thận lúc ban đầu eGFR (ml/ phút/1,73m 2 ) Độ lọc cầu thận sau điều trị Đáp ứng hoàn toàn về chức năng thận (CR renal)
< 50 ≥ 60 Đáp ứng một phần về chức năng thận (PR renal) < 15 30-59 Đáp ứng tối thiểu về chức năng thận (MR renal)
15-29 30-59 Hết lọc thận Meletious AD 2010 JCO.
CR: Complete response: Đáp ứng hoàn toàn ; PR: Partial response: Đáp ứng một phần; MR: Minimal response: Đáp ứng tối thiểu
- Đáp ứng hoàn toàn về chức năng thận được định nghĩa là GFR từ < 50 ml/ph tăng ≥ 60 ml/phút kéo dài hơn 2 tháng.
- Đáp ứng một phần về chức năng thận là GFR cải thiện từ < 15 ml/ph tăng thành từ 30-59 ml/ph.
- Đáp ứng tối thiểu về chức năng thận là GFR < 15 tăng thành 15-29 ml/ph hoặc từ 15-29 tăng thành 30-59 ml/ph.
Bảng 2.6 Tác dụng phụ của thuốc lên hệ huyết học
Thành phần Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Bảng 2.7 Tác dụng phụ của thuốc lên chức năng gan
Thành phần Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Suy chức năng gan trên lâm sàng Vàng da Run vẫy Hôn mê gan
Bảng 2.8 Tác dụng phụ của thuốc lên hệ tiêu hóa
Triệu chứng Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Thay đổi vị giác Thay đổi vị giác Không muốn ăn
Viêm miệng Triệu chứng ít, ăn bình thường
Có thể ăn và nuốt
Không thể ăn và uống Đe dọa cuộc sống
Buồn nôn Giảm ăn Giảm đáng kể ăn và uống
Không ăn được Đe dọa cuộc sống
Nôn ói 1 lần/ngày 2-5 lần/ngày
> 6 lần/ngày, phải truyền dịch liên tục Đe dọa cuộc sống
Tiêu chảy < 4 lần/ngày 4-6 lần/ngày > 7 lần/ngày, phải viện Đe dọa cuộc sống
Thường xuyên phải uống thuốc nhuận trường Ảnh hưởng đến cuộc sống hàng ngày Đe dọa cuộc sống
Bảng 2.9 Tác dụng phụ của thuốc lên thần kinh
Triệu chứng Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Thay đổi tính tình Nhẹ Trung bình Nặng Có ý định tự tử
Lú lẫn Thoáng qua, mất phương hướng
Lú lẫn, mất phương hướng nhưng chưa ảnh hưởng chức năng hoạt động
Lú lẫn, mất phương hướng ảnh hưởng chức năng hoạt động hàng ngày
Rất nặng cần nhập viện
Ngủ gà nhưng chưa ảnh hưởng chức năng hoạt động
Ngủ gà ảnh hưởng chức năng hoạt động
Có triệu chứng nhưng chưa ảnh hưởng hoạt động sống
Có triệu chứng ảnh hưởng hoạt động sống
Nhẹ, không ảnh hưởng hoạt động sống
Trung bình Nặng Tàn phế
Không triệu chứng, khám thấy yếu cơ
Yếu cơ ảnh hưởng đến hoạt động
Tê tay, chân, mất phản xạ nhưng không ảnh hưởng chức năng
Dị cảm, mất cảm giác nhưng chưa ảnh hưởng đến hoạt động
Dị cảm, mất cảm giác, ảnh hưởng đến hoạt động
Thị lực Hoa mắt, nhìn đôi
Mất 1 phần thị lực Mù
Thính giác Điếc nhưng chưa cần hỗ trợ Điếc phải cần hỗ trợ Điếc nặng
Triệu chứng khi tái phát [41]:
- Xuất hiện u tương bào mới.
- Tủy đồ > 10% tương bào trong tủy xương.
- Điện di miễn dịch cố định phát hiện có M-protein.
THU THẬP SỐ LIỆU
Các số liệu được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án và điền vào phiếu thu thập số liệu. Các yếu tố cần thu thập:
1 Các dữ liệu lâm sàng.
2 Kết quả huyết đồ, tủy đồ.
4 Kết quả nhiễm sắc thể.
6 Thời gian sống bệnh không tiến triển.
7 Thời gian sống toàn bộ.
XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU
- Nhập liệu bằng phần mềm epidata 3.1.
- Phân tích số liệu bằng phần mền stata 12, và phần mềm R.
- Tính trung bình, độ lệch chuẩn cho biến số định lượng tuân theo luật phân bố chuẩn Tính trung vị và khoảng tin cậy tứ phân vị cho biến số định lượng không theo luật phân bố chuẩn.
- Tính tỷ lệ phần trăm các biến số danh định Kiểm định chi bình phương, xác định các yếu tố liên quan.
- Với độ tin cậy 95%, ngưỡng p < 0,05 được chọn có ý nghĩa thống kê.
- Phân tích thời gian sống còn bằng phép kiểm Kaplan-Meier.
- Phân tích thời gian sống không bệnh bằng phép kiểm Kaplan-Meier.
Sơ đồ 2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu
CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU
Bệnh án mẫu (Phụ lục 1).
KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG
Tuân thủ đúng tiêu chuẩn chọn bệnh và đúng các tiêu chuẩn và định nghĩa khi thu thập biến số.
XỬ LÝ SỐ LIỆU
- Nhập, lưu trữ và quản lý dữ liệu bằng phần mềm Epidata 3.1.
- Phân tích số liệu bằng phần mền Stata 12, và phần mềm R.
VẤN ĐỀ Y ĐỨC
- BN và người nhà BN đều được giải thích về bệnh Đa u tủy xương BS giải thích về việc dùng phác đồ VMP, VD, ghép TBGNV, cách thức sử dụng, thời gian sử dụng, các tác dụng chính và tác dụng phụ của thuốc Người nhà ký cam kết đồng ý dùng thuốc.
- Hội chẩn với Ban lãnh đạo Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy về việc đồng ý dùng phác đồ VMP, VD, VD + ghép TBGNV.
- Có phiếu đồng thuận của BN đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Trong phiếu thu thập thông tin nghiên cứu tên BN được viết tắt, mã hóa bằng số hồ sơ, để đảm bảo tính bảo mật thông tin cho BN Tất cả các xét nghiệm được thực hiện cho BN, các phác đồ điều trị đều nằm trong phác đồ điều trị của Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy.
- Đề tài nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Đạo đức Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh.
- Sau khi chấm dứt nghiên cứu, chúng tôi vẫn tiếp tục theo dõi và điều trị cho các BN trong nghiên cứu theo phác đồ của Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU
Trong thời gian nghiên cứu 5 năm, từ tháng 11 năm 2009 đến tháng 10 năm
2014 chúng tôi thu nhận được 77 BN đa u tủy xương mới chẩn đoán (gồm 39 nam và 38 nữ) thỏa tiêu chuẩn nhận mẫu và được điều trị đầy đủ theo phác đồ có Bortezomib (VMP, VD, VD kết hợp với ghép TBGNV).
Kết quả phân bố độ tuổi được trình bày trong Biểu đồ 3.1.
Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Nhận xét: Tuổi trung bình trong nghiên cứu là tuổi là 59 (giới hạn từ 31–99 tuổi) Số BN phân bố đều ở các nhóm tuổi, nhiều nhất là nhóm từ 50-70 tuổi, chiếm66%.
Kết quả phân bố giới tính được thể hiện ở Bảng 3.1.
Bảng 3.1 Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu
Giới tính Số trường hợp Tỷ lệ %
Nhận xét: Trong 77 BN của nhóm NC, có 39 BN nam, và 38 BN nữ, tỷ lệ giữa nam và nữ là 1:1.
Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp
Nhận xét: Bệnh có thể xảy ra ở tất cả các nghề nhưng đặc biệt làm ruộng, làm rẫy chiếm tỷ lệ cao 32,4%.
Bệnh nhân nhập khoa đầu tiên khi mới vào viện.
Bảng 3.2 Khoa đầu tiên BN được nhập khi vào viện Nhập vào khoa Lý do vào viện Số TH Tỷ lệ %
Nội thận Suy thận, thiếu máu 1 1,30
Nội khớp Đau nhức xương 13 16,88
Ngoại thần kinh Đau cột sống thắt lưng, yếu 2 chi dưới 6 7,79
Khác Viêm phổi, xuất huyết tiêu hóa 7 9,09
Nhận xét: Khi vào viện BN nhập trực tiếp vào Khoa Huyết học chỉ có
64,9%, còn khoảng 35% BN nhập vào các khoa khác như Khoa Cơ xương khớp là16,88%, Khoa Ngoại Thần kinh 7,79%, Khoa Hô hấp, Tiêu hóa 9,09% Điều này gợi ý các Bác sĩ ở các khoa khác phải chú ý đến các triệu chứng của bệnh Đa u tủy xương mới có thể chẩn đoán sớm được bệnh để có thể chuyển BN đến Khoa Huyết học để điều trị.
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU
3.2.1 Tình trạng BN lúc chẩn đoán
Bảng 3.3 Tình trạng hoạt động của BN, đánh giá theo Karnofsky
Tình trạng bệnh nhân (PS) Điểm Số BN Tỷ lệ (%) TC (%) Đi làm bình thường 100 0 0
Vẫn đi làm nhưng hay mệt 90 2 2,59
10,38 Đi làm nhưng phải gắng sức 80 6 7,79
Nghỉ việc, tự chăm sóc bản thân 70 16 20,77 20,77
Nhờ người khác giúp đỡ 60 17 22,07
68,82 Nhập viện, uống thuốc mới khỏe 50 14 18,18
Nằm viện cần có người chăm sóc 40 22 28,57
Cần hỗ trợ của máy móc, thở oxy 30 0 0
PS: performance status : tình trạng bệnh nhân
Nhận xét: Phần lớn BN bị đa u tủy xương phải nghỉ việc làm phải nhập viện và cần người chăm sóc chiếm 68,82%.
3.2.2 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán
Biểu đồ 3.3 Biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán
Nhận xét: Vào thời điểm chẩn đoán BN đã có thiếu máu chiếm 87%, đau nhức xương chiếm 88,3%, sụt cân chiếm 75,3% Đôi khi BN có một khối u và khi sinh thiết mới chẩn đoán là u tương bào chiếm 17,7%.
ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN
3.3.1 Số lượng tế bào máu a) Hemoglobine
Bảng 3.4 Số lượng Hemoglobine lúc chẩn đoán Mức độ thiếu máu Lượng Hb (g/L) Số TH Tỷ lệ % Tỷ lệ
Không thiếu máu ≥120 (nữ), ≥130 (nam) 10 12,98 12,98%
Nhận xét: Có 10 BN (12,98%) không thiếu máu, 87,02% BN lúc chẩn đoán có thiếu máu.
Biểu đồ 3.4 Số lượng Hemoglobine lúc chẩn đoán
Nhận xét: Vào thời điểm chẩn đoán có 10 BN (13%) không thiếu máu;
Thiếu máu mức độ nhẹ chiếm 16,9%, thiếu máu trung bình 50,6%, thiếu máu mức độ nặng chiếm 19,4%. b) Bạch cầu
Bảng 3.5 Số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán Mức độ bạch cầu
Nhận xét: Vào thời điểm chẩn đoán có 60 BN (77,9%) không giảm bạch cầu, 7,8% BN có tăng bạch cầu, 14,3% có giảm bạch cầu. c) Tiểu cầu
Bảng 3.6 Số lượng tiểu cầu lúc chẩn đoán Mức độ tiểu cầu Số lượng tiểu cầu (G/L) Số TH Tỷ lệ %
Nhận xét: Vào thời điểm chẩn đoán có 62 BN (80,5%) không giảm tiểu cầu,
2,6% BN có tăng tiểu cầu, 16,8% có giảm tiểu cầu.
3.3.2 Các chỉ số sinh hóa a) Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) lúc chẩn đoán
Bảng 3.7 Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) lúc chẩn đoán Độ lọc cầu thận
Giai đoạn Mức độ Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ml/phút
Nhận xét: Trong 77 BN, có 35 BN (45,4%) có suy giảm chức năng thận, 42
BN (54,5%) không suy giảm chức năng thận. b) Nồng độ Albumine huyết thanh lúc chẩn đoán
Bảng 3.8 Nồng độ Albumine huyết thanh
Mức độ Albumine Nồng độ
Albumine (g%) Số BN Tỷ lệ %
Nhận xét: 50,7% BN có giảm Albumine huyết thanh. c) Nồng độ Beta 2 microglobulin huyết thanh
Biểu đồ 3.5 Nồng độ β2 microglobulin (àg/L) Nhận xét: 100% BN có tăng nồng độ β2 microglobulin trong máu, tăng độ 1 chiếm 31,1%, tăng độ 2 chiếm 24,6%, tăng độ 3 chiếm 44,1%. c) Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán
Biểu đồ 3.6 Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán Nhận xét: Có 14 BN (18,1%) có tăng canxi máu, 36 BN (46,7%) có giảm canxi máu, có 35% BN canxi máu bình thường.
3.3.3 Tủy đồ lúc chẩn đoán a) Mật độ tế bào tủy trên tủy đồ
Biểu đồ 3.7 Số lượng tế bào tủy trên tủy đồ Nhận xét: 54,54% BN trong tủy xương có mật độ tế bào tủy trung bình,
29,87% BN tủy xương có nhiều tế bào, 11,68% BN trong tủy có tế bào tủy ít, 3,89%
BN tủy xương mật độ tế bào quá sản. b) Tỷ lệ tương bào trong tủy xương lúc chẩn đoán
Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ % tương bào trong tủy xương
Nhận xét: Có 37 BN (48,05%) có từ 10-30% tương bào trong tủy xương, có
33 BN (42,85%) có trên 30% tương bào Như vậy có tổng cộng 70 BN (91%) có trên 10% tương bào trong tủy Chỉ có 9% BN có tỷ lệ tương bào trong tủy < 10%.
Biểu đồ 3.9 Loại kháng thể bị tổn thương
Nhận xét: Loại IgG chiếm đa số 59,74%, sau đó là IgA chiếm 12,98%, thể không tiết chiếm 14,28%.
3.3.5 Đặc điểm di truyền và sinh học phân tử lúc chẩn đoán a) Đặc điểm bộ NST
Bảng 3.9 Tỷ lệ % BN có bất thường NST lúc chẩn đoán Bất thường NST Số trường hợp Tỷ lệ %
Nhận xét: Trong 77 BN nghiên cứu, có 44 BN được khảo sát NST, trong đó có 43 BN (97,7%) có bất thường NST. b) Bất thường về sinh học phân tử
Bảng 3.10 Đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử lúc chẩn đoán STT Bất thường NST Âm Dương Tổng Tỷ lệ % dương tính
Nhận xét: Trong 44 BN được khảo sát bằng xét nghiệm FISH, khảo sát 6 probe Kết quả có 3 BN (6,8%) có t(4;14), 2 BN (4,5%) có t(6;14), 5 BN (11,3%) có t(11;14), 2 BN (4,5%) có t(14;16), 14 BN (31,8%) có del(13q14), 13 BN (29,5%) có del(17p13), 1 BN (2,2%) có monosomy 17 Trong đó có 7 BN có dấu hiệu chuyển đoạn của NST 14 nhưng chưa biết với NST nào, do đó chúng tôi tạm xếp vào nhóm t(14;x) chiếm 15,9%. c) Tỷ lệ các bất thường di truyền phối hợp với del13
Bảng 3.11 Tỷ lệ các bất thường di truyền phối hợp với del13
Phối hợp với bất thường NST
Số trường hợp (TH) Tỷ lệ % Số TH
Nhận xét: Trong 14 BN có del(13q14), có đến 9 BN del(13q14) kết hợp thêm với một dạng bất thường NST khác như là t(4;14), t(6;14), v.v… chiếm 64,28% Trong đó dạng thường kết hợp với del(13q14) là t(4;14) chiếm 21,42%. d) Đặc điểm bộ NST lúc chẩn đoán
Bảng 3.12 Phân tích bộ nhiễm sắc thể
Kết quả NST đồ Số BN Tỷ lệ %
Nhận xét: Có 27 BN được phân tích bộ NST Trong đó có 81,48% BN có 46
NST; 3,7% BN có bộ NST (< 46 NST); 14,82% BN có bộ NST đa bội (> 46 NST).
PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH
(Dựa theo ISS: International staging system: hệ thống xếp giai đoạn quốc tế)
Bảng 3.13 Xếp giai đoạn bệnh
Giai đoạn Số BN Tỷ lệ %
Nhận xét: Đa số BN nhập viện trong giai đoạn trễ của bệnh, giai đoạn III, chiếm 51% Chỉ có 10% BN được nhập viện sớm và được chẩn đoán trong giai đoạn I.
3.4.2 Phân nhóm nguy cơ dựa theo kết quả phân tích NST trước điều trị
Bảng 3.14 Phân nhóm nguy cơ theo kết quả phân tích NST
Nguy cơ Số trường hợp Tỷ lệ %
Nhận xét: Có 44 BN được phân tích NST BN thuộc nhóm nguy cơ thấp chiếm 36,36%, nguy cơ trung bình chiếm 22,72%, nguy cơ cao chiếm 40,90%.
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
3.5.1 Phân tích kết quả điều trị bệnh Đa u tủy xương
3.5.1.1 Phân bố điều trị BN theo phác đồ
Bảng 3.15 Phân bố BN được điều trị với các phác đồ khác nhau
Tên phác đồ Số BN Tỷ lệ %
Nhận xét: Trong 77 BN tham gia nghiên cứu có 31 BN được dùng phác đồ
VMP, 30 BN được dùng phác đồ VD, 16 BN được dùng phác đồ VD + ghép TBGNV 3 phác đồ này có đặc điểm chung là có Bortezomib với liều lượng, thời gian sử dụng giống nhau, chỉ khác nhau là Melphalan và Dexamethasone liều cao. Ở BN ghép TBGNV, trong quá trình ghép TBGNV BN được sử dụng Melphalan liều cao.
3.5.1.2 Tổng kết sau 8 chu kỳ điều trị
Bảng 3.16 Tổng kết sau 8 chu kỳ điều trị
Số lượng BN Tỷ lệ %
Tham gia đủ chu kỳ điều trị 58 75,32
Tử vong trong quá trình điều trị 15 19,48
Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu gồm 77 BN, có 58 BN (75,32%) tham gia đủ chu kỳ điều trị, 15 BN (19,48%) tử vong trong suốt 8 chu kỳ điều trị, 4 BN (5,19%) không tái khám nhưng vẫn còn sống. a) Số BN tham gia các chu kỳ điều trị
Bảng 3.17 Số BN tham gia các chu kỳ điều trị
Chu kỳ Số BN tham gia hóa trị
Số BN mất sau mỗi chu kỳ Tỷ lệ
Do tử vong Do không tái khám
Hoàn thành đủ chu kỳ 58 75,32%
Tổng cộng 58 BN 15 BN 4 BN
Nhận xét: Trong nghiên cứu có 77 BN, sau chu kỳ 1 có 4 BN tử vong và 2
BN không tái khám, còn 71 BN Sau chu kỳ 2 có 2 BN tử vong, 1 BN không tái khám, còn 68 BN, v.v… Sau 8 chu kỳ, còn lại 58 BN (75,32%) hoàn thành đủ 8 chu kỳ điều trị Có 15 BN (19,48%) tử vong trong suốt 8 chu kỳ, 4 BN không tái khám(5,19%). b) Số BN hoàn thành các chu kỳ điều trị
Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ BN hoàn thành các chu kỳ điều trị
CK: Chu kỳ điều trị.
Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu gồm 77 BN, có 58 BN (75,32%) hoàn thành đủ 8 chu kỳ điều trị. c) Số BN hoàn thành đủ các chu kỳ điều trị theo từng phác đồ
Bảng 3.18 Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết thúc điều trị của phác đồ có Bortezomib (Ns)
Mức độ đáp ứng VMP VD VD + ghép
Tổng cộng Tỷ lệ % Đáp ứng hoàn toàn 6 7 15 28 38,35 Đáp ứng một phần rất tốt 8 3 1 12 16,43 Đáp ứng một phần 9 7 0 16 21,91
TBGNV: tế bào gốc ngoại vi Nhận xét: Trong 77 BN được điều trị, có 73 BN theo lịch trình điều trị Cho nên chúng tôi đánh giá trên 73 BN Có 28 BN đạt đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,35%,
12 BN đạt đáp ứng một phần rất tốt chiếm 16,43%, 16 BN đạt đáp ứng một phần chiếm 21,91%, có 15 BN tử vong chiếm 20,54%. d) Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết thúc đủ chu kỳ theo từng phác đồ
Bảng 3.19 Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết thúc đủ chu kỳ theo từng loại phác đồ
Mức độ đáp ứng VMP Tỷ lệ
% Đáp ứng hoàn toàn 6 20,6 7 25 15 93,75 Đáp ứng một phần rất tốt 8 27,5 3 10,7 1 6,25 Đáp ứng một phần 9 31 7 25 0 0
Nhận xét: phác đồ VMP có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 20,6% Phác đồ VD có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 25% Phác đồ VD+ ghép có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là93,7%.
VMP (31 BN) VD (30 BN) VD + ghép TBGNV (16 BN)
16 BN Đáp ứng hoàn toàn: 6 BN Đáp ứng một phần rất tốt:
8 BN Đáp ứng một phần: 9 BN
Bệnh tiến triển: 1 BN Đáp ứng hoàn toàn: 7 BN Đáp ứng một phần rất tốt: 3 BN Đáp ứng một phần: 7 BN
Bệnh tiến triển: 0 BN Đáp ứng hoàn toàn:
15 BN Đáp ứng một phần rất tốt:
1 BN Đáp ứng một phần:
Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả điều trị d) Tỷ lệ BN đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ
Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ BN đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ (n:73) Nhận xét: Có 38% BN đạt đáp ứng hoàn toàn, 16% đạt đáp ứng một phần rất tốt, 21% BN đạt đáp ứng một phần, 2% BN bệnh không thay đổi, 20% tử vong.
3.5.2 Phân tích về thận a) Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) lúc chẩn đoán
Bảng 3.20 Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) lúc chẩn đoán eGFR ml/phút Số BN Tỷ lệ
Nhận xét: Trong 77 BN có 35 BN (45,45%) có suy thận, 42 BN (54,54%) không suy thận. b) Tỷ lệ bệnh nhân suy giảm chức năng thận lúc chẩn đoán
Bảng 3.21 Tỷ lệ BN suy giảm chức năng thận
Chức năng thận eGFR Số BN Tỷ lệ %
Suy giảm chức năng thận < 50 ml/phút 24 31,16 Suy giảm chức năng thận 51 - 60 ml/phút 11 14,30
Nhận xét: Trong 77 BN có 42 BN không suy giảm chức năng thận (eGFR ≥ 60 ml/phút), 11 BN (14,3%) suy giảm chức năng thận có eGFR từ 51 – 60 ml/phút, 24 BN (31,16%) có eGFR < 50 ml/phút. c) Hiệu quả thay đổi chức năng thận sau điều trị
Phân tích hiệu quả thay đổi chức năng thận của nhóm BN có suy thận vào thời điểm nhập viện có eGFR < 50 ml/phút
Bảng 3.22 Hiệu quả thay đổi chức năng thận (n = 24)
VD+ ghép TBGNV Đáp ứng hoàn toàn về thận < 50 ≥ 60 5 (45,45) 4
12 BN 50% Đáp ứng một phần về thận ≤ 50 ≤ 59 1
1 (4,16) Đáp ứng rất ít về thận
- Lọc thận không lọc thận
Bệnh tiến triển Nặng hơn 1 (9,09) 0 (0) 0 (0) 1 (4,16) 1
Nhận xét: Trong 77 BN nghiên cứu, có 35 BN suy giảm chức năng thận eGFR < 60 ml/phút, có 24 BN suy giảm chức năng thận eGFR < 50 ml/phút Có 11
BN suy giảm chức năng thận được điều trị bằng phác đồ VMP, chiếm 45% Phác đồ VMP giúp cải thiện chức năng thận hoàn toàn được 5 BN (chiếm 45%), cải thiện chức năng thận một phần 1 BN (chiếm 9%), cải thiện chức năng thận rất ít 1 BN (chiếm 9%) Tổng cộng phác đồ VMP giúp cải thiện chức năng thận là 7 BN (chiếm 63,63%) Có 12 BN suy giảm chức năng thận được dùng phác đồ VD Tổng cộng phác đồ VD giúp cải thiện chức năng thận được 4 BN (chiếm 33%) Vì nhóm ghép TBGNV là nhóm được chọn lựa từ đầu là không suy giảm chức năng thận hoặc suy giảm chức năng thận rất nhẹ và cải thiện chức năng thận sau điều trị tấn công, BN mới được đưa vào chương trình ghép TBGNV, cho nên chỉ có 1 BN suy thận lúc nhập viện nhưng cải thiện chức năng thận hoàn toàn sau hóa phác đồ VD, do đó được đưa vào ghép TBGNV Như vậy phác đồ có Bortezomib giúp cải thiện chức năng thận hoàn toàn là 10 BN (41%), cải thiện chức năng thận là 50%.
Biểu đồ 3.12 Hiệu quả cải thiện chức năng thận Nhận xét: Phác đồ có Bortezomib giúp cải thiện chức năng thận hoàn toàn là
45%, cải thiện chức năng thận là 50%.
KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ
3.6.1 Thời gian sống toàn bộ (OS)
Thời gian sống còn toàn bộ của BN.
Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS)
Nhận xét: Trong biểu đồ trên chúng tôi theo dõi kết quả điều trị của 77 BN, trục hoành là trục thời gian (được tính bằng tháng), và trục tung là số bệnh nhân còn sống, đường chính giữa là xác suất tích lũy, hai đường chấm là khoảng tin cậy 95%.
Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm là 60%, sau 3 năm là 57%.
3.6.2 Thời gian sống toàn bộ (OS) của BN theo từng loại phác đồ
Thời gian sống toàn bộ tùy theo từng loại phác đồ VMP, VD, VD + ghép TBGNV (Kaplan Meier).
Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ sống còn toàn bộ theo từng phác đồ
Nhận xét: Phác đồ VD + ghép TBGNV cho kết quả sống toàn bộ cao nhất.
Kế đến là phác đồ VMP, cuối cùng là phác đồ VD (Log - Rank = 0,00473).
3.6.3 Thời gian sống toàn bộ của BN giữa 2 nhóm suy giảm chức năng thận và không suy giảm chức năng thận
Biểu đồ 3.15 Thời gian sống toàn bộ (OS) giữa 2 nhóm có suy giảm chức năng thận và không suy giảm chức năng thận
Nhận xét: BN không suy giảm chức năng thận (đường màu đỏ) có thời gian sống còn dài hơn BN có suy giảm chức năng thận (đường màu xanh dương) (p 0,0184).
3.6.4 Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS: progression free survival)
Biểu đồ 3.16 Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển (PFS)
Nhận xét: Trong Biểu đồ 3.16 chúng tôi theo dõi kết quả điều trị của 77 BN, trục hoành là trục thời gian (được tính bằng tháng), và trục tung là số bệnh nhân không tái phát bệnh, đường chính giữa màu xanh dương là xác suất tích lũy, hai đường chấm màu xanh lá và màu đỏ là khoảng tin cậy 95% Qua kết quả phân tích,chúng tôi nhận thấy xác suất bệnh nhân bệnh không tiến triển sau 55 tháng là14,8% Tỷ lệ BN sống không biến cố (PFS) sau 2 năm là 50%, sau 3 năm là 34%.
MỐI TƯƠNG QUAN
3.7.1 Mối tương quan giữa NST và đáp ứng điều trị
Bảng 3.23 Mối tương quan giữa NST và đáp ứng điều trị NST Bất thường NST Đáp ứng hoàn toàn N,% Giá trị p t(4;14) Không 21 (51,2)
Nhận xét: BN có bất thường NST t(4;14) có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ít hơn nhóm không có t(4;14), điều này có giá trị thống kê (p= 0,037).
3.7.2 Mối tương quan giữa nhóm nguy cơ và đáp ứng điều trị
Bảng 3.24 Mối tương quan giữa nhóm nguy cơ và đáp ứng điều trị Đáp ứng
0,535 ĐUHT 8 (38,1) 5 (23,8) 8 (38,1) 21 (100) ĐUMPRT, ĐUMP 5 (33,3) 4 (26,7) 6 (40) 15 (100) Tổng 18 (41,9) 10 (23,2) 15 (34,9) 43 (100) ĐUHT: Đáp ứng hoàn toàn ĐUMPRT: Đáp ứng một phần rất tốt ĐUMP: Đáp ứng một phần.
Nhận xét: Chưa thấy mối tương quan giữa đáp ứng điều trị và nhóm nguy cơ
3.7.3 Mối tương quan giữa NST và sống toàn bộ (OS) sau 5 năm
Bảng 3.25 Mối tương quan giữa kiểu bất thường NST và sống toàn bộ (OS) sau 5 năm
Nhận xét: BN có bất thường NST kiểu t(4;14), t(6;14), t(14;16) cho thấy sống còn toàn bộ sau 5 năm ít hơn nhóm không có kiểu bất thường NST trên Điều này có ý nghĩa thống kê.
3.7.4 Mối tương quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị
Bảng 3.26 Mối tương quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị Đáp ứng Suy thận Không suy thận RR (KTC 95%) p Đáp ứng hoàn toàn 7 (24%) 22 (53,65) 0,33(0,16-0,67) 0,001 Đáp ứng một phần 22(74%) 37 (80,43) 0,68 (0,42-1,1) 0,135
- Có sự khác nhau về tỷ lệ đáp ứng giữa 2 nhóm BN suy giảm chức năng thận và không chức năng thận suy thận Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở BN không suy chức năng thận thận cao hơn nhóm BN có suy chức năng thận thận.
- Có sự khác nhau về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm BN suy giảm chức năng thận và không suy giảm chức năng thận.Tỷ lệ tử vong của nhóm BN suy giảm chức năng thận cao hơn nhóm BN không suy giảm chức năng thận (p = 0,001) Tỷ lệ suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân tử vong là 67% Khoảng tin cậy 95% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,001).
3.7.5 Mối tương quan giữa giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị
Bảng 3.27 Mối tương quan giữa giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị Đáp ứng GĐ I (%) GĐ II (%) GĐ III (%) P Đáp ứng hoàn toàn 5 (17,2) 13 (44,8) 11 (37,9) p = 0,033 Đáp ứng một phần 1 (3,3) 11 (36,7) 18 (60)
Tử vong 2 (13,3) 2 (13,3) 11 (73,3) (*) Kiểm định chi bình phương, p = 0,033, có khuynh hướng có giá trị thống kê.
Nhận xét: Tỷ lệ BN ở giai đoạn III có khuynh hướng tử vong nhiều hơn giai đoạn I và giai đoạn II (p = 0,033).
3.7.6 Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và đáp ứng
Bảng 3.28 Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và đáp ứng Đáp ứng VMP (%) VD (%) VD + ghép
TBGNV (%) Giá trị p Đáp ứng hoàn toàn 5 (17,2) 10 (34,5) 14 (48,3) p < 0,0001 Đáp ứng một phần 19 (63,3) 8 (26,7) 3 (10) p < 0,0001
Nhận xét: Loại phác đồ điều trị có liên quan đến đáp ứng điều trị ở BN Phác đồ VD + ghép TBGNV có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao nhất, và tỷ lệ tử vong thấp nhất Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001).
TÁC DỤNG PHỤ
3.8.1 Tác dụng phụ huyết học
Bảng 3.29 Tác dụng phụ về mặt huyết học
Huyết học Bình thường Có TDP Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Tổng cộng
Nhận xét: Trong 77 BN được nghiên cứu, có 4 BN không tái khám nên chúng tôi chỉ đánh giá TDP trên 73 BN Kết quả có 27 BN (36,98%) không có TDP về thiếu máu TDP về thiếu máu chiếm 63%, thông thường nhất là độ 1 và độ 2; độ 3 và độ 4 chỉ chiếm 10% TDP làm giảm BC chiếm 37% Thường gặp là độ 1, độ 2; độ 3 chiếm 4% 72,6% BN không bị TDP giảm BC hạt, 27,39% có TDP giảm BC hạt Có 78% BN không bị TDP giảm tiểu cầu, có 20,77% bị TDP làm giảm tiểu cầu,giảm tiểu cầu độ 3 chiếm 6,8% và độ 4 chiếm 2,73%.
3.8.2 Tác dụng phụ về tiêu hóa, gan
Bảng 3.30 Tác dụng phụ về tiêu hóa, gan
Có TDP Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Tổng cộng
Nhận xét: Trên 73 BN được theo dõi TDP, 29% các trường hợp có tăng men gan Táo bón gặp trong 30%, tiêu chảy gặp trong 20% Phần lớn là giai đoạn 1 và 2. TDP buồn nôn gặp trong 32%.
3.8.3 Tác dụng phụ về thần kinh
Bảng 3.31 Tác dụng phụ về thần kinh
Có TDP Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Tổng cộng
Nhận xét: Trong 73 BN được theo dõi về TDP, có 57 BN không có TDP về thần kinh chiếm 78,08%, có 16 BN có TDP về vận động chiếm 21,91%, chủ yếu độ
1 chiếm 16,46% Có 30 BN (41,09%) bình thường, 43 BN (58,90%) có TDP cảm giác, TDP về cảm giác chủ yếu giai đoạn 1 chiếm 49,31%, 6 BN (8,21%) thuộc giai đoạn 2, 1 BN (1,36%) thuộc giai đoạn 3.
3.8.4 So sánh tác dụng phụ của từng phác đồ
Bảng 3.32 So sánh tác dụng phụ của từng phác đồ Tác dụng phụ
Nhận xét: Tác dụng phụ về giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu, rối loạn tiêu hóa và tác dụng phụ thần kinh ngoại biên như tê tay của phác đồ VMP nhiều hơn VD.
3.8.5 Tác dụng phụ về nhiễm trùng
Bảng 3.33 Tác dụng phụ về nhiễm trùng
Nhận xét: Trong 73 BN được theo dõi có 28 BN bị viêm phổi chiếm
NGUYÊN NHÂN TỬ VONG
Bảng 3.34 Nguyên nhân tử vong của các BN trong nghiên cứu STT Phác đồ Số chu kỳ Nguyên nhân tử vong
1 VD 7 Viêm phổi, suy hô hấp, suy thận cấp
2 VD 2 Viêm phổi, suy hô hấp
3 VD 3 Viêm phổi, suy hô hấp, gãy xương cánh tay, liệt 2 chân
4 VD 1 Viêm phổi, suy hô hấp
5 VD 2 Viêm phổi, suy hô hấp
6 VMP 7 Viêm phổi, suy hô hấp
7 VD 4 Lao phổi, tiểu đường, suy thận, suy kiệt
8 VD 4 Viêm phổi, suy hô hấp
9 VMP 1 Suy kiệt, đau nhức
10 VD 1 Viêm phổi, suy hô hấp
11 VMP 7 Tai biến mạch máu não
12 VMP 4 Viêm phổi, suy hô hấp, huyết khối TM chân, suy thận mạn
13 VD 4 Viêm phổi, suy hô hấp
14 VD 2 Viêm phổi, suy hô hấp
15 VMP 8 Suy kiệt, đau nhức
Nhận xét: Có 15 BN tử vong trên tổng số 77 BN trong 8 chu kỳ hóa trị.
Nguyên nhân tử vong chung là viêm phổi trong 11/15 BN chiếm 73,33% Trong 15
BN tử vong có 10 BN được dùng phác đồ VD, 5 BN được dùng phác đồ VMP.
BÀN LUẬN
ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU
Số lượng nam bằng nữ (với tỷ lệ nam: nữ là 1:1) (Bảng 3.1) Điều này có sự khác biệt với nghiên cứu trước đây ở Bệnh viện Chợ Rẫy trên nhóm BN đa u tủy xương là nam ít hơn nữ (0,7:1) [19] Một nghiên cứu của tác giả Lê Xuân Hải tại bệnh viện Huyết học Truyền máu Trung Ương cũng cho thấy nam ít hơn nữ (1:1,1)
[5] Tác giả Huỳnh Văn Mẫn ở Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ nam bằng nữ (1:1) [12] Theo tác giả Kyle tại Hoa Kỳ nghiên cứu trên 1027 BN đa u tủy xương cho thấy nam nhiều hơn nữ (1,4:1) [99] Theo Globocan 2012, tại Việt Nam nam mắc bệnh ít hơn nữ (0,8:1) [47] Chúng tôi nghĩ nghiên cứu của chúng tôi mẫu còn ít nên không đại diện được quần thể người mắc bệnh, nên có hơi khác với một số nghiên cứu khác Theo các tác giả, giới tính không cho thấy sự khác nhau về ý nghĩa tiên lượng.
Tuổi trung bình trong nghiên cứu là tuổi là 59 (giới hạn từ 31–99 tuổi) Số
BN phân bố đều ở các nhóm tuổi, nhiều nhất là nhóm từ 50-70 tuổi chiếm 66% 1%
BN nhỏ hơn 40 tuổi, 14% nhỏ hơn 50 tuổi, 18% trên 70 tuổi (Biểu đồ 3.1) Theo nghiên cứu của Lê Xuân Hải tuổi mắc bệnh trung bình là 61 tuổi, cũng giống như tác giả Huỳnh Văn Mẫn tuổi mắc bệnh trung bình là 61 tuổi Theo nghiên cứu trước đây của chúng tôi vào năm 2011 cũng cho thấy tuổi trung bình là 62 tuổi Theo tác giả Trương Thị Minh Nguyệt, tại Viện Quân Y 108, cũng cho thấy tuổi mắc bệnh trung bình là 69 tuổi Tại Hoa Kỳ, theo tác giả Rajkuma 2012 cũng cho thấy bệnh Đa u tủy xương xảy ra ở người lớn tuổi, tuổi mắc bệnh trung bình là 66 tuổi [129], chỉ có 10% BN dưới 50 tuổi, 2% dưới 40 tuổi, 38% trên 70 tuổi Các nghiên cứu trên cho thấy bệnh Đa u tủy xương xảy ra ở người lớn tuổi Tuổi là một yếu tố tiên lượng bệnh, tuổi cũng là yếu tố để BS lựa chọn phác đồ điều trị Trên thế giới, tại Hoa Kỳ người ta chọn ghép TBGNV cho BN dưới 75 tuổi, tại Châu Âu ghép TBGNV cho BN dưới 65 tuổi, tại Việt Nam ghép TBGNV cho BN dưới 60 tuổi. Khi BN có tuổi càng cao thì khả năng chịu đựng các tác dụng phụ của thuốc Melphalan liều cao trong quá trình điều kiện hóa trước ghép TBGNV càng kém [92],[95].
Chúng tôi nhận thấy bệnh có thể xảy ra ở tất cả các nghề, nhưng đặc biệt nghề làm ruộng, làm rẫy chiếm tỷ lệ cao chiếm 32% (Biểu đồ 3.2) Nguyên nhân chính xác của bệnh Đa u tủy xương vẫn chưa biết được, người ta nhận thấy bệnh xảy ra nhiều ở người tiếp xúc với hóa chất, tia xạ, người có tiền căn gia đình có người mắc bệnh Đa u tủy xương Các hóa chất bao gồm chất dùng trong nông nghiệp như thuốc trừ sâu [43]. Để đánh giá tình trạng của BN khi nhập viện chúng tôi dựa vào bảng đánh giá mức độ của BN theo tác giả Karnofsky DA [61] (Bảng 3.2) Chúng tôi nhận thấy chỉ có 8 BN vẫn có thể đi làm (10,3%) 16 BN (20,7%) tạm ngưng công việc hàng ngày nhưng còn tự chăm sóc bản thân, 53 BN (68,8%) cần sự hỗ trợ tối đa của người khác BN đau nhức nhiều, không thể tự di chuyển được, chỉ nằm yên tại giường (Bảng 3.3) Nguyên nhân là do đau nhức xương khớp nhiều, hoặc do thiếu máu nặng hoặc do viêm phổi, suy hô hấp, v.v…
PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN
BN đa u tủy xương thường nhập viện vì thiếu máu và được nhập vào KhoaHuyết học là chủ yếu chiếm 64,9% (Bảng 3.2) Tuy nhiên BN cũng thường được nhập vào Khoa Cơ xương khớp vì đau nhức xương chiếm 16,8% BN đau cột sống thắt lưng nên được chẩn đoán là thoái hóa cột sống, thoát vị đĩa đệm, do đó BN được nhập vào Khoa Ngoại Thần kinh chiếm 7,7% Ngoài ra BN còn nhập vàoKhoa Hô hấp vì viêm phổi Như vậy bệnh Đa u tủy xương có nhiều biểu hiện khác nhau như thiếu máu, đau nhức xương khớp, suy thận, nhiễm trùng, nên vào giai đoạn đầu rất khó chẩn đoán, rất dễ nhầm lẫn với các bệnh của các chuyên khoa khác Các sinh viên y khoa cần được trang bị về kiến thức chẩn đoán bệnh Đa u tủy xương để sau này có thể chẩn đoán bệnh kịp thời giúp điều trị BN sớm hơn Một nghiên cứu trước đây của chúng tôi trên 78 trường hợp, chúng tôi thấy thiếu máu chiếm 98%, đau nhức xương chiếm 62%, suy thận chiếm 29%, nhiễm trùng chiếm 28% [19] Theo tác giả Rajkuma thiếu máu gặp trong 73%, đau nhức xương chiếm 58%, suy thận chiếm 48% [94] BN không được chẩn đoán trong giai đoạn sớm vì các triệu chứng thường mơ hồ Ở giai đoạn muộn thì chẩn đoán có thể dễ hơn nhưng ngược lại khả năng đáp ứng hoàn toàn ít hơn, tỷ lệ sống còn ngắn hơn Theo tác giả Greipp PR, BN giai đoạn I có thời gian sống dài hơn giai đoạn II, và giai đoạn III của bệnh BN thuộc giai đoạn I thời gian sống trung bình là 62 tháng, giai đoạn II có thời gian sống trung bình là 44 tháng và giai đoạn III có thời gian sống trung bình là
29 tháng [50] Chúng tôi nhận thấy giai đoạn càng trễ có nghĩa là bệnh đã tiến triển khó điều trị đạt thành công hơn giai đoạn nhẹ (Bảng 3.27).
PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG
Vào lúc nhập viện có 87% BN bị thiếu máu Thiếu máu mức độ nhẹ chiếm 16%, thiếu máu trung bình chiếm 50%, thiếu máu nặng chiếm 19% (Bảng 3.4) Khi
BN thiếu máu chúng tôi vừa truyền hồng cầu lắng để nâng Hb > 70 g/L, vừa dùng thuốc kích thích tạo máu Erythropoietin (EPO) 10.000 đơn vị x 3 lần/tuần để nâng
Hb đạt 110-120 g/L [53] Điều trị thiếu máu là vấn đề quan trọng trong bệnh Đa u tủy xương, vì khi BN hết thiếu máu thì chất lượng cuộc sống được nâng lên, cải thiện mức độ nhận thức, BN có thể vận động, tham gia các hoạt động hàng ngày.
Do đó giảm bớt các biến chứng viêm phổi, loãng xương do bất động [131].
Vào lúc nhập viện chúng tôi nhận thấy có 11 BN có giảm bạch cầu chiếm14,2%, 6 BN có tăng bạch cầu chiếm 7,2% 60 BN có số lượng bạch cầu bình thường (77,9%) (Bảng 3.5) Có 13 BN giảm tiểu cầu vào thời điểm nhập viện chiếm16,8%, 2 BN tăng nhẹ tiểu cầu khoảng 500 G/L (Bảng 3.6) Khi giảm tiểu cầu < 20G/L mà có xuất huyết chúng tôi mới có chỉ định truyền tiểu cầu Khi BN bị giảm tiểu cầu, không phải là chống chỉ định dùng Bortezomib [77] Tuy nhiên cần theo dõi lâm sàng cẩn thận và công thức máu ngay trước mỗi lần tiêm thuốc để xem có giảm thêm tiểu cầu do thuốc không, nếu tiếp tục giảm thì cần hỗ trợ truyền tiểu cầu gạn tách để có thể dùng thuốc theo đúng phác đồ Thông thường giảm tiểu cầu do thuốc thường xảy ra ở ngày thứ 4-11 của mỗi chu kỳ và hồi phục lại vào ngày đầu của chu kỳ kế tiếp Khi BN hồi phục bệnh dần, các tế bào máu cũng hồi phục lại,
BN không bị giảm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu nữa.
Trong 77 BN nghiên cứu chúng tôi thực hiện đo nồng độ albumine huyết thanh ở 71 BN Chúng tôi nhận thấy có 50% BN giảm albumine huyết thanh (Bảng 3.8) Trước năm 2006, BN đa u tủy xương không được đo albumine để chẩn đoán giai đoạn Vì vào thời gian này, việc chẩn đoán giai đoạn dựa theo tiêu chuẩn của Durie - Salmon là dựa vào lượng Hb, nồng độ M-protein trong máu, số vị trí hủy xương [42] Nhưng từ năm 2006 theo Nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương (IMWG), chỉ số albumine là một chỉ số giúp xếp giai đoạn BN [103],[104] Theo tiêu chuẩn của Nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương dùng chỉ số Beta 2 microglobuline huyết thanh và abumine huyết thanh để xếp giai đoạn bệnh [43]. Nếu albumine huyết thanh giảm thấp hơn 3,5g/dl có nghĩa là BN được xếp từ giai đoạn II đến giai đoạn III [50] Theo nghiên cứu của tác giả Greipp thì giai đoạn bệnh càng trễ (Giai đoạn III) thì tiên lượng BN càng xấu [50] Trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy 100% BN trong nghiên cứu có tăng nồng độ β2 microglobulin huyết thanh (Biểu đồ 3.5) Beta 2 microglobulin hình thành từ chuổi nhẹ của HLA, do đó beta 2 microglobulin xuất hiện hầu hết trên bề mặt của nhân tế bào Đặc biệt,beta 2 microglobulin ở trên bề mặt của tế bào lympho với nồng độ cao Nồng độ beta 2 microglobulin tăng trong tất cả các bệnh lý dòng lympho như bênh lymphôm,bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, bệnh Đa u tủy xương Nồng độ Beta 2 microglobulin phản ánh số lượng tế bào khối u Nồng độ beta 2 microglobulin càng tăng phản ánh số lượng tế bào bướu càng nhiều Sự bài tiết của beta 2 microglobulin chủ yếu qua thận Khi độ lọc cầu thận giảm cũng gây tăng lượng beta 2 microglobulin trong huyết thanh Nồng độ beta 2 microglobulin giúp tiên lượng bệnh Đa u tủy xương BN có nồng độ beta 2 microglobulin cao sẽ có thời gian sống còn ngắn hơn so với người có mức độ bình thường Bình thường nồng độ beta 2 microglobulin < 1.600 μg/L Tăng beta 2 microglobulin là yếu tố tiên lượng xấu BN với lượng beta 2 microglobulin < 3.500 μg/L có thời gian sống còn là 55 tháng, nhưng nếu nồng độ beta 2 microglobulin ≥ 5.500 μg/L thì thời gian sống còn chỉ 25 tháng [102].
Chúng tôi nhận thấy có 18% BN có tăng canxi máu, 46% BN có giảm canxi máu, 35% BN có nồng độ canxi máu bình thường (Biểu đồ 3.6) Trong nhóm nghiên cứu, đôi khi chúng tôi cũng nhận thấy cũng có BN có các triệu chứng hạ canxi máu như cơn tetani Xử trí hạ canxi máu thông thường là tiêm tĩnh mạch canxi clorua, vào những ngày sau đó có thể cho BN uống thêm canxi và cần phải theo dõi nồng độ canxi máu Theo tác giả Rajkumar tăng canxi máu gặp trong 10% các BN đa u tủy xương, còn trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy có 18% BN có tăng canxi máu Tăng canxi máu được định nghĩa khi nồng độ canxi máu >12 mg%
(3 mmol/L), BN có thể không biểu hiện triệu chứng hoặc có các biểu hiện như khát nước, chán ăn, buồn nôn và nôn, táo bón, đau bụng, mệt mõi, lú lẫn và hôn mê. Tăng canxi máu cần phải được điều trị, đôi khi cần phải điều trị cấp cứu Việc điều trị tăng canxi máu phụ thuộc vào nồng độ canxi, tốc độ tăng canxi, và triệu chứng của BN Mục tiêu điều trị là làm giảm lượng canxi trong máu bằng cách truyền dịch chủ yếu là dung dich muối NaCl 0,9%, Dexamethasone và dùng các thuốc hạ canxi máu như nhóm Biphosphonate Dùng thuốc Zoledronic acide (Zometa) 4 mg pha với NaCl 0,9% 100 ml truyền tĩnh mạch trên 15 phút, hoặc Biphosphonate (Pamidronate) 60 mg pha trong 500 ml truyền tĩnh mạch trên 2 giờ Trong trường hợp tăng canxi máu nặng, BN có biểu hiện lú lẫn, hôn mê, ngoài các phương pháp điều trị trên còn cần phải lọc thận [104].
Khi khảo sát tủy đồ trên nhóm BN nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy mật độ tủy xương thường ở mức trung bình và giàu tế bào trong 65 BN (chiếm 84,41%)(Biểu đồ 3.7) Điều này cho phép phân tích các tế bào tủy xương và tế bào máu ác tính dưới kính hiển vi dễ dàng hơn 9 BN (11%) tủy nghèo tế bào, điều này có thể là do chọc hút tủy chưa chính xác vào ổ tủy hoặc bản chất tủy xương của BN nghèo thật sự Khi phân tích tỷ lệ phần trăm tương bào trong tủy xương thì phát hiện có 91% BN tỷ lệ tương bào trong tủy trên 10%, đây là một yếu tố chẩn đoán chính trong 3 yếu tố, chỉ có 9,09% BN có tương bào trong tủy < 10% (Biểu đồ 3.8) Theo tác giả SV Rajkumar chọc hút tủy xương và sinh thiết tủy xương là chìa khóa để chẩn đoán bệnh Đa u tủy xương [100] Khi tỷ lệ tương bào trong tủy xương trên 10% là một tiêu chuẩn chính để chẩn đoán Tuy nhiên trong nhóm BN nghiên cứu chúng tôi có 9% BN có tỷ lệ tương bào dưới 10% Như vậy, chúng tôi không dùng tiêu chuẩn tương bào trong tủy để chẩn đoán, mà ở các BN này, chúng tôi dùng tiêu chuẩn u tương bào để làm tiêu chuẩn chính để chẩn đoán [105] Ngoài ra theo tác giả Rajkumar SV, có 4% BN đa u tủy xương có ít hơn 10% tương bào trong tủy. Bởi vì bản chất tổn thương trong bệnh Đa u tủy xương là tổn thương nhiều nơi trong tủy xương, do đó một số BN cần phải chọc hút tủy xương nhiều vị trí khác nhau, nhiều lần khác nhau mới giúp được chẩn đoán, đôi khi dưới sự trợ giúp của PET-CT phát hiện vị trí tổn thương, hướng dẫn sinh thiết mới chẩn đoán được bệnh [31].
Trong nhóm BN nghiên cứu, khi phân tích về loại kháng thể tổn thương, chúng tội nhận thấy đa số kháng thể bất thường thuộc dòng IgG chiếm 59%, sau đó là IgA chiếm 12% (Biểu đồ 3.9), chuỗi nhẹ chiếm 7,5% Điều này cũng phù hợp với tác giả Huỷnh Văn Mẫn và Rajkumar là dòng IgG là dòng thường bị tổn thương,chiếm đa số 58%, thứ hai là dòng IgA chiếm 21%, chuỗi nhẹ chiếm 15% [15],[11].Nhưng có một điều khác là thể không tiết của chúng tôi chiếm 14% nhưng tác giảRajkumar chỉ chiếm có 3% [99] Lý do là vì trước năm 2014 Bệnh viện Chợ Rẫy và các Bệnh viện trong thành phố Hồ Chí Minh chỉ định lượng chuỗi kappa và lambda chung, là chuỗi kappa và lambda cả phần đã gắn vào chuỗi nặng lẫn phần tự do CácBệnh viện tại thành phố Hồ Chí Minh vẫn chưa làm được xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ tự do (Free light chains: FLC), nên khi định lượng kháng thể, chúng tôi không thấy tăng các dòng, chúng tôi nghĩ là thể không tiết Nhưng từ năm 2014Bệnh viện Chợ Rẫy đã thực hiện được xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ tự do giúp chẩn đoán chính xác chuỗi nhẹ bị tổn thương Từ đó, trong một số trường hợp, khi phương pháp định lượng kháng thể không phát hiện loại kháng thể bất thường thì chúng ta nên định lượng chuỗi nhẹ tự do, lúc này sẽ thấy tổn thương rất rõ chuỗi nhẹ hoặc kappa hoặc lambda Như vậy khi cần chẩn đoán dòng bị tổn thương cần phải thực hiện từ 2 – 3 xét nghiệm cùng lúc là định lượng các kháng thể IgG, IgA, IgM,IgE, IgD, kappa, lambda, điện di miễn dịch cố định, định lượng chuỗi nhẹ tự do Hơn nữa, theo tác giả Rajkumar định lượng chuỗi nhẹ tự do là phương pháp theo dõi đáp ứng điều trị trong các trường hợp đa u tủy xương thể không tiết [96]. Mặt khác trong đánh giá đáp ứng bệnh, tiêu chuẩn xếp mức độ đáp ứng hoàn toàn nghiêm nhặt sCR (stringent complete response) cần phải có định lượng chuỗi nhẹ tự do Khi định lượng chuỗi nhẹ tự do ngoài việc dựa vào nồng độ của từng loại chuỗi nhẹ tăng, chúng ta còn phải dựa vào tỷ lệ của Kappa/ Lambda Bình thường tỷ lệ K/L từ 0,26–1,65 Khi tỷ lệ này < 0,26 hoặc > 1,65 là có bất thường nồng độ chuỗi nhẹ tự do kappa hoặc lambda.
Trong nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy đa số BN nhập viện trong giai đoạn trễ của bệnh, thường ở giai đoạn III chiếm 51% Chỉ có 10% BN được chẩn đoán sớm thuộc giai đoạn I (Bảng 3.13) Điều này tương tự với nghiên cứu trong nước của chúng tôi trước đây [19], tương tự với tác giả H V Mẫn là BN thường nhập viện trong giai đoạn trễ của bệnh chiếm 83% Đây là tình hình thực tế của bệnh Đa u tủy xương tại Việt Nam, BN thường nhập viện trễ vì khi đau nhức xương khớp BN thường tự đến nhà thuốc mua các thuốc giảm đau để uống Khi không bớt đau BN đến khám ở BS Đôi khi vì chưa có kinh nghiệm chẩn đoán bệnh Đa u tủy xương nên BS lại cho các thuốc giảm đau là chính Chỉ khi nào BN không đi lại được hoặc thiếu máu mức độ nặng thì mới nhập viện Vì bệnh Đa u tủy xương là một bệnh hiếm gặp, triệu chứng lâm sàng thường biểu hiện nhiều cơ quan khác nhau như suy thận, đau nhức xương, gãy xương bệnh lý, gãy xẹp đốt sống, nên BN thường nhập vào Khoa Nội thận, Khoa Cơ xương khớp, Khoa Ngoại thần kinh, hoặc BN bị nhiễm trùng hô hấp nhập vào Khoa Hô hấp làm cho các BS khó chẩn đoán ra bệnh(Bảng 3.2) Vì vậy BN thường được chẩn đoán trong giai đoạn trễ của bệnh Bệnh tiến triển ngày càng nặng thêm BN vào viện trong giai đoạn cuối của bệnh, khi mà
BN đã biểu hiện đầy đủ bệnh cảnh lâm sàng như thiếu máu, đau nhức xương, tăng canxi máu, suy thận Giai đoạn càng trễ thì thời gian sống còn càng ngắn [50].Trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy BN ở giai đoạn III có khuynh hướng tử vong nhiều hơn giai đoạn I và II (p = 0,033) (Bảng 3.27).
PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ
Trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy 97,7% BN đa u tủy xương có bất thường NST (Bảng 3.9) Theo tác giả Rajkumar có 2 loại bất thường NST Trên 50% trường hợp là chuyển đoạn IGH của NST 14 tại vị trí q32 [28] [101] 50% trường hợp còn lại là thêm NST (trisomy), bất thường kiểu đa bội, mất NST (thiểu bội) hoặc mất 1 nhánh của NST 13 (del13q14), mất 1 nhánh của NST 17 (del17p13) Việc phát hiện bất thường NST nhờ vào kỹ thuật FISH (FISH: fluorescence-in-situ-hybridization: kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ) và phát hiện NST bất thường nhờ nuôi cấy tế bào làm NST đồ Trong trường hợp chuyển đoạn NST thì thường là chuyển đoạn của NST số 14 tại vị trí IGH (Immunoglobulin Heavy: vị trí gen tạo chuỗi nặng kháng thể) Đoạn gen IGH của NST 14 có thể chuyển đoạn với NST số 4 tạo ra t(4;14), chuyển đoạn với NST số 6, NST 11, NST
16, NST 20, v.v… Khi chuyển đoạn với các NST khác nhau sẽ tạo ra một số gen khác nhau, sẽ làm tăng hoặc giảm các tác dụng của các gen này.
Trong 77 BN nghiên cứu, chúng tôi khảo sát NST của 44 BN Chúng tôi khảo sát 6 loại bất thường NST thường gặp trong bệnh Đa u tủy xương như các chuyển đoạn thường gặp là t(4;14), t(6;14), t(11;14), t(14;16), del(13q14), del(17p13) Đồng thời chúng tôi thực hiện nuôi cấy tế bào để khảo sát NST Chúng tôi khảo sát NST trên 44 BN, kết quả như sau: chuyển đoạn t(4;14) có 3 BN (6,8%); t(6;14) có 2 BN (4,5%); t(11;14) có 5 BN (11,3%); t(14,16) có 2 BN (4,5%), del13 có 14 BN (31,8%); del17 có 12 BN (27,2%), bộ NST có 1 NST 17 có 2 BN (4,5%); Ngoài ra có 7 BN (15,9%) có bất thường tín hiệu NST 14 nhưng chưa biết chuyển đoạn vớiNST nào chúng tôi tạm gọi là t(14;x) (Bảng 3.9) Chúng tôi nhận thấy trên BN đa u tủy xương có 5 loại chuyển đoạn NST khác nhau NST 14 thường chuyển đoạn với các NST khác như NST 14 chuyển đoạn với NST 4 tạo ra t(4;14), chuyển đoạn với
NST 6 tạo ra t(6;14), chuyển đoạn với NST 11 tạo ra t(11;14), chuyển đoạn với NST 16 tạo ra t(14;16), chuyển đoạn với NST 20 tạo ra t(14;20) Ngoài ra, trong bệnh Đa u tủy xương còn có bất thường NST như mất đoạn NST 13 del(13q14), mất đoạn NST 17 del(17p13), mất 1 NST 17 (monosomie 17) Trong các loại bất thường NST chúng tôi thấy del(13q14) là loại bất thường hay gặp nhất, chiếm tỷ lệ cao là 31,8%, sau đó đến del(17p13) chiếm 27,2% và 1 NST 17 chiếm 4,5% (Bảng 3.10). Điều này cũng tương tự như tác giả Trần Công Hoàng ở Viện TMHHTW nhận thấy del(13q14), và del(17p13) chiếm tỷ lệ cao, tương tự như tác giả Fonseca R (2003) ở Hoa Kỳ, Avet-Loiseau H (2012) ở Pháp, DongWJ (2013) ở Hàn Quốc đều nhận thấy del(13q14), del (17p13) là dạng bất thường NST thường gặp của bệnh Đa u tủy xương (Bảng 4.1).
Theo tác giả Avet-Loiseau thực hiện nghiên cứu trên 983 mẫu tủy xương, tác giả phân tích 936 mẫu tủy để tìm del13, phân tích 532 mẫu để tìm del17, phân tích
746 mẫu để tìm t(11;14) (q13;q32), phân tích 716 mẫu để tìm t(4;14) (p16;q32), phân tích 657 mẫu để tìm đa bội Tác giả nhận thấy có 48% (+) với del13, 11% (+) del17, 21% (+) với t(11;14) (q13;q32), 14% (+) với t(4;14) (p16;q32), 39% (+) với bộ NST đa bội Ngoài ra, chúng tôi còn nhận xét thấy bất thường NST 13 (del13) thường kết hợp thêm với 1 rối loạn NST khác như với t(4;14) chiếm 21,42%, với t(6,14) chiếm 7,14%, với t(11;14) chiếm 7,14%, với t(14;16) chiếm 7,1%, với del17 chiếm 14,2% 1 BN (7,14%) có 3 loại bất thường NST là del13, del 17, t(11;14) (Bảng 3.10) Chúng tôi không nhận thấy trường hợp nào có t(4;14) kết hợp với t(11,14) Tác giả Avet-Loiseau cũng nhận thấy chuyển đoạn t(4;14) thường kết hợp với del13 (85%) Điều này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) [28] Ngược lại, không bao giờ thấy t(4;14) kết hợp với t(11,14) Tác giả Avet-Loiseau nhận thấy bộ NST đa bội kết hợp với del13 trong 36% các trường hợp Del13 kết hợp với del17 trong 78% các trường hợp (p < 0,001) Theo tác giả Fonseca thì các đột biến không khác nhau ở các độ tuổi và giai đoạn bệnh [46].
Ngoài ra khi phân tích kết quả chúng tôi nhận thấy có 7 BN (15,9%) có 3 tín hiệu 14q32 nhưng chưa tìm thấy NST 14 chuyển đoạn với NST nào khác (Bảng
3.10) Bởi vì phòng xét nghiệm mới chỉ thực hiện 4 dạng chuyển đoạn của NST 14 với NST 4, NST 6, NST 11, NST 16 cho nên có thể NST 14 chuyển đoạn với một NST nào khác ngoài 4 NST kể trên, do đó chúng tôi tạm xếp vào nhóm t(14;x) (Bảng 3.10) Theo tác giả Fonseca năm 2003, ngoài các chuyển đoạn NST như trên còn có 8% NST 14 chuyển đoạn với 1 NST khác [46].
Bảng 4.1 Bảng so sánh phân tích NST với các tác giả khác
So sánh t(4;14) t(6;14) t(11;14) t(14;16) del13 del17 Khác
Nhận xét: Ngoài việc phân tích NST bằng xét nghiệm FISH, phòng xét nghiệm còn cấy tế bào để phân tích bộ NST Trong nhóm 77 BN nghiên cứu chúng tôi thực hiện cấy tế bào 29 BN, kết quả có 27 BN có tế bào mọc (Bảng 3.12) Tỷ lệ cấy thành công là 93,1% Khi phân tích bộ NST của 27 BN, kết quả như sau: 1 BN (3,7%) có bộ NST thiểu bội, 22 BN (81,4%) có bộ NST là 46 NST, 4 BN (14,8%) có bộ NST đa bội (> 46 NST) (Bảng 3.12) Trong 22 BN có bộ NST là 46 NST, có
8 BN NST đồ bình thường, nhưng FISH có bất thường, điều này được giải thích là do tế bào đa u tủy xương phân bào kém nên khi cấy thì chỉ có tế bào tủy xương bình thường phân bào; hoặc sau khi lấy mẫu tủy xương ra khỏi BN, mẫu tủy này không được cấy vào môi trường nuôi cấy ngay mà để bên ngoài lâu, làm tế bào đa u tủy xương chết, chỉ còn tế bào tủy xương bình thường mọc Vì vậy cần cấy NST trong vòng 2 tiếng đồng hồ sau khi lấy mẫu và phối hợp với kỹ thuật FISH để khảo sát bất thường NST để tránh bỏ sót các bất thường NST Dạng Del17 và các bất thườngNST khác như t(4;14), t(6;14), t(14;16) rất khó phát hiện trên phân tích NST vì các bất thường này không thay đổi kích thước của NST Điều này giải thích thêm vì sao có sự khác biệt về kết quả của FISH và NST trong nhiều trường hợp Vì vậy cần phối hợp cả 2 kỹ thuật để nhận diện đầy đủ các bất thường NST giúp phân nhóm tiên lượng chính xác cho BN [60].
Theo tác giả Philip Moreau nguy cơ tử vong của bệnh Đa u tủy xương liên quan đến yếu tố tiên lượng độc lập: LDH cao, giai đoạn III, và NST t(4;14) hoặc del(17p) 3 yếu tố này được tính điểm từ 0-3 BN được tính 3 điểm khi vừa có LDH cao, giai đoạn III, có t(4;14) hoặc có del17 Nhóm BN này có tiên lượng rất xấu
[81] Trong 77 BN nghiên cứu có 44 BN được phân tích gen và được xếp loại nguy cơ Nhóm nguy cơ thấp có 16 BN chiếm 36,36%, nguy cơ trung bình có 10 BN chiếm 22,72%, nguy cơ cao có 19 BN chiếm 40,90% (Bảng 3.14) Theo phân nhóm nguy cơ chia làm 3 mức độ: Nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình, nguy cơ cao (bảng 2.1) Nguy cơ thấp bao gồm không phát hiện bất thường NST, đa bội, t(6;14) và t(11;14) Nguy cơ trung bình bao gồm t(4;14), del13 Nguy cơ cao thường là t(14;16), del17, thiểu bội, thêm NST số 1q [49] [60],[121] Nhóm BN nguy cơ thấp thường biểu hiện dòng IgG, hoặc kappa và có biểu hiện hủy xương, thời gian sống trung bình từ 8-10 năm Nhóm BN nguy cơ trung bình thường biểu hiện dòng IgA hoặc lambda và hủy xương, thời gian sống trung bình 5 năm Nhóm nguy cơ cao thường biểu hiện dòng IgA, lambda, thời gian sống trung bình dưới 2 năm [46],[27]. Khi so sánh với tác giả Rajkumar, chúng tôi nhận thấy trong nghiên cứu có 40,9%
BN thuộc nhóm nguy cơ cao, trong khi đó tác giả Rajkumar chỉ có 15% BN thuộc nhóm nguy cơ cao (Bảng 4.2) Vì cỡ mẫu còn nhỏ, nên chúng tôi cũng không thể kết luận bất thường NST này đại diện cho BN đa u tủy xương tại Việt Nam Do đó cần phải tiếp tục nghiên cứu với số lượng BN lớn hơn để biết chính xác hơn.
Bảng 4.2 Bảng so sánh phân nhóm nguy cơ với các tác giả khác Nguy cơ NC 2015 Rajkumar 2012 Avet-Loiseau 2007
Trong 44 BN được khảo sát NST, có 18 BN (40,79%) thuộc nhóm nguy cơ cao, 10 BN (22,72%) thuộc nhóm trung bình, 16 BN (36,36%) thuộc nhóm nguy cơ thấp.
Khi phân tích mối tương quan giữa bất thường NST và đáp ứng điều trị, chúng tôi nhận thấy BN có bất thường NST t(4;14) có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ít hơn nhóm không có t(4;14), điều này có giá trị thống kê (p= 0,037) (Bảng 3.23). Theo các tác giả trên thế giới thì kiểu bất thường NST là một yếu tố tên lượng [118],[117] Dựa vào loại bất thường NST để lựa chọn phác đồ điều trị cho BN [97]. Khi phân tích mối tương quan giữa nhóm nguy cơ và đáp ứng điều trị chúng tôi nhận thấy trong nhóm nguy cơ cao, đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,1%, có đáp ứng (bao gồm đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần rất tốt + đáp ứng một phần) là 71,4% Trong nhóm nguy cơ trung bình, đáp ứng hoàn toàn chiếm 23,8%, có đáp ứng là 50,5% Trong nhóm nguy cơ thấp, đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,1%, có đáp ứng là 78,1% (Bảng 3.24) Giá trị p = 0,535, nhóm nguy cơ có khuynh hướng ảnh hưởng đến kết quả điều trị Giá trị p chưa đạt được < 0,05 có lẽ cỡ mẫu còn ít, cần phải có nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn mới có thể kết luận được. Đối với mất đoạn NST 13, dùng phác đồ có Bortezomib có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 50% (Bảng 3.23), điều này cũng giống như các tác giả khác, khi có del(13q14) nên dùng phác đồ có Bortezomib, vì Bortezomib có thể thay đổi tỷ lệ sống còn ở BN có del(13q14) [135] Đối với Del(17p13), dùng phác đồ cóBortezomib có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 41,7%, tỷ lệ đáp ứng chung là 75% (Bảng3.23) Tuy nhiên, vì NST 17 có gen P53, là gen ức chế sự phát triển khối u, nên tiên lượng xấu, BN có thể đáp ứng trong quá trình điều trị nhưng tái phát nhanh sau khi ngưng thuốc Bortezomib chưa thay đổi được tiên lượng của mất đoạn NST 17 [97].
Dù cho có đáp ứng điều trị nhưng bệnh dễ tái phát và tiên lượng xấu [117] Theo tác giả Avet-Loiseau thấy các biến đổi NST có ảnh hưởng đến sống không biến cố (EFS) và sống toàn bộ (OS) là del13, del17 và t(4;14) (p16;q32) (Bảng 4.3) Theo tác giả Rajkumar thì Bortezomib thay đổi được tiên lượng nhóm del13, và t(4:14) nhưng không ảnh hưởng được del17 [97].
Bảng 4.3 Bảng giá trị tiên đoán của các rối loạn NST (Avet-Loiseau)[47]
Loại biến đổi gen Ảnh hưởng đến sống không biến cố (EFS) tháng (p) Ảnh hưởng đến sống toàn bộ (OS)
(936 BN) 29 so với 41 (p 70) và BN đồng ý ghép TBGNV Theo tác giả Rajkumar, BN thuộc nhóm nguy cơ thấp thì có thể lựa chọn phác đồ không có nhóm Alkyl như Lenalidomide và Dexamethasone liều thấp trước ghép TBGNV BN thuộc nhóm nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ cao nên lựa phác đồ có Bortezomib trước ghép TBGNV Khi chọn BN vào nhóm ghép tế bào gốc thì việc điều trị trước ghép bằng phác đồ VD, tránh dùng phác đồ VMP vì có Melphalan làm cho việc thu thập tế bào gốc khó khăn Do đó BN có chỉ định ghép tế bào gốc chúng tôi dùng 4 chu kỳ VD trước ghép, mục tiêu là lảm giảm số lượng tế bào ác tính càng nhiều càng tốt Sau 4 chu kỳ VD, BN phải được đánh giá đáp ứng thì mới thu thập được tế bào gốc Tế bào gốc được lưu trữ ở nhiệt độ - 196 0 C. Sau đó cho BN nghĩ 2 tuần cho hồi phục sức khỏe, sau đó bắt đầu quá trình ghép. Khi ghép BN phải nằm trong môi trường phòng vô trùng, áp lực dương Bn được dùng thuốc Melphalan liều 200mg/m 2 da, sau 48 giờ BN được truyền lại tế bào gốc của mình Đây là quá trình ghép tế bào gốc tự thân Đối với nhóm BN không ghép TBGNV được thì cũng lựa chọn phác đồ có Bortezomib (VMP, VD) 8 chu kỳ [44]. Sau đó, nếu BN đạt đáp ứng thì đổi sang duy trì bằng Bortezomib hoặc Thalidomide Trong nhóm BN nghiên cứu việc lựa chọn phác đồ nào để điều trị cho
BN phụ thuộc hoàn toàn vào tình trạng của BN (Sơ đồ 2.1) Việc điều trị áp dụng theo phác đồ của Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy Sau đây là sơ đồ phân bố
Sơ đồ phân bố BN theo phác đồ điều trị
Trong nhóm nghiên cứu có 77 BN, có 31 BN được dùng phác đồ VMP, 30
BN dùng phác đồ VD, 16 BN được dùng phác đồ VD kết hợp ghép TBGNV tự thân Trong 77 BN, có 58 BN (75,32%) hoàn thành đủ 8 chu kỳ điều trị, 19 BN (24,68%) không đạt đủ chu kỳ điều trị vì không tái khám và tử vong 4 BN (5,19%) không tái khám, 15 BN (19,48%) tử vong (Bảng 3.16) Trong khi nghiên cứu chúng tôi nhận thấy trong chu kỳ đầu tiên BN tử vong rất nhiều 4/15 (26%) (Bảng 3.17).
Lý do là khi mới chẩn đoán bệnh, BN rất nặng, có nhiều biến chứng như thiếu máu, đau xương nhiều, viêm phổi, suy thận BN thiếu máu nhiều nên thường yếu, chóng mặt; đau nhức xương nên không thể xoay trở được, thường nằm bất động Do đó, vấn đề vệ sinh thân thể, răng miệng, khạc đàm bị hạn chế nhiều Hơn nữa, BN lại nằm trong môi trường bệnh viện nên rất dễ viêm phổi bệnh viện Ngoài các yếu tố trên, ở BN đa u tủy xương còn bị suy giảm sức đề kháng do rối loạn các kháng thể. Nên BN rất dễ tử vong Nguyên nhân BN tử vong thường là do viêm phổi và suy hô hấp (Bảng 3.33) Từ những lưu ý trên, khi điều trị BN đa u tủy xương, trong những chu kỳ đầu tiên nên quan tâm đến vấn đề giảm đau, thiếu máu để BN có thể tự xoay trở và vận động, vệ sinh thân thể, khạc đàm tốt hơn Ngoài ra BN nên được nằm trong môi trường cách ly sạch sẽ Người nhà chăm sóc BN cũng nên được hướng dẫn về cách rữa tay trước khi chăm sóc cho BN, cách chăm sóc răng miệng cho BN, vệ sinh trong ăn uống, v.v…
Khi đánh giá đáp ứng điều trị, chúng tôi dựa theo bảng tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương (Bảng 2.3) Tiêu chuẩn đáp ứng chia làm các mức độ đáp ứng khác nhau như đáp ứng nghiêm nhặt (sCR: stringent Complete Response), đáp ứng hoàn toàn (CR: Complete Response), đáp
VMP (31) VD (30) VD + ghép TBGNV (16) ứng một phần rất tốt (VGPR: Very Good Partial Response), đáp ứng một phần, không thay đổi (Stable Disease), bệnh tiến triển (PD: Progressive Disease) (Bảng
2.3) [41] Tiêu chuẩn đáp ứng hoàn toàn nghiêm nhặt dựa vào: Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do (kappa/lambda) trong máu bình thường, tương bào bất thường trong tủy xương xét nghiệm bằng hóa mô miễn dịch, hoặc miễn dịch huỳnh quang Tuy nhiên, tại Bệnh viện Chợ Rẫy và các bệnh viện khác trong thành phố Hồ Chí Minh chưa thực hiện được xét nghiệm nhuộm tế bào tủy xương bằng hóa mô miễn dịch và miễn dịch huỳnh quang Nên chúng tôi không xếp bệnh nhân đạt đáp ứng nghiêm nhặt Để đánh giá đáp ứng hoàn toàn phải dựa vào điện di miễn dịch cố định trong máu và nước tiểu, không thấy u tương bào, trong tủy đồ có ít hơn 5% tế bào tương bào trong tủy xương Ngoài ra phải dùng xét nghiệm điện di miễn dịch cố định (Immunofixation Electrophoresis) trong máu và nước tiểu để xác định nồng độ protein đơn dòng (M-protein) để đánh giá đáp ứng Tuy nhiên, các bệnh viện ở thành phố Hồ Chí Minh chưa thực hiện được xét nghiệm điện di miễn dịch cố định trong nước tiểu Do đó, trong nghiên cứu chúng tôi chỉ áp dụng 3 tiêu chuẩn: điện di miễn dịch cố định trong máu, tủy đồ và các phương tiện chẩn đoán hình ảnh đánh giá đáp ứng Khi nồng độ protein đơn dòng giảm 100% là đạt đáp ứng hoàn tòan, giảm ≥ 90% là đạt đáp ứng một phần rất tốt, giảm ≥ 50% là đạt đáp ứng một phần.
Trong 77 BN được điều trị, có 73 BN theo lịch trình điều trị, 4 BN không tái khám Cho nên chúng tôi đánh giá đáp ứng trên 73 BN (Bảng 3.18) Kết quả có 28
BN đạt đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,35%, 12 BN đạt đáp ứng một phần rất tốt chiếm 16,43%, 16 BN đạt đáp ứng một phần chiếm 21,91%, có 15 BN tử vong chiếm 20,54% (Bảng 3.18) Khi phân tích kết quả đáp ứng điều trị theo từng phác đồ chúng tôi nhận thấy phác đồ VMP có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 20,6% Phác đồ
VD có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 25% Phác đồ VD+ ghép có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 93,7% (Bảng 3.19) Điều này cho thấy phác đồ có ghép tế bào gốc tự thân là phác đồ có tỷ lệ đáp ứng tốt nhất Phác đồ VD + ghép TBGNV cho kết quả sống còn toàn bộ cao nhất, kế đến là phác đồ VMP, cuối cùng là phác đồ VD (p 0,00473) Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) (Biểu đồ 3.14) Điều này phù hợp với các tác giả trên thế giới khuyên khi BN bị đa u tủy xương nên lựa chọn phác đồ có ghép tế bào gốc cho BN Theo nghiên cứu ngẫu nhiên VISTA so sánh giữa 2 phác đồ điều trị VMP và MP Kết quả cho thấy phác đồ VMP có lợi hơn hẳn so với phác đồ MP, tỷ lệ sống toàn bộ 70% so với 44%, lui bệnh hoàn toàn 35% so với 4%, thời gian sống không bệnh là 24 tháng so với 16 tháng, sống trung bình 2 năm là 83% so với 70% Ngoài ra, tác giả còn nhận thấy chất lượng cuộc sống cải thiện hơn khi điều trị bằng phác đồ VMP [22],[115] Quan trọng hơn nữa là phác đồ VMP có hiệu quả trên nhóm nguy cơ cao như t(4;14), del13 [57], và cải thiện được chức năng thận [112].
Bảng 4.6 Bảng so sánh đáp ứng với các tác giả ĐÁP ỨNG
Nghiên cứu San Miguel Harousseau
N:77 N:337 N:240 Đáp ứng hoàn toàn (%) 38,35 30 15 Đáp ứng (%) 76,69 71 38
OS: Overall Survival: Sống toàn bộ.
PFS: Progression Free Survival: Sống bệnh không tiến triển.
Khi so sánh với tác giả San Miguel về việc dùng phác đồ VMP chúng tôi nhận thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của chúng tôi là 38,35%, của tác giả San Migel là30% Tỷ lệ đáp ứng chung của chúng tôi là 76,6%, điều này cũng giống như tác giảSanMiguel là 71% Tuy nhiên, sống còn toàn bộ sau 3 năm của chúng tôi ít hơn,chúng tôi chỉ có 58%, còn tác giả San Miguel là 80% Có thể là do trước đây, sau khi hoàn tất 8 chu kỳ, chúng tôi chỉ theo dõi không điều trị duy trì Từ năm 2013 chúng tôi mới điều trị duy trì cho BN đa u tủy xương bằng thalidomide 100 mg/ngày Các nghiên cứu mới trên thế giới cho thấy khi điều trị duy trì BN đạt lui bệnh lâu hơn, lâu tái phát hơn Do đó, chúng tôi học được rằng cần phải điều trị duy trì tiếp tục cho BN sau khi đã đạt lui bệnh sau 8 chu kỳ Theo NCCN khuyến cáo, khi BN thuộc nhóm nguy cơ thấp thì không cần duy trì, nhưng BN thuộc nhóm nguy cơ trung bình và cao nên duy trì bằng Thalidomide hoặc Bortezomib Thời gian duy trì là 1 năm Khi điều trị duy trì sẽ kéo dài thời gian sống không bệnh.
Bảng 4.7 Khuyến cáo điều trị theo nhóm nguy cơ [38]
Ghi chú: CyBorD: Cyclophosphamide, Bortezomib Velcade, DexamethasoneVRd: Velcade, Revlimid,dexamethason Rd: Revlimid, dexamethasoneMPT: Melphalan, Prednisone, Thalidomide
Sau khi ngưng thuốc hóa trị BN cần phải được theo dõi mỗi tháng Khi tái khám BN được khám lâm sàng, theo dõi cân nặng, xét nghiệm CTM, BUN, Creatinine, nồng độ beta 2 microglobulin, đo nồng độ M-protein (Ig), xét nghiệm điện di miễn dịch cố định Nếu bệnh ổn, mỗi 3 tháng xét nghiệm điện di miễn dịch cố định một lần.
Bệnh Đa u tủy xương cho đến ngày nay vẫn là một bệnh không chữa khỏi được, bệnh thường xuyên tái phát nên cần được theo dõi thường xuyên và lâu dài. Nếu khi BN tái xuất hiện các triệu chứng như thiếu máu, đau nhức xương, suy thận là cần phải xét nghiệm tủy đồ, điện di miễn dịch cố định để đánh giá tái phát Từ đó lựa chọn phác đồ điều trị Khi thời điểm tái phát hơn 1 năm sau khi ngưng hóa trị gọi là tái phát muộn Khi tái phát muộn có thể dùng trở lại các phác đồ đã dùng trước đây Nếu tái phát sớm hơn 1 năm gọi là tái phát sớm Nên dùng phác đồ hóa trị khác khi BN bị tái phát sớm Nếu BN chưa được ghép TBGNV trước đây, phác đồ ưu tiên là ghép TBGNV tự thân Ngoài ra ngay nay có rất nhiều thuốc đang được nghiên cứu, nên khuyến khích BN vào thử nghiệm lâm sàng [63].
Cần lưu ý khi điều trị BN đa u tủy xương là nên điều trị từng cá thể một, hoàn cảnh BN, tình trạng BN, các bệnh lý đi kèm, tuổi BN để xem xét phác đồ nào là thích hợp nhất cho từng BN BN càng lớn tuổi, BN càng có khả năng có nhiều bệnh đi kèm như thiếu máu cơ tim, cao huyết áp, suy tim, suy thận tiểu đường, v.v… Lúc này cần xem xét từng chống chỉ định để chọn phác đồ phù hợp với từng
BN Khi đã chọn phác đồ thì tiếp tục điều chỉnh liều cho phù hợp với từng BN Đôi khi mục tiêu điều trị chỉ là giảm các triệu chứng đau nhức chứ không thể đạt mục tiêu hết bệnh vì BN quá lớn tuổi không thể dung nạp được liều thuốc.
PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN
4.7.1 Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS: Overall survival )
Qua theo dõi BN, phân tích thời gian sống còn toàn bộ (OS), chúng tôi nhận thấy tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm là 60%, sau 3 năm là 57% (Biểu đồ 3.13) Khi
BN được dùng phác đồ có ghép TBGNV thì tỷ lệ sống toàn bộ cao hơn Tỷ lệ sống còn toàn bộ khi dùng phác đồ VMP hoặc VD tương tự nhau sau 2 năm là 50% (Biểu đồ 3.14) Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm của nhóm không suy giảm chức năng thận là 76%, nhóm có suy giảm chức năng thận 51% BN không suy giảm chức năng thận có tỷ lệ sống còn toàn bộ cao hơn BN có suy giảm chức năng thận (Biểu đồ 3.15).
4.7.2 Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển (PFS: progression-free survival )
Qua nghiên cứu, theo dõi BN về sống bệnh không tiến triển, chúng tôi nhận thấy BN sống bệnh không tiến triển ở tháng thứ 43 là 47,8%, BN không tái phát sau
55 tháng là 14,8% Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển sau 2 năm là 50%, sau 3 năm là34% (Biểu đồ 3.16).
PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ
Trong nhóm 77 BN nghiên cứu có 15 BN tử vong chiếm 19,4% (Bảng 3.16).
BN tử vong trong những chu kỳ đầu tiên vì viêm phổi suy hô hấp Trong đó nhóm
BN dùng phác đồ VD có 10/28 BN tử vong trong suốt 8 chu kỳ điều trị chiếm 35,7%, nhóm BN dùng phác đồ VMP có 5/29 BN tử vong chiếm 17,2% (Bảng 3.19) Tỷ lệ tử vong của phác đồ VD cao hơn phác đồ VMP trong quá trình điều trị là do phác đồ VD bao gồm Bortezomib, Dexamethasone liều cao Liều của Bortezomib trong 2 phác đồ VMP và VD là như nhau Sự khác nhau giữa 2 phác đồ là Dexamethasone Dexamethasone được dùng liều cao, 40 mg/ngày, với liều này sẽ làm giảm rất nhanh sự tiết kháng thể bất thường (M-protein), do đó bệnh đáp ứng nhanh, giảm được suy thận, nhưng Dexamethasone liều cao cũng làm suy giảm sức đề kháng làm cho BN đa u tủy xương rất dễ nhiễm trùng nặng [85] Nếu BN đau nhiều không thể xoay trở được, không đi lại được, nằm yên bất động, BN nằm trong môi trường bệnh viện thì rất dễ viêm phổi bệnh viện Trong 15 BN tử vong có 11
BN do viêm phổi, suy hô hấp (73,3%), 2 BN đau nhức suy kiệt, 1 BN lao phổi, tiểu đường, suy kiệt, 1 BN bị tai biến mạch máu não Như vậy nguyên nhân dễ gây tử vong ở BN đa u tủy xương thường là viêm phổi, suy hô hấp Đối với BN đa u tủy xương mà đau nhiều cần giảm đau mạnh cho BN, khuyến khích BN xoay trở, vệ sinh răng miệng ít nhất 4 lần trong ngày, vệ sinh răng miệng sau khi ăn BN nên được nằm trong môi trường vô trùng, được chăm sóc kỹ lưỡng thì mới hy vọng giảm thiểu được các biến chứng nhiễm trùng, nhất là nhiễm trùng hô hấp Theo nghiên cứu của Jesus San Miguel, nghiên cứu trên 684 BN, có 337 BN được dùng phác đồ VMP nhưng tỷ lệ tử vong chỉ có 2% [115] Nghiên cứu thực hiện ở Châu Âu, Bắc Mỹ là các nơi có điều kiện vệ sinh tốt nên ít bị nhiễm trùng [29] Một nghiên cứu khác của tác giả Harousseau thực hiện tại Châu Âu so sánh giữa 2 phác đồ VAD (Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone) và VD (Velcade, Dexamethasone) cho thấy tỷ lệ tử vong trong nhóm BN dùng phác đồ VD rất thấp chỉ có 0,08%, BN này tử vong là do bệnh tiến triển, không phải do nhiễm trùng (Bảng 4.8) Trong nghiên cứu của chúng tôi có 15 BN tử vong, có 10 BN dùng phác đồ VD, 5 BN được dùng phác đồ VMP 2 phác đồ này liều lượng và cách sử dụng Bortezomib giống nhau.
Sự khác nhau ở chỗ trong phác đồ VD liều dexamethasone rất cao 40mg/ngày, dùng
4 ngày liên tục, điều này có tác dụng phụ là làm suy giảm miễn dịch rất nhanh Do đó BN rất dễ nhiễm trùng, nhất là trong chu kỳ đầu tiên BN đang trong giai đoạn rất nặng Sau này chúng tôi rút ra được kinh nghiệm đối với BN quá nặng, cơ địa nhiễm trùng thì nên dùng dexamethasone liều thấp hơn và vệ sinh thật kỹ, BN được nằm ở những phòng vô trùng.
Bảng 4.8 So sánh tỷ lệ tử vong với các tác giả khác
Nghiên cứu San Miguel Nghiên cứu Harousseau