Phân tích chi phí hiệu quả ruxolitinib so với phác đồ chuẩn trong điều trị xơ tủy nguyên phát theo quan điểm bảo hiểm y tế việt nam dựa trên mô hình xây dựng

Mục tiêu: Phân tích chi phí - hiệu quả CP-HQ RUX so với trị liệu tốt nhất hiện có BAT trong điều trị XTNP theo quan điểm cơ quan chi trả CQCT bảo hiểm y tếBHYT Việt Nam VN Đối tượng và p

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ HUỆ

PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ RUXOLITINIB SO VỚI

PHÁC ĐỒ CHUẨN TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ TỦY NGUYÊN PHÁT THEO QUAN ĐIỂM BẢO HIỂM Y TẾ VIỆT NAM DỰA TRÊN MÔ HÌNH XÂY DỰNG

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ HUỆ

PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ RUXOLITINIB SO VỚI

PHÁC ĐỒ CHUẨN TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ TỦY NGUYÊN PHÁT THEO QUAN ĐIỂM BẢO HIỂM Y TẾ VIỆT NAM DỰA TRÊN MÔ HÌNH XÂY DỰNG

CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC - QUẢN LÝ DƯỢC

MÃ SỐ: CK 62732001

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THI ̣ THU THỦY

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu, kết quả nêu trongluận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trìnhnào khác

Người cam đoan

NGUYỄN THỊ HUỆ

.

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp, ngoài những nỗ lực và cốgắng của bản thân, tôi luôn nhận được sự giúp đỡ động viên của Quý Thầy/Cô, bạn bè

và người thân trong gia đình

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được cảm ơn Ban Giám hiệu, Quý Thầy/Côphòng sau đại học, Quý Thầy/Cô Khoa Dược cũng như Quý Thầy/Cô trong bộ môn Quản

lý dược Đại học Y – Dược thành phố Hồ Chí Minh đã giảng dạy, giúp đỡ, động viên tôitrong suốt quá trình học tập và nghuên cứu tại trường

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Thầy PGS TS Phạm Đình Luyến Trưởng bộmôn Quản lý dược đã tạo điều kiện, giảng dạy và truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức hay,nhiều kinh nghiệm quý báu để áp dụng vào công việc của mình

Tôi xin trân trọng cản ơn Cô PGS.TS Nguyễn Thị Thu Thủy, người cô nhiệt tình vàtrách nhiệm Cô đã giảng dạy, hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, những ý kiến quý báugiúp tôi hoàn thành luận văn này

Cám ơn các chuyên gia lâm sàng tại bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh, bệnhviện Chợ Rẫy đã đưa ra nhiều ý kiến thiết thực, cung cấp nhiều thông tin cần thiết để tôi

có thể hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Các bạn lớp chuyên khoa II, chuyên ngành Tổ chức – Quản lý dược khóa 2019 – 2021,

đã chia sẻ kinh nghiệm, trao đổi kiến thức, giúp đỡ nhau trong quá trình học tập

Cuối cùng tôi xin gửi tình yêu thương đến tất cả mọi người trong gia đình đã động viên,khích lệ, tạo điều kiện để tôi yên tâm học tập và hoàn thành được luận văn này

Trân trọng cảm ơn!

NGUYỄN THỊ HUỆ

TÓM TẮT Đặt vấn đề: Ruxolitinib (RUX) được chấp thuận trong điều trị xơ tủy nguyên

phát (XTNP) với hiệu quả và độ an toàn được chứng minh Tuy nhiên chi phí (CP) lớnvới nguồn lực y tế hạn chế là rào cản lớn trong thực hành lâm sàng

Mục tiêu: Phân tích chi phí - hiệu quả (CP-HQ) RUX so với trị liệu tốt nhất hiện

có (BAT) trong điều trị XTNP theo quan điểm cơ quan chi trả (CQCT) bảo hiểm y tế(BHYT) Việt Nam (VN)

Đối tượng và phương pháp: Phân tích chi phí - hiệu quả (CP-HQ) dựa trên mô

hình Markov Dữ liệu đầu vào dựa trên tổng quan y văn, tham vấn ý kiến chuyên gia,nguồn dữ liệu công bố của Bộ Y tế Chiết khấu 3% cho chi phí và hiệu quả Phân tích độnhạy một chiều, độ nhạy xác suất được sử dụng để đánh giá sự không chắc chắn của môhình

Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận RUX làm gia tăng 3,02 QALY với chi phí tăng

thêm 4.375 triệu VNĐ so với phác đồ BAT Chỉ số ICER/QALY của RUX so với BATđạt giá trị 1.451 triệu VNĐ/QALY Phân tích độ nhạy một chiều cho thấy hiệu quả điềutrị và giá thuốc RUX là hai yếu tố ảnh hưởng nhất đến ICER

Kết luận: RUX không đạt CP-HQ so với BAT trong điều trị XTNP theo quan

điểm cơ quan chi trả Bảo hiểm y tế Việt Nam

Từ khóa: Chi phí-hiệu quả, ruxolitinib, xơ tủy nguyên phát.

.

ABSTRACT Background: Ruxolitinib (RUX) is approved for the treatment of primary

myelofibrosis (XTNP) with proven efficacy and safety However, the high cost (CP)with limited medical resources is a major barrier in clinical practice

Objectives: Cost-effectiveness analysis of ruxolitinib versus best available

therapy (BAT) in primary myelofibrosis from the perspective of Vietnamese healthinsurance payers

Methods: Cost – effectiveness analysis was conducted based on partitioned

survival model Data were retrieved from systematic review and expert consultation,Ministry of Health data source publication Discount rate of 3% was obtained for bothcosts and outcomes One-way sensitivity, probabiliti sensitivity analysis were performed

to assess uncertainty in the model

Results: The study found that RUX increased 3,02 QALYs with an additional

cost of 4.374 million VND compared to the BAT regimen The ICER/QALY of RUXcompared to BAT resulted in VND 1.451 million/QALY One-way sensitivity analysisshowed that treatment efficacy and price of RUX were the two most influential factors

on ICER

Conclusion : Ruxolitinib is not cost-effective compared to best available therapy

in primary myelofibrosis from Vietnamese healthcare payers’ perspective

Keywords: Cost-effectiveness, ruxolitinib, primary myelofibrosis.

MỤC LỤC

Lời cam đoan i

Danh mục chữ viết tắt vii

Danh mục hình viii

Danh mục bảng x

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về bệnh xơ tủy nguyên phát 3

1.2 Tổng quan về thuốc ruxolitinib 14

1.3 Tổng quan về kinh tế dược 18

1.4 Tổng quan các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị ung thư máu 29

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.3 Thời gian nghiên cứu 42

2.4 Thống kê và xử lý số liệu 42

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1 Xây dựng mô hình phân tích chi phí – hiệu quả của ruxolitinib trong điều trị xơ tủy nguyên phát 43

3.2 Phân tích các thông số đầu vào của mô hình 55

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 87

.

4.1 Về mô hình phân tích chi phí – hiệu quả 89

4.2 Về các thông số đầu vào của mô hình 91

4.3 Về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của ruxolitinib so với trị liệu tốt nhất hiện có trong điều trị xơ tủy nguyên phát 98

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 106

Kết luận 106

Kiến nghị 107

DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 108

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

PHỤ LỤC 3

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Chư ̃ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Viê ̣t

BAT Best available therapy Trị liệu tốt nhất hiện có

CBA Cost benefit analysis Phân tích chi phí - lợi ích

CEA Cost effectiveness analysis Phân tích chi phí - hiệu quả

CMA Cost minimizations analysis Phân tích tối thiểu hóa chi phí

CUA Cost utility analysis Phân tích chi phí - hiệu lực

FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý Thực phẩm và

Dược phẩm Hoa KỳICER Incremental Cost Effectiveness

Ratio

Chỉ số gia tăng chi phí – hiê ̣u quả

QALY Quality – adjusted life years

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Tiểu cầu khổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường 7

Hình 1.2 Hình ảnh tủy xương: Reticulin (+) 8

Hình 1.3 Lưu đồ điều trị 13

Hình 1.4 Phân loại chi phí dựa trên quan điểm người sử dụng dịch vụ 20

Hình 1.5 Mô hình cây quyết định 27

Hình 1.6 Mô hình markov đơn giản 28

Hình 1.7 Lưu đồ PRISMA 30

Hình 2.8 Các bước xây dựng mô hình chi phí – hiệu quả 34

Hình 2.9 Mô hình biểu đồ Tonado 41

Hình 3.10 Lưu đồ PRISMA 43

Hình 3.11 Mô hình sơ bộ đánh giá CP-HQ của RUX so với BAT trong điều trị xơ tủy nguyên phát 48

Hình 3.12 Mô hình phân tích CP-HQ hoàn thiện 51

Hình 3.13 Mô hình trung tâm 52

Hình 3.14 Mô hình Markov của phác đồ RUX 68

Hình 3.15 Mô hình Markov của phác đồ BAT 69

Hình 3.16 Chi phí điều trị bằng phác đồ RUX theo tháng 70

Hình 3.17 Chi phí điều trị bằng phác đồ BAT theo tháng 70

Hình 3.18 Chi phí tích lũy theo tháng ở phác đồ RUX 71

Hình 3.19 Chi phí tích lũy theo tháng ở phác đồ BAT 72

Hình 3.20 Hiệu quả theo tháng của phác đồ RUX 72

Hình 3.21 Hiệu quả theo tháng của phác đồ BAT 73

Hình 3.22 Hiệu quả tích lũy theo tháng ở phác đồ RUX 73

Hình 3.23 Hiệu quả tích lũy theo tháng ở phác đồ BAT 74

Hình 3.26 Chi phí ở phác đồ RUX so với phác đồ BAT 75

Hình 3.27 Hiệu quả ở phác đồ RUX so với BAT 75

Hình 3.28 So sánh ICER với ngưỡng chi trả 77

Hình 3.29 So sánh ICER với ngưỡng chi trả trong 3 kịch bản 79

Hình 3.30 Biểu đồ ICER theo các thông số đầu vào 82

Hình 3.31 Biểu đồ phân tán ICER của RUX so với BAT 85

Hình 3.32 Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả của ruxolitinib 86

.

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Hệ thống tính điểm IPSS và DIPSS 10

Bảng 1.2 Hệ thống DIPSS plus 11

Bảng 1.3 Phân nhóm nguy cơ cho các hệ thống tiên lượng 12

Bảng 1.4 Báo cáo nhóm tần suất của các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo trong các nghiên cứu pha III (COMFORT-I, COMFORT-II) 16

Bảng 1.5 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ nghiên cứu 30

Bảng 1.6 Một số nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của các thuốc sinh học trong điều trị ung thư huyết học 31

Bảng 2.7 Các tiêu chí của mô hình sơ bộ 36

Bảng 3.9 Chất lượng nghiên cứu theo thang đo Cheer 44

Bảng 3.10 Đặc điểm các nghiên cứu 46

Bảng 3.11 Đặc điểm cần hiệu chỉnh của mô hình phân tích chi phí – hiệu quả 49

Bảng 3.12 Các thông số của mô hình CP-HQ trong điều trị xơ tủy nguyên phát 53

Bảng 3.13 Xác suất Tiến triển trong 1 tháng 56

Bảng 3.14 Xác xuất Tử vong của người bệnh ở trạng thái Ổn định 56

Bảng 3.15 Xác suất tử vong của người bệnh ở trạng thái Tiến triển 57

Bảng 3.16 Tần số chuyển giữa các trạng thái trong mô hình 57

Bảng 3.17 Chí phí thuốc RUX cho 1 chu kỳ 59

Bảng 3.18 Chi phí thuốc BAT cho 1 chu kỳ 60

Bảng 3.19 Chi phí điều trị phản ứng có hại của ở phác đồ RUX và BAT 61

Bảng 3.20 Chi phí truyền máu ở hai phác đồ RUX và BAT 62

Bảng 3.21 Chi phí quản lý bệnh cho hai phác đồ RUX và BAT 63

Bảng 3.22 Tỷ lệ đáp ứng đối với điều trị 64

Bảng 3.23 Chi phí quản lý bệnh ở hai phác đồ RUX và BAT 64

Bảng 3.24 Chi phí biến chứng lách to phác đồ BAT 65

Bảng 3.25 Chi phí điều trị bệnh bạch cầu cấp tính ở hai phác đồ RUX và BAT 66

Bảng 3.26 Chi phí trung bình 1 tháng điều trị người bệnh 67

Bảng 3.27 Hệ số chất lượng sống các trạng thái bệnh 67

Bảng 3.28 Chỉ số chi phí – hiệu quả của phác đồ RUX so với BAT 76

Bảng 3.29 Chỉ số chi phí – hiệu quả trong phân tích kịch bản 78

Bảng 3.30 Giá trị các thông số đầu vào 80

Bảng 3.31 Giá trị ICER tương ứng với sự thay đổi giá trị thông số đầu vào 81

Bảng 3.32 Bảng phân phối các thông số của phân phối độ nhạy xác suất 83

.

MỞ ĐẦU

Xơ tủy nguyên phát (XTNP) là một trong các bệnh lý ung thư máu được tiênlượng điều trị bất lợi nhất trong nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính [50] Tại Việt Nam,theo thống kê của Globocan 2018 số người mắc ung thư máu gia tăng liên tục (hơn 6000

ca mắc mới) và tỷ lệ tử vong cao (gần 5000 ca) [27] Trong đó, số lượng người bệnhXTNP ngày càng gia tăng [12] Do đó, chi phí điều trị XTNP đang ngày càng trở thànhgánh nặng kinh tế cho các quốc gia Một nghiên cứu ở Mỹ, cho thấy chi phí điều trị chongười bệnh XTNP cao gấp năm lần so với nhóm người bệnh đối chứng không bị ungthư, tương ứng với chi phí 25.972 EURO cho mỗi người bệnh [43] Bên cạnh đó, mộtnghiên cứu được thực hiện ở Tây Ban Nha, ước tính chi phí y tế liên quan đến XTNP cóchi phí trung bình là 86.315 EURO cho mỗi người bệnh, tăng lên 104.153 EURO ởnhững người bệnh đang điều trị và 168.459 EURO đối với người bệnh có biến chứng[28]

Việc xác định các đột biến gen Janus Kinase (JAK) đã mở ra một kỷ nguyên mớitrong liệu pháp điều trị đích các bệnh tăng sinh tủy ác tính Ruxolitinib (RUX) là chất ứcchế JAK1/ JAK2 đầu tiên được phê duyệt để điều trị các triệu chứng lách to liên quanđến bệnh XTNP [15] Năm 2009, nghiên cứu COMFORT-II so sánh thuốc RUX với trịliệu tốt nhất hiện có (BAT) trong điều trị XTNP được thực hiện, kết quả nghiên cứu chothấy RUX giúp giảm thể tích lá lách ≥ 35% và duy trì mức độ giảm thể tích trong ít nhất

144 tuần Ngoài ra, nhóm người bệnh được chỉ định RUX có tổng thời gian sống thêmdài hơn nhóm người bệnh điều trị với BAT (HR = 0,48; KTC 95%: 0,28-0,85, P = 0,009)[33] Năm 2011, FDA cấp phép cho RUX - liệu pháp đầu tiên được chỉ định cho bệnhnhân XTNP [39] Ở Việt Nam, RUX được Bộ Y tế cấp phép sử dụng trong thực hànhlâm sàng điều trị XTNP từ năm 2015 [2]

Trên thực tế, việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp không chỉ dựa trên hiệu quả và độ

an toàn mà còn phụ thuộc vào điều kiện kinh tế, khả năng chi trả của người bệnh và cơquan chi trả, nhất là đối với bệnh mãn tính Chính vì vậy, hiệu quả kinh tế của liệu pháp

mới so với liệu pháp đang sử dụng được đặc biệt quan tâm nhằm đánh giá tính khả thikhi sử dụng liệu pháp mới trong điều kiện ngân sách y tế eo hẹp Hiện nay, nhiều nghiêncứu trên thế giới đã chứng minh hiệu quả kinh tế của RUX so với BAT ở một số quốcgia như Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, Mỹ… [27], [52], [55] Tuy nhiên, với sự khác biệt

về giá trị tiền tệ, phương pháp điều trị cũng như những đặc trưng nhân chủng học riêngcủa mỗi quốc gia, kết quả nghiên cứu kinh tế dược ở quốc gia này không thể áp dụng

cho quốc gia khác Chính vì vậy, đề tài “Phân tích chi phí - hiệu quả ruxolitinib so với phác đồ chuẩn trong điều trị xơ tủy nguyên phát theo quan điểm Bảo hiểm y tế Việt Nam dựa trên mô hình xây dựng” được thực hiện nhằm tạo cơ sở lựa chọn phác đồ điều

trị tối ưu nhất cho người bệnh và từ đó đề xuất các chính sách y tế để tăng tuổi thọ vàchất lượng sống, giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh, xã hội và cho ngân sách y tế

Đề tài được tiến hành với các mục tiêu như sau:

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về bệnh xơ tủy nguyên phát

1.1.1 Đặc điểm bệnh lý

1.1.1.1 Khái niệm

Xơ tủy nguyên phát (XTNP) là bệnh ung thư tủy xương hiếm gặp [49] Đây là mộttrong những nhóm bệnh ung thư máu liên quan gọi là bệnh “tăng sinh tủy ác tính”, khi

tế bào tủy xương sinh ra tế bào máu phát triển và hoạt động bất thường Bệnh XTNP gây

mô sẹo xơ hóa làm thiếu máu nghiêm trọng, yếu người, mệt mỏi, phì tỳ tạng và gan [41].Tủy xương chứa các tế bào tạo máu chưa trưởng thành có thể phát triển thành ba loại

tế bào máu chuyên biệt: hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu Khi một thay đổi (đột biến)xảy ra trong DNA của một tế bào, đột biến đó sẽ được truyền sang các tế bào mới khi tếbào bị lỗi phân chia Theo thời gian, ngày càng nhiều tế bào bất thường được sản sinh,điều đó dẫn đến có thêm các đột biến làm cho các tế bào ung thư hoạt động mạnh hơntheo thời gian Cuối cùng, các tế bào bất thường có thể thay thế các tế bào bình thườngtrong tủy xương Tủy xương bắt đầu mất khả năng sản xuất các tế bào máu bìnhthường Các tế bào tạo máu bất thường cũng có thể phát triển bên ngoài tủy xương ở gan,phổi, hạch bạch huyết và các cơ quan khác [51]

1.1.1.2 Dịch tễ học

Xơ tủy nguyên phát là bệnh lý huyết học hiếm do đó các dữ liệu về dịch tễ liên quanđến bệnh tại Việt Nam còn hạn chế Tỉ lệ mắc bệnh XTNP hàng năm ước tính khoảng0,5 - 1,5 ca trên 100.000 người ở Hoa Kỳ Một nghiên cứu khác ở châu Âu, cho thấy tỉ

lệ XTNP khoảng 0,1 đến 1 ca trên 100.000 người mỗi năm với những người bệnh có độtuổi trung bình là 66 tuổi [44] Trước năm 1996, người bệnh được chẩn đoán XTNP cóthời gian sống thêm trung bình là 5 năm, và tăng lên 6,5 năm từ năm 1996 đến năm 2007[53] Nguyên nhân được cho là trong giai đoạn trước năm 1996, các nhà khoa học chưaphát hiện ra cơ chế gây bệnh ức chế JAK, phần lớn sự gia tăng thời gian sống trung bình

được cho là do cải thiện các phương pháp điều trị hỗ trợ và chẩn đoán sớm hơn để điềutrị kịp thời [18].

Bệnh XTNP chiếm ưu thế hơn ở người da trắng so với các chủng tộc khác Ngoài ra,

tỉ lệ phổ biến của bệnh được ghi nhận ở người Do Thái Ashkenazi Ở trẻ em, tỉ lệ bé gáimắc bệnh gấp đôi bé trai Bệnh XTNP đặc trưng xảy ra ở những người trên 50 tuổi, với

độ tuổi trung bình khi chẩn đoán khoảng 65 tuổi Tuy nhiên, căn bệnh này đã được báocáo có thể mắc bệnh ở tất cả các giai đoạn của cuộc đời, từ trẻ sơ sinh đến những ngườicao tuổi [13]

Tại Việt Nam, thống kê của Globocan năm 2018 với dân số là 96.491.142 người, có164.671 ca ung thư mới mắc, có 114.871 người tử vong do ung thư và 300.033 đangsống chung với ung thư [23] XTNP là bệnh lý huyết học hiếm do đó các dữ liệu về dịch

tễ liên quan đến bệnh tại Việt Nam còn hạn chế Tuy nhiên, theo bệnh viện truyền máuhuyết học thành phố Hồ Chí Minh thống kê năm 2017 thì với tỉ lệ mắc mới khoảng 0,4– 1,5/100.000 dân/năm [12]

1.1.1.3 Cơ chế gây bệnh

Nguyên nhân cơ bản của bệnh XTNP vẫn chưa được xác định Mặc dù, bệnh XTNPkhông di truyền nhưng nó có liên quan đến những thay đổi DNA trong một số gen nhấtđịnh Protein được gọi là kinase liên kết janus (JAKs) đóng một vai trò trong quá trình

xơ hóa tủy xương JAKs điều chỉnh việc sản xuất các tế bào máu trong tủy xương bằngcách truyền tín hiệu cho các tế bào phân chia và phát triển Nếu các JAKs trở nên hoạtđộng quá mức, quá nhiều hoặc quá ít tế bào máu sẽ được sản xuất

Kết quả cuối cùng, thường là thiếu tế bào hồng cầu - nguyên nhân gây ra bệnh thiếumáu đặc trưng của bệnh xơ tủy và sự dư thừa của các tế bào bạch cầu với số lượng tiểucầu khác nhau Ở những người bị bệnh tủy, tủy xương xốp thường trở thành sẹo

Một số đột biến gen đã được xác định ở những người bị bệnh xơ tủy, phổ biến nhất

là gen Janus kinase 2 (JAK2)

.

1.1.1.4 Các triệu chứng của bệnh

Triệu chứng lâm sàng

Khoảng 25% không có triệu chứng lúc chẩn đoán và phát hiện tình cờ

Triệu chứng cơ năng:

Các triệu chứng không đặc hiệu: mệt mỏi, thở nhanh, hồi hộp đánh trống ngực.Người bệnh xơ tủy thường gặp tình trạng sụt cân, ít gặp chán ăn và đổ mồ hôi ban đêm,thỉnh thoảng có sốt nhẹ

Cảm giác khó chịu ở vùng bụng bên trái do lách lớn, đau nhiều ở phần tư bụng bên tráihoặc vai trái do nhồi máu lách hoặc viêm màng bao lách

Có thể xuất huyết, thỉnh thoảng đau xương nổi trội, đặc biệt ở chi dưới

Triệu chứng thực thể

Hai trên ba trường hợp có gan to và hầu như tất cả người bệnh có lách to vào thờiđiểm chẩn đoán Lách to tới hố chậu trái gặp trong khoảng ¼ trường hợp

Teo, cơ, phù ngoại vi và ban xuất huyết (purpura) có thể gặp

Bệnh da do tăng neutrophil là một biến chứng điển hình, sang thương nổi trội là xâmnhiễm da dữ dội do bạch cầu đa nhân trung tính Cần chẩn đoán phân biệt với leukemiaxâm nhiễm da và viêm mạch hoặc nhiễm trùng không liên quan

Triệu chứng sinh học

Huyết đồ:

Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào gặp trong hầu hết các trường hợp, nồng độhemoglobin (Hb) trung bình từ 9 - 12/dL Hồng cầu không đồng đều về hình dạng, kíchthước và hồng cầu hình giọt nước

Bạch cầu tăng nhẹ 10 - 14 x 109/L, có trường hợp tăng rất cao > 200 x 109/L

Hiện diện blast tỉ lệ thấp (0,5 - 2%) trong máu ngoại vi

Hơn 40% tăng tiểu cầu, 1/3 trường hợp có giảm tiểu cầu từ nhẹ đến trung bình Tiểu cầukhổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường là đặc trưng của bệnh

Tủy đồ

Tủy hút thường không thành công đối với bệnh XTNP Mẫu sinh thiết tủy cho thấytăng sinh mẫu tiểu cầu và bạch cầu hạt Hồng cầu có thể giảm, bình thường hoặc tăng.Nhuộm hematoxylin hoặc eosin mẫu sinh thiết thấy xơ hóa sợi collagen nhẹ, thỉnh thoảng

có xơ hóa sợi rất nặng Nhuộm bạc thấy tăng sợi reticulin

Di truyền tế bào

Bất thường nhiễm sắc thể gặp 40 - 60% lúc chẩn đoán Thường gặp nhất là partialtrisomy 1q, del(13)(q13q21), del (20q) và trisomy 8

Bất thường liên quan nhiễm sắc thể 5, 7, 9, 13, 20, hoặc 21 hay gặp và bất thường nhiễm

sắc thể 12 do chuyển vị hoặc mất đoạn hoặc đảo đoạn trong 3% trường hợp [12]

1.1.2 Chẩn đoán và tiên lượng điều trị

1.1.2.1 Chẩn đoán

Chẩn đoán lâm sàng

Triệu chứng thường gặp là lách to, thiếu máu

Xuất huyết do giảm tiểu cầu có thể thấy ở những người bệnh có giảm số lượng tiểu cầudưới 50 x 109/l

Có thể có biểu hiện nhiễm trùng, nhất là những người bệnh có giảm số lượng bạch cầuhạt [2]

Các phương pháp xét nghiệm

Huyết đồ

Huyết đồ ở người bệnh XTNP cho thấy thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào Hồng cầukhông đồng đều về kích thước, hình dạng, hồng cầu hình giọt nước và có hiện diện hồngcầu nhân như mô tả trong hình 1.1 Bạch cầu tăng nhẹ, có thể hiện diện tế bào non tỉ lệthấp trong máu ngoại biên Tiểu cầu tăng hoặc giảm, đặc trưng là tiểu cầu khổng lồ vàtiểu cầu tạo hạt bất thường [15]

.

Hình 1.1 Tiểu cầu khổng lồ và tiểu cầu tạo hạt bất thường

“Nguồn: Asheesh Lal M., MD Physician, 2006”[15]

Sinh thiết tủy

Sinh thiết tủy là một xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán bệnh: Bác sĩ sẽ dùng mộtkim lớn đâm xuyên vào xương chậu ở vị trí gai chậu trước hoặc gai chậu sau của ngườibệnh để lấy mẫu tủy xương Mẫu sinh thiết tủy cho thấy tăng sinh mẫu tiểu cầu và bạchcầu hạt Hồng cầu có thể giảm, bình thường hoặc tăng Nhuộm hematoxylin hoặc eosinmẫu sinh thiết thấy xơ hóa sợi collagen nhẹ, thỉnh thoảng có xơ hóa sợi rất nặng Nhuộmbạc thấy tăng sợi reticulin [2] Kết quả sợi reticulin (+) được trình bày như hình 1.2

Hình 1.2 Hình ảnh tủy xương: Reticulin (+)

Xét nghiệm lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH):

Kỹ thuật FISH là một kỹ thuật sử dụng các đoạn dò chuyên biệt để phát hiện đặchiệu các bất thường trisomy 1q, del(13)(q13q21), del(20q) và trisomy 8, hoặc các bấtthường liên quan đến nhiễm sắc thể 5, 7, 9, 13, 20, 21…

Mẫu sử dụng cho xét nghiệm này là tủy xương (2 ml) trong chống đông heparin 300UI

và được xử lý trong vòng 8 giờ sau khi lấy ở nhiệt độ 20-25 oC [2]

Kỹ thuật ASO-PCR phát hiện đột biến JAK2V617F

JAK2 là gen liên quan đến tín hiệu thụ thể tạo hồng cầu và tiểu cầu Đột biến điểmJAK2V617F là đột biến tăng chức năng, có thể được phát hiện từ mẫu DNA của người

.

bệnh ASO-PCR là một kỹ thuật di truyền phân tử có độ nhạy cao, chuyên biệt để pháthiện các đột biến điểm Với phương pháp này, các bác sĩ chỉ cần sử dụng mẫu máu (2mL) trong chống đông EDTA hoặc ACD để ly trích mẫu DNA để chạy phản ứng và đọckết quả [6].

Giải trình tự chuỗi DNA: (DNA Sequencing)

Giải trình tự chuỗi DNA là kỹ thuật đọc trình tự các nucleotide của mẫu DNA mụctiêu Các đoạn DNA này chính là các gen hoặc một phần của gen mục tiêu, do đó trình

tự DNA sau khi đọc được so sánh với trình tự tham chiếu chuẩn trên ngân hàng gen(genbank) để xác định các đột biến gen Người bệnh sau khi không phát hiện đột biếnJAK2V617F có thể được xem xét chỉ định xét nghiệm giải trình tự chuỗi DNA để xácđịnh các đột biến gen JAK2 trên exon 12, gen CALR, MPL, CBL, SH2B3, TET2,

IDH1/2, ASXL1, EZH2, DNMT3a, IKZF1 Mẫu sinh phẩm sử dụng cho xét nghiệm này

là mẫu máu (2 ml) trong chống đông EDTA [2].

1.1.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn chính

Tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu có bất thường hình thái (mẫu tiểu cầu từ nhỏ đến lớn,

có tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất bất thường và ưu sắc, có nhân cuộn và cô đặc bất thường)

đi kèm với xơ tủy reticulin và/ hoặc collagen; hoặc nếu không có xơ tủy reticulin thì thayđổi bất thường mẫu tiểu cầu đi kèm với tăng mật độ tế bào tủy, tăng sinh dòng bạch cầuhạt và thường giảm dòng hồng cầu (giai đoạn tiền xơ tủy);

Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với lơ xê mi kinh dòng bạch cầuhạt, đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát, hội chứng rối loạn sinh tủy và cácbệnh lý ác tính dòng tủy khác;

Có đột biến JAK2V617F hoặc không có bằng chứng về xơ tủy phản ứng [2]

Tiêu chuẩn phụ

Tăng số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu;

Tăng nồng độ LDH huyết thanh;

Thiếu máu;

Lách to

Chẩn đoán xác định xơ tủy khi có cả 3 tiêu chuẩn chính và 2 tiêu chuẩn phụ [2]

Yếu tố tiên lượng bệnh và phân nhóm nguy cơ

Hệ thống IPSS và Hệ thống DIPSS

Khi sự biểu hiện triệu chứng lâm sàng không đồng nhất, điều cần thiết là phải phânbiệt mức độ bệnh của người bệnh để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình lựa chọn liệupháp thích hợp, đặc biệt là xác định khả năng đủ điều kiện cấy ghép Theo WHO 2016,hai hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế IPSS (International Prognostic ScoringSystem) và DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) được sử dụngnhằm phân nhóm nguy cơ và tiên lượng bệnh (Bảng 1.1) Trong đó IPSS được sử dụngtại thời điểm chẩn đoán bệnh và DIPSS được sử dụng tại bất kỳ giai đoạn nào của bệnh

Bảng 1.1 Hệ thống tính điểm IPSS và DIPSS

Số lượng bạch cầu > 25 x 109/L 1 điểm 1 điểm

“Nguồn: Bộ Y tế, 2015” [2]

Ghi chú: * Trị số Hb <100 g/L phải được chứng minh trong lần khám sàng lọc với những

người bệnh không lệ thuộc truyền máu Người bệnh được truyền hồng cầu lắng thườngxuyên sẽ được xem là Hb <100 g/L nhằm mục đích đánh giá các yếu tố nguy cơ củabệnh XTNP

Theo bảng 1.1, Hệ thống IPSS giúp chẩn đoán khả năng sống sót thông qua 5 yếu tốbao gồm tuổi > 65, mức Hb < 100 g/l, số lượng bạch cầu > 25 × 109/l, máu ngoại biên ít

.

nhất là 1% Hệ thống DIPSS có thể được áp dụng bất kỳ lúc nào trong suốt quá trìnhbệnh bằng cách sử dụng các yếu tố nguy cơ giống nhau.

Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế năng động bổ sung

Với hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế năng động bổ sung DIPSS plus(Dynamic International Prognostic Scoring System plus) giúp quyết định điều trị, đặcbiệt xem xét dị ghép tế bào gốc tạo máu được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Hệ thống DIPSS plus

Dấu hiệu

Điểm DIPSS plus tính dựa trên DIPSS

Các yếu tố nguy cơ độc lập xuất hiện thêm, được tính điểm cho DIPSS plus

Có bất thường NST xấu

(unfavourable): +8, -7/7q-, i(17q),

-5/5q-, 12p-, tái sắp xếp 11q23

“Nguồn: Tefferi A et al (2011)”[51]

Theo bảng 1.2, hệ thống DIPSS Plus cũng bao gồm các dấu hiệu dựa trên hệ thốngDIPSS Hệ thống DIPSS plus còn bổ sung các dấu hiệu sự phụ thuộc truyền máu,karyotype và số lượng tiểu cầu cho người bệnh trong nhóm nguy cơ cao DIPSS Plus và

có thể được phân vào nhóm nguy cơ rất cao [51]

Cách tính điểm và phân nhóm nguy cơ cho các hệ thống tiên lượng

Xơ tủy nguyên phát là bệnh có tiên lượng kém nhất trong các bệnh thuộc tăng sinhtủy ác tính Dựa trên hệ thống tiên lượng IPSS, DIPSS, DIPSS plus, WHO đã ước tínhthời gian sống trung bình với kết quả được trình bày trong bảng 1.3 [16].

Bảng 1.3 Phân nhóm nguy cơ cho các hệ thống tiên lượng

Điểm

Thời gian sống thêm trung bình (năm)

Điểm

Thời gian sống thêm trung bình (năm)

“Nguồn: Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al (2016)”[18]

Theo bảng 1.3, phân nhóm nguy cơ tỉ lệ nghịch với thời gian sống thêm trung bình.Với hệ thống IPSS, thời gian sống thêm trung bình từ 2,3 năm đến 11,3 năm tương tứngvới nhóm nguy cơ cao xuống thấp Tương tự, ở hệ thống phân loại DIPSS hoặc DIPSSplus, thời gian sống thêm trung bình là 1,5 năm đến 17,5 năm hoặc 1,3 năm đến 15,4năm

1.1.3 Trị liệu tốt nhất hiện có

Phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu dị sinh là phương pháp điều trị chữa bệnh duynhất cho người bệnh xơ tủy, nhưng không thể áp dụng trong hầu hết các trường hợp Trịliệu tốt nhất hiện có (Best available therapy, BAT) là phương pháp điều trị làm giảm bớt

.

các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống Dựa vào hệ thống phân loại IPSS,người bệnh được chia làm hai nhóm điều trị IPSS thấp, trung bình-1 và IPSS trung bình-2, cao Tương ứng với mỗi nhóm điều trị, hướng xử lý sẽ khác nhau nhằm cá nhân hóaquá trình điều trị Lưu đồ điều trị cho bệnh XTNP được trình bày trong hình 1.3 [12].

Hình 1.3 Lưu đồ điều trị

“Nguồn: Phan Thị Xinh (2015)”[12]

Người bệnh không có triệu chứng lâm sàng: Chỉ cần theo dõi định kỳ các chỉ số tế bàomáu ngoại vi

Bệnh nhân thiếu máu, giảm tiểu cầu: truyền khối hồng cầu, khối tiểu cầu (cân nhắctruyền khối tiểu cầu khi số lựợng tiểu cầu giảm dưới 50 x 109/l; cần truyền khối tiểu cầu

dự phòng tình trạng xuất huyết nội tạng nếu số lượng tiểu cầu giảm dưới 10 x 10 9/l hoặcgiảm dưới 20 x 109/l trên người bệnh có tình trạng nhiễm trùng kèm theo)

Điều trị giảm tế bào bằng hydroxyurea, hoặc interferon alpha Liều khởi đầuhydroxyurea là 10 mg/kg cân nặng/ngày, duy trì số lượng bạch cầu trong giới hạn 20x109/l

Điều trị lách to quá mức (độ III hoặc IV) gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống vàkhông đáp ứng với hoá trị liệu: Tia xạ lách hoặc cắt lách

Cắt lách không được chỉ định một cách thường quy nhưng có thể chỉ định trong một sốtrường hợp:

+Lách to có triệu chứng (đau) kháng với điều trị thuốc

+ Thiếu máu kháng với điều trị thuốc

+ Tăng áp lực tĩnh mạch cửa có triệu chứng (báng bụng, chảy máu do giãn tĩnh mạch)+ Giảm tiểu cầu nặng

+ Những triệu chứng tăng chuyển hóa nặng, trong đó có suy kiệt

Điều trị nhắm đích: Dùng thuốc ức chế JAK như RUX (liều khởi đầu 15-20 mg/ 2 lần/ngày) (dùng cho cả XTNP và xơ tủy thứ phát sau đa hồng cầu và tăng tiểu cầu tiên phát)[12]

1.2 Tổng quan về thuốc ruxolitinib

Ruxolitinib được cấp phép để điều trị bệnh XTNP và bệnh đa hồng cầu ở Hoa Kỳ(2011) và Châu Âu (2012) RUX hiện là phương pháp điều trị y tế tốt nhất hiện có để cảithiện tạm thời các triệu chứng và chất lượng cuộc sống ở nhiều người bệnh XTNP [42]

1.2.1 Cơ chế tác dụng

Ruxolitinib là một thuốc ức chế chọn lọc JAK1 và JAK2 Các enzym này làm trunggian truyền tín hiệu của một số cytokin và hormon tăng trưởng quan trọng đối với chứcnăng tạo máu và miễn dịch Sự truyền tín hiệu qua con đường JAK liên quan đến sự huy

.

động STAT (yếu tố chuyển đổi tín hiệu và yếu tố hoạt hóa sự phiên mã) cho các thụ thểcytokine, sự hoạt hóa và sự phân bổ khu trú sau đó của STAT ở nhân dẫn đến điều hòabiểu hiện gen Rối loạn điều hòa con đường JAK-STAT có liên quan với một số ung thư,gia tăng sự tăng sinh và sự sống sót của các tế bào ác tính [40].

1.2.2 Chỉ định và liều dùng

1.2.2.1 Chỉ định

Ruxolitinib được chỉ định để điều trị biến chứng lách to hoặc các triệu chứng liênquan đến bệnh XTNP, bệnh xơ tủy sau đa hồng cầu hoặc bệnh xơ tủy sau tăng tiểu cầuthiết yếu

1.2.2.2 Liều dùng

Liều khởi đầu

Ruxolitinib dùng đường uống với liều khởi đầu khuyến cáo là 15 mg x 2 lần/ngày đốivới những người bệnh có số lượng tiểu cầu từ 100 - 200 x 109/L và 20 mg x 2 lần/ngàyđối với những người bệnh có số lượng tiểu cầu > 200 x 109/L Liều khởi đầu tối đa đượckhuyến cáo ở những người bệnh này là 5 mg x 2 lần/ngày và quá trình điều trị nên đượcchỉnh liều một cách thận trọng

Điều chỉnh liều

Liều dùng nên được điều chỉnh dựa trên độ an toàn và hiệu quả Nên tạm ngưng điềutrị khi số lượng tiểu cầu dưới 50 x 109/L hoặc số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới0,5 x 109/L Sau khi số lượng hồng cầu phục hồi lên cao hơn những mức này, có thể bắtđầu dùng thuốc trở lại với liều 5 mg x 2 lần/ngày và tăng dần dựa trên việc theo dõi cẩnthận công thức máu toàn phần Nên xem xét giảm liều nếu số lượng tiểu cầu giảm dưới

100 x 109/L với mục đích tránh phải gián đoạn liều dùng vì giảm tiểu cầu Nếu hiệu quảđược xem là chưa đạt và số lượng hồng cầu đầy đủ thì có thể tăng liều lên tối đa thêm 5

mg, 2 lần/ngày lên đến liều tối đa 25 mg, 2 lần/ngày Không nên tăng liều khởi đầu trongvòng 4 tuần điều trị đầu tiên và sau đó nếu cần tăng thì phải chờ ít nhất mỗi 2 tuần mớităng một lần

1.2.3 Phản ứng có hại

Các phản ứng có hại của thuốc được rút ra từ các thử nghiệm lâm sàng

COMFORT-I, COMFORT-II và được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan theo tiêu chuẩn thông dụng đểđánh giá các biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events –CTCAE) [40] Bảng tóm tắt các phản ứng có hại của thuốc RUX được trình bày trongbảng 1.4

Bảng 1.4 Báo cáo nhóm tần suất của các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo

trong các nghiên cứu pha III (COMFORT-I, COMFORT-II)

Phản ứng bất lợi của thuốc

và độ CTCAE

Nhóm tần suất đối với người bệnh XTNP

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Nhiễm trùng đường tiết niệu Rất thường gặp

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Thiếu máu

Độ 4 theo CTCAE (< 6,5 g/dl) Rất thường gặp

Độ 3 theo CTCAE (< 8,0 - 6,5 g/dl) Rất thường gặp

Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE Rất thường gặp

Giảm tiểu cầu

Độ 4 theo CTCAE (< 25.000/mm3) Thường gặp

Độ 3 theo CTCAE (50.000 - 25.000/mm3) Thường gặp

Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE Rất thường gặp

Giảm bạch cầu trung tính

Độ 4 theo CTCAE (< 500/mm3) Thường gặp

Độ 3 theo CTCAE (< 1,000 —500/mm3) Thường gặp

.

Phản ứng bất lợi của thuốc

và độ CTCAE

Nhóm tần suất đối với người bệnh XTNP

Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE Rất thường gặp

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Tăng cholesterol máu

Rối loạn hệ thần kinh

Rối loạn tiêu hóa

Rối loạn gan mật

Tăng alanin aminotransferase

Độ 3 theo CTCAE (> 5 - 20 lần giới hạn trên của

Phản ứng bất lợi của thuốc và độ CTCAE Nhóm tần suất đối với người

bệnh XTNPBất kỳ cấp độ nào theo CTCAE Rất thường gặp

Tăng aspartat aminotransferase

Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE Rất thường gặp

Rối loạn da và mô dưới da

Theo bảng 1.4, các phản ứng có hại rất thường gặp khi sử dụng RUX được ghi nhận

từ các nghiên cứu lâm sàng COMFORT-I và COMFORT-II là nhiễm trùng đường huyết,

các rối loạn máu và hệ bạch huyết, rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng, rối loạn gan mật,xây xẩm và nhức đầu [40].

1.2.4 Hiệu quả lâm sàng

Hai nghiên cứu lâm sàng pha III (COMFORT-I và COMFORT-II) đã được tiến hànhtrên người bệnh XTNP Kết quả cho thấy, một tỷ lệ người bệnh ở nhóm RUX đạt đượcmức giảm ≥ 35% thể tích lách so với thể tích lách ban đầu, bất kể có hoặc không có độtbiến JAK2V617F của bệnh XTNP Cụ thể, trong nghiên cứu COMFORT-I, tại tuần thứ

24, 41,8% người bệnh ở nhóm RUX so với 0,7% người bệnh ở nhóm giả dược đạt đượcmức giảm ≥ 35% thể tích lách so với thể tích lách ban đầu Trong nghiên cứuCOMFORT-II, tại tuần thứ 48, 28,5% người bệnh ở nhóm RUX và 0% người bệnh ởnhóm BAT đạt được mức giảm ≥ 35% thể tích lách so với thể tích lách ban đầu

Ruxolitinib cải thiện các triệu chứng của bệnh và chất lượng cuộc sống ở những ngườibệnh XTNP Ở nghiên cứu COMFORT-I, tại tuần thứ 24, người bệnh ở nhóm RUX cảithiện tích cực về tình trạng sức khỏe chung/chất lượng cuộc sống so với nhóm giả dượctheo thang điểm đánh giá EORTC QLQ-C30 (thay đổi trung bình +12,3 đối với nhómRUX và - 3,4 đối với nhóm giả dược, với P < 0,0001) Ở tuần thứ 24 và tuần thứ 48,nhóm RUX ở nghiên cứu COMFORT-II cho thấy cải thiện tích cực hơn về tình trạngsức khỏe so với nhóm BAT và điều này phù hợp với các kết quả trong nghiên cứuCOMFORT-I Đồng thời, tỷ lệ tử vong giảm xuống ở nhóm người bệnh dùng RUX sovới BAT Trong nghiên cứu COMFORT-I, RUX làm giảm nguy cơ tử vong 31,3% sovới nhóm giả dược (HR=0,687; 95% KTC: 0,459 - 1,029; p=0,0668) Trong nghiên cứuCOMFORT-II, tỉ lệ tử vong RUX so với BAT là 52% (HR=0,48; 95% KTC: 0,28 - 0,85;p=0,009) [42]

1.3 Tổng quan về kinh tế dược

Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, nhiềuliệu pháp điều trị mới ra đời kéo theo đó là sự gia tăng đáng kể chi phí điều trị Thựctrạng đó gây ra những khó khăn nhất định trong việc lựa chọn liệu pháp điều trị nhằm

.

đảm bảo hiệu quả kinh tế của liệu pháp điều trị Phân tích hiệu quả kinh tế là phươngpháp phân tích kinh tế dược nhằm so sánh tỉ lệ giữa chi phí và hiệu quả của các liệu phápđiều trị và dự phòng khác nhau nhằm lựa chọn những liệu pháp điều trị tối ưu dựa trên

cơ sở đánh giá tổng hợp hiệu quả điều trị và chi phí điều trị [8], [9]

1.3.1 Khái niệm và vai trò trong kinh tế dược

Kinh tế dược là ngành khoa học ứng dụng các nguyên lý kinh tế vào ngành dược nhằm

mô tả và phân tích chi phí và hiệu quả của dược phẩm, các dịch vụ dược và các can thiệp

y tế cũng như ảnh hưởng của chúng lên cá nhân, hệ thống y tế và xã hội Kinh tế dượcthông qua việc so sánh tỷ lệ giữa chi phí bỏ ra và hiệu quả thu được của các liệu phápđiều trị và dự phòng khác nhau trên cộng đồng cho phép lựa chọn những liệu pháp trịliệu tối ưu, tức là có chi phí thấp nhất với hiệu quả cao nhất [8]

Kinh tế dược có vai trò đặc biệt quan trọng và được xem là công cụ không thể thiếutrong quá trình ra quyết định Kinh tế dược cho phép đánh giá mức độ hợp lí trong sửdụng các can thiệp y tế (thuốc, liệu pháp điều trị…) mới, đắt tiền hơn ở khía cạnh độ antoàn, hiệu quả và lợi ích kinh tế Dựa vào đó, bác sĩ cũng như người bệnh có thể lựa chọnliệu pháp điều trị tối ưu giữa rất nhiều các phương pháp điều trị và hoạch định chi phívới hiệu quả mong đợi tối ưu

Với mục tiêu xây dựng và phát triển một lĩnh vực khoa học mới có thể dựa trên thống

kê số lượng người bệnh trên lâm sàng và chi phí điều trị bệnh, chi phí và hiệu quả củathuốc,… giúp hoạch định các chính sách y tế ở tầm vi mô và vĩ mô Kể từ khi ra đời chođến nay, nhiều nỗ lực trong nghiên cứu kinh tế dược đã được thực hiện nhằm đảm bảotốt nhất chế độ chăm sóc sức khỏe cho người dân với mức chi phí hợp lý cho cả ngườibệnh và cả cơ quan y tế [7]

1.3.2 Các chỉ số cơ bản trong phân tích kinh tế dược

1.3.2.1 Chi phí trong kinh tế dược

Chi phí là toàn bộ nguồn lực thường được quy đổi thành tiền nhằm tạo ra một sảnphẩm hay một dịch vụ y tế nào đó Chi phí điều trị một bệnh nào đó có thể hoàn toànkhác nhau tùy thuộc vào quan điểm nghiên cứu Các quan điểm nghiên cứu có thể là:

Cơ quan chi trả bảo hiểm y tế

Chi phí điều trị

Chi phí trực tiếpChi phí gián tiếp

tế dược hiện tại chỉ tập trung đánh giá chi phí vật chất bao gồm chi phí trực tiếp và chiphí gián tiếp.

Chi phí trực tiếp: là tất cả các chi phí liên quan đến dịch vụ y tế liên quan trực tiếpđến quá trình điều trị bao gồm chi phí y tế và chi phí ngoài y tế

Chi phí trực tiếp y tế bao gồm tất cả chi phí chi trả cho cơ quan y tế để điều trị baogồm chi phí dành cho dịch vụ, thủ thuật, liệu trình xét nghiệm, khám, cấp cứu, dự phòng,

kể cả dịch vụ tại nhà, bao gồm chi phí thuốc men, giường bệnh, vận chuyển nội viện, xétnghiệm, khám, chẩn đoán…

Chi phí trực tiếp ngoài y tế bao gồm tất cả các chi phí liên quan trực tiếp đến quá trìnhđiều trị người bệnh nhưng không chi trả cho cơ quan y tế bao gồm chi phí cho các dịch

vụ trong nội viện, chi phí cho các dịch vụ xã hội liên quan đến điều trị, chi phí vận chuyểnngười bệnh bằng phương tiện riêng…

Chi phí gián tiếp: chi phí liên quan gián tiếp đến quá trình điều trị, không chi trả trựctiếp trong quá trình điều trị mà phát sinh do quá trình điều trị bao gồm chi phí mất đi chogiai đoạn nghỉ làm việc vì bệnh tật, sự tổn thất kinh tế do giảm năng suất lao động, sựtổn thất kinh tế do đột tử [8]

1.3.2.2 Hiệu quả trong kinh tế dược

Hiệu quả là kết quả cần đạt được sau khi chỉ định thuốc hay một liệu pháp can thiệpnào đó Có 3 thuật ngữ thường được dùng trong kinh tế dược:

Hiệu lực (Efficacy): hiệu quả của thuốc hay can thiệp y tế trong điều kiện lý tưởngHiệu quả (Effectiveness): hiệu quả của thuốc hay can thiệp y tế trong điều kiện thựctế

Hiệu năng (Efficiency): hiệu quả của thuốc hay can thiệp y tế về mặt kinh tế

Chỉ số hiệu quả (Effectiveness) phản ánh tốt hơn kết cục điều trị trong thực tế và đượckhuyến khích sử dụng trong nghiên cứu kinh tế dược

Phân loại hiệu quả: bao gồm chỉ số lâm sàng hay kết cục lâm sàng và chỉ số sức khỏetổng hợp

Chỉ số lâm sàng: là chỉ số đo lường hiệu quả

Chỉ số lâm sàng trung gian: là những thay đổi của các chỉ số sinh hóa và sinh lý đượcghi nhận trực tiếp dưới tác dụng của liệu pháp điều trị nghiên cứu

Chỉ số lâm sàng cuối cùng: là những thay đổi sức khỏe được ghi nhận sau khi kết thúcquá trình điều trị nhằm đánh giá mức độ đạt được mục tiêu điều trị như tỷ lệ tử vong, tỷ

lệ sống sót, thời gian sống …

Khi đánh giá hiệu quả của một thuốc thường dựa vào những chỉ số lâm sàng đượcđịnh lượng khá chính xác Ưu điểm của các chỉ số lâm sàng này là có tính “đặc hiệu”cho từng người bệnh (chẳng hạn như huyết áp đối với người bệnhcao huyết áp hay mật

độ xương đối với người bệnh loãng xương), nhưng yếu điểm là hiệu quả lâm sàng dựavào các chỉ số này khó có thể so sánh giữa các bệnh

Trên thực tế, một liệu pháp điều trị có thể có nhiều mục tiêu điều trị với chỉ số lâmsàng khác biệt, hơn nữa các chỉ số lâm sàng có thể trái chiều nhau Đồng thời, chỉ số lâmsàng thường đặc trưng cho bệnh lý nghiên cứu, đây chính là những khó khăn nhất địnhtrong việc sử dụng chỉ số lâm sàng như là chỉ số hiệu quả Do đó, nhu cầu cần có mộtchỉ số thống nhất với đơn vị chung cho tất cả các bệnh được đặt ra Những chỉ số đómang tính khoa học phản ánh được những thay đổi cơ bản cả về số lượng và chất lượngcủa sức khỏe trong quá trình điều trị Chỉ số đó chính là chỉ số QALY (Quality – adjustedlife – years gained): Số năm sống được điều chỉnh bởi chất lượng sống hoặc số năm sống

có chất lượng [8]

Số năm sống có chất lượng QALY được đo lường bằng thời gian sống và chất lượngsống trong khoảng thời gian đó theo công thức:

QALY = LYG x UTrong đó:

QALY: số năm sống có chất lượng

LYG: số năm sống đạt được

U (Utility): hệ số chất lượng sống

(Công thức 1)

.

Để đo lường chất lượng sống, thường sử dụng hệ số chất lượng sống (Utility) hay hệ

số hữu dụng Hệ số chất lượng sống có giá trị từ 0 đến 1 hoặc có thể nhận giá trị âm Giátrị 1 thể hiện cho tình trạng sức khỏe hoàn hảo Giá trị 0 là tử vong hoặc tình trạng sứckhỏe tồi tệ như tử vong Ngoài ra, hệ số chất lượng sống có thể có giá trị âm nếu trongtrường hợp tình trạng sức khỏe tồi tệ hơn tử vong

Việc ước lượng giá trị thỏa dụng hiện nay sử dụng bộ câu hỏi EQ-5D (the EuroQolGroup 5-Dimension Self- Report Questionnaire score) để ước tính chỉ số thỏa dụng.Phương pháp này không chỉ được phổ biến trong các nghiên cứu Đánh giá kinh tế dược,

mà còn được áp dụng trong các điều tra sức khỏe dân số, thử nghiệm lâm sàng hoặc trongcác cơ sở khám chữa bệnh để theo dõi tình trạng sức khỏe người bệnh Bộ câu hỏi này

có đặc điểm: người bệnhcó thể tự hoàn thiện dễ dàng, áp dụng được cho mọi đối tượngbệnh nhân, tạo ra một giá trị đầu ra cụ thể và ước tính được cả tình trạng sức khỏe tồi tệhơn tử vong [8]

1.3.2.3 Ngưỡng chi trả

Ngưỡng chi trả (willingness to pay – WTP) là mức phí cao nhất mà người chi trả(người bệnh, hệ thống y tế, bên thứ ba chi trả) sẵn sàng chi trả cho một đơn vị hiệu quả(thường là QALY) Ngưỡng chi trả được sử dụng để đánh giá hiệu quả kinh tế của canthiệp y tế hoặc thuốc mới bằng cách so sánh với chỉ số ICER/QALY Can thiệp y tế hoặcthuốc mới được coi là có hiệu quả kinh tế hay đạt chi phí – hiệu quả nếu chỉ sốICER/QALY không vượt quá ngưỡng chi trả và không có hiệu quả kinh tế hay khôngđạt chi phí – hiệu quả nếu chỉ số ICER/QALY vượt quá ngưỡng chi trả Ngưỡng chi trảđóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá tính chi phí – hiệu quả của can thiệp y tế, vìvậy việc xác định ngưỡng chi trả ở mỗi quốc gia là vô cùng cấp thiết Tuy nhiên, hiệnnay chỉ có một số quốc gia xác định được ngưỡng chi trả bao gồm Anh với giá trị 30.000

£, Mỹ với giá trị 50.000 $ Tuy nhiên, ngay cả những giá trị này cũng vẫn còn trong vòng

tranh luận

Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization - WHO) cho rằng có thể dựavào GDP bình quân đầu người (GDP per capita) để ấn định trị giá ngưỡng chi trả chocan thiệp y tế Một can thiệp y tế được coi là có chi phí – hiệu quả nếu ICER/QALYkhông vượt quá từ 1 đến 3 lần GDP per capita [8].

1.3.3 Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược trên thế giới

Bao gồm 5 phương pháp phân tích kinh tế dược cơ bản:

1.3.3.1 Phân tích tối thiểu hóa chi phí (Cost minimizations analysis – CMA)

Là phương pháp thường được sử dụng khi chỉ số hiệu quả của các liệu pháp trị liệu làngang nhau Vì sự tương đồng về hiệu quả điều trị, chỉ có chi phí điều trị được đánh giá

và so sánh Đây là phương pháp được sử dụng để tìm ra chênh lệch chi phí giữa hai canthiệp y tế và lựa chọn liệu pháp điều trị có chi phí thấp nhất

1.3.3.2 Phân tích chi phí - hiệu quả (Cost effectiveness analysis – CEA)

Là một trong những phương pháp thường được sử dụng nhất trong phân tích kinh tếdược với dữ liệu đầu vào là chi phí, dữ liệu đầu ra là chỉ số cải thiện sức khỏe của ngườibệnh Dựa trên chệnh lệch giữa hiệu quả và chi phí, phương pháp cho phép xác định liệupháp điều trị nào hiệu quả hơn về mặt kinh tế trong các liệu pháp điều trị khác nhau vềchi phí và hiệu quả

1.3.3.3 Phân tích chi phí - hiệu lực (Cost utility analysis - CUA)

Phương pháp phân tích chi phí - hiệu lực tương tự với phương pháp phân tích CP-HQtrong đó chỉ số hiệu quả là chỉ số sức khỏe Chỉ số sức khỏe thường được dùng là QALYs(số năm sống được điều chỉnh bởi chất lượng - Quality-adjusted life-year gained) Cũngnhư phân tích CP-HQ đây là một trong những phương pháp thường được sử dụng nhấttrong phân tích kinh tế dược

1.3.3.4 Phân tích chi phí - lợi ích (Cost benefit analysis - CBA)

Phương pháp phân tích chi phí - lợi ích là phương pháp so sánh hai liệu pháp điều trịtrong đó cả chi phí và lợi ích đều được tính bằng đơn vị tiền tệ Phương pháp này cho

.

phép đánh giá lợi ích kinh tế của các liệu pháp điều trị những bệnh cụ thể Tuy nhiên,phương pháp này ít được sử dụng nhất trong thực tế vì những khó khăn nhất định trongviệc chuyển đổi chỉ số hiệu quả sang đơn vị tiền tệ.

1.3.3.5 Phân tích giá thành bệnh (Cost of Illness – COI)

Đây là phương pháp duy nhất trong kinh tế dược không tính đến hiệu quả điều trị.Phân tích giá thành bệnh là phương pháp phân tích toàn bộ chi phí để tiến hành chẩnđoán – điều trị một bệnh cụ thể Phương pháp này được sử dụng để tìm ra những bệnh

là gánh nặng về mặt kinh tế cho người bệnh và xã hội, là cơ sở phân bổ nguồn vốn của

Bộ Y tế giữa các bệnh khác nhau, đưa ra những thông tin bổ ích về cấu trúc của chi phí

và giúp định hướng nghiên cứu những chi phí cao nhất [8]

1.3.4 Các cách tiếp cận dữ liệu trong phân tích hiệu quả kinh tế

Để tiếp cận dữ liệu phân tích chi phí và hiệu quả trong phân tích hiệu quả kinh tế, trênthực tế có thể sử dụng hai cách tiếp cận sau:

Thu thập dữ liệu lâm sàng (alongside clinical trial): Dùng các dữ liệu sẵn có từ cơquan bảo hiểm y tế, hồ sơ bệnh án…để tính toán chi phí trực tiếp y tế

Mô hình hóa: Là cách tính toán chi phí trực tiếp y tế bằng việc xây dựng các mô hìnhtoán học dựa trên dữ liệu sẵn có

1.3.4.1 Thu thập dữ liệu lâm sàng

Phương pháp này đánh giá chi phí bằng các dữ liệu có sẵn từ cơ quan Bảo hiểm Y tế,Medicare, trung tâm thống kê y tế quốc gia - National Center for Health Statistics… mỗinguồn dữ liệu đều đặc trưng riêng về cấu trúc chi phí và giá trị

Dữ liệu được lấy ra từ nguồn Bảo hiểm Y tế thường không đầy đủ vì thông tin chỉ ghinhận chi phí bồi hoàn cho người sử dụng dịch vụ y tế Trên thực tế, nhiều kết quả nghiêncứu thực hiện trên quan điểm cơ quan Bảo hiểm Y tế hoặc quan điểm của nhà tuyển dụng(cơ quan chi trả các chi phí y tế cho người lao động) có xu hướng đánh giá chi phí caohơn chi phí thực tế

Trong khi đó, các nghiên cứu lấy từ nguồn dữ liệu Medicare hoặc Medicaid đánh giá chi phí thấp hơn chi phí thực tế Các tính toán chi phí dựa vào nguồn dữ liệu sẵn có thường phụ thuộc vào cách tính toán chi phí mang tính chủ quan của người thực hiện nghiên cứu Thêm vào đó, đa số nguồn thông tin này chỉ mang tính chất nội bộ, không công khai, khó tiếp cận Chính vì vậy, việc kiểm tra tính chính xác và minh bạch rất hạn chế

1.3.4.2 Phương pháp mô hình hóa

Mô hình hóa (modelling) là phương pháp mô tả các sự việc nhờ sử dụng các mô hình

mô phỏng Nhờ tính chất đơn giản hóa hiện thực, phương pháp mô hình hóa cho phép đánh giá hiệu quả kinh tế của thuốc hoặc can thiệp y tế trong thời gian dài

Mô hình cây quyết định

Mô hình cây quyết định là mô hình mô tả các phương pháp điều trị có thể thực hiện cho một trạng thái bệnh tật nào đó dưới dạng cây phân nhánh Mỗi phân nhánh tương ứng với mỗi lựa chọn điều trị và các kết quả điều trị có thể xảy ra

Mô hình cây quyết định được xây dựng gồm có ba loại nút cơ bản gồm nút “quyết định” hiển thị những trạng thái cần phải quyết định, được sử dụng để phân nhánh những phương án điều trị Nút “cơ hội” hiển thị nhiều trạng thái có thể xảy ra được sử dụng để phân nhánh những kết quả có thể thu được Nút “trạng thái cuối” biểu thị kết quả cuối cùng và không phân nhánh nữa Để xây dựng mô hình cây quyết định cần có ít nhất là 2 lựa chọn điều trị, các tình huống có thể xảy ra cho mỗi lựa chọn điều trị, tỉ lệ các kết quả

có thể xảy ra, chỉ số hiệu quả và chỉ số chi phí ở mỗi lựa chọn điều trị

Mô hình cây quyết định đơn giản được mô tả trong hình 1.5

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Hình 1 5 Mô hình cây quyết định

“Nguồn: Phạm Đình Luyến (2020)”[8]

Mô hình cây quyết định có nhiều ưu điểm như giúp các nhà nghiên cứu đơn giản hóa hiện thực theo những nguyên tắc khái quát mà không cần các chương trình phần mềm phức tạp để xây dựng và xử lý Bên cạnh đó, mô hình có thể xử lý cả biến liên tục, biến định danh và chỉ ra rõ ràng các yếu tố đóng vai trò quan trọng trong vấn đề được nghiên cứu

Tuy nhiên, ngoài những ưu điểm kể trên, mô hình cây quyết định cũng có những nhược điểm như không xét đến yếu tố thời gian, tốn nhiều thời gian để xây dựng cây quyết định bằng các phần mềm đơn giản và dễ xảy ra những sai sót trong việc phân loại các lựa chọn với những cây quyết định phức tạp [8], [9]

Mô hình Markov

Mô hình Markov là mô hình toán học mô tả chuỗi các sự kiện lặp đi lặp lại và chuyển hóa qua lại lẫn nhau với những tần số chuyển hóa và chu kì chuyển hóa nhất định Mô hình Markov được sử dụng dựa trên quan điểm bệnh là một chuỗi những trạng thái nhất định Mô hình Markov đơn giản được mô tả trong hình 1.6

Khỏe