Rối loạn nội tiết trên bệnh nhân thalassemia thể phụ thuộc truyền máu tại bệnh viện nhi đồng 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN KHOA BÌNH MINH RỐI LOẠN NỘI TIẾT TRÊN BỆNH NHÂN THALASSEMIA THỂ PHỤ THUỘC TRUYỀN MÁU TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 LU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN KHOA BÌNH MINH

RỐI LOẠN NỘI TIẾT TRÊN BỆNH NHÂN THALASSEMIA THỂ PHỤ THUỘC

TRUYỀN MÁU TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN KHOA BÌNH MINH

RỐI LOẠN NỘI TIẾT TRÊN BỆNH NHÂN THALASSEMIA THỂ PHỤ THUỘC

TRUYỀN MÁU TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

NGÀNH: NHI – NỘI TIẾT & CHUYỂN HOÁ

MỤC LỤC

MỤC LỤC i

Lời cam đoan vii

Danh mục viết tắt viii

Danh mục các bảng x

Danh mục các hình xiii

Danh mục các biểu đồ xiv

Danh mục các phụ lục xv

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 Bệnh thalassemia 4

1.1.1 Định nghĩa 4

1.1.2 Phân loại 4

1.1.3 Sinh bệnh học 5

1.1.4 Chẩn đoán 6

1.1.5 Điều trị 8

1.1.6 Tình trạng ứ sắt 10

1.1.7 Các biến chứng nội tiết 14

1.2 Nghiên cứu về rối loạn nội tiết trên thế giới và tại Việt Nam 28

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.2 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2.1 Dân số mục tiêu 31

2.2.2 Dân số chọn mẫu 31

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 31

2.4 Cỡ mẫu 31

2.4.1 Tiêu chuẩn chọn vào 33

2.4.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.4.3 Phương pháp chọn mẫu 33

2.5 Liệt kê và định nghĩa các biến số 33

2.5.1 Liệt kê các biến số 33

2.5.2 Định nghĩa các biến số 35

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 37

2.7 Quy trình nghiên cứu 39

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 40

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 40

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân trong nghiên cứu 42

3.2 Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân 43

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân 43

3.2.2 Tuổi bắt đầu thải sắt 44

3.2.3 Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc thải sắt 44

3.2.4 Loại thuốc thải sắt được sử dụng 45

3.2.5 Phân bố bệnh nhân theo mức độ ứ sắt 45

3.2.6 Xu hướng nồng độ ferritin trong 1 năm của bệnh nhân 46

3.2.7 Liều thuốc thải sắt Deferiprone 46

3.2.9 Tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân 47

3.2.10 Phân loại suy dinh dưỡng của bệnh nhân 48

3.3 Đặc điểm chung về biến chứng nội tiết trên bệnh nhân thalassemia thể phụ thuộc truyền máu 48

3.3.1 Tỉ lệ các biến chứng nội tiết 48

3.3.2 Phân bố bệnh nhân mắc biến chứng nội tiết 49

3.3.3 Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân có và không có biến chứng nội tiết 50

3.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân có và không có biến chứng nội tiết 50

3.4 Đặc điểm của bệnh nhân có biến chứng suy giáp 51

3.4.1 Phân bố các loại suy giáp 51

3.4.2 Phân bố bệnh nhân suy giáp theo giới 51

3.4.3 Phân bố bệnh nhân suy giáp theo nồng độ ferritin 52

3.4.4 Đặc điểm lâm sàng của nhóm suy giáp và bình giáp 52

3.4.5 Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm suy giáp và bình giáp 54

3.5 Đặc điểm của bệnh nhân có biến chứng lùn 54

3.5.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lùn so với bệnh nhân có chiều cao bình thường 54

3.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân lùn so với bệnh nhân có chiều cao bình thường 55

3.5.3 Đặc điểm của bệnh nhân chậm tăng trưởng chiều cao 56

3.5.4 Đặc điểm về nồng độ Hemoglobin trước truyền máu và ferritin của bệnh nhân chậm tăng trưởng và bình thường 56

3.6 Đặc điểm của bệnh nhân có rối loạn dung nạp đường 57

3.6.1 Phân bố bệnh nhân rối loạn dung nạp đường theo giới 57

3.6.2 Phân bố bệnh nhân rối loạn dung nạp đường theo nồng độ ferritin 57

3.6.3 Đồng mắc rối loạn đường huyết đói và suy giáp 58

3.6.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm có và không rối loạn đường huyết đói 58

3.6.5 So sánh nồng độ đường huyết đói dựa vào nồng độ ferritin trong máu59 3.7 Đặc điểm về dậy thì của bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu 60

3.7.1 Đặc điểm về tuổi khởi phát dậy thì ở bệnh nhân thalassemia theo giới 60

3.7.2 Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng ở nữ ≥ 8 tuổi đã dậy thì và chưa dậy thì 60

3.7.3 Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng ở nam ≥ 9 tuổi đã dậy thì và chưa dậy thì 61

3.8 Đặc điểm của bệnh nhân suy cận giáp 62

3.8.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân suy cận giáp 62

3.8.2 Nồng độ ferritin ở nhóm có thiếu vitamin D và không thiếu vitamin D 62

3.8.3 Tương quan giữa liều thuốc thải sắt và nồng độ vitamin D 63

Chương 4 BÀN LUẬN 64

4.1 Đặc điểm dịch tễ học của bệnh nhân trong nghiên cứu 64

4.1.1 Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân 64

4.1.2 Đặc điểm về phân bố giới tính 65

4.1.3 Đặc điểm về phân bố dân tộc 66

4.2 Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân 66

4.2.1 Tuổi bắt đầu truyền máu 66

4.2.2 Thể tích máu truyền trong 1 năm 67

4.2.3 Nồng độ Hemoglobin trước truyền máu 67

4.2.4 Đặc điểm về tuổi thải sắt và loại thuốc thải sắt được sử dụng 68

4.2.5 Phân bố bệnh nhân theo mức độ ứ sắt 69

4.2.6 Đặc điểm về việc sử dụng thuốc thải sắt ở bệnh nhân trong nghiên cứu

70

4.2.7 Tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân 71

4.3 Đặc điểm chung về biến chứng nội tiết trên bệnh nhân thalassemia thể phụ thuộc truyền máu 72

4.3.1 Tần suất các biến chứng nội tiết 72

4.3.2 Phân bố bệnh nhân mắc biến chứng nội tiết 73

4.3.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân có và không có biến chứng nội tiết 74

4.4 Đặc điểm của bệnh nhân có biến chứng suy giáp 74

4.4.1 Phân bố các loại suy giáp 74

4.4.2 Phân bố bệnh nhân suy giáp theo giới 76

4.4.3 Phân bố bệnh nhân suy giáp theo nồng độ ferritin 76

4.4.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm suy giáp và bình giáp 77 4.5 Đặc điểm của bệnh nhân có biến chứng lùn 79

4.5.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lùn so với bệnh nhân có chiều cao bình thường 79

4.5.2 Đặc điểm của bệnh nhân chậm tăng trưởng chiều cao 81

4.5.3 Đặc điểm về nồng độ Hemoglobin trước truyền máu và ferritin của bệnh nhân chậm tăng trưởng và bình thường 82

4.6 Đặc điểm của bệnh nhân có rối loạn dung nạp đường 82

4.6.1 Phân bố bệnh nhân rối loạn dung nạp đường theo giới 82

4.6.2 Phân bố bệnh nhân rối loạn dung nạp đường theo nồng độ ferritin 83

4.6.3 Đồng mắc rối loạn đường huyết đói và suy giáp 83

4.6.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm có và không rối loạn đường huyết đói 84

4.6.5 So sánh nồng độ đường huyết đói dựa vào nồng độ ferritin trong máu86 4.7 Đặc điểm về dậy thì của bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu 86

4.7.1 Đặc điểm về tuổi khởi phát dậy thì ở bệnh nhân thalassemia theo giới

87

4.7.2 Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng ở nữ ≥ 8 tuổi đã dậy thì và chưa dậy thì 87

4.7.3 Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng ở nam ≥ 9 tuổi đã dậy thì và chưa dậy thì 89

4.8 Đặc điểm của bệnh nhân suy cận giáp và thiếu vitamin D 90

4.8.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân suy cận giáp 91

4.8.2 Nồng độ ferritin ở nhóm có thiếu vitamin D và không thiếu vitamin D 91

4.8.3 Tương quan giữa liều thuốc thải sắt và nồng độ vitamin D 92

4.9 Hạn chế của nghiên cứu 92

KẾT LUẬN 94

KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN

PHỤ LỤC 2 PHIẾU THÔNG TIN VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU DÀNH CHO NGƯỜI GIÁM HỘ HỢP PHÁP

PHỤ LỤC 3 BẢNG CHỈ SỐ NHÂN TRẮC

PHỤ LỤC 4 NỒNG ĐỘ IGF 1 THEO TUỔI VÀ GIỚI

PHỤ LỤC 5 CHỨC NĂNG TUYẾN GIÁP THEO TUỔI

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu

và kết quả nêu trong luận văn là trung thực, khách quan và chƣa từng đƣợc aicông bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận văn

Nguyễn Khoa Bình Minh

Danh mục viết tắt

ADA American Diabetes Association Hội đái tháo đường Hoa KỳANC Absolute Neutrophil Count Số lượng neutrophil tuyệt đối

CDC Centers for Disease Control and

Prevention

Trung tâm kiểm soát và phòngngừa dịch bệnh Hoa Kỳ

FDA The United States Food and

Drug Administration

Cơ quan Quản lý Thực phẩm

và Thuốc Hoa Kỳ

FSH Follicle Stimulating Hormone Hormone kích thích nang trứng

GFR Glomerular filtration rate Độ lọc cầu thận

GHD Growth hormone deficiency Thiếu hormone tăng trưởng

IFG Impaired fasting glucose Rối loạn đường huyết đói

IGFBP-3 Insulin-like growth

MCH Mean corpuscular hemoglobin Lượng Hb trung bình trong

mỗi hồng cầuMCV Mean corpuscular volume Thể tích trung bình hồng cầuNTBI Non transferrin bounding iron Sắt không kết hợp transferrin

TPOAb Thyroid peroxidase antibody Kháng thể thyroid peroxidase

TRH Thyrotropin-releasing hormone Hormon phóng thích

thyrotropinTSH Thyroid-stimulating hormone Hormone kích thích tuyến giáp

VEGF Vascular endothelial growth

fators

Yếu tố tăng trưởng nội mạcmạch máu

Danh mục các bảng

Bảng 1.1 Mức độ tích lũy sắt nếu không được thải sắt 10

Bảng 1.2 Hướng dẫn theo dõi và điều trị thải sắt dựa vào nồng độ ferritin 12

Bảng 1.3 Các thuốc dùng thải sắt 13

Bảng 1.4 Tần suất của biến chứng nội tiết ở các vùng khác nhau 15

Bảng 1.5 Phân độ dậy thì theo Tanner 17

Bảng 1.6 Một số nghiên cứu về tình trạng lùn ở thalassemia 28

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu về rối loạn dung nạp glucose 29

Bảng 1.8 Nghiên cứu về suy giáp trên bệnh nhân thalassemia 30

Bảng 2.1 Các biến số lâm sàng 40

Bảng 2.2 Các biến số cận lâm sàng 41

Bảng 2.3 Các biến số điều trị 41

Bảng 2.4 Mức độ ứ sắt dựa vào nồng độ ferritin máu 43

Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân trong nghiên cứu 49

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân 50

Bảng 3.3 Tuổi bắt đầu thải sắt 51

Bảng 3.4 Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc thải sắt 51

Bảng 3.5 Đặc điểm về thuốc thải sắt được sử dụng 52

Bảng 3.6 Liều thuốc thải sắt Deferiprone 53

Bảng 3.7 Tỉ lệ bệnh nhân dùng thuốc thải sắt Deferiprone tối ưu 54

Bảng 3.9 Phân loại suy dinh dưỡng ở bệnh nhân 55

Bảng 3.10 Tỉ lệ các biến chứng nội tiết 55

Bảng 3.11 Đặc điểm lâm sàng giữa nhóm có và không có biến chứng nội tiết 57

Bảng 3.12 Đặc điểm cận lâm sàng giữa nhóm có và không có biến chứng nội tiết 57

Bảng 3.13 Phân bố các loại suy giáp 58

Bảng 3.14 Phân bố bệnh nhân suy giáp theo giới 58

Bảng 3.15 Phân bố bệnh nhân suy giáp theo nồng độ ferritin 59

Bảng 3.16 Lâm sàng của nhóm suy giáp và bình giáp 59

Bảng 3.17 Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm suy giáp và bình giáp 60

Bảng 3.18 Lâm sàng của bệnh nhân lùn so với bệnh nhân có chiều cao bình thường 60

Bảng 3.19 Cận lâm sàng của bệnh nhân lùn so với bệnh nhân có chiều cao bình thường 61

Bảng 3.20 Đặc điểm của bệnh nhân chậm tăng trưởng chiều cao 62

Bảng 3.21 Nồng độ Hemoglobin trước truyền máu và ferritin của bệnh nhân chậm tăng trưởng và bình thường 62

Bảng 3.22 Phân bố bệnh nhân rối loạn dung nạp đường theo giới 63

Bảng 3.23 Phân bố bệnh nhân rối loạn dung nạp đường theo nồng độ ferritin 63

Bảng 3.24 Đồng mắc rối loạn đường huyết đói và suy giáp 64

Bảng 3.25 Lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm có và không rối loạn đườnghuyết đói 64Bảng 3.26 Tuổi khởi phát dậy thì ở 2 giới 66Bảng 3.27 Lâm sàng và cận lâm sàng ở nữ ≥ 8 tuổi đã dậy thì và chưa dậy thì 66Bảng 3.28 Lâm sàng và cận lâm sàng ở nam ≥ 9 tuổi đã dậy thì và chưa dậy thì 67Bảng 3.29 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân suy cận giáp 68Bảng 3.30 Nồng độ ferritin ở nhóm có thiếu và không thiếu vitamin D 68

Danh mục các hình

Hình 1.1 Phân loại thalassemia theo độ nặng lâm sàng 5

Hình 1.2 Lưu đồ xử trí suy giáp 24

Hình 2.1 Quy trình của nghiên cứu 46

Hình 3.1 Tương quan nồng độ đường huyết lúc đói và nồng độ ferritin máu 65

Hình 3.2 Tương quan giữa thuốc thải sắt và nồng độ vitamin D 69

Danh mục các biểu đồ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo mức độ ứ sắt 52Biểu đồ 3.2 Xu hướng nồng độ ferritin trong 1 năm của bệnh nhân 53Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân mắc biến chứng nội tiết 56

Danh mục các phụ lục

Phụ lục 1 - Phiếu thu thập thông tin

Phụ lục 2 - Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu dành cho ngườigiám hộ hợp pháp

Phụ lục 3 - Bảng chỉ số nhân trắc

Phụ lục 4 - Nồng độ IGF -1 theo tuổi và giới

Phụ lục 5 - Chức năng tuyến giáp theo tuổi

Phụ lục 6 - Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu

MỞ ĐẦU

Thalassemia là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường,thường gặp nhất trên thế giới [47],[79] Dữ liệu về dịch tễ học toàn cầu củathalassemia không đầy đủ Khoảng 68.000 trẻ em sinh ra với các hội chứngthalassemia khác nhau mỗi năm Beta-thalassemia (β-thalassemia) rất phổ biến,với 80-90 triệu người mang gen bệnh trên toàn thế giới (1,5% dân số toàn cầu).Đối với α-thalassemia thường gặp ở Đông Nam Á và Trung Quốc với 40% dân

số mang gen bệnh Khoảng 23.000 trẻ em sinh ra mắc β-thalassemia thể phụthuộc truyền máu (TDT) mỗi năm Tỉ lệ mắc bệnh cao ở các vùng Địa TrungHải, Trung Đông, Châu Phi vùng phía Nam Sahara, Nam Á và Đông Nam Á[18],[76] Trong đó, Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ mắc bệnh vàmang gen bệnh cao [1] Tại Việt Nam tỉ lệ mang gen bệnh β-thalassemia là1,49% ở dân tộc Kinh, 10,7% ở dân tộc Mường, 11% dân tộc Tày [59]

Theo kết quả bước đầu khảo sát tình trạng mang gen bệnh thalassemia trêntoàn quốc năm 2017, ở Việt Nam, có khoảng trên 12 triệu người mang gen bệnhthalassemia Hiện nay, cả nước có trên 20.000 người bị thalassemia cần phảiđiều trị cả đời và mỗi năm có thêm khoảng 8.000 trẻ em sinh ra bị bệnhthalassemia, trong đó có khoảng 2.000 trẻ bị bệnh mức độ nặng và khoảng 800trẻ không thể ra đời do phù thai [4] Hàng năm có hơn 2.000 lượt bệnh nhân betathalassemia đến khám và điều trị tại bệnh viện Nhi Đồng 2

Truyền máu định kỳ và thải sắt hiệu quả đồng thời áp dụng các xét nghiệmkiểm tra nhằm phát hiện sớm và ngăn ngừa biến chứng trên các cơ quan quantrọng đã cải thiện tuổi thọ của bệnh nhân mắc bệnh thalassemia [18] Mặc dùtuổi thọ được cải thiện nhưng bệnh nhân TDT được truyền máu thường xuyên,

tăng hấp thu sắt ở đường tiêu hóa, hiệu quả thuốc thải sắt chưa tối ưu và không

có cơ chế đào thải sắt tự nhiên trong cơ thể người dẫn đến quá tải sắt [18],[51].Tích lũy sắt gây độc cho nhiều mô, gây suy tim, xơ gan, ung thư gan, lùn vànhiều bất thường nội tiết [18] Ít gặp hơn so với bệnh nhân TDT, bệnh nhânNTDT vẫn có nguy cơ mắc bệnh nội tiết [76]

Tỉ lệ của những bất thường nội tiết tăng theo mức độ nghiêm trọng củabệnh thalassemia, mức độ ứ sắt và tuổi của bệnh nhân [68],[70] Hầu hết bệnhnhân có ứ sắt bị ít nhất một rối loạn nội tiết: chậm tăng trưởng chiều cao, dậy thìmuộn hoặc suy dinh dục, suy giáp, rối loạn dung nạp đường hoặc tiểu đường,suy cận giáp, suy thượng thận [18],[70] Các rối loạn nội tiết này nếu khôngđược quản lý và theo dõi sẽ ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và tuổi thọbệnh nhân thalassemia

Trên thế giới và các nước Đông Nam Á nghiên cứu nhiều về vấn đề rốiloạn nội tiết trên bệnh nhân thalassemia và có kế hoạch xét nghiệm định kỳ nhằmphát hiện biến chứng nội tiết Tại Việt Nam, rối loạn nội tiết ở bệnh nhânthalassemia chưa được quan tâm nhiều, chủ yếu các nghiên cứu tập trung trêncác vấn đề mô tả đột biến gen, thay đổi về biểu hiện lâm sàng, huyết học, ứ sắt

do truyền máu nhiều lần hoặc các biến chứng trên tim mạch Với mong muốncung cấp một số thông tin hữu ích tình hình rối loạn nội tiết trên bệnh nhânthalassemia góp phần có chiến lược chăm sóc lâu dài nhằm cải thiện chất lượngsống và hạn chế các biến chứng muộn Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài nghiêncứu “Rối loạn nội tiết trên bệnh nhân thalassemia thể phụ thuộc truyền máu tạibệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2021 đến tháng 05/2021” để trả lời câu hỏithực trạng các rối loạn nội tiết trên bệnh nhân thalassemia TDT tại Việt Nam như

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

Tỉ lệ các rối loạn nội tiết trên bệnh nhi thalassemia là bao nhiêu?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định tỉ lệ các rối loạn nội tiết trên bệnh nhân thalassemia TDT gồm:lùn, dậy thì muộn, rối loạn chuyển hóa đường, suy giáp

2 Xác định mối tương quan giữa nồng độ ferritin và rối loạn nội tiết trênbệnh nhân thalassemia TDT

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 Bệnh thalassemia

1.1.1 Định nghĩa

Bệnh thalassemia là một nhóm các rối loạn di truyền ảnh hưởng đến sản xuấtchuỗi globin làm mất cân bằng giữa chuỗi alpha globin (α-globin) và beta globin (β-globin) Hội chứng α hoặc β - thalassemia xảy ra khi có sự không hoặc giảm sảnxuất chuỗi α-globin hoặc β-globin và dẫn đến sự dư thừa tương đối của chuỗi β-globin hoặc α-globin [51]

1.1.2 Phân loại

1.1.2.1 Theo kiểu gen: [51]

 Beta thalassemia: do mang một hoặc nhiều đột biến trong gen β-globin

- β0- thalassemia là tình trạng không sản xuất β-globin và bệnh nhân mang genđồng hợp tử

- β+- thalassemia mang đột biến làm giảm sản xuất β-globin

- β0- thalassemia thường nặng hơn β+-thalassemia nhưng không có sự tươngđồng giữa kiểu gen và kiểu hình

Hội chứng β -thalassemia thường đột biến ở cả hai gen β -globin Ngườimang gen bệnh với một đột biến β -globin thường không có triệu chứng, ngoại trừthiếu máu nhược sắc nhẹ

 Alpha thalassemia: Người bình thường có 4 gen α-globin; càng nhiều gen

bị ảnh hưởng, bệnh càng nặng

- α0 -thalassemia: không có chuỗi α được tạo ra (- - /)

- α + -thalassemia: giảm sản xuất chuỗi α-globin (-α /)

1.1.2.2 Theo kiểu hình [18],[76]: dựa trên các biểu hiện lâm sàng

- Thalassemia TDT: cần truyền máu thường xuyên để sống Nếu không được

số biến chứng và giảm tuổi thọ

- Thalassemia NTDT: bệnh nhân cần truyền máu định kỳ trong khoảng thờigian hoặc trong một số tình huống lâm sàng nhất định.

Tuy nhiên có thể thay đổi một bệnh nhân từ nhóm NTDT sang nhóm TDT do

sự thay đổi của các biểu hiện lâm sàng, các bệnh lý khác đi kèm, các biến chứng vànhững tiến bộ trong quản lý lâm sàng

Hình 1.1 Phân loại thalassemia theo độ nặng lâm sàng 1.1.3 Sinh bệnh học

Thalassemia do mang một hoặc nhiều đột biến trong gen β-globin hoặc globin dẫn đến không hoặc giảm sản xuất chuỗi β-globin hoặc α-globin và hậu quảlàm mất cân bằng giữa tỉ lệ α và β globin Mất cân bằng này ngăn cản sự trưởngthành bình thường của hồng cầu và phá hủy tiền nguyên hồng cầu trong tủy xương,làm cho quá trình tạo hồng cầu không hiệu quả đồng thời gây tán huyết Thiếu máudẫn đến tăng tạo máu ngoài tủy và tăng hấp thu sắt ở đường tiêu hóa, gây ứ sắt ngay

α-cả trong trường hợp không truyền máu [86].

Thiếu máu và tăng tạo hồng cầu dẫn đến ức chế hepcidin do đó tăng hấp thusắt tại đường tiêu hóa Ức chế hepcidin gây tăng phóng thích sắt từ nguyên hồngcầu, tế bào gan và đại thực bào vào tuần hoàn hệ thống Một chất điều hòa quantrọng khác là erythroferrone đáp ứng với erythropoietin để tăng sản xuất hồng cầu.Khi tạo hồng cầu không hiệu quả, nồng độ erythroferrone tăng lên rõ rệt tác độngtrực tiếp lên gan dẫn đến ức chế sản xuất hepcidin Nghiên cứu ban đầu trên môhình động vật cho thấy rằng tăng erythroferrone có thể đóng góp chính cho sự hấpthụ sắt quá mức trong bệnh thalassemia [76]

Các loại phản ứng oxy hóa do quá trình chuyển hóa của sắt tự do gây rối loạnchức năng tế bào, chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và hoại tử tế bào trongcác cơ quan đích Ứ sắt do hấp thu sắt trong một thời gian dài là kết quả của việctruyền hồng cầu và tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hóa Ứ sắt và độc tính sắt gâyđộc cho nhiều mô, gây suy tim, xơ gan, ung thư gan, lùn và nhiều bất thường nộitiết

1.1.4 Chẩn đoán

1.1.4.1 Lâm sàng [18]

- β-thalassemia thể nhẹ: không biểu hiện lâm sàng

- β-thalassemia thể nặng: xuất hiện triệu chứng sớm, thường từ 6 đến 24 thángtuổi Trẻ bị thiếu máu nặng, vàng da nhẹ và gan lách to Ngoài ra còn thấy trẻ chậmphát triển thể chất, xanh xao, biếng ăn, kích thích, sốt do tăng chuyển hóa hoặcnhiễm trùng

Gan lách to và sỏi mật: gan lách to do tán huyết và tạo máu ngoài tủy, về saugan bị xơ và ứ sắt Sỏi mật được hình thành do tán huyết Cường lách gây giảm badòng tế bào máu và tăng nhu cầu truyền máu

Bất thường xương: xương sọ và mặt tăng hoạt động tạo ra u trán, u chẩm, uđỉnh; xương hàm trên nhô ra, các răng cửa mọc không đều làm dễ bị sâu răng, mũitẹt Xương chi bị dãn rộng, vỏ xương mỏng nên rất dễ bị gãy xương Cột sống dễ bịchèn ép gây hội chứng chèn ép tủy và thần kinh khi lớn tuổi.

Nếu không được truyền máu, bệnh nhân thường chết trong vài năm đầu đời.Các triệu chứng muộn liên quan đến ứ sắt như xạm da ở đầu chi, nếp gấp, giai đoạnmuộn xạm da toàn thể, tổn thương tim mạch, đau nhức mãn tính, loãng xương…

- β-thalassemia thể trung gian có triệu chứng lâm sàng tương tự thể nặng nhưngmức độ nhẹ hơn, thường xuất hiện từ 2-6 tuổi Bệnh nhân nhóm này cũng có nguy

cơ quá tải sắt do sự tăng hấp thu sắt ở đường tiêu hóa thứ phát do quá trình tạo hồngcầu không hiệu quả

- Bệnh phù nhau thai, bệnh Hb Bart: ( / ): Giai đoạn phôi, thiếu ɑ sẽ làm chuỗi γkết hợp với δ tạo nên Hb Porland1 (γ2δ2) Sang giai đoạn thai, Hb Bart được thànhlập (γ4) Thai chỉ có Hb Porland 1 và Bart s nên bị thiếu máu rất nặng, vì Hb Bart có áilực rất cao với oxy nên không cung cấp oxy cho thai Thiếu máu nặng làm tăng sảnxuất ở tủy xương, tạo hồng cầu nhỏ và nhược sắc Gan lách to do tăng sự tạo máungoài tủy Hậu quả thai bị suy tim có cung lượng tim cao và yếu tố tăng trưởng nộimạc mạch máu (vascular endothelial growth fators VEGF) đưa đến thoát mạch gianbào, gây phù toàn thân và phù nhau thai Mẹ bị biến chứng như đa ối, cao huyết áp.Thai thường tử vong ở giai đoạn giữa thai kỳ cuối hay vài giờ sau sanh

- α-thalassemia thể nhẹ (xóa 2 gen α-globin) thiếu máu hồng cầu nhỏ có thể bịnhầm với thiếu máu do thiếu sắt Điện di Hb bình thường, ngoại trừ trong thời kỳ sơsinh Hb Bart 3-8%

- Bệnh nhân HbH thiếu máu hồng cầu nhỏ, lách to nhẹ, vàng mắt hoặc sỏi túi mật.Truyền máu định kỳ thường không cần thiết vì Hb là 7-11 g/dL với MCV 51-73 fL

Người mắc non-deletional Hb H nhu cầu truyền máu cao hơn người mắc deletional HbH.

1.4.1 Xét nghiệm huyết học [18]

- β-thalassemia thể nhẹ: không thiếu máu hoặc thiếu máu nhẹ; Hb >10g/dL, MCV

<75fl và MCH <28 pg Phết máu ngoại biên hồng cầu nhỏ, nhược sắc, hồng cầu bia,hình giọt nước Hồng cầu lưới bình thường hay tăng nhẹ

- β-thalassemia thể nặng: Hb <7 g/dl, MCV 50-70 fl và MCH 12-20 pg

- β-thalassemia thể trung gian: Hb 7-10 g/dl, MCV 50-80 fl và MCH 16-24 pg.Phết máu ngoại biên: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, hồng cầu bất thường kích thước,hồng cầu biến dạng

- Số lượng hồng cầu lưới tùy thuộc mức độ thiếu máu và tăng đáng kể trên bệnh nhân

đã cắt lách

1.4.2 Điện di Hb [18]

 β-thalassemia

- β-thalassemia trait: HbA2 tăng, HbF thay đổi

- β-thalassemia major: HbF 98%, HbA2 2%, HbA thấp hoặc không có

- β-thalassemia intermedia: HbA2 2-5%, HbF 10-30%, HbA thấp

 α- thalassemia

- Xóa 1 gen: trong giai đoạn sơ sinh: Bart 1-2%

- Xóa 2 gen (α trait): Sơ sinh: Bart 5-10%

- Xóa 3 gen (hemoglobin H): Sơ sinh: Bart 20-30%

- Xóa 2 gen + Constant Spring: 2-3% Constant Spring, 10-15% HbH

- Xóa 4 gen: Sơ sinh: 89-90% Bart với Gower-1, Gower-2 và Portland

1.1.5 Điều trị

Phương pháp điều trị được khuyến cáo cho bệnh thalassemia thể nặng chủyếu liên quan đến truyền máu, thường được thực hiện hai đến năm tuần một lần, đểduy trì mức độ hemoglobin trước truyền máu trên 9-10,5 g/dl Tuy nhiên, đối vớibệnh nhân có biến chứng tim, tạo máu ngoài tủy có ý nghĩa lâm sàng hoặc nhữngbệnh nhân không đạt được sự ức chế đầy đủ hoạt động của tủy xương ở mức độhemoglobin thấp hơn nên duy trì nồng độ Hb trước truyền máu là 11-12 g/dl Đôikhi đau lưng xảy ra trước khi truyền máu cũng có thể đáp ứng với mức độhemoglobin trước truyền máu cao hơn [18].

Truyền máu thúc đẩy tăng trưởng, cho phép các hoạt động thể chất bìnhthường, ức chế đầy đủ hoạt động của tủy xương ở hầu hết các bệnh nhân và giảmthiểu tích lũy sắt do truyền máu

+ Tạo máu ngoài tủy có ý nghĩa lâm sàng

Đối với bệnh nhân thalassemia NTDT, nên theo dõi trong vài tháng đầu sauchẩn đoán để xác định điều trị phù hợp, nhất là đối với chỉ định truyền máu Nhiềutrường hợp có thể dung nạp với nồng độ hemglobin thấp mà không cần truyền máu.Ngoài xem xét nồng độ Hb trừ trường hợp bệnh nhân bị thiếu máu nặng <5 g/dl, cácyếu tố như tốc độ tăng trưởng, phát triển, hoạt động thể chất, tình trạng biến đổi của

hệ xương, hoạt động tạo máu ngoài tủy hoặc cần phẫu thuật, nhiễm trùng, thai kỳcần được đánh giá khi chỉ định truyền máu [76].

Truyền máu thường xuyên hơn nếu giảm nồng độ Hb cùng lách to với tốc độvượt quá 3 cm/năm [76]

1.1.6 Tình trạng ứ sắt

Quá tải sắt xảy ra khi cơ thể hấp thu sắt trong một thời gian dài do truyềnhồng cầu hoặc tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hóa Cả hai điều này xảy ra ở bệnhnhân thalassaemia, với truyền máu là nguyên nhân chính của quá tải sắt trongthalassemia TDT và tăng hấp thu qua đường tiêu hóa là cơ chế chính trong NTDT[18],[76]

Thông tin về tốc độ hấp thu sắt từ truyền máu quan trọng trong việc lựa chọnphương pháp thải sắt tốt nhất cho mỗi bệnh nhân Trong trường hợp khó khăn tínhtoán, có thể ước tính 200 mg sắt được chứa trong mỗi đơn vị máu Một đơn vị máuđược xử lý từ 420 mL máu của người hiến chứa khoảng 200 mg sắt Đối với các chếphẩm hồng cầu với dung tích hồng cầu (hematocrit) biến đổi, mg sắt trong mỗi mLmáu có thể được ước tính từ 1,16 x % hematocrit của bịch máu [18]

Theo hướng dẫn truyền máu định kỳ được khuyến cáo đối với bệnhthalassemia thể nặng, với 100-200 ml hồng cầu mỗi kg trọng lượng cơ thể mỗi nămđược truyền tương đương với 116 - 232 mg sắt/kg trọng lượng cơ thể/năm, hoặc0,32 - 0,64 mg/kg/ngày Hoặc sau 10 đến 20 lần truyền máu lặp lại, huyết thanhmức ferritin dự kiến sẽ vượt quá 1000 ng/ml [63] Do đó, truyền máu thường xuyêntăng tích lũy sắt lên nhiều lần so với nhu cầu cơ thể trừ khi được điều trị thải sắt

Bảng 1.1 Mức độ tích lũy sắt nếu không được thải sắt [18]

Đối với bệnh nhân TDT, sắt được hấp thụ từ chế độ ăn uống thấp hơn so vớitruyền máu Hấp thu sắt đường ruột bình thường là khoảng 1-2 mg/ngày Ở nhữngbệnh nhân thalassemia không được truyền máu, hấp thu sắt tăng gấp năm lần so vớingười khỏe mạnh Truyền máu giữ cho Hb trước truyền máu trên 9 g/dl được chứngminh là ngăn chặn tăng hấp thu sắt ở đường ruột Ở những bệnh nhân không truyềnmáu thường xuyên, hấp thu sắt tăng lên 3-5 mg/ngày trở lên, chiếm thêm 1-2 g sắtmỗi năm.

Bệnh nhân NTDT, cơ chế chính của tình trạng ứ sắt liên quan đến tăng hấpthu sắt từ đường ruột, có thể đạt 3-4 mg/ngày hoặc 1g/năm

Nồng độ sắt trung bình hàng năm tăng 0,38 ± 0,49 mg Fe/g trọng lượng cơthể Tuy nhiên, quá tải sắt trong NTDT là một quá trình tích lũy, tương quan giữachỉ số ứ sắt và tuổi đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu Bệnh nhân NTDTtích lũy nồng độ sắt có ý nghĩa lâm sàng và có thể bắt đầu mắc bệnh liên quan đếnsắt sau 10 tuổi [76]

Sắt có tính phản ứng cao và dễ dàng thay đổi giữa hai trạng thái Fe3+ và Fe2+.Quá trình này tạo ra các gốc tự do NTBI có hại (nguyên tử hoặc phân tử có electronchưa ghép cặp) Các gốc này làm tổn thương màng lipid, DNA gây chết tế bào vàtạo ra xơ hóa Bình thường, trong huyết tương sắt liên kết với transferrin ở dạngFe3+ và sắt được chuyên chở tới các tế bào có thụ thể transferrin như tủy xương,gan, đại thực bào trong hệ lưới Khi xâm nhập tế bào, sắt sẽ tổng hợp Hb hoặc ởdạng dự trữ ferritin hoặc hemosiderin Khi sắt bị ứ đọng nhiều, vượt quá ngưỡngliên kết với transferrin, NTBI hấp thu nhanh ở một số mô như tim, gan, tuyến nộitiết Khi NTBI ứ đọng trong mô, ở dưới dạng ferritin hoặc hemosiderin, NTBI cũnglàm tăng nguy cơ nhiễm trùng và sinh ung [18]

Ferritin huyết thanh tương quan với ứ sắt trong cơ thể Xét nghiệm ferritin

trong một giai đoạn Ferritin có xu hướng giảm là bằng chứng tốt về giảm ứ sắttrong cơ thể Ngược lại, ferritin ngày càng tăng ứ sắt càng tăng nhưng cũng có thể là

do viêm hoặc tổn thương mô Vì vậy, nồng độ ferritin nên được đánh giá cùng vớilâm sàng Bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh >2.500 ng/mL nguy cơ bị đáitháo đường gấp 3,53 lần, suy giáp gấp 3,25 lần, suy tuyến cận giáp gấp 3,27 và suysinh dục gấp 2,75 lần so với bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh <1.000ng/mL [22]

Bảng 1.2 Hướng dẫn theo dõi và điều trị thải sắt dựa vào nồng độ ferritin

Ferritin Khuyến cáo Theo dõi Ghi chú

<500 ng/mL

Theo dõi ferritin hàngtháng; bắt đầu thải sắtliều thấp khi ferritin tănglên đến 500 ng/mL vàliều đầy đủ ở 1.000ng/mL, tùy thuộc vàotuổi và các yếu tố nguycơ

Theo dõi ferritin 3tháng/lần

Tùy xu hướngferritin, rối loạn cơquan, điều trị tíchcực hơn

Tuy nhiên ferritin không xác định được tình trạng ứ sắt trong các mô khác nhau

MRI T2 và T2* là kỹ thuật không xâm lấn để định lượng nồng độ sắt, không bị ảnhhưởng bởi tình trạng viêm Nhưng MRI mắc tiền và khó lặp lại nhiều lần để đánhgiá xu hướng tình trạng sắt trong cơ thể.

Lựa chọn thuốc thải sắt lý tưởng dựa vào các tiêu chuẩn sau: tốc độ chuyển hóathuốc, có thể thâm nhập vào các mô và tế bào, ít tác dụng phụ, chi phí phù hợp,không tái phân bố sắt, có sẵn bằng đường uống và hiệu quả thải sắt cao [11] Tất cả

3 loại thuốc thải sắt (desferrioxamine, deferiprone, và deferasirox) đều làm giảmmức ferritin huyết thanh và hàm lượng sắt trong các cơ quan Cần đảm bảo bệnhnhân hiểu rõ về tác dụng phụ của mỗi loại thuốc thải sắt trước khi bắt đầu điều trị

Bảng 1.3 Các thuốc dùng thải sắt Desferrioxamine

DFO

Deferiprone DFP

Deferasirox DFX

Trẻ từ 2-6

tuổi

Lựa chọn hàngđầu cho TM

Chưa có thông tin Lựa chọn hàng

đầu ở Mỹ, hoặc cóchống chỉ định vớiDFO

Trẻ > 6

tuổi và

người lớn

Lựa chọn hàngđầu cho TM

Nếu các thuốc thải sắt kháckhông hiệu quả hoặc khôngdung nạp (FDA 2011)

Lựa chọn hàngđầu cho TM,NTDT

Liều 20-60 mg/kg/ngày

x 5-7 ngày/ tuần

75-100 mg/kg/ngày chia 3lần

20-40 mg/kg/ngày

1 lần/ ngày

- Quá mẫn.

- Thai kỳ

- Quá mẫn

- GFR<60ml/phút

-Tổn thương gan,thận

1.1.7 Các biến chứng nội tiết

Nhiều thập kỷ trước, đa số thalassemia thể nặng tử vong trong 10 năm đầuđời Truyền hồng cầu lắng giúp duy trì tăng trưởng và kéo dài sự sống cho bệnhnhân thalassemia Tuy nhiên, truyền máu gây tích lũy sắt trong các mô và gây ranhiều biến chứng trên các cơ quan Biến chứng nội tiết là một trong những biếnchứng thường gặp nhất của β-thalassemia thể nặng Rối loạn nội tiết có thể xảy rasớm ở khoảng ¼ số bệnh nhân thalassemia trước 12 tuổi [55] Nồng độ ferritinhuyết thanh cao và bệnh nhân kém tuân thủ điều trị có thể gây rối loạn nội tiết Đây

là nguyên nhân tử vong đứng thứ 3 ở bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu[44] Kết hợp các thuốc thải sắt có liên quan đến việc giảm tỉ lệ rối loạn nội tiết khi

so sánh với đơn trị liệu [55] Mặc dù điều trị thải sắt sớm và thích hợp, các biếnchứng lùn, dậy thì muộn và giảm khả năng sinh sản vẫn xảy ra [18] Hiện nay chưa

có các đồng thuận chung trên toàn thế giới trong quản lý bệnh nội tiết ở bệnh nhânthalassemia phụ thuộc truyền máu Quản lý bệnh nhân phức tạp và cần sự kết hợpcủa nhiều chuyên khoa: huyết học, nội tiết, phụ khoa, tim mạch Các bất thường nộitiết cần được theo dõi cẩn thận và nên được đánh giá hàng năm ở mỗi bệnh nhânthalassemia để phát hiện các rối loạn dưới lâm sàng Việc xác định và điều trị sớm

có khả năng làm giảm hoặc trì hoãn sự tiến triển của bệnh [55]

Tương tự như gan và tim, tình trạng ứ sắt trong bệnh thalassemia gây tổnthương các tuyến nội tiết Sự tích tụ sắt dư thừa do truyền máu nhiều lần và tănghấp thu sắt ở đường tiêu hóa do quá trình tạo hồng cầu không hiệu quả dẫn đến giatăng sự lắng đọng sắt trong và ngoài tế bào Tổn thương tế bào chủ yếu do các gốc

tự do có hại

Bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có thể bị nhiều loại rối loạn nộitiết khác nhau Tần suất mắc của các biến chứng nội tiết khác nhau trong nhiềunghiên cứu do sự khác biệt trong tuổi bắt đầu thải sắt, liều dùng và loại thuốc thảisắt, mức độ Hb đạt được trước khi truyền máu và sự cải thiện liên tục tuổi thọ ởnhững bệnh nhân được điều trị tốt

Bảng 1.4 Tần suất của biến chứng nội tiết ở các vùng khác nhau

Suy giáp nguyên

phát

5,9 4 6,2 4 7,7 29

Suy cận giáp 1,2 4 3,6 4 7,6 4

1.1.7.1 Lùn và chậm tăng trưởng chiều cao do thiếu GH

Hầu hết trẻ thalassemia thể nặng bị lùn Sau 4 tuổi, tăng trưởng bắt đầu chậmhơn so với trẻ khỏe mạnh Tuổi xương thấp so với tuổi theo thời gian thường xuấthiện sau 6 - 7 tuổi Các yếu tố chính gây lùn ở bệnh nhân thalassemia gồm thiếu

hụt dinh dưỡng (suy dinh dưỡng thiếu protein - năng lượng, vitamin D, thiếu kẽm

và carnitine), thiếu hormone tăng trưởng (GHD), thiếu yếu tố tăng trưởng giốnginsulin (insulin-like growth factor-1 (IGF-1), bệnh gan mạn, suy sinh dục, suy giáp

và vấn đề tâm lý xã hội Theo dõi chặt chẽ sự tăng trưởng chiều cao của bệnh nhângiúp xác định và điều trị sớm các biến chứng này nhằm đảm bảo bệnh nhân đạtđược chiều cao gần bình thường ở tuổi trưởng thành

Lùn thường xảy ra từ 5-6 tuổi ở nam và 8 tuổi ở nữ, nhưng ngày nay ở nhữngbệnh nhân được truyền máu đủ và thải sắt hiệu quả thường phát triển tốt trong 10năm đầu của cuộc sống [29] Sự phát triển thể chất bình thường của trẻ mắc β-thalassemia trong 10 năm đầu đời phụ thuộc vào việc duy trì nồng độ hemoglobintrên 8,5 g/dl Trong giai đoạn này, tình trạng thiếu oxy của trẻ có thể là yếu tố chínhlàm chậm tăng trưởng Việc duy trì nồng độ hemoglobin trên 10-11 g/dl cùng vớiliệu pháp thải sắt đầy đủ giúp bệnh β-thalassemia hạn chế nguy cơ lùn [13] Sau 10tuổi, mặc dù lượng hemoglobin được duy trì đầy đủ, nhiều trẻ em mắc bệnh β-thalassemia vẫn có tốc độ tăng trưởng bắt đầu chậm lại [13] Ở trẻ em dậy thì có thể

bị giảm tốc độ tăng trưởng rõ rệt do tình trạng ứ sắt Nguyên nhân nội tiết gây chậmphát triển chiều cao ở trẻ em β-thalassemia rất phức tạp Bên cạnh nguyên nhân suygiáp và suy sinh dục, hormone tăng trưởng (GH) cũng đóng một vai trò quan trọng.Bệnh nhân β-thalassemia có thể tiết GH bất thường và giảm đáp ứng với test kíchthích tiết GH Rối loạn chức năng bài tiết GH được mô tả với tần suất 8-80% dokhiếm khuyết trong tuyến yên và/ hoặc vùng dưới đồi ở những bệnh nhânthalassemia bị lùn Trong khi một số nghiên cứu báo cáo nồng độ GH bình thường.Trong tất cả các nghiên cứu, nồng độ IGF-1 và IGFBP-3 thường thấp hơn ở nhữngbệnh nhân thalassemia bị lùn so với nhóm chứng [29] Trẻ em mắc thalassemia cóthể bị khiếm khuyết về cấu trúc tuyến yên, MRI cho thấy sự lắng đọng sắt trong

t ến yên nhỏ cũng được thấy trên MRI cho

thấy tuyến yên bị teo Tình trạng ứ sắt cũng có thể xuất hiện ở cuống tuyến yên[44] Thiếu dinh dưỡng cũng là một nguyên nhân quan trọng làm nồng độ IGF-1thấp và rối loạn tăng trưởng.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng yếu tố tăng trưởng giống insulin-1(IGF-1) có thể được sử dụng để sàng lọc ban đầu nhằm tránh thực hiện các xétnghiệm kích thích GH ở phần lớn bệnh nhân[23] Do đó, Mạng lưới các bác sĩ lâmsàng quốc tế về bệnh nội tiết trong thalassemia và y học vị thành niên (ICET-A) đãnghiên cứu thu thập thêm thông tin về giá trị IGF-1 ở bệnh nhân thalassemia thểnặng người Ý trưởng thành Và ICET-A khuyến cáo: nghiệm pháp kích thích tiết

GH được chỉ định khi: chiều cao thấp <−2,5 SD, ứ sắt nặng và/hoặc kéo dài, loãngxương nặng và/ hoặc nồng độ IGF-1 huyết thanh < -2 SD Chẩn đoán thiếu GH khi

có nồng độ GH <10ng/ml với 2 nghiệm pháp kích thích hoặc giảm nồng độ GH với

1 nghiệm pháp và nồng độ IGF-1 thấp [25]

Ngoài ra độc tính của thuốc thải sắt DFO có thể gây thấp ở thân trên quan sát thấy

ở bệnh nhân tuân thủ tốt các biện pháp thải sắt và có nồng độ ferritin thấp do thoái hóađốt sống Một số bệnh nhân có triệu chứng đau lưng, đau xương và hạn chế vận động[25]

- Chẩn đoán:

 Lâm sàng

+ Chiều cao < 3rd theo tuổi và giới, và/ hoặc

+ Tốc độ phát triển chiều cao < 1 SD theo tuổi và giới

+ Dấu hiệu của thiếu các hormone tuyến yên khác

+ Dấu hiệu của suy dinh dưỡng, bệnh gan mạn, suy tim mạn

+ Đánh giá định kỳ mỗi 6 tháng chiều cao, chiều cao khi ngồi, tình trạngdậy thì, tuổi xương, chiều cao ba mẹ

Bảng 1.5 Phân độ dậy thì theo Tanner

 Xét nghiệm đánh giá bao gồm:

+ Xét nghiệm chức năng tuyến giáp (FT4, TSH), đánh giá trục tuyến yên(testosterone, estradiol, LH, FSH, IGF-1, IGFBP-3 và GH) Làm xét nghiệm kíchthích tiết GH khi cần thiết Đa số bệnh nhân thalassemia tiết GH bình thường

+ Ngoài ra xét nghiệm kiểm tra bilan canxi (canxi, phospho, phosphatasekiềm, PTH và 25-OH-vitamin D)

+ Làm test dung nạp đường huyết và kháng thể transglutaminase IgA loạitrừ bệnh celiac

+ Xquang xương bàn tay cổ tay đánh giá tuổi xương Đo mật độ xươngkhảo sát tình trạng loãng xương

- Phòng ngừa và điều trị các bất thường tăng trưởng ở bệnh nhân thalassemiamajor:

+ Truyền máu đủ để duy trì mức độ Hgb trước truyền > 9 g/dl

+ Thải sắt để đạt được ferritin huyết thanh <1000 ng/ml

+ Sử dụng các thuốc thải sắt mới có độc tính thấp trên xương và giúpbệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn.

+ Cải thiện dinh dưỡng (protein, folate, vitamin D, vitamin A, kẽm,carnitine) khi nghi ngờ Nên bổ sung kẽm sulphate cho bệnh nhân bị thiếu kẽm

+ Giải quyết cường lách

+ Chẩn đoán và xử trí sớm nếu bệnh nhân GHD, dậy thì muộn, suy giáp

và rối loạn dung nạp đường và tiểu đường

1.1.7.2 Dậy thì muộn và suy sinh dục

- Dậy thì muộn và suy sinh dục là biến chứng nội tiết thường gặp nhất, ảnhhưởng đến 50-90% bệnh nhân thalassemia thể nặng Trong nghiên cứu của Gulati

và cộng sự, 90% bệnh nhân có suy sinh dục sớm ở nước đang phát triển [87] Tuynhiên, nghiên cứu trên 382 bệnh nhân thalassemia tại Trung tâm Thalassemia ởDubai cho thấy chỉ 25% bệnh nhân bị suy sinh dục [15]

- Suy sinh dục làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, ảnh hưởng đếnchiều cao đích ở tuổi trưởng thành, mật độ xương và khả năng sinh sản [85] Các cơchế dẫn đến suy sinh dục ở bệnh nhân thalassemia thể nặng phức tạp bao gồm: thiếudinh dưỡng, thiếu máu mãn, ứ sắt và bệnh gan mãn [26] Ứ sắt có thể xuất hiệntrong tuyến sinh dục, tuyến yên hoặc cả hai Tuy nhiên, suy sinh dục do lắng đọngsắt trong tuyến yên thường được gặp nhiều hơn [75] Các nghiên cứu về u tuyến yêntrước ở người cho thấy rằng các tuyến sinh dục cần nhiều sắt hơn so với các loại tếbào tuyến yên khác [75] Do đó, những tế bào này bị ảnh hưởng nhiều nhất, dẫn đếnsuy giảm tổng hợp hormone tạo hoàng thể (LH) và hormone kích thích nang trứng(FSH) Sự lắng đọng sắt ở buồng trứng hoặc tinh hoàn ít xảy ra hơn Trẻ vị thànhniên bị thalassemia có thể có biểu hiện dậy thì chậm tiến triển hoặc ngưng dậy thì làmột biến chứng tương đối phổ biến khi quá tải sắt ở mức độ trung bình hoặc nặng

[44] Ở trẻ trai, hormone FSH kích thích sinh tinh bằng cách tác động lên tế bàoSertoli, trong khi LH kích thích tế bào Leydig của tinh hoàn tiết ra testosterone.Testosterone chịu trách nhiệm duy trì các đặc tính sinh dục nam thứ cấp Nồng độferritin huyết thanh cao hơn 2500 ng/mL ở tuổi dậy thì tăng nguy cơ suy sinh dụccao hơn 2,75 lần so với những bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh dưới 1000ng/mL [15].

- Mặc dù đã có những tiến bộ trong phác đồ điều trị bệnh thalassemia thểnặng nhằm điều chỉnh hầu hết các yếu tố gây ra các biến chứng, suy sinh dục vẫn cóthể xảy ra ở những bệnh nhân này Hơn nữa, tỉ lệ hiện mắc suy sinh dục không giảmđáng kể so với việc điều trị huyết học được cải thiện Trong nghiên cứu củaGamberini và cộng sự, 273 bệnh nhân thalassemia thể nặng được theo dõi trong 30năm, mặc dù các biến chứng nội tiết khác đã giảm theo thời gian, tỉ lệ bệnh nhân vôkinh nguyên phát và thứ phát tương tự trong ba nhóm theo năm sinh của bệnh nhân[39] Ngoài ra, tỉ lệ suy sinh dục không giảm khi ferritin máu giảm theo thời giancho thấy các tổn thương do sắt gây ra không thể hồi phục hoặc các tế bào tuyến yêntăng tổn thương do ứ sắt [85]

- Bất thường trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến sinh dục trong thalassemia thể nặng có

3 biểu hiện lâm sàng chính bao gồm dậy thì muộn, ngưng dậy thì và suy sinh dục:

+ Dậy thì muộn: Khi trẻ gái trên 13 và trẻ trai trên 14 tuổi vẫn chưa xuất hiệncác dấu hiệu của tuổi dậy thì

+ Suy sinh dục: bé trai tinh hoàn không phát triển (thể tích tinh hoàn < 4ml),không có ngực ở bé gái khi 16 tuổi Suy sinh dục chiếm tỉ lệ 38% ở trẻ gái và 43%trẻ trai bị thalassemia thể nặng

+ Ngưng dậy thì: biến chứng khá phổ biến ở những bệnh nhân thalassemia thểnặng bị ứ sắt mức độ vừa hoặc nặng và biểu hiện ngưng dậy thì từ một năm trở lên

Kích thước tinh hoàn ngưng ở 6-8 ml và vú ở B3 Trong trường hợp này tốc độ tăngtrưởng giảm hoặc ngưng tăng trưởng.

- Xét nghiệm: chức năng tuyến giáp (TSH và FT4), tuổi xương (X-quang của

cổ tay và bàn tay) và mật độ khoáng xương (BMD) FSH, LH, estradiol,testosterone Làm test GnRH Siêu âm đánh giá kích thước buồng trứng và tửcung ở trẻ gái MRI tuyến yên

- Chẩn đoán: suy sinh dục thứ phát: estradiol hoặc testosterone thấp, LH và FSHhuyết thanh từ thấp đến bình thường Estradiol và testosterone thấp, LH và FSHhuyết thanh tăng trong suy sinh dục nguyên phát [75]

+ MRI tuyến yên: hình ảnh giảm thể tích của tuyến yên Tình trạng ứ sắt dotruyền máu bắt đầu gây lắng đọng ở tuyến yên kể từ thập kỷ đầu tiên của cuộc đời.Tuy nhiên, giảm thể tích tuyến yên rõ rệt quan sát được ở thập kỷ thứ hai đến thứ bacủa cuộc đời Do đó, thời điểm quan trọng để thực hiện MRI khoảng 10–20 tuổi[75]

- Việc điều trị dậy thì muộn hoặc ngưng dậy thì và suy sinh dục phụ thuộc vàotuổi, mức độ ứ sắt, mức ảnh hưởng trục hạ đồi - sinh dục, bệnh gan mạn và ảnhhưởng tâm lý do suy sinh dục

+ Đối với trẻ gái: ethinyl estradiol 2,5-5 μg, uống mỗi ngày trong 6 tháng, sau

đó đánh giá lại nội tiết Nếu dậy thì tự phát không xảy ra trong vòng sáu tháng saukhi kết thúc điều trị, estrogen uống được lặp lại với liều tăng dần (ethinyl estradiol

từ 5-10 μg mỗi ngày) trong 12 ngày tiếp Nếu vẫn chưa có kinh nguyệt, phối hợpestrogen-progesterone liều thấp được khuyến cáo

+ Đối với bé trai dậy thì muộn, liều thấp testosterone ester tiêm bắp 30-50 mgmỗi tháng trong sáu tháng, sau đó đánh giá lại nội tiết Ở những bệnh nhân bị suysinh dục, liều 50 mg mỗi tháng có thể được tiếp tục cho đến khi tốc độ tăng trưởng

chậm dần Liều nam hóa đầy đủ là 75-100 mg testosterone tiêm bắp mỗi 10 ngày,sau khi đã tăng trưởng.

+ Đối với bé trai, estrogen phối hợp testosterone hoặc testosterone dạng gel bôitại chỗ có thể hiệu quả

1.1.7.3 Suy giáp

Biến chứng này chủ yếu là do quá tải sắt Rối loạn chức năng tuyến giáp xảy

ra do thâm nhiễm tuyến, thiếu oxy mô mãn tính, tổn thương do gốc sắt tự do, và ứsắt trong mô tuyến Tổn thương mô tuyến giáp tại chỗ thường gặp hơn và xảy rasớm Suy giáp nguyên phát có nguy cơ đồng mắc các bệnh lý nội tiết thường xuyênhơn như đái tháo đường (79%), suy tuyến cận giáp (65%) và dậy thì muộn (37%)[44] Trục tuyến giáp - tuyến yên ít nhạy cảm với ứ sắt hơn so với trục tuyến sinhdục Nếu ứ sắt nghiêm trọng, tuyến yên trước có thể bị ảnh hưởng dẫn đến giảm bàitiết hormone TRH Tuy nhiên, hiếm gặp suy giáp trung ương Liệu pháp thyroxineđược khuyến cáo ở bệnh nhân suy giáp trung ương hoặc TSH> 10 mU/L [44] Vàrất ít bằng chứng xuất hiện viêm tuyến giáp tự miễn trên bệnh nhân thalassemia.Chỉ có 9,2% phụ nữ thalassemia thể nặng có kháng thể kháng giáp [18],[27]

Tần suất suy giáp nguyên phát ở bệnh nhân thalassemia thể nặng dao động

từ 6-30% Tùy thuộc nồng độ ferritin, tuổi, sắc tộc, mức độ truyền máu và cácliệu pháp thải sắt Nhìn chung suy giáp dưới lâm sàng thường gặp hơn suy giápthật sự Suy giáp thường bắt đầu từ sau 20 tuổi và tăng dần theo tuổi ở nhữngbệnh nhân thải sắt sớm bằng desferrioxamine Bệnh nhân bắt đầu điều trị thải sắtmuộn, tuân thủ điều trị kém, rối loạn chức năng tuyến giáp xảy ra sớm hơn Do

đó, đánh giá chức năng tuyến giáp thường được khuyến cáo sau 10 tuổi Ung thưtuyến giáp là biến chứng nặng đối với bệnh nhân thalassemia khi tăng tuổi thọ[44]

Theo De Sanctis và cộng sự, nghiên cứu 202 bệnh nhân thalassemia thểnặng dưới 18 tuổi, biến chứng suy giáp trung ương là 0,5% Các biểu hiện lâmsàng của suy giáp trung ương thường nhẹ hơn so với các biểu hiện của suy giápnguyên phát Chẩn đoán lâm sàng có thể gặp khó khăn vì trùng lắp triệu chứngvới tình trạng thiếu máu mãn hoặc thiếu hụt hormone tuyến yên khác Chẩn đoánthường dựa trên xét nghiệm sinh hóa ngẫu nhiên hoặc ở những bệnh nhân có cácdấu hiệu bao gồm mệt mỏi, táo bón, khô da và tăng cân Suy giáp trung ươngthoáng qua có thể gặp và những bệnh nhân này nên xét nghiệm chức năng tuyếngiáp kiểm tra [21].

- Lâm sàng không đặc hiệu và thường được nghĩ do thiếu máu hoặc cácbệnh liên quan: chậm phát triển, dậy thì muộn, suy tim và tràn dịch màng ngoàitim

- Hormone tuyến giáp giúp điều hòa co bóp cơ tim, chức năng tâm trương

và tâm thu, huyết động Thiếu hụt hormone tuyến giáp gây chậm nhịp tim vàgiảm co thắt cơ tim với tâm thu kéo dài và giảm thời gian tâm trương Điện tâm

đồ điển hình có thể thấy trong bệnh suy giáp bao gồm nhịp chậm xoang, QTc kéodài, điện áp thấp Cải thiện chức năng tim mạch trên bệnh nhân suy giáp khiđược điều trị thay thế với L-thyroxine và thải sắt hiệu quả

- Xét nghiệm: chức năng tuyến giáp TSH và FT4 mỗi năm, bắt đầu lúc 9tuổi, sớm hơn nếu có triệu chứng suy giáp Kháng thể kháng giáp tùy trườnghợp Siêu âm đánh giá cấu trúc tuyến giáp

+ Ferritin máu

+ ECG và siêu âm tim (trong trường hợp nặng)

+ Chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến yên tùy trường hợp

- Các rối loạn chức năng tuyến giáp: