Phân tích chi phí hiệu quả việc sử dụng erythroietin trong điều trị người bệnh suy thận mạn có lọc máu bằng phương pháp chạy thận nhân tạo tại bệnh viện quận 2tp hcm giai đoạn 2019 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---LÊ PHƯỚC THÀNH NHÂN PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ VIỆC SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN TRONG ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH SUY THẬN MẠN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-LÊ PHƯỚC THÀNH NHÂN

PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ VIỆC SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN TRONG ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH SUY THẬN MẠN CÓ LỌC MÁU BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHẠY THẬN NHÂN TẠO TẠI BỆNH VIỆN QUẬN 2 TP.HCM

GIAI ĐOẠN 2019-2020

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-LÊ PHƯỚC THÀNH NHÂN

PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ VIỆC SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN TRONG ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH SUY THẬN MẠN CÓ LỌC MÁU BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHẠY THẬN NHÂN TẠO TẠI BỆNH VIỆN QUẬN 2 TP.HCM

GIAI ĐOẠN 2019-2020

Chuyên ngành: TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

Mã số: CK 62 73 20 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS PHẠM ĐÌNH LUYẾN

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu, kết quả trongluận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố ở bất kỳ công trình nghiên cứunào khác

Tác giả

Lê Phước Thành Nhân

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vii

DANH MỤC CÁC BẢNG ix

DANH MỤC CÁC HÌNH x

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 BỆNH THẬN MẠN VÀ SUY THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI 3

Các khái niệm 3

Cập nhật tình hình bệnh thận mạn 6

Biến chứng bệnh thận mạn 7

Điều trị bệnh thận mạn 8

1.2 ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở NGƯỜI BỆNH THẬN MẠN 11

Thiếu máu ở người bệnh thận mạn 11

Nguyên nhân gây thiếu máu ở người bệnh thận mạn 12

Chẩn đoán thiếu máu ở người bệnh thận mạn 13

Các biểu hiện thường gặp của thiếu máu ở người bệnh thận mạn 15

Điều trị thiếu máu ở người bệnh thận mạn 17

1.3 TỔNG QUAN VỀ PHÂN TÍCH CHI PHÍ-HIỆU QUẢ 25

Chi phí bệnh tật 25

Chi phí trong kinh tế dược 29

1.4 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU KINH TẾ Y TẾ TRONG ĐIỀU TRỊ Ở NGƯỜI BỆNH SUY THẬN MẠN 37

Tình hình nghiên cứu trong nước 37

Tình hình nghiên cứu trên thế giới 38

1.5 GIỚI THIỆU VỀ BỆNH VIỆN QUẬN 2 TP HỒ CHÍ MINH 41

Sự hình thành và phát triển của bệnh viện 41

Sự hình thành và phát triển của khoa thận nhân tạo 42

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 44

Tiêu chuẩn lựa chọn 44

Tiêu chuẩn loại trừ 44

Phương pháp chọn mẫu 44

Biến số nghiên cứu 44

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45

Thiết kế nghiên cứu 45

Nội dung nghiên cứu 45

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 46

2.4 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU 47

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 52

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 53

Nhân khẩu học theo độ tuổi – giai đoạn CKD 56

Nhân khẩu học theo nhóm tuổi – giai đoạn CKD 57

Nhân khẩu học theo giới tính – giai đoạn CKD 58

Loại hình khám chữa bệnh – giai đoạn CKD 59

Thiếu máu – giai đoạn CKD 59

Số lượt điều trị - ngày điều trị theo giai đoạn CKD 60

3.2 PHÂN TÍCH CHI PHÍ Y TẾ TRỰC TIẾP CỦA NGƯỜI BỆNH SUY THẬN MẠN CÓ LỌC MÁU BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHẠY THẬN NHÂN TẠO TẠI BỆNH VIỆN QUẬN 2 61

Chi phí theo giới tính – giai đoạn CKD 63

Chi phí theo tình trạng thiếu máu – giai đoạn CKD 64

Cơ cấu chi phí – giai đoạn CKD 65

3.3 TÍNH TỈ SỐ CHI PHÍ-HIỆU QUẢ TĂNG THÊM KHI SỬ DỤNG EPO ĐỂ TĂNG NỒNG ĐỘ HEMOGLOBIN TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở NGƯỜI BỆNH SUY THẬN MẠN CÓ LỌC MÁU BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHẠY THẬN NHẬN TẠO TẠI BỆNH VIỆN QUẬN 2 69

Phân tích chi phí – hiệu quả của hai nhóm thuốc EPO alpha và EPO beta trong điều trị thiếu máu ở người bệnh thận mạn có lọc máu 71

Phân tích chi phí – hiệu quả của các loại thuốc điều trị thiếu máu ở người bệnh thận mạn có lọc máu tại Bệnh viện Quận 2 75

Mô hình Markov trong phân tích chi phí – hiệu quả điều trị thiếu máu của nhóm thuốc EPO alpha và EPO beta 80

Phân tích độ nhạy của mô hình 82

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 86

4.1 Về bệnh thận mạn: 86

4.2 Về nhân khẩu học: 87

4.3 Về phân tích chi phí trực tiếp: 88

4.4 Về phân tích chi phí - hiệu quả: 88

4.5 Về phác đồ điều trị: 90

4.6 Về tính mới của nghiên cứu: 91

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 92

5.1 KẾT LUẬN 92

5.2 ĐỀ NGHỊ 93

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng dữ liệu chi phí trực tiếp y tế của bệnh viện Quận 2 (01/01/2019-30/06/2020

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACR Albumin/Creatinin Ratio Tỉ số Albumin/Creatinin

CBA Cost Benefit Analysis Phân tích chi phí – lợi ích

CEA Cost Effectiveness Analysis Phân tích chi phí - hiệu quả

CER Cost effectiveness ratio Chỉ số chi phí hiệu quả

CMA Cost Minimization Analysis Phân tích chi phí tối thiểu

CUA Cost Utility Analysis Phân tích chi phí - thỏa dụng

-ESAs Erythropoiesis stimulating agents Tác nhân kích thích tạo hồng cầuESRD End-stage renal disease Bệnh thận mạn giai đoạn cuốiGDP Gross Domestic Product Tổng sản phẩm trong nước

GFR Glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận

ICER Incremental cost effectiveness

ICUR Incremental cost-utility ratio Chỉ số gia tăng chi phí - thỏa dụngKDIGO Kidney Disease Improving Global

KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Tổ chức sáng kiến về chất lượng

Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

MCH Mean Corpuscular Hemoglobin Hemoglobin trung bình hồng cầuMCV Mean Corpuscular Volumn Thể tích trung bình hồng cầuMDRD Modification of Diet in Renal

Disease

Công thức ước đoán mức lọc cầuthận từ creatinin huyết thanh

nCV Non-cardiovascular disease Bệnh ngoài tim mạch

QALYs Quality-adjusted life-years Số năm sống được điều chỉnh

bằng chất lượng sốngRCT Ramdomized Clinical Trials Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối

chứngrHuEPO Recombinant Human

Erythropoietin Erythropoietin người tái tổ hợp

TSAT Transferrin Saturation Độ bão hòa transferrin

WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các giai đoạn của bệnh thận mạn theo NKF- KDOQI 2002 4

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn theo KDIGO năm 2012 dựa trên GFR (mL/phút/1,73 m2)[19] 5

Bảng 1.3 Bảng tần suất khám bệnh phân theo nguy cơ bệnh thận tiến triển[7] 5

Bảng 1.4 Chiến lược điều trị bệnh thận mạn theo giai đoạn của bệnh thận mạn[27] 9 Bảng 1.5 Các biện pháp bảo vệ thận tối ưu[27] 10

Bảng 1.6 Chẩn đoán thiếu máu ở người bệnh thận mạn 13

Bảng 1.7 Tần suất đánh giá thiếu máu[44] 14

Bảng 1.8 Đường dùng thuốc EPO 20

Bảng 1.9 Thông tin về các loại chi phí y tế [16], [21] 26

Bảng 1.10 Phương pháp tiếp cận trong nghiên cứu COI 28

Bảng 1.11 Quan điểm trong nghiên cứu COI[42], [6] 29

Bảng 1.12 Kết quả nghiên cứu về phân tích chi phí tại BV Bạch Mai 37

Bảng 2.1 Mô tả chi tiết các biến số chi phí điều trị của người bệnh có lọc máu bằng phương pháp chạy thận nhân tạo do bệnh thận mạn tại BV Quận 2 45

Bảng 2.2 So sánh ICER và GDP của Việt Nam năm 2019 theo khuyến cáo của WHO 2003 [6] 46

Bảng 3.1 Nhân khẩu học người bệnh CKD tại Bệnh viện Quận 2 từ 01/01/2019 – 30/06/2020 54

Bảng 3.2 Chi phí trực tiếp y tế điều trị ở người bệnh thận mạn theo từng giai đoạn tại Bệnh viện Quận 2 từ 01/01/2019 – 30/06/2020 62

Bảng 3.3 Đặc điểm người bệnh sử dụng thuốc EPO alpha và EPO beta 69

Bảng 3.4 Đặc điểm người bệnh và chỉ số chi phí – hiệu quả ở người bệnh sử dụng thuốc EPO alpha và EPO beta 71

Bảng 3.5 Đặc điểm người bệnh và chỉ số chi phí – hiệu quả ở người bệnh sử dụng các thuốc thương mại 75

Bảng 3.6 Giá trị CER của các thuốc trong nhóm Generic 79

Bảng 3.7 Giá trị CER của các thuốc trong nhóm Generic 79

Bảng 4.1 Phân độ thiếu máu 91

Bảng 5.1 Dự án trang thiết bị cho khoa thận nhân tạo 94

Bảng 5.2 Phân loại thiếu máu ở người bệnh thận mạn 95

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.2 Quá trình tác động của erythropoietin 19

Hình 1.3 Mô hình "Cây quyết định"[45] 35

Hình 1.4: Mô hình Markov: CV: tim mạch; nCV: không tim mạch; HD: chạy thận nhân tạo; HDCV: chạy thận nhân tạo và bệnh tim mạch[57] 39

Hình 3.1 Tỷ trọng người bệnh CKD từng giai đoạn ở Bệnh viện Quận 2 năm 201956 Hình 3.2 Biểu đồ Boxplot độ tuổi người bệnh CKD theo từng giai đoạn 57

Hình 3.3 Tỷ trọng các nhóm tuổi khác nhau của người bệnh CKD tại Bệnh viện Quận 2 theo từng giai đoạn 58

Hình 3.4 Tỷ lệ thiếu máu ở người bệnh CKD các giai đoạn khác nhau 60

Hình 3.5 Số lần gia tăng chi phí ở người bệnh CKD theo từng giai đoạn 66

Hình 3.6 Cơ cấu chi phí các thành phần tại bệnh viện Quận 2 67

Hình 3.7 Thành phần chi phí theo các giai đoạn khác nhau ở người bệnh CKD 68

Hình 3.8 Biểu đồ Boxplot thể hiện các giá trị tứ phân vị và hình phân phối dữ liệu người bệnh hai nhóm EPO alpha và EPO beta 72

Hình 3.9 Biểu đồ chi phí – hiệu quả của hai nhóm thuốc EPO alpha và EPO beta74 Hình 3.10 Mô hình cây quyết định trong tính toán các chỉ số chi phí – hiệu quả 75

Hình 3.11 Chi phí – hiệu quả các thuốc trong nhóm Generic 79

Hình 4.1 Thời gian bán thải của EPO alpha và EPO alpha 89

Hình 4.2 Tổng chi phí theo liều của EPO alpha và EPO alpha 90

Hình 5.1 Khuyến cáo hướng dẫn điều trị thiếu máu mới tại bệnh viện Quận 2 95

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tại Việt Nam cũng như trên thế giới, các bệnh mạn tính như đái tháo đường, tănghuyết áp đang gia tăng một cách nhanh chóng Cùng với đó, số lượng người bệnhsuy thận mạn và suy thận mạn giai đoạn cuối cần điều trị thay thế thận cũng giatăng với tốc độ đáng báo động Theo các tài liệu mới nhất của báo cáo hàng năm vềbệnh thận năm 2018 tại Hoa Kỳ, tần suất mắc bệnhthận mạn trong dân số Hoa Kỳ vàokhoảng 14.8% và cao nhất ở nhóm bệnh thận mạn giai đoạn 3,cứ 7 người trưởng thành

có 1 người suy thận mạn, và có đến 48% người bệnh trong số này suy thận giaiđoạn cuối nhưng chưa được điều trị thay thế thận [1]

Theo số liệu thống kê của Hội Thận học quốc tế (KDIGO), ước tính thế giới đang

có khoảng 500 triệu người có các vấn đề về bệnh lý mạn tính ở thận Khoảng 3 triệungười bệnh trên thế giới đang sống nhờ các biện pháp thay thế như lọc máu, ghépthận Ở Việt Nam chưa có số liệu thống kê chính thức, song ước tính có khoảng 5triệu người bị suy thận và hàng năm có khoảng 8.000 ca bệnh mới Chỉ tính riêngngười bệnh suy thận giai đoạn cuối cần lọc máu là khoảng 800.000 người, chiếm0,1% dân số [2] Nguyên nhân chủ yếu là do các bệnh lý tại thận, tăng huyết áp vàđái tháo đường Tiến triển của bệnh thận mạn tính rất dễ dẫn đến suy thận mạn tính,làm mất chức năng thận và người bệnh phải dùng các biện pháp điều trị thay thế.Suy thận mạn là một trong những bệnh lý nội khoa có nhiều biến chứng trầm trọng,

đa dạng nhất không những do tính chất tổn thương đa cơ quan của chính bệnh suythận mạn mà còn do các biến chứng của bệnh nguyên gây ra suy thận mạn như: tănghuyết áp, thiếu máu, tổn thương xương, tổn thương dây thần kinh ngoại biên…Thiếu máu là một trong những đặc điểm và dấu hiệu rõ rệt của suy thận mạn Thiếumáu ảnh hưởng trên 90% người bệnh suy thận mạn giai đoạn lọc máu Trước đâyđiều trị thiếu máu do suy thận mạn thường được xử lý bằng truyền máu, tuy nhiênphương pháp truyền máu hiện nay trên thế giới ít dùng vì lợi ích mang lại cho ngườibệnh chỉ tạm thời nhưng đổi lại người bệnh phải gánh chịu nhiều nguy hiểm dotruyền máu mang lại như: Nguy cơ nhiễm trùng, các bệnh lây nhiễm qua đườngtruyền máu, tạo kháng thể… [3], [4], [5]

Liệu pháp erythropoietin (EPO) trong điều trị biến chứng thiếu máu do suy thậnmạn hiện nay thường áp dụng hơn, đây là phương pháp đặc hiệu điều trị thiếu máu

do suy thận mạn Chi phí sử dụng mỗi loại thuốc EPO cũng có sự chênh lệch Việcchi trả thêm thuốc tạo máu trong lọc thận là gánh nặng cho người bệnh suy thậnmạn và cả xã hội Do đó nghiên cứu “

Phân tích chi phí-hiệu quả việc sử dụng erythropoietin trong điều trị người bệnh suy thận mạn có lọc máu bằng phương pháp chạy thận nhân tạo tại Bệnh viện Quận 2 thành phố Hồ

Mục tiêu tổng quát

Phân tích chi phí-hiệu quả việc sử dụng erythropoietin trong điều trị biến chứng thiếumáu ở người bệnh suy thận mạn có lọc máu bằng phương pháp chạy thận nhân tạoBệnh viện Quận 2, bắt đầu ngày 01/01/2019 đến ngày 30/06/2020

Mục tiêu cụ thể

1 Phân tích chi phí y tế trực tiếp của người bệnh suy thận mạn có lọc máu bằngphương pháp chạy thận nhân tạo tại Bệnh viện Quận 2, bắt đầu ngày 01/01/2019đến ngày 30/06/2020

2 Phân tích chi phí - hiệu quả của erythropoietin dựa trên chỉ số chi phí-hiệu quảtăng thêm (ICER) trong điều trị tình trạng thiếu máu ở người bệnh suy thận mạn

có lọc máu bằng phương pháp chạy thận nhân tạo tại Bệnh viện Quận 2, từ ngày01/01/2019 đến ngày 30/06/2020

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Các khái niệm

Năm 2002, Hội đồng Thận học Quốc gia Mỹ (National Kidney Foundation- KidneyDisease Outcomes Quality Initiatives, NKF-KDOQI) đã đưa ra hướng dẫn điều trịđầu tiên về bệnh thận mạn Lần đầu tiên thuật ngữ "bệnh thận mạn" (ChronicKidney Disease) được sử dụng, bổ sung cho định nghĩa cũ của “suy thận mạn” Quahướng dẫn điều trị đầu tiên này, bệnh thận mạn đã được trình bày về định nghĩa,phân loại, nguyên nhân và các chiến lược điều trị Năm 2003, Hội Thận Học Quốc

Tế cũng đưa ra hướng dẫn bổ sung người ghép thận như một nhóm bệnh thận mạntrong định nghĩa, và nhất trí hầu hết các hướng dẫn của KDOQI Gần 10 năm sau,với nhiều chứng cứ mới, năm 2012, KDIGO đã đưa ra hướng dẫn điều trị mới vớinhững thay đổi về phân loại giai đoạn và nguyên nhân [6]

Bệnh thận mạn (chronic kidney disease, CKD) được định nghĩa là những bất thường

về cấu trúc hoặc chức năng thận, kéo dài trên 3 tháng, và ảnh hưởng lên sức khỏengười bệnh[7], [8]

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn: dựa vào 1 trong 2 tiêu chuẩn sau tồn tại kéodài trên 3 tháng

- Dấu chứng tổn thương thận (1 hoặc nhiều)

 Có Albumine nước tiểu (tỷ lệ albumin/creatinine nước tiểu> 30mg/g hoặcalbumin nước tiểu 24 giờ >30mg/24giờ)

 Bất thường cặn lắng nước tiểu

 Bất thường điện giải hoặc các bất thường khác do rối lọan chức năng ốngthận

 Bất thường về mô bệnh học thận

 Xét nghiệm hình ảnh học phát hiện thận bất thường

 Tiền căn ghép thận

- Giảm độ lọc cầu thận (Glomerular filtrationrate: GFR) < 60ml/ph/1,73 m2

(xếp loại G3a đến G5)

Cần lưu ý độ lọc cầu thận và albumine niệu chỉ phản ảnh chính xác giai đọan bệnhthận mạn khi chức năng thận ổn định (không thay đổi trong 3 tháng xét nghiệm lậplại) và sau khi đã loại bỏ các yếu tố làm nặng thêm tạm thời tình trạng suy thận

Bảng 1.1 Các giai đoạn của bệnh thận mạn theo NKF- KDOQI 2002

(mL/phút/1,73 m 2 da)

1 Tổn thương thận với MLCT bình

5 Bệnh thận mạn giai đoạn cuối <15 hoặc phải điều trị thận

nhân tạo

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn theo KDIGO năm 2012 dựa trên GFR

Tăng trungbình Tăng nhiều

Có nhiều công thức ước tính mức lọc cầu thận như công thức Cockcroft- Gault,công thức MDRD, công thức cystatin C với CDK-EPI… Tuy nhiên, công thức

CKD-EPI được Hội Thận học Hoa Kỳ khuyến cáo nên dùng Thực chất đây là côngthức cải tiến từ MDRD, tuy nhiên qua nhiều nghiên cứu với các đối tượng suythận lẫn không suy thận, mức lọc cầu thận ước tính theo CKD-EPI (Chronic KidneyDisease Epidemiology Collaboration) có kết quả như MDRD với độ lọc cầu thận

<60 ml/phút/1,73 m2 và chính xác hơn MDRD với độ lọc cầu thận >60ml/phút/1,73m2) [11]

Công thức MDRD:

Scr: creatinine máu (mg/dL)

Công thức CKD-EPI:

Scr: creatinine máu (mg/dL),

κ : 0,7 đối với nữ và 0,9 đối với nam,

α : -0,329 đối với nữ và -0,411 đối với nam

min: giá trị tối thiểu của Scr/κ hoặc 1

max: giá trị tối đa của Scr/κ hoặc 1

Suy thận mạn giai đoạn cuối là giai đoạn nặng nhất của suy thận mạn, biểu hiện lâmsàng do sự tích tụ các độc chất, nước và điện giải mà bình thường được thải quathận, gây nên hội chứng ure huyết cao Suy thận mạn giai đoạn cuối tương ứng vớibệnh thận mạn giai đoạn 5 (độ lọc cầu thận <15ml/phút/1,73m2da)

Cập nhật tình hình bệnh thận mạn

Có khoảng 10% dân số thế giới mắc bệnh thận mạn, nhưng ở nhóm dân số từ 65đến 74 tuổi, cứ 5 người nam có 1 người mắc bệnh thận mạn và cứ 4 người nữ có 1người mắc bệnh thận mạn Dự đoán bệnh thận mạn sẽ còn gia tăng nhanh chóng,đặc biệt là ở các nước đang phát triển như Ấn Độ và Trung Quốc, những nước màdân số cao tuổi đang gia tăng [12]

Theo thống kê, năm 2014, 118 ngàn người bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối(STMGĐC) tại Hoa Kỳ bắt đầu được điều trị, 662 ngàn người bệnh đang được lọcmáu định kỳ (LMĐK) hoặc ghép thận Người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ STMGĐC gấp

3 lần người Mỹ da trắng Tỷ lệ STMGĐC không giống nhau ở các quốc gia Thống

kê tỷ lệ STMGĐC trên 1 triệu dân ở 42 quốc gia và vùng lãnh thổ, cho kết quả là

527 người ở Mexico, 362 người ở Hoa Kỳ, 361 người ở Đài Loan và 295 người ởNhật Bản [13]

Việc điều trị thay thế thận bằng phương pháp lọc máu, lọc màng bụng và ghép thậnchiếm chi phí khổng lồ nên đây là gánh nặng chi phí cho người bệnh và cả nền y tế,nhất là người bệnh ở các nước nghèo [14] Hiện nay trên thế giới có khoảng trên 1,5triệu người STMGĐC đang được điều trị thay thế thận và số lượng người này ướcđoán sẽ tăng gấp đôi vào năm 2020 Trên thực tế, do chi phí cao của các biện phápđiều trị thay thế thận nên điều trị thay thế thận chỉ áp dụng chủ yếu (80%) chongười bệnh tại các nước đã phát triển Tại các nước đang phát triển chỉ 10-20%người bệnh STMGĐC được điều trị thay thế thận và thậm chí không có điều trị thaythế thận [15]

Tại Việt Nam hiện chưa có thống kê một cách đầy đủ, tuy nhiên số người bệnh bệnhthận mạn nhập viện hằng năm tăng cao, chủ yếu là bệnh thận mạn giai đoạn cuốivới các biến chứng của nó Khảo sát năm 2015 tại tỉnh Nghệ An là 1,042% Trong

đó, tỷ lệ tại các vùng đồng bằng, trung du, miền núi và ven biển lần lượt là 0,842%,0,808%, 1,253% và 1,062% [16]

Biến chứng bệnh thận mạn

Khi chức năng thận ổn định, ở người bệnh thận mạn có mức lọc cầu thận (MLCT ≤

60 mL/phút/1,73 m2da), cần đánh giá các biến chứng của bệnh thận mạn như:

i) Tăng huyết áp

Tăng huyết áp làm tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch

ii) Thiếu máu mạn

Hiện nay ở Việt Nam tuy chưa có số liệu thống kê chính xác trên toàn quốc nhưngước tính có khoảng 6 triệu người bị bệnh thận mạn chiếm 6,73% dân số Trong đó

có khoảng 800.000 người bệnh ở tình trạng STMGĐC cần điều trị thay thế nhưngchỉ có 10% người bệnh được điều trị lọc máu Trên thực tế tỷ lệ này có thể cao hơn

và ngày càng gia tăng

Mức độ thiếu máu tương ứng với mức độ nặng của suy thận Thiếu máu do suy thậnmạn thường là thiếu máu nhược sắc, sắt huyết thanh bình thường, không thấy rõphản ứng tăng sinh hồng cầu ở tuỷ xương Thiếu máu thường gặp ở 43% và 57% sốngười bệnh bệnh thận mạn tương ứng giai đoạn 1-2 và 3-5

Chẩn đoán thiếu máu ở người lớn và trẻ em trên 15 tuổi khi Hb <13 g/dL ở nam và

<12 g/dL ở nữ Chẩn đoán thiếu máu ở trẻ em có bệnh thận mạn khi nồng độ Hb

<11 g/dL đối với trẻ từ 0,5-5 tuổi, <11,5 g/dL đối với trẻ từ 5-12 tuổi, và <12 g/dLđối với trẻ từ 12-15 tuổi

Điều trị thiếu máu ở người bệnh suy thận mạn có thể làm giảm tiến triển của suythận, chống suy tim, tăng sức đề kháng chống nhiễm trùng từ đó làm giảm nguy cơ

tử vong Ngoài ra giúp cải thiện cuộc sống của các người bệnh suy thận mạn Vì vậyviệc điều trị thiếu máu ở người bệnh suy thận mạn rất cần thiết và quan trọng

iii) Tình trạng suy dinh dưỡng

Dựa vào giảm albumin huyết thanh, cân nặng, bảng điểm đánh giá dinh dưỡng toàndiện chủ quan (Subjective Global Assessment), chế độ dinh dưỡng

iv) Rối loạn chuyển hóa calcium và phospho

Giảm calcium, tăng phospho, tăng PTH huyết thanh gây cường tuyến phó giáp thứphát, giảm vitamine D, tổn thương xương

v) Bệnh lý thần kinh

Thần kinh ngoại biên, thần kinh trung ương, hệ thần kinh thực vật

vi) Biến chứng tim mạch [8]

Điều trị bệnh thận mạn

Mục tiêu điều trị bệnh thận mạn

 Điều trị bệnh thận căn nguyên

 Điều trị nguyên nhân gây giảm GFR cấp tính có thể hồi phục được

 Điều trị làm chậm tiến triển của bệnh thận mạn.

 Điều trị các biến chứng tim mạch, và các yếu tố nguy cơ tim mạch

 Chuẩn bị điều trị thay thế thận khi thận suy nặng [8]

1 ≥90 Chẩn đoán và điều trị bệnh căn nguyên, giới hạn yếu

tố nguy cơ gây suy thận cấp, làm chậm tiến triểnbệnh thận, điều trị yếu tố nguy cơ tim mạch

2 60-89 Ước đoán tốc độ tiến triển bệnh thận

3 30-59 Đánh giá và điều trị biến chứng

4 15-29 Chuẩn bị điều trị thay thế thận

5 ≤15 Điều trị thay thế thận nếu có hội chứng urê huyết

(*) giai đoạn sau tiếp tục việc của giai đoạn trước.

Điều trị bệnh thận căn nguyên

Giữ vai trò quan trọng nhất trong bảo vệ thận và làm chậm tiến triển bệnh thận Khithận đã suy nặng (giai đoạn 4, 5), do việc chẩn đoán bệnh căn nguyên trở nên khókhăn, việc điều trị trở nên kém hiệu quả, nên cân nhắc giữa lợi ích và tác hại củathuốc điều trị căn nguyên ở nhóm người bệnh này [8]

Điều trị làm chậm tiến triển của bệnh thận mạn đến giai đoạn cuối

Bảng 1.5 Các biện pháp bảo vệ thận tối ưu [8]

1 Giảm proteinniệu, tiểualbumin

Protein/creatinine

<0,5mg/gAlbumine/creatinine niệu(ACR)<30mg/g

- Kiểm soát huyết áp

- Điều trị bệnh căn nguyên-Tiết chế protein trong khẩuphần

- Dùng ƯCMC hoặc ƯCTT

2 Kiểm soáthuyết áp - Nếu người bệnh ACR<30mg/g, HA mục tiêu

≤140/90 mmHg

- Nếu ACR≥30mg/g, HAmục tiêu ≤130/80mmHg

ƯCMC và ức ƯCTTangiotensin II: ưu tiên chọn,nhất là ở người bệnh có tiểualbumin

3 Ăn nhạt Sodium <2g /ngày (hoặc

NaCl <5g/ngày) Tự nấu ăn, không ăn thức ăn chếbiến sẵn, không chấm thêm

4 Giảm proteintrong khẩuphần

Áp dụng ở người bệnhGFR<30mL/phút/1,73,lượng protein nhập

<0,8g/Kg/ngày

Giảm protein, chọn các loại đạm

có giá trị sinh học cao (tư vấnchuyên gia dinh dưỡng)

5 Kiểm soátđường huyết HbA 1C ≈ 7%HbA 1C > 7%, ở người

bệnh có nguy cơ hạ đườnghuyết cao

Không dùng metformin khiGFR <60 mL/phút/1,73

6 Thay đổi lốisống Đạt cân nặng lý tưởng,tránh béo phì, bỏ hút thuốc

lá

Tập thể lực tùy theo tình trạngtim mạch và khả năng dung nạp(ít nhất 30 ph/lần/ngày x 5lần/tuần)

7 Điều trị thiếumáu Hb 11-12 g/dL Erythropoietin, sắt, acid folic

8 Kiểm soát rốiloạn lipitmáu

LDL-cholesterol <100mg/dL, HDL- cholesterol

>40 mg/dL, triglyceride

<200 mg/dL

Statin, gemfibrozil Fibrate giảmliều khi GFR<60, và khôngdùng khi GFR<15

9 Dùng thuốcƯCMC hoặcƯCTTangiotensin II

Dùng liều tối ưu để giảmprotein niệu và kiểm soáthuyết áp

Phòng ngừa và theo dõi các tácdụng phụ: suy thận cấp và tăngkali hay xảy ra ở người bệnhGFR giảm

1.2.

Thiếu máu ở người bệnh thận mạn

Thiếu máu ở người bệnh thận mạn là hậu quả của giảm tạo hồng cầu, và giảm đờisống hồng cầu Các yếu tố thêm vào gây thiếu máu ở người bệnh thận mạn bao gồmmất máu, tan máu do nhiễm độc (trong một số bệnh thận người ta phát hiện thấyhoạt hóa bổ thể xảy ra trên màng hồng cầu gây phá hủy hồng cầu), cường lách, suydinh dưỡng, thiếu các yếu tố tạo máu, nhiễm độc tủy xương, xơ hóa tủy xương [17]

Qui trình tạo hồng cầu

Hình 1.1 Quá trình biệt hoá các dòng tế bào máu

Thiếu máu ở người bệnh thận mạn là một tình trạng liên quan đến chức năng thậnsuy giảm và nhiều rối loạn khác như huyết học, dạ dày ruột, hormone…Thiếu máugặp ở 43% và 57% số người bệnh thận mạn tương ứng giai đoạn 1-2 và 3-5 [18].Nồng độ Hemoglobin (Hb) máu phụ thuộc vào độ tuổi, giới tính, chủng tộc, nhiễmtrùng, viêm, các tình trạng bệnh tật đồng thời, việc lọc máu đầy đủ, chất lượngnước…[19] Thiếu máu gây tăng tỉ lệ tử vong, tăng phì đại thất trái và suy tim xunghuyết, tăng tốc độ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối [20] Kết quả một nghiêncứu cho thấy, nguy cơ tử vong tăng lên 3 lần với mỗi 1 g/dL Hb giảm đi (trongkhoảng 9-13 g/dL) [21] Điều trị thiếu máu ở người bệnh thận mạn là một trongnhững mục tiêu quan trọng trong điều trị bảo tồn và điều trị thay thế Tất cả cácngười bệnh bị thiếu máu mạn tính có liên quan đến bệnh thận mạn đều được xemxét chỉ định điều trị, tùy vào mức độ thiếu máu.

Nguyên nhân gây thiếu máu ở người bệnh thận mạn

Người bệnh thận mạn thiếu hụt erythropoietin là nguyên nhân chính gây nên tìnhtrạng thiếu máu, tuy nhiên một số nguyên nhân khác có thể thúc đẩy tình trạng thiếumáu nặng hơn như: thiếu sắt, suy dinh dưỡng, mất máu mạn tính trong thận nhântạo định kỳ, bệnh đường tiêu hóa mạn tính, tình trạng viêm mạn tính

Thiếu EPO

Bình thường, nồng độ EPO từ 3-30 mU/mL, tăng lên 100 lần khi Hb giảm xuống.Mối liên quan nghịch này giảm hoặc mất đi khi MLCT<30 -40 mL/p Một số cơ chếgây ra tình trạng thiếu EPO tương đối: i) Thích nghi của thận giảm làm giảm tiêuthụ oxy, cải thiện sự oxy hóa ở phần tủy thận ngoài, giảm kích thích sản xuất EPO;ii) EPO được trung hòa bởi các receptor EPO hòa tan (tăng sản xuất khi có mặt cácchất trung gian; iii) EPO bị bất hoạt bởi các proteinase (hoạt động tăng lên trongmôi trường ure máu cao); iv) Thậm chí nếu EPO với một lượng đầy đủ đến đượcmột tủy xương nguyên vẹn, hoạt động của nó vẫn có thể bị suy yếu bởi sự vắng mặtcủa các yếu tố cho phép (IL-3, calcitriol) và sự có mặt của các yếu tố ngăn cản(PTH)

Thiếu sắt

Bao gồm thiếu sắt tuyệt đối và tương đối

Thiếu sắt tuyệt đối do một số nguyên nhân như mất máu, loạn sản mạch máu ruột,chảy máu do ure máu cao Người bệnh điều trị thận nhân tạo mất sắt trung bình 1-3g/năm

Thiếu sắt tương đối (thiếu sắt chức năng) xảy ra khi cơ thể không thể huy độngđược đủ sắt từ nguồn dự trữ cung cấp cho quá trình sinh sản hồng cầu

Tan máu

Ở người bệnh thận mạn, tế bào hồng cầu bị tăng phá hủy Hồng cầu có tính chấtnhược sắc, ít sắt, sớm bị vỡ và bị thực bào Màng tế bào hồng cầu giảm khả năngbiến dạng Tan máu có thể xảy ra trong thận nhân tạo do hiện tượng ly giải cơ học

và tiếp xúc với chất gây ô nhiễm nguồn nước (chloramines, arsenic, kẽm…)

Thiếu dinh dưỡng

Đây là một trong những yếu tố dễ bị bỏ qua Các vitaminnhóm B (đặc biệt B6, B9(acid folic), B12) là các đồng yếu tố thiết yếu trong sinh sản hồng cầu L-carnitingiảm khi MLCT giảm và bổ sung L-Cartinine có thể chống lại sự chết tế bào Giảmphosphate máu làm cạn kiệt ATP, giảm sự biến dạng màng tế bào hồng cầu, dẫn tớilão hóa sớm hoặc thậm chí là thiếu máu tan máu cấp

Chẩn đoán thiếu máu ở người bệnh thận mạn

Bảng 1.6 Chẩn đoán thiếu máu ở người bệnh thận mạn

Kết quả Hb có thể dao động tới 0,5 g/dL trong một mẫu máu Ở người bệnh điều trịthận nhân tạo, nồng độ Hb khác nhau giữa các thời điểm Mỗi lít siêu lọc làm tăng

Hb đến 0,4 g/dL Vì vậy, nên xét nghiệm Hb vào buổi lọc máu giữa tuần, giá trị nàythường xấp xỉ với Hb trung bình của cả tuần [22], [23]

Bảng 1.7 Tần suất đánh giá thiếu máu [24]

Người bệnh thậnmạn không thiếumáu

Bệnh thận mạn giai đoạn 3 Ít nhất 1 lần/nămBệnh thận mạn giai đoạn 4-5 Ít nhất 2 lần/nămBệnh thận mạn giai đoạn cuối-

Lọc thận nhân tạo hoặc lọcmàng bụng

Ít nhất mỗi 3 tháng

Người bệnh thiếumáu không điều trịbằng ESAs

Bệnh thận mạn không do đáitháo đường/ Người bệnh lọcmàng bụng

Ít nhất mỗi 3 tháng

Người bệnh lọc thận nhân tạo Ít nhất hàng thángĐánh giá các tình trạng liên quan:

 Đếm tế bào hồng cầu lưới tuyệt đối

 Tế bào máu ngoại vi

 Ferritin máu

 Độ bão hòa transferrin (TSAT)

 Nồng độ vitamin B12 và acid folicCần loại trừ thiếu máu do không tái tạo (bất sản) và các rối loạn tủy xương khác Đolường nồng độ EPO ít có giá trị và không được khuyến cáo

Thiếu sắt có thể thực sự tồn tại kể cả khi chưa có thiếu máu Thông số tốt nhất đánhgiá dự trữ sắt là khó xác định Một số chỉ số như MCH hoặc MCV gợi ý thiếu sắtnhưng không đặc hiệu Trên lâm sàng, Ferritin máu thường được sử dụng Bìnhthường, 1ng/mL ferritin tương ứng với 8 mg sắt dự trữ Khi có tình trạng viêm mạntính, Ferritin máu phản ánh không đúng tình trạng Ferritin ở mô Ferritin máu cũng

không quá liên quan đến tình trạng sắt ở tủy xương Độ bão hòa transferring đạidiện cho khả năng sẵn có của sắt cung cấp cho sinh sản hồng cầu nhưng giá trịthường dao động tại các thời điểm khác nhau Một số chỉ số khác như lượng Hbtrong hồng cầu lưới, tỉ lệ hồng cầu nhược sắc, thụ thể transferrin hòa tan (bài tiết bởicác hồng cầu trong tủy đang thiếu sắt) đều không đặc hiệu Nồng độ hepcidin máu

và protoporphyrin hồng cầu được xem là có giá trị, tuy nhiên đo lường chính xáchepcidin máu hiện nay là bất khả thi trên lâm sàng [23]

Các biểu hiện thường gặp của thiếu máu ở người bệnh thận mạn

Thiếu máu ở người bệnh thận mạn tiến triển tương ứng với mức độ suy giảm chứcnăng thận, thường có dấu hiệu tốt lên sau khi được lọc máu định kỳ Tuy nhiên, cómột số lượng ít người bệnh lọc máu định kỳ (khoảng 10%) bị phụ thuộc vào truyềnmáu Những người bệnh lọc máu định kỳ bằng thận nhân tạo, tình trạng thiếu máuthường nặng hơn khi so sánh với nhóm lọc màng bụng Tuy nhiên cũng cần lưu ý,mẫu máu xét nghiệm của những người bệnh lọc máu bằng thận nhân tạo định kỳđược lấy ngay trước khi lọc máu, khi mà máu bị hòa loãng do quá tải dịch, trong khinhững người bệnh lọc màng bụng không có hiện tượng này Những người bệnh lọcmáu định kỳ do bị bệnh thận đa nang người lớn, có nồng độ hemoglobin huyếtthanh cao hơn các người bệnh bị suy thận do các nguyên nhân khác Đôi khi người

ta thấy có tăng nồng độ hemoglobin và thấy chứng tăng hồng cầu xảy ra ở ngườibệnh bị bệnh thận đa nang Điều này được giải thích là do tăng nồng độ EPO đượcgiải phóng từ các nang thận [17]

Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu và giảm nồng độ hemoglobin, gâythiếu hụt đáp ứng oxy theo nhu cầu của các mô trong cơ thể Điều này gây ra nhiềutriệu chứng và dấu hiệu khác nhau ở người bệnh thận mạn Những triệu chứng dothiếu máu gây ra khó tách biệt với triệu chứng tăng ure máu Thực tế thấy rằng,những người bệnh thận mạn được điều trị bằng EPO, thì nhiều triệu chứng trướcđây vẫn được cho là do tăng ure máu, đã biến mất hoặc giảm đi rõ rệt, và như vậychúng chỉ đơn giản là do thiếu máu

Sự thích nghi sinh lý đối với thiếu máu ở người bệnh thận mạn biểu hiện bằng tăng

độ bão hòa oxy của hemoglobin, tăng cung lượng tim, giảm lượng máu đến da đểtăng dòng máu đến các cơ quan khác Các triệu chứng thiếu máu biểu hiện bằng mệtmỏi, khó thở khi gắng sức, đau tức ngực, hồi hộp đánh trống ngực, tăng nhạy cảmvới lạnh, ăn không ngon miệng, giảm hưng phấn tình dục, rối loạn kinh nguyệt, daxanh tái, nhịp tim nhanh, phù mô kẽ phổi, tràn dịch màng ngoài tim [17]

Tạng chảy máu

Bệnh thận mạn nặng thường kết hợp với xu hướng dễ chảy máu, đặc trưng bởi thờigian chảy máu kéo dài Mặc dù tăng ure máu gây tác động rất ít lên các yếu tố đôngmáu và chức năng tiểu cầu, nhưng có lẽ hematocrit có tầm quan trọng Khi tănghematocrit lên mức bình thường, thấy điều chỉnh được thời gian chảy máu trở vềbình thường Điều này xảy ra khi truyền khối hồng cầu hoặc điều trị bằng EPO [17]

Ảnh hưởng lên tim mạch

Hậu quả của thiếu máu nặng là giảm cung cấp oxy cho mô, độ nhớt máu giảm làmgiảm sức kháng mạch ngoại vi, giảm sức kháng tĩnh mạch làm hồi lưu máu tĩnhmạch tốt hơn, và làm cung lượng tim tăng Kết quả siêu âm tim ở người bệnh thậnmạn giai đoạn cuối thấy tăng đường kính cuối tâm trương thất trái, dày vách liênthất và thành sau thất trái Khi quá tải áp lực và thể tích mạn tính làm giảm sức bóp

cơ tim

Sau ghép thận và điều trị thiếu máu bằng EPO, thấy các triệu chứng tim mạch giảm,đường kính thất trái cuối tâm trương giảm về gần bình thường, dày vách liên thất vàthành sau thất trái giảm, chỉ số tim/lồng ngực giảm, cung lượng tim trở về bìnhthường, phân số tống máu thất trái tăng lên (Hà Hoàng Kiệm, báo cáo tại Hội nghịQuân y Châu Á-Thái Bình Dương lần thứ XV, 2005) Các kết quả trên gợi ý thiếumáu là nguyên nhân quan trọng gây ra các bất thường tim mạch ở người bệnh thậnmạn [17]

Điều trị thiếu máu ở người bệnh thận mạn

1.2.1.1.

1.2.1.2.

Lịch sử ra đời EPO

Năm 1906, Paul Carnot đã đặt ra thuật ngữ hémopọétine (tạo máu) để xác định mộtyếu tố thể dịch mà ơng tin là cĩ trách nhiệm điều hịa sản xuất hồng cầu [25] Thuậtngữ 'erythropoietin' cho hormone kích thích tạo hồng cầu được giới thiệu vào năm

1948 bởi 2 nhà khoa học Eva Bonsdorff và Eeva Jalavisto[26][27]; Năm 1977erythropoietin đã được phân lập bởi các nhà khoa học Miyake T, Kung CK,Goldwasser E [28]; Năm 1987 EPO tổng hợp lần đầu tiên được sử dụng thành cơng

để điều chỉnh bệnh thiếu máu [29]; Năm 1989, Cục Quản lý Thực phẩm và Dượcphẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt hormone Epogen để sử dụng trong một số chứng bệnhthiếu máu [30]

Phân loại EPO

- ESA tác dụng ngắn: Quãng tiêm: 2 - 3 lần/tuần

 EPO alpha (Eprex, Nanokine, Relipoietin);

 EPO beta (Neorecormon, Hemax)

- ESA tác dụng trung bình: Quãng tiêm 1-2lần/2tuần: Darbepoetin (Aranesp)

- ESA tác dụng kéo dài: Quãng tiêm 1 lần/4 tuần: Methoxy polyetylen glycolepoetin beta (Mircera)

Dược lực học

Erythropoietin là hormon thiết yếu để tạo hồng cầu, phần lớn hormon này do thậnsản xuấ để đáp ứng với thiếu oxygen mơ, một phần nhỏ (10 đến 14%) do gan tổnghợp (gan là cơ quan chính sản xuất ra erythropoietin ở bào thai) Erythropoietin tácdụng như một yếu tố tăng trưởng, kích thích hoạt tính gián phân các tế bào gốcdịng hồng cầu và các tế bào tiền thân sớm hồng cầu (tiền nguyên hồng cầu).Hormon này cũng cịn cĩ tác dụng gây biệt hố, kích thích biến đổi đơn vị tạo quầnthể hồng cầu (CFU) thành tiền nguyên hồng cầu

EPO alfa và EPO beta là những erythropoietin người tái tổ hợp, chứa 165 acid amin.Phân tử của chúng cĩ nhiều nhĩm glycosyl nhưng EPO alfa và EPO beta khác nhau

về vị trí các nhĩm glycosyl EPO cĩ tác dụng sinh học như erythropoietin nội sinh

Sau khi tiêm khoảng 1 tuần, EPO làm tăng đáng kể tế bào gốc tạo máu ở ngoại vi.Trong vòng 3 đến 4 tuần, dung tích hồng cầu tăng, phụ thuộc vào liều dùng Các tếbào gốc bình thường không phải là những tế bào sản xuất hồng cầu Như vậy, khiđược dùng với liều điều trị, EPO có thể tác dụng lên cả hai dòng tế bào là dònghồng cầu và dòng tuỷ bào.

Hình 1.2 Quá trình tác động của erythropoietin

Giảm sản sinh hồng cầu là do giảm erythropoietin, đây là tác nhân chính gây thiếumáu ở người bệnh thận mạn Bởi vì, khi được tiêm erythropoietin người tái tổ hợpthì số lượng hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố phục hồi và trở về mức bình thường.Ngoài ra giảm sản sinh hồng cầu còn có một số yếu tố đóng góp thêm vào, nhưnhiễm độc tủy xương, thiếu sắt hoặc thiếu acid folic, nhiễm độc nhôm, xơ hóa tủyxương hậu quả của cường chức năng tuyến cận giáp thứ phát [17]

EPO có hiệu quả trong việc đảo ngược tình trạng thiếu máu do suy thận và tất cảcác hậu quả đa dạng của nó Giảm nồng độ hemoglobin ở những người bệnh nàyđược chứng minh là có liên quan đến suy giảm chất lượng cuộc sống, giảm nănglượng, suy giảm nhận thức thần kinh, giảm khả năng tập thể dục và tăng tỷ lệ tửvong[31][32][33]

Dược động học

- Hấp thu: Erythropoietin không có tác dụng khi uống Tiêm erythropoietin dưới da

có ưu điểm hơn vì cho phép duy trì với liều thấp hơn Sau khi tiêm dưới da 12 - 18giờ, nồng độ trong huyết thanh đạt mức cao nhất

- Chuyển hoá và thải trừ: thuốc chuyển hoá ở một mức độ nhất định và một lượngnhỏ thuốc nhỏ tìm thấy trong nước tiểu Thời gian bán thải của thuốc sau khi tiêmtĩnh mạch là khoảng 5 giờ, còn sau khi tiêm dưới da là trên 20 giờ và nồng độ tronghuyết thanh vẫn giữ ở mức cao cho đến giờ thứ 48 Do đó cách dùng thuốc kinhđiển hiện nay cho phần lớn các chỉ định là một tuần 3 lần

Đường dùng

Được lựa chọn tùy thuộc vào từng trường hợp: Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da

Bảng 1.8 Đường dùng thuốc EPO

Lọc thận nhân tạo Tiêm tĩnh mạch (vào các buổi lọc máu)

Phác đồ điều trị

Tấn công: với mục tiêu điều trị đạt mức Hb 11 – 12 g/dL (KDOQI 2007 và KDIGO

2012 điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn) Liều tấn công của EPO alfa phụthuộc vào nhiều yếu tố như mức độ thiếu máu và nguyên nhân cơ bản của thiếumáu

 EPO alfa hoặc EPO beta tiêm dưới da: 20 UI/kg x 3 lần/tuần hoặc 60 UI/kg x

 Liều Methoxy polyetylen glycol epoetin beta khởi đầu khuyên dùng là 0,6microgram/kg thể trọng, được tiêm tĩnh mạch với liều đơn mỗi hai tuần mộtlần, hoặc tiêm dưới da để làm tăng trị số hemoglobin lên trên mức 11 g/dL.Lưu ý cần kiểm tra Hb thường xuyên 2- 4 tuần/lần

 Nếu Hb tăng từ 1- 2 g/dL/tháng là hợp lý

 Nếu Hb tăng < 1 g/dL/tháng thì cần tăng 25% liều mỗi tuần, hoặc

 Nếu Hb tăng > 2 g/dL/tháng thì cần giảm 25-50% liều mỗi tuần

Duy trì: khi đạt được mục tiêu điều trị với Hb 11 – 12 g/dL ở người bệnh thận mạn.

Liều duy trì thường thấp hơn từ trên 30% liều tấn công Trong giai đoạn duy trì nênkiểm tra Hb mỗi 2 – 3 tháng Không khuyến cáo khi Hb>13 g/dL vì tăng nguy cơ tửvong do bệnh tim mạch [23]

Tác dụng không mong muốn của rHu-EPO

Tác dụng không mong muốn của rHu-EPO chủ yếu xuất phát từ tăng hematocrit,tăng hematocrit làm xấu thêm tình trạng tăng huyết áp Một số người bệnh chưa cótăng huyết áp trở thành tăng huyết áp, những người bệnh có tăng huyết áp đòi hỏiphải dùng tăng liều thuốc hạ huyết áp, một số người bệnh có thể xảy ra hội chứngnão do tăng huyết áp hoặc xuất huyết não Các biến chứng này hay xảy ra trongtháng đầu điều trị và xuất hiện cùng với giai đoạn tăng hematocrit Để hạn chế nguy

cơ này, cần giữ cho tốc độ tăng hemoglobin ít hơn 5 g/dL/tuần, và chỉ tănghemoglobin lên không quá 11g/dL, tốt nhất là 10-11 g/dLl Cơ chế của tăng huyết

áp khi điều trị bằng rHu-EPO chưa được biết đầy đủ, nhưng có lẽ liên quan tới sứckháng mạch ngoại vi tăng, và độ nhớt máu tăng Sức kháng mạch ngoại vi tăng là

do giảm giãn mạch vì được cung cấp đủ oxy, thêm vào đó tăng độ nhớt máu toàn bộ

về giới hạn bình thường Tác dụng này lên tăng huyết áp cũng được quan sát thấy ởnhững người bệnh được truyền máu Khả năng khác có thể còn do tăng thể tíchhuyết tương, tăng thể tích máu toàn bộ có liên quan đến hệrenin-angiotensin-aldosterol

Tăng hematocrit, tăng độ nhớt máu, làm tăng nguy cơ huyết khối Hiện tượng huyếtkhối, nghẽn mạch hầu hết xảy ra ở lỗ thông động-tĩnh mạch (fistula) Thiếu sắt gặp

ở hầu hết các người bệnh khi được điều trị bằng rHu-EPO Tình trạng thiếu sắt chứcnăng cũng xảy ra ở người bệnh quá tải sắt, bởi vì sắt dự trữ không được huy động

đủ nhanh để đáp ứng với tăng hoạt động của tủy xương tạo hồng cầu Có thể dựđoán nhu cầu sắt trong thời gian điều trị bằng rHu-EPO bằng định lượng ferritinhuyết thanh

Một số nghiên cứu nhận thấy có tăng nhẹ số lượng tiểu cầu ở người bệnh lọc máuđược tiêm rHu-EPO, nhưng số lượng tiểu cầu chỉ ở giới hạn trên của giá trị bìnhthường (Bommer và cs 1987, Casiti và cs 1987) Điều này phản ánh rHu-EPO cótác dụng kích thích megacaryocyt hoặc đáp ứng liên quan với thiếu sắt Số lượngbạch cầu không thay đổi khi điều trị bằng rHu-EPO

Một số báo cáo có dấu hiệu giảm hiệu quả lọc máu trong thời gian điều trị bằngrHu-EPO do tăng hematocrit, tăng độ nhớt máu, nhưng các thử nghiệm lâm sàngcho đến nay không xác định điều này Tuy vậy, khi điều trị bằng rHu-EPO, ngườibệnh ăn tốt hơn, tăng trọng lượng, do đó cũng đòi hỏi phải tăng lọc máu để duy trìnồng độ nitơ phiprotein trong máu, nồng độ phosphat và kali máu như trước đây.Không thấy ảnh hưởng đến hiệu quả lọc màng bụng khi người bệnh được điều trịbằng rHu-EPO

Một số người bệnh được lọc máu định kỳ được điều trị bằng rHu-EPO có biểu hiệnhội chứng giống cúm Người bệnh có cảm giác sốt, mặc dù nhiệt độ cơ thể bìnhthường, đau mỏi xương khớp Các triệu chứng này thường nhẹ, có thể tránh đượcbằng tiêm chậm rHu-EPO, hoặc dùng aspirin, paracetamol Hội chứng giống cúmchỉ gặp ở những người bệnh được tiêm rHu-EPO đường tĩnh mạch, không thấy ởnhững người bệnh được tiêm dưới da [17]

1.2.1.3.

Bổ sung sắt luôn được nhấn mạnh như là một trong những điểm mấu chốt của điềutrị thiếu máu ở người bệnh thận mạn Hơn nữa, bổ sung sắt có thể có những lợi íchngoài khía cạnh huyết học, bao gồm cải thiện các chức năng nhận thức, miễn dịch,điều nhiệt, thích nghi với luyện tập thể lực [23]

Các dạng chế phẩm:

Sắt uống: đáp ứng kém hơn sắt tĩnh mạch Tuy vậy, do giá thành thấp và dễ sử

dụng, sắt uống vẫn được sử dụng trước sắt tĩnh mạch Đáp ứng kém được cho là (1)mất một lượng sắt qua thận nhân tạo trong khi sắt hấp thu qua ruột không kịp bù, (2)

sự kết hợp tối đa của sắt và tế bào hồng cầu xảy ra muộn (33 ngày so với 8,6 ngàynếu tiêm tĩnh mạch); (3) nồng độ hepcidin (tăng lên trong suy thận) cao gây ức chếhấp thu sắt uống từ tá tràng

Sắt tĩnh mạch: Nhiều dạng sắt tĩnh mạch sẵn có trên thị trường Sắt dextrans có 2

loại cấu tạo: phân tử lượng cao (ít sử dụng do liên quan đến các phản ứng phản vệ)

và phân tử lượng thấp Sắt sucrose được dùng với liều ≤200-300 mg trong 2 giờ,liều 400-500 mg có thể gây hạ HA và co thắt động mạch vành Sắt gluconate đượcdùng với liều 125-250 mg trong 1-4 giờ, liều cao hơn cũng thường gây hạ HA Cónhiều lo ngại khi sử dụng sắt tĩnh mạch, bất kể chế phẩm nào Nguy cơ của quá tảisắt khi tổng lượng sắt trong cơ thể >5g (vượt quá khả năng của hệ liên võng nội mô),

ít gặp khi Ferritin máu <2000 ng/mL

Những thuốc sắt mới hoặc đang thực nghiệm: Sắt uống: Các loại sắt heme được hấp

thu qua dạ dày ruột hiệu quả 10 lần hơn sắt không heme Sắt tĩnh mạch:Ferurnoxytol (Feraheme), không có chứa sắt tự do, có thể dùng liều 510 mg trong

17 giây mà không tác dụng nặng nề nào Sắt carboxymaltose (Ferinject), chứa mộtchút sắt tự do và có thể dùng liều 1g trong 15 phút Sắt Isomaltoside 1000 mg(Monofer), là dạng sắt tĩnh mạch mới nhất, tương đối tinh khiết và có nhiều ưuđiểm vượt trội

uống trong 1-3 tháng) nếu nồng độ Hemoglobin tăng lên mà không cần phải bắt đầu

sử dụng ESA và TSAT ≤30% và ferrtin ≤500 ng/mL

Với người bệnh đang dùng ESAs không kèm bổ sung sắt, có thể dùng sắt tĩnh mạch(hoặc ở người bệnh mắc bệnh thận mạn không do đái tháo đường, có thể dùng sắtuống trong 1-3 tháng) nếu nồng độ Hemoglobin tăng lên hoặc giảm được liều ESA

và TSAT ≤30% và ferritin ≤500ng/mL

Lựa chọn đường dùng dựa trên mức độ thiếu sắt, sự sẵn có một đường vào tĩnhmạch, đáp ứng với sắt uống trước đó, tác dụng phụ với sắt uống hoặc sắt tĩnh mạchtrước đó, giá cả, sự chấp thuận của người bệnh

Hướng dẫn đường dùng sắt tiếp theo dựa trên đáp ứng cải thiện nồng độ Hb với liệupháp bổ sung sắt gần đây, cũng như tình trạng mất máu tiếp diễn, các xét nghiệmđánh giá dự trữ sắt (TSAT, Ferritin), nồng độ Hb, đáp ứng với ESA và liều ESA,diễn biến của mỗi thông số và tình trạng lâm sàng của người bệnh

Với người bệnh trẻ em có thiếu máu nhưng hiện tại không sử dụng ESA hoặc bổsung sắt, có thể dùng sắt uống (hoặc sắt tĩnh mạch ở người bệnh thận nhân tạo) khiTSAT ≤20% và Ferritin ≤100 ng/mL (≤100 µg/l) Với người bệnh trẻ em đang điềutrị bằng ESA nhưng không bổ sung sắt, có thể dùng sắt uống (hoặc sắt tĩnh mạchcho người bệnh thận nhân tạo) để duy trì TSAT >20% và Ferritin >100 ng/mL(>100 µg/l)

1.2.1.4.

Nên tránh truyền khối hồng cầu nếu có thể, để tối thiểu hóa những nguy cơ liênquan đến liệu pháp này Ở người bệnh chờ ghép thận, đặc biệt nên tránh truyền khốihồng cầu để tối thiểu hóa nguy cơ mẫn cảm thận ghép Tuy nhiên, truyền khối hồngcầu vẫn là cần thiết nếu:

 Liệu pháp ESAs không hiệu quả (ví dụ bệnh Hemoglobin, suy tủy xương,kháng ESAs)

 Nguy cơ của liệu pháp ESAs có thể lớn hơn lợi ích của nó (ung thư trước đóhoặc hiện tại, đột qụy trước đó)

 Quyết định truyền khối hồng cầu khi không có mất máu cấp không nên dựatrên bất cứ ngưỡng Hemoglobin tùy ý nào, mà nên dựa trên sự hiện diện củacác triệu chứng thiếu máu.

 Truyền khối hồng cầu cấp: Trong các tình huống cấp cứu, nên truyền khốihồng cầu khi lợi ích của nó nhiều hơn nguy cơ, bao gồm: Cần điều trị thiếumáu nhanh chóng để ổn định tình trạng người bệnh (ví dụ chảy máu, bệnhđộng mạch vành không ổn định); Cần điều trị thiếu máu nhanh chóng trướcphẫu thuật [23]

1.3.

Chi phí bệnh tật

Khái niệm

Chi phí là giá trị hàng hóa, dịch vụ được xác định bằng sử dụng nguồn lực theo cáccách khác nhau Nói cách khác, chi phí là phí tổn phải chịu khi sản xuất hoặc sửdụng hàng hóa, dịch vụ Mặc dù chi phí được tính toán và đo lường bằng các hìnhthức khác nhau, nhưng để thuận tiện cho việc so sánh được, các chi phí thườngđược thể hiện dưới dạng tiền tệ mà số tiền đó thể hiện nguồn lực được sử dụng để

so sánh trực tiếp giữa các lựa chọn thay thế Ước tính chi phí là thuật ngữ dùng đểchỉ việc tính các chi phí của một hoạt động không những trong tương lai mà còntrong quá khứ [34], [35]

Chi phí bệnh tật (Cost of Illness – COI), còn được gọi là gánh nặng bệnh tật(Burden of Disease – BOD), là một định nghĩa bao gồm các khía cạnh khác nhaucủa bệnh ảnh hưởng đến kết quả sức khỏe ở một quốc gia, các khu vực cụ thể, cộngđồng và thậm chí cả cá nhân [36] Mục tiêu cơ bản của nghiên cứu COI là đánh giágánh nặng kinh tế mà bệnh tật áp đặt lên xã hội nói chung [37]

Năm 2000, Jefferson và cộng sự nhận định “Mục đích của các nghiên cứu COI là

mô tả liệt kê, đánh giá và tổng hợp các chi phí của một vấn đề cụ thể với mục đíchđưa ra một ý tưởng về gánh nặng kinh tế của nó [38]”

Clabaugh và Ward năm 2008 cũng nhận định rằng “Phân tích COI là một tài liệutham khảo hữu ích cho các nhà hoạch định chính sách và công chúng về tầm quantrọng của một loại bệnh tật cụ thể [39]”.

Trong quá trình nghiên cứu COI, cần lưu ý rằng giả thiết cơ bản về mặt kinh tế màCOI thể hiện "Lợi ích tiềm tàng của một can thiệp chăm sóc sức khỏe" và hơn nữa,các nghiên cứu COI bao gồm một số dữ liệu về "sự mất sức khỏe" và đo lường chiphí thành phần phát sinh trong điều trị các bệnh liên quan [36]

Phân loại

Nghiên cứu COI truyền thống phân tầng chi phí thành ba loại gồm chi phí trực tiếp(direct cost), chi phí gián tiếp (indirect cost) và chi phí vô hình (intangible cost) Donhững khó khăn về việc đo lường cũng như những tranh cãi liên quan nên các chiphí vô hình hiếm khi được định lượng trong các nghiên cứu COI [36]

Với tính chất đặc thù riêng trong y tế, nghiên cứu COI phân loại chi phí y tế thành

ba loại: chi phí trực tiếp y tế (direct medical cost), chi phí trực tiếp ngoài y tế (directnon-medical cost) và chi phí gián tiếp (indirect cost) [40]

Bảng 1.9 Thông tin về các loại chi phí y tế [36], [41]

Chi phí trực tiếp y tế (Direct medical cost)

Chi phí trực tiếp ngoài y tế (Direct non-medical cost)

Chi phí gián tiếp (Indirect cost)

Chi phí ăn uống, nơi ởChi phí vận chuyểnThời gian (tìm kiếm hoặc chờđợi công việc …)

Chăm sóc

Nghỉ bệnh (ngày hoặctuần)

Giảm năng suất trongkhi làm việc (phầntrăm hoặc giờ)

Nghỉ hưu sớm dobệnh tật (năm)

Tử vong sớm (năm)Drummond và cộng sự [39][42], đã đề xuất 3 nhóm nguồn lực được sử dụng trongchăm sóc sức khỏe: nguồn lực chăm sóc sức khỏe (ví dụ như các nguồn lực củabệnh viện và các nguồn chăm sóc cộng đồng), nguồn lực người bệnh và gia đình (ví

dụ như đi lại, nghỉ bệnh và người chăm sóc) và nguồn lực khác (ví dụ phúc lợi xãhội).

Phương pháp tiếp cận

Nghiên cứu COI thường có hai phương pháp tiếp cận chính là phương pháp tiếp cận

tỉ lệ hiện hành (prevalence-base approach) và phương pháp tiếp cận tỉ lệ mắc phải(incidence-base approach), được phân loại sử dụng số liệu dịch tễ học

Bảng 1.10 Phương pháp tiếp cận trong nghiên cứu COI

Phương pháp tiếp cận tỉ lệ hiện hành (Prevalence-base approach)

Phương pháp tiếp cận tỉ lệ mắc phải (Incidence-base approach)

Ước tính gánh nặng kinh tế của mộtloại bệnh tật trong một khoảng thờigian cụ thể, thường là một năm

Tính toán tổng chi phí trong nămhiện tại và những năm tiếp theo củacác trường hợp phát sinh trong nămhiện tại

Ước tính chi phí cả quá trình từ khibắt đầu cho đến khi kết thúc của mộtloại bệnh (thường là được chữa khỏihoặc tử vong), liên quan đến sốtrường hợp mới phát sinh trong mộtkhoảng thời gian xác định

Thiết kế chính sách giảm thiểu chiphí Nghiên cứu cung cấp cho cácnhà hoạch định chính sách một bứctranh tổng quát về gánh nặng toàncầu và quan trọng hơn là về cácthành phần chi phí chính ảnh hưởnglớn nhất đến tổng chi phí điều trị

So sánh các biện pháp phòng ngừabệnh tật Phương pháp tiếp cận dựatrên tỉ lệ cung cấp ước tính mức tiếtkiệm về chi phí nếu biện pháp phòngngừa được thực hiện

Phân tích chi phí cả quá trình điềutrị Thông qua cách tiếp cận này, cácnhà nghiên cứu có thể phát triển cáchướng dẫn lâm sàng và điều trị đượcthiết kế để tăng hiệu quả của côngtác quản lý bệnh tật

Quan điểm

Nghiên cứu COI có thể được thực hiện từ nhiều quan điểm khác nhau, mỗi quanđiểm có một phương thức tiếp cận chi phí khác nhau, cuối cùng dẫn tới nhiều kếtquả khác nhau cho cùng một bệnh Những quan điểm này có thể đo lường chi phícho xã hội, hệ thống chăm sóc sức khỏe, bên chi trả thứ ba, các lĩnh vực kinh doanh,chính phủ, những người bệnh và gia đình của họ[44], [45], [46] Tuy nhiên, mỗiquan điểm cung cấp thông tin hữu ích về các chi phí cho nhóm cụ thể

Bảng 1.11 Quan điểm trong nghiên cứu COI [45], [47]

Quan điểm

Chi phí y tế

Chi phí bệnh xuất

Chi phí tỉ lệ

tử vong

Chi phí ngoài y té

Chi phí trợ cấp

-Nhà cungcấp dịchvụ

Chi phí tựbảo hiểm

Chi phítính từbệnh tậtNgười

bệnh vàgia đình

Chi phíchi trả

Chi phínhận được

Chi phí trong kinh tế dược

1.3.1.1.

Chi phí là tất cả những nguồn lực sử dụng để thực hiện một can thiệp y tế nhất địnhnhằm thu được một tác động về sức khỏe nào đó (chính là hiệu quả của can thiệp),

bao gồm thuốc, dịch vụ y tế, công sức của nhân viên y tế, thời gian của ngườibệnh,… Tùy theo quan điểm nghiên cứu khác nhau (của người cung cấp dịch vụ,của người sử dụng dịch vụ, của người thứ ba chi trả hoặc của xã hội), chi phí baogồm những cấu phần chi phí khác nhau và được định nghĩa khác nhau.

1.3.1.2.

Theo kinh tế dược, dựa trên quan điểm của người sử dụng dịch vụ, chi phí đượcchia thành hai loại: chi phí vật chất và chi phí phi vật chất

(a) Chi phí vật chất

Chi phí vật chất là những chi phí được biểu thị ở dạng tiền tệ, bao gồm hai loại:

- Chi phí trực tiếp: là những chi phí phát sinh cho hệ thống y tế, cho cộng

đồng và cho gia đình người bệnh trong giải quyết trực tiếp bệnh tật Chi phínày được chia làm hai loại:

o Chi phí trực tiếp y tế: là những chi phí liên hệ trực tiếp đến việc chămsóc sức khỏe, như chi cho phòng bệnh, cho điều trị, cho chăm sóc và chophục hồi chức năng…

o Chi phí trực tiếp ngoài y tế: là những chi phí trực tiếp không liên quanđến khám chữa bệnh nhưng có liên quan đến quá trình khám và điều trịbệnh, như chi phí đi lại, ở trọ, ăn uống, thăm nuôi…

- Chi phí gián tiếp: là những chi phí thực tế không chi trả Chi phí này được

định nghĩa là mất khả năng sản xuất do mắc bệnh mà người bệnh, gia đình

họ, xã hội và ông chủ của họ phải gánh chịu Hầu hết các nghiên cứu về chiphí do mắc bệnh đã định nghĩa chi phí này là giá trị của việc mất đi khả năngsản xuất do nghỉ việc, do mất khả năng lao động và do chết sớm mà có liênquan đến bệnh và điều trị bệnh Chi phí gián tiếp có hai hình thức: chi phí domắc bệnh và chi phí do tử vong Chi phí mắc bệnh bao gồm giá trị của mấtkhả năng sản xuất của những người bệnh do ốm phải nghỉ việc hoặc bị thấtnghiệp Chi phí do tử vong được tính là giá trị hiện tại của mất khả năng sảnxuất do chết sớm hoặc mất khả năng vận động vĩnh viễn do bị bệnh