Tỉ lệ đề kháng kháng sinh trên bệnh nhi viêm dạ dày ruột cấp cấy phân dương tính tại bệnh viện nhi đồng thành phố

Do đó, hiểu được sự phân bố các tác nhân gây bệnh sẽ rất hữuích trong việc lập kế hoạch điều trị hiệu quả hơn, góp phần giảm được tỉ lệVDDRC nặng và tử vong ở trẻ em.. Vì vậy, để cập nhậ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TỈ LỆ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHI VIÊM DẠ DÀY RUỘT CẤP CẤY PHÂN DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN

NHI ĐỒNG THÀNH PHỐ

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-NGUYỄN CẨM TÚ

TỈ LỆ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHI VIÊM DẠ DÀY RUỘT CẤP CẤY PHÂN DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN

MỤC LỤC

Trang

Lời cam đoan i

Danh mục các chữ viết tắt ii Danh mục đối chiếu Anh - Việt iii Danh mục các bảng iv Danh mục các hình v MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 Khái niệm viêm dạ dày ruột 4

1.2 Dịch tễ học 4

1.3 Vi khuẩn gây bệnh 6

1.4 Cơ chế bệnh sinh 7

1.5 Biểu hiện lâm sàng 9

1.6 Biến chứng 12

1.7 Xét nghiệm chẩn đoán vi khuẩn gây bệnh 14

1.8 Điều trị 18

1.9 Tình hình đề kháng kháng sinh 26

1.10 Đặc điểm viêm dạ dày ruột cấp do vi khuẩn ở Việt Nam 32

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2 Đối tượng nghiên cứu 35

2.3 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 35

2.4 Phương pháp thu thập dữ liệu 37

2.5 Xử lý và phân tích dữ liệu 51

2.6 Vấn đề y đức 52

2.7 Lưu đồ nghiên cứu 53

Chương 3 KẾT QUẢ 53

3.1 Đặc điểm dịch tễ học và tiền căn 54

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 57

3.3 Tác nhân gây bệnh 62

3.4 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh 64

3.5 Sử dụng kháng sinh ban đầu và kết quả điều trị 71

Chương 4 BÀN LUẬN 75

4.1 Đặc điểm dịch tễ học 75

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 78

4.3 Tác nhân gây bệnh 82

4.4 Đặc điểm đề kháng kháng sinh 87

4.5 Sử dụng kháng sinh ban đầu và kết quả điều trị 94

4.6 Điểm mạnh và hạn chế của đề tài 97

KẾT LUẬN 99

KIẾN NGHỊ 102

TÀI LIỆU THAM KHẢO 104 PHỤ LỤC

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học do chính tôi thựchiện Các dữ liệu và kết quả được trình bày trong luận văn hoàn toàn trungthực, khách quan và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiêncứu nào khác trước đây

Tác giả luận văn

Nguyễn Cẩm Tú

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tên tiếng Việt

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT Chữ viết tắt Tên tiếng Anh - Tên tiếng Việt

-Viện Tiêu chuẩn Xét nghiệm và Lâm sàng

Beta-lactamase phổ rộng

Nồng độ ức chế tối thiểu

Dung dịch bù nước đường uống

Phản ứng chuỗi polymerase

E coli sinh độc tố Shiga

E coli sinh độc tố Shiga bền với nhiệt

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tác nhân gây bệnh gợi ý dựa theo biểu hiện lâm sàng 9

Bảng 1.2 Xét nghiệm chẩn đoán tác nhân vi khuẩn gây VDDRC 17

Bảng 1.3 Chỉ định sử dụng kháng sinh dựa vào bệnh cảnh lâm sàng 22

Bảng 1.4 Các yếu tố nguy cơ chỉ định kháng sinh ở trẻ bệnh VDDRC 22

Bảng 1.5 Chỉ định kháng sinh dựa vào tác nhân gây bệnh 23

Bảng 2.1 Cỡ mẫu dựa theo tỉ lệ kháng kháng sinh các tác nhân thường gặp 36 Bảng 2.2 Tính chất sinh hóa thường gặp của Salmonella và Shigella 47

Bảng 2.3 Tính chất các khóm vi khuẩn trên các loại môi trường nuôi cấy 48

Bảng 3.1 Đặc điểm chung dân số nghiên cứu 54

Bảng 3.2 Tình trạng dinh dưỡng của dân số nghiên cứu 56

Bảng 3.3 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng của VDDRC do vi khuẩn ở trẻ em 57

Bảng 3.4 Biểu hiện cận lâm sàng của VDDRC do vi khuẩn ở trẻ em 60

Bảng 3.5 Tỉ lệ vi khuẩn phân lập được trong mẫu cấy phân 62

Bảng 3.6 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng theo nhóm vi khuẩn 62

Bảng 3.7 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của E coli 65

Bảng 3.8 Tỉ lệ đề kháng kháng sinh của Salmonella sp 66

Bảng 3.9 Tỉ lệ vi khuẩn đa kháng kháng sinh 68

Bảng 3.10 Tỉ lệ kháng thuốc theo từng kháng sinh 69

Bảng 3.11 Tỉ lệ sử dụng kháng sinh ban đầu 71

Bảng 3.12 Đặc điểm điều trị tiêu chảy trong dân số nghiên cứu 73

MỞ ĐẦU

Viêm dạ dày ruột cấp (VDDRC) hay tiêu chảy cấp (TCC) là một vấn đềsức khỏe thường gặp ở trẻ em Đây là nguyên nhân thứ hai gây tử vong ở trẻdưới 5 tuổi (8%), chỉ sau viêm phổi Mỗi năm trên thế giới có khoảng 525.000trẻ em tử vong vì tiêu chảy mặc dù bệnh có thể phòng ngừa và điều trị được[29], [56] Tỉ lệ VDDRC nặng thường gặp nhất ở Đông Nam Á (26%), châuPhi (26%), và chủ yếu do tác nhân vi khuẩn [29], [82], [112]

VDDRC do vi khuẩn chiếm từ 2-10% ở các nước phát triển và khoảng20% ở các nước đang phát triển, đặc biệt vùng Đông Nam Á [46], [50] Tácnhân gây VDDRC thay đổi theo thời gian, tùy lứa tuổi và từng địa phương Ởcác quốc gia đang phát triển, vi khuẩn thường gặp trong VDDRC ở trẻ em có

khuynh hướng tăng như Enterobacter spp (18,8-43,1%) và Campylobacter

spp (14,7-43,4%), trong khi những tác nhân hàng đầu trước đây bắt đầu giảm

như Shigella spp (0,9-13,5%) và Salmonella spp (0,8-42,2%) [44], [47],

[67], [70] Đặc biệt, tác nhân gây bệnh có thể là một vi khuẩn hay kết hợpđồng nhiễm nhiều vi khuẩn và siêu vi Tỉ lệ đồng nhiễm nhiều tác nhân ngàynay rất thường gặp, khoảng 20,1-31,5% với số lượng nhiều nhất phân lậpđược trên cùng một mẫu phân là 5 vi khuẩn và 1 siêu vi [24], [87], [95],[108], [111] Do đó, hiểu được sự phân bố các tác nhân gây bệnh sẽ rất hữuích trong việc lập kế hoạch điều trị hiệu quả hơn, góp phần giảm được tỉ lệVDDRC nặng và tử vong ở trẻ em

Mặt khác, đề kháng kháng sinh ngày nay đang tăng cao đến mức báo động

trên toàn thế giới Tỉ lệ đề kháng của Escherichia coli (E coli) đã trên 60%

đối với ampicillin và tetracycline; 50% với cefotaxime; trên 30% vớiampicillin/sulbactam, ciprofloxacin, cefuroxim và gentamicin; và dưới 30%đối với levofloxacin, amikacin và imipenem [104] 50% các chủng

Salmonella kháng ít nhất 3 loại kháng sinh thường dùng, và 12,8% kháng đến

6 kháng sinh Tỉ lệ kháng của Salmonella với ceftriaxone và ciprofloxacin lần lượt là 6,4 và 9,2%; Shigella kháng ceftriaxone 29,7%; gentamicin 81,1%; và

100% kháng ít nhất 3 loại kháng sinh thường dùng [87] Tỉ lệ đề kháng khángsinh thay đổi tùy từng địa phương và liên quan đến tình trạng tiêu thụ khángsinh trong mỗi dân số

Tại Việt Nam, VDDRC luôn là một trong 10 bệnh có tỉ lệ mắc và tử vongcao nhất ở trẻ em Nghiên cứu về tác nhân VDDRC còn ít, thường tập trungnhóm siêu vi Nghiên cứu mới nhất cách đây 10 năm thực hiện tại 3 bệnh việnNhi đồng 1, Nhi đồng 2 và bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới cho thấy cấy phân ở trẻ

tiêu chảy có 16,9% vi khuẩn, chủ yếu là E coli (26,2%), Salmonella (20,7%),

Campylobacter (11,3%), và Shigella (17,5%) [103] Gần đây, Clostridium difficile) cũng được ghi nhận chiếm 15,9% các trường hợp tiêu chảy ở trẻ

dưới 72 tháng [21] Điều đáng lưu ý là có đến 10,6 - 33% trường hợp đồngnhiễm trên 2 tác nhân [103] Tỉ lệ kháng các kháng sinh đầu tay cũng khá cao

Kháng ciprofloxacin xảy ra trên 80% nhiễm Campylobacter; kháng ceftriaxone hiện diện 71,5% Shigella Với tỉ lệ kháng ngày càng cao, việc xác định tính đề kháng kháng sinh rất cần thiết, định hướng cho việc điều trị hiệu

quả và hạn chế nguy cơ vi khuẩn kháng thuốc

Vì vậy, để cập nhật các tác nhân gây VDDRC ở trẻ em và tính nhạy cảmkháng sinh của vi khuẩn, chúng tôi thực hiện nghiên cứu về tỉ lệ đề khángkháng sinh trên bệnh nhi VDDRC có cấy phân dương tính tại Bệnh viện Nhiđồng Thành phố từ tháng 01/01/2019 đến tháng 31/12/2020 nhằm đóng gópcác cơ sở khoa học cho việc chẩn đoán tác nhân gây bệnh và lựa chọn khángsinh đầu tay thích hợp để điều trị theo kinh nghiệm một cách hiệu quả nhất

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Trên nhóm bệnh nhi VDDRC cấy phân dương tính tại Bệnh viện Nhi đồngThành phố từ 01/01/2019 đến 31/12/2020, chúng tôi:

1 Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, và xác định tác nhân vikhuẩn gây bệnh

2 Xác định tỉ lệ đề kháng kháng sinh của từng tác nhân vi khuẩn gây bệnh

3 Xác định tỉ lệ sử dụng kháng sinh ban đầu phù hợp với kháng sinh đồ

1 Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 Khái niệm viêm dạ dày ruột

Thuật ngữ viêm dạ dày ruột biểu thị tình trạng viêm ở đường tiêu hóa,thường do nhiễm trùng các tác nhân vi khuẩn, siêu vi hoặc ký sinh trùng [37].Viêm dạ dày ruột cấp (VDDRC) hay tiêu chảy cấp được định nghĩa là tìnhtrạng tiêu phân lỏng hoặc tóe nước ≥ 3 lần trong 24 giờ Tuy nhiên, sự thayđổi tính chất phân quan trọng hơn số lần đi tiêu, đặc biệt ở trẻ sơ sinh Viêm

dạ dày ruột được gọi là cấp tính khi tiêu chảy kéo dài dưới 7 ngày và khôngquá 14 ngày [56], [112]

VDDRC do vi khuẩn là một bệnh lý rất phổ biến ở trẻ em, do nhiều tácnhân vi khuẩn, có thể biểu hiện từ nhẹ đến nặng, và thường gặp các triệuchứng như nôn ói, tiêu chảy và đau bụng Bệnh đa số tự giới hạn và đáp ứngtốt với kháng sinh ban đầu, nhưng nếu kiểm soát nhiễm trùng không phù hợp

có thể dẫn đến tiêu chảy kéo dài, chậm tăng trưởng, thậm chí tử vong

1.2 Dịch tễ học

1.2.1 Tình hình thế giới

VDDRC là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng đối với trẻ em trên toàn thếgiới Mặc dù tỉ lệ tử vong toàn cầu do bệnh tiêu chảy đã giảm đáng kể (39%)trong suốt 2 thập kỷ qua, nhưng vẫn thuộc mức cao không thể chấp nhậnđược Tỉ lệ mắc bệnh và mức độ nặng đã giảm nhiều, chủ yếu ở các nước pháttriển Tuy nhiên, tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong do VDDRC vẫn còn cao ở cácnước đang phát triển Trong năm 2015, bệnh tiêu chảy gây ra ước tính khoảng499.000, tương đương 8,6% tổng số ca tử vong ở trẻ em, và trở thành nguyênnhân thường gặp thứ 4 của tử vong trẻ em trên toàn thế giới [107] Theo thờigian, tỉ lệ mắc bệnh tiêu chảy đã có khuynh hướng giảm, nhưng không nhiều,chỉ khoảng 10% ở trẻ dưới 5 tuổi Gần 1 tỉ đợt tiêu chảy đã xảy ra vào năm

2015 trên toàn thế giới, trong đó có khoảng 86% đợt xảy ra ở Châu Phi và

Nam Á (tương ứng 63% và 23%) [70], [85] Trung bình mỗi năm, trẻ dưới 5tuổi bị VDDRC 3 đợt, thậm chí 6 - 8 đợt ở một vài địa phương Trên thế giới,trẻ em dưới 5 tuổi ước tính có 1,7 tỉ đợt tiêu chảy mỗi năm, dẫn đến 124 triệulượt khám tại phòng khám, 9 triệu ca nhập viện và 1,34 triệu ca tử vong, vớihơn 98% số ca tử vong này xảy ra ở các nước đang phát triển [34] Tỉ lệ tửvong ở trẻ em liên quan đến tiêu chảy đã liên tục giảm nhờ vào chương trìnhcải thiện vệ sinh, phòng ngừa tiêm chủng rotavirus, cải thiện dinh dưỡng chotrẻ sơ sinh và trẻ nhỏ và đặc biệt là sử dụng rộng rãi dung dịch bù nước đườnguống (ORS) tại nhà và bệnh viện (BV) [85], [97].

Ngoài nguy cơ tử vong, VDDRC có thể liên quan đến các biến chứng lâudài, đặc biệt là các trường hợp tái phát tiêu chảy nhiều lần, tiêu chảy kéo dài,

có thể gây suy dinh dưỡng, thấp còi, thiếu vi chất dinh dưỡng và chậm pháttriển nhận thức ở trẻ em [70]

1.2.2 Yếu tố nguy cơ

Các tác nhân gây bệnh có khuynh hướng theo nhóm tuổi Tỉ lệ mắc

Salmonella không thương hàn cao nhất trong giai đoạn nhũ nhi Shigella

thường gây bệnh ở nhóm 1- 4 năm tuổi, trong khi Campylobacter và

Cryptosporidium cho thấy có 2 đỉnh thường gặp ở nhóm nhũ nhi và trẻ vị

thành niên Một vài tác nhân như Salmonella không thương hàn, Shigella,

Campylobacter, Yersinia, và Cryptosporidium thường gây bệnh và diễn tiến

nặng ở những trẻ suy giảm miễn dịch và suy dinh dưỡng [70]

Các yếu tố nguy cơ khác đối với VDDRC bao gồm suy giảm miễn dịch,sởi, suy dinh dưỡng, và trẻ không hoặc ít uống sữa mẹ Suy dinh dưỡng làmtăng nguy cơ mắc bệnh tiêu chảy và tử vong Nguy cơ đặc biệt cao ở nhữngtrẻ thiếu vi chất dinh dưỡng Thiếu vitamin A chiếm 157.000 ca tử vong dotiêu chảy, sởi và sốt rét Thiếu kẽm ước tính gây ra tử vong 116.000 trườnghợp do tiêu chảy và viêm phổi [53], [70]

VDDRC do Salmonella thường liên quan đến số lần tiêu chảy trong ngày

và thời gian tiêu chảy kéo dài lâu hơn so với nhiễm siêu vi thông thường.Đồng nhiễm nhiều tác nhân khác nhau có liên quan đến diễn biến nặng củatriệu chứng

Ngoài ra, việc sử dụng thuốc ức chế toan ở dạ dày (thuốc ức chế bơmproton) có thể làm tăng nguy cơ tiến triển VDDRC do giảm môi trường acid,

là cơ chế phòng vệ ban đầu chống lại các tác nhân nhiễm trùng đường tiêuhóa Thuốc ức chế bơm proton làm tăng nguy cơ nhập viện ở trẻ VDDRC vàliên quan đều liều dùng Sử dụng thuốc ức chế bơm proton được chứng minh

là yếu tố nguy cơ độc lập đối với nhiễm trùng và tái phát C difficile, cũng như làm tăng nguy cơ VDDRC do Campylobacter.

1.3 Vi khuẩn gây bệnh

Nhóm tác nhân gây VDDRC khác nhau tùy theo nhóm tuổi, khu vực địa

lý và đặc điểm tiêu chảy

Ở các nước đang phát triển, hơn nửa triệu trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ chết mỗi

năm vì VDDRC và Vibrio cholerae (V cholerae) vẫn gây ra dịch bệnh rải rác, nhưng tác nhân vi khuẩn phổ biến nhất là Shigella Ở châu Âu, tác nhân gây bệnh thường gặp là Campylobacter, Salmonella spp., E coli gây bệnh đường ruột (EPEC) và E coli kết dính đường ruột (EAEC) Gần đây, C difficile đã

bắt đầu xuất hiện trong tiêu chảy mắc phải từ cộng đồng [35]

Ở các châu Phi và Nam Á, Shigella là tác nhân chính Trong một nghiên

cứu gần đây tại Trung Quốc, tác nhân gây bệnh được phát hiện ở 20% trongtổng số 508 mẫu phân ở trẻ dưới 5 tuổi bị VDDRC và thường gặp nhất là

Salmonella spp (8%), E coli (5%), Campylobacter jejuni (C jejuni) (3%), và Aeromonas spp (2%) [104] Ở Ấn Độ, E coli là tác nhân phổ biến nhất

(31%), kế đến là Shigella (24%) [96] Nhiễm đồng thời trên 2 tác nhân gặp

trong 34% trường hợp và thường ở trẻ dưới 2 tuổi [96] Trong một nghiên

cứu khác trên trẻ em dưới 5 tuổi tại 7 địa điểm ở châu Á và châu Phi,

Cryptosporidium, Shigella và E coli sinh độc tố (ETEC) là những tác nhân

quan trọng tại tất cả các địa điểm nghiên cứu và là nguyên nhân của hầu hết

các trường hợp tiêu chảy ở trẻ em Shigella là tác nhân thường gặp nhất ở trẻ

từ 2 đến 5 tuổi Cryptosporidium là tác nhân phổ biến thứ hai ở trẻ dưới 1 tuổi, nhưng ít gặp ở trẻ lớn hơn 2 tuổi Aeromonas là tác nhân thường gặp ở Pakistan và Bangladesh, và C jejuni thường gặp ở Pakistan, Bangladesh và

Ấn Độ V cholerae là một nguyên nhân quan trọng của bệnh tiêu chảy tại ba

địa điểm châu Á cũng như Mozambique [50]

Các kỹ thuật sinh học phân tử ngày càng phát triển đã làm tăng đáng kể

độ nhạy và hiểu biết hơn về tác nhân gây bệnh VDDRC [55] Trong mộtnghiên cứu đoàn hệ lớn ở trẻ từ 0 đến 2 tuổi bị VDDRC, phản ứng chuỗipolymerase định lượng (PCR) xác định tác nhân gây bệnh trong 65% trườnghợp, so với 33% sử dụng kỹ thuật vi sinh truyền thống Do đó, một số tác

nhân như E coli sinh độc tố ruột bền với nhiệt (ST-ETEC), Shigella và

Cryptosporidium trước đây bị đánh giá thấp Những tác nhân này thường gặp

trong VDDRC trung bình và nặng ở trẻ nhỏ ở các nước đang và kém pháttriển PCR định lượng hỗ trợ xác định tác nhân gây bệnh và cho thấy tỉ lệ mắc

bệnh do Shigella và Campylobacter jejuni/coli tăng gấp đôi; ST-ETEC gấp

1,5 lần so với kết quả nuôi cấy thông thường hoặc xét nghiệm miễn dịch [55]

1.4 Cơ chế bệnh sinh

Đặc tính nội tại của vi sinh vật giúp xác định phương thức lây truyền vàthời gian ủ bệnh VDDRC do vi khuẩn lây nhiễm chủ yếu qua đường phân-miệng hoặc thức ăn, nước uống nhiễm khuẩn Các tác nhân gây bệnh chỉ với

số lượng nhỏ như Shigella, E coli sinh độc tố Shiga (STEC), norovirus,

rotavirus, G intestinalis, Cryptosporidium spp., C difficile, Entamoeba histolytica (E histolytica) thường lây từ người sang người hoặc qua đường

phân miệng Các tác nhân gây bệnh với số lượng lớn như V cholerae,

Salmonella không thương hàn, và Campylobacter thường lây qua thức ăn,

nước uống nhiễm bệnh

Thời gian ủ bệnh thường có thể ngắn từ 1 giờ đến 16 giờ đối với vi khuẩn

sinh độc tố (Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium

perfringens); 1 – 7 ngày đối với vi khuẩn gắn vào tế bào biểu mô ruột sinh

độc tố ruột (V cholerae, ETEC) hay độc tố tế bào (S dysenteriae type 1 và STEC) hoặc tác nhân xâm lấn và phá vỡ màng tế bào biểu mô ruột (Shigella,

Salmonella không thương hàn, Campylobacter, Yersinia) Tuy nhiên, một số

vi khuẩn có thể có thời gian ủ bệnh lên đến 14 ngày (Salmonella) [70].

Tiêu chảy xảy ra khi lượng dịch trong ruột vượt quá khả năng hấp thụ củađường tiêu hóa Hầu hết các tác nhân gây bệnh có thể theo một hay nhiều cơchế khác nhau Có ba cơ chế chính gây ra VDDRC là (1) tổn thương bờ bànchải của ruột, gây ra kém hấp thu và dẫn đến tiêu chảy thẩm thấu, (2) phóngthích độc tố gắn các thụ thể tế bào ruột cụ thể và gây ra phóng thích các ionclorua vào lòng ruột, dẫn đến tiêu chảy xuất tiết, (3) xâm lấn biểu mô ruột vàgây tiêu chảy bằng nhiều cơ chế khác nhau chủ yếu liên quan đến cytokineviêm có hay không kèm sản xuất ra các độc tố [70]

Tiêu chảy thẩm thấu do tổn thương tế bào ruột nên biểu hiện lâm sàngthường tiêu phân lỏng nước lượng nhiều, có bọt và có tính acid Nhóm nàythường mất nước ưu trương với tăng Natri máu Bù dịch ORS với nồng độglucose cao cũng có thể gây tiêu chảy thẩm thấu [23]

Tiêu chảy xuất tiết do tăng tiết dịch ruột quá mức hay tổn thương biểu môđường ruột làm giảm hấp thu muối nước Tiêu chảy phân lỏng nước thường

do tác nhân gây độc tế bào hoặc vi khuẩn tiết độc tố Tác nhân gây bệnh cóthể tạo ra hiệu ứng ly giải tế bào biểu mô ruột, gây viêm và phóng thích cáccytokine, hậu quả là giảm hấp thu nước và quá trình tiêu hóa disaccharides

Trong tiêu chảy do xuất tiết (thường là V cholerae, ETEC), sự bài tiết nước

và điện giải quá mức do sự kích hoạt của cyclase adenylate, làm tăng cyclicadenosine monophosphate (cAMP hay AMP vòng) nội bào và/hoặc cyclicguanosine monophosphate (cGMP hay GMP vòng), và canxi, kích thích các

tế bào biểu mô tăng bài tiết clorua Nhóm này có nguy cơ mất nước rất nhanh

và rối loạn điện giải nặng

Tiêu chảy xâm lấn thường do vi khuẩn sinh độc tố tế bào (Shigella và STEC) hoặc xâm lấn và phá vỡ biểu mô ruột (Salmonella, Campylobacter)

gây viêm và hoại tử biểu mô và các ổ vi áp xe [51], [70] Nhóm này có thểgây biến chứng thủng ruột, sa trực tràng, phình đại tràng nhiễm độc, co giật,nhiễm trùng huyết hay hội chứng urê huyết tán huyết

1.5 Biểu hiện lâm sàng

Các biểu hiện lâm sàng của VDDRC bao gồm các dấu hiệu toàn thân nhưsốt và các triệu chứng tiêu hóa không đặc hiệu như tiêu chảy, nôn ói, và đaubụng Một số dấu chỉ điểm lâm sàng có thể gợi ý tác nhân gây bệnh được mô

tả trong Bảng 1.1 [70]

Bảng 1.1 Tác nhân gây bệnh gợi ý dựa theo biểu hiện lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng Tác nhân gợi ý

Cyclospora cayetanensis, Entamoeba histolytica , Salmonella không thương hàn, Yersinia, và Campylobacter spp.

Entamoeba histolytica, noncholerae Vibrio parahaemolyticus, Yersinia, Balantidium coli,

và Aeromonas

Sốt Không đặc hiệu, có thể siêu vi, vi khuẩn và ký

sinh trùng Sốt cao thường do vi khuẩn; ký sinhtrùng có thể ít sốt

Yersinia, noncholerae Vibrio spp., C difficile

Đau bụng dữ dội, dai

dẳng máu lượng nhiều,

Clostridium perfringens hay Bacillus cereus

(thời gian ủ bệnh dài)Tiêu chảy phân nước

mạn tính, có thể > 1 năm

Tiêu chảy Brainerd (tiêu chảy xuất tiết, tác nhâncăn nguyên chưa được xác định); hội chứngruột kích thích

Bệnh cảnh sốt > 40°C, tiêu phân có máu, đau bụng, không nôn ói trướckhi khởi phát tiêu chảy và tốc độ thải phân cao (> 10 lần/ngày) có thể gợi ýVDDRC do vi khuẩn Các tác nhân gây bệnh kinh điển như vi khuẩn cổ điển,

Salmonella không thương hàn, Shigella, Campylobacter, và Yersinia, thường

biểu hiện 1 trong 5 hội chứng sau:

Tiêu chảy phân nước, biểu hiện thường gặp nhất, có thể kèm sốt và ói

Nhiễm trùng huyết thường thầm lặng thường liên quan đến Salmonella không

thương hàn không biến chứng, hay gặp ở những trẻ khỏe mạnh dưới 2 tuổi ởcác nước công nghiệp

Tiêu phân đàm máu kèm mót rặn hay còn gọi là hội chứng lỵ thường do

Shigella gây ra Tiêu chảy phân nước xảy ra trước khi tiêu máu và thường là

biểu hiện duy nhất trong trường hợp nhiễm trùng nhẹ Bệnh có thể tiến triểnviêm đại tràng và xảy ra trong vòng vài giờ đến vài ngày Bệnh nhân bị nhiễmtrùng nặng có thể tiêu hơn 20 lần phân máu trong 1 ngày Tiêu đàm máu do

Campylobacter thường hay bị nhầm lẫn với bệnh ruột viêm (IBD).

Tiêu chảy xâm lấn, tổn thương ruột lan tỏa là bệnh cảnh nhiễm khuẩn

huyết toàn thân Hầu hết do nhiễm Salmonella typhi hoặc paratyphi A và B,

thường ở nhóm trẻ đi học Một số tác nhân khác cũng có thể gây bệnh cảnhtương tự ở trẻ nhũ nhi, đặc biệt dưới 3 tháng tuổi, hay trẻ suy giảm miễn dịch,

suy dinh dưỡng Yếu tố nguy cơ của nhiễm trùng huyết Yersinia bao gồm thiếu máu tán huyết, tổn thương nội mạch cho Salmonella không thương hàn, quá tải sắt, xơ gan và điều trị thải sắt Nhiễm trùng huyết Shigella rất hiếm và

thường gặp nhất ở trẻ suy dinh dưỡng và suy giảm miễn dịch

Các dấu hiệu ngoài đường tiêu hóa cũng có thể hiện diện do nhiễm trùnglan xung quanh hoặc toàn thân Nhiễm trùng khu trú lân cận đường ruột cóthể là viêm hạch mạc treo, viêm ruột thừa, hoặc hiếm hơn là viêm túi mật,huyết khối tĩnh mạch mạc treo, viêm tụy cấp, áp xe gan hay lách Nhiễm trùngtoàn thân có thể gây viêm phổi, viêm tủy xương, viêm màng não (3 bệnh cảnh

thường gặp trong nhiễm Salmonella không thương hàn), áp xe, viêm mô tế bào, viêm khớp nhiễm trùng, và viêm nội tâm mạc Shigella có thể gây nhiễm

trùng viêm âm đạo và nhiễm trùng đường tiết niệu

Nhiễm Shigella, Salmonella không thương hàn và Campylobacter có thể

lây truyền dọc, gây ra nhiễm trùng chu sinh dẫn đến một loạt các bệnh từ tiêu

chảy hoặc tụ máu đến nhiễm trùng sơ sinh tối cấp Campylobacter fetus, đặc

biệt có độc lực cao ở phụ nữ mang thai có thể dẫn đến viêm màng não, sảythai, nhiễm trùng sơ sinh và viêm màng não

Đau bụng từng cơn và tiêu chảy không đàm máu là những triệu chứng đầutiên của nhiễm STEC, đôi khi kèm nôn ói Trong vài ngày, tiêu chảy bắt đầu

có máu và đau bụng ngày càng nặng hơn Tiêu phân có máu kéo dài từ 1 đến

22 ngày (trung bình 4 ngày) Ngược với bệnh lỵ, viêm đại tràng xuất huyếtSTEC gây tiêu chảy lượng nhiều và hiếm khi sốt cao ETEC gây tiêu chảyxuất tiết trên trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ ở các nước đang phát triển và là tác nhângây bệnh chính của khách du lịch EPEC vẫn là một nguyên nhân hàng đầucủa tiêu chảy kéo dài liên quan đến suy dinh dưỡng ở trẻ nhũ nhi các nước

đang phát triển E coli xâm lấn đường ruột (EIEC) có đặc tính di truyền, sinh hóa và lâm sàng gần giống với Shigella, gây ra những đợt ngộ độc thực phẩm

ở các nước công nghiệp EAEC liên quan đến tiêu chảy kéo dài ở người suygiảm miễn dịch và đợt tiêu chảy lẻ tẻ ở trẻ nhũ nhi thuộc các quốc gia có mức

độ phát triển kinh tế khác nhau

Độc tố C difficile có liên quan đến một số hội chứng lâm sàng Phổ biến

nhất là tiêu chảy nhẹ đến trung bình, sốt nhẹ và đau bụng nhẹ Thỉnh thoảng,bệnh sẽ tiến triển toàn thân như viêm đại tràng giả mạc đặc trưng bởi tiêuchảy, đau bụng từng cơn và sốt Niêm mạc đại tràng có những mảng giả mạcvàng dày 2-5 mm Tử vong liên quan đến phình đại tràng nhiễm độc, nhiễmđộc toàn thân và suy đa cơ quan, có thể liên quan đến sự hấp thụ độc tố toàn

thân Ói có liên quan đến độc tố của Staphylococcus aureus (S aureus) và

Bacillus cereus (B cereus), trong khi tiêu chảy là biểu hiện chính của độc tố

ruột của Clostridium perfringens (C perfringens) và B cereus.

1.6 Biến chứng

Các biến chứng chính của VDDRC do vi khuẩn có thể tại chỗ hoặc toànthân Biến chứng thông thường bao gồm mất nước, rối loạn điện giải, rối loạnthăng bằng toan kiềm Các biến chứng nặng hơn bao gồm phình đại tràng

nhiễm độc, thủng ruột, sa trực tràng, sốc nhiễm trùng và nặng nhất có thể tửvong.

Một biến chứng nguy hiểm trong VDDRC do vi khuẩn là hội chứng tánhuyết urê huyết (HCTHUH) HCTHUH xảy ra thường xuyên hơn khi dùngkháng sinh như trimethoprim-sulfamethoxazole, beta-lactam, metronidazole

và azithromycin Nguy cơ do kháng sinh đối với tỉ lệ mắc HCTHUH là 25%,tương ứng với một trường hợp HCTHUH cho mỗi bốn trẻ em được điều trịbằng kháng sinh [62] Đây là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận ở trẻ em,xảy ra 5-10% bệnh nhi VDDRC do STEC Suy thận thường biểu hiện 2-14ngày sau khi bắt đầu tiêu chảy HCTHUH ít khi xảy ra khi tiêu chảy trong 2hoặc 3 ngày và không có bằng chứng tán huyết Các yếu tố nguy cơ bao gồmtuổi từ 6 tháng đến 4 tuổi, tiêu phân có máu, sốt, tăng bạch cầu, và điều trịbằng kháng sinh và thuốc giảm nhu động [70]

Viêm ruột thừa thứ phát, viêm hạch mạc treo thường là biến chứng của

Yersinia, và đôi khi là của Campylobacter, thường gặp ở trẻ lớn và thanh

thiếu niên Lâm sàng thường biểu hiện sốt và đau bụng khu trú ở góc phần tưdưới bên phải, có hoặc không kèm tiêu chảy, và có thể bị nhầm lẫn với viêmruột thừa CT scan bụng hoặc siêu âm bụng có thể giúp chẩn đoán

Tùy từng tác nhân, bệnh cảnh VDDRC có thể có những biến chứng riêng

Nhiễm Aeromonas caviae có thể gây lồng ruột, HCTHUH Nhiễm Bacillus

spp có thể gây suy gan tối cấp hay hủy cơ dù hiếm gặp Nhiễm

Campylobacter có thể gây nhiễm trùng huyết, viêm màng não, viêm túi mật,

nhiễm trùng tiểu, viêm tụy và hội chứng Reiter Nhiễm C difficile có thể gây tiêu chảy kéo dài, bệnh phình đại tràng nhiễm độc và liệt ruột Nhiễm C

perfringens serotype C có thể gây viêm ruột hoại tử, Nhiễm EHEC có thể gây

viêm đại tràng xuất huyết Nhiễm EHEC 0157:H7 có thể gây HCTHUH

Nhiễm Listeria có thể gây nhiễm trùng huyết và viêm màng não Nhiễm

Salmonella có thể gây sốt thương hàn, viêm màng não, viêm tủy xương, viêm

cơ tim và hội chứng Reiter Nhiễm Shigella có thể gây co giật, thủng ruột, HCTHUH và hội chứng Reiter Nhiễm Yersinia enterocolitica (Y.

enterocolitica) có thể gây viêm ruột thừa, thủng ruột, lồng ruột, viêm phúc

mạc, phình đại tràng nhiễm độc, viêm túi mật, nhiễm trùng huyết và hộichứng Reiter [34]

Ngoài ra, về lâu dài, tiêu chảy tái phát nhiều lần hoặc tiêu chảy kéo dài cónguy cơ gây chậm tăng trưởng và suy dinh dưỡng với các biến chứng thứ phátnhư nhiễm trùng và thiếu vi chất dinh dưỡng (sắt, kẽm, vitamin A) [70]

1.7 Xét nghiệm chẩn đoán vi khuẩn gây bệnh

1.7.1 Soi phân

Mẫu phân có thể được soi, quan sát chất nhầy, máu, bạch cầu trung tínhhoặc lactoferrin phân Quan sát đại thể tiêu chảy phân nước và không có chấtnhầy hoặc máu thường là do độc tố ruột, hoặc do nhiễm trùng ngoài đườngtiêu hóa Màu sắc của phân thường ít có ý nghĩa ngoại trừ tính chất phân như

nước vo gạo (V cholera) hay phân có máu Khi tiêu phân có nhầy máu

thường do vi khuẩn có thể sản xuất cytotoxin như STEC, vi khuẩn có khảnăng xâm nhập gây viêm niêm mạc như EIEC Trường hợp này, máu thườngtrộn lẫn vào phân Phân đặc biệt có mùi rất hôi phù hợp với nhiễm

Salmonella Tiêu chảy phân ít có mùi gợi ý độc tố ruột, chẳng hạn như độc tố

tả hoặc ETEC

Mẫu phân có thể được quan sát vi thể Bạch cầu trung tính trong phânxuất hiện khi vi khuẩn gây bệnh xâm lấn niêm mạc đại tràng và từ đó gợi ýtình trạng viêm đại tràng Kết quả soi phân có bạch cầu dương tính khi quansát thấy > 50–100 bạch cầu trên mỗi quang trường, khi đó, bệnh nhân có thể

nhiễm tác nhân xâm lấn hoặc sản xuất độc tố tế bào, chẳng hạn như Shigella spp., Salmonella spp., Campylobacter spp., EIEC, STEC, C difficile, hoặc Y.

enterocolitica E coli gây tiêu chảy có liên quan đến phản ứng viêm nhẹ trong

trường hợp nhiễm trùng có triệu chứng ở trẻ em Tiêu chảy thứ phát do siêu

vi, vi khuẩn sinh enterotoxin, hoặc ký sinh trùng thường không có bạch cầutrong phân Nếu xét nghiệm bạch cầu trong phân dương tính là bằng chứngcủa tình trạng viêm ruột

Ngoài ra, Lactoferrin trong phân và calprotectin trong phân là những chấtđánh dấu mới có thể thực hiện được cho thấy liên quan đến viêm ruột.Lactoferrin trong phân có độ nhạy cao hơn đối với tiêu chảy do viêm hơn làbạch cầu trong phân hoặc xét nghiệm máu ẩn trong phân Lactoferrin trongphân có thể dương tính giả ở trẻ sơ sinh bú mẹ Calprotectin trong phân cũng

có thể được sử dụng để sàng lọc tiêu chảy do vi khuẩn và để phân biệt giữacác tác nhân gây bệnh do vi khuẩn và siêu vi ở trẻ viêm dạ dày ruột và ở trẻbệnh ruột viêm [38], [70]

Đối với nuôi cấy vi khuẩn thông thường, mẫu phân tươi được cho vào môi

trường nuôi cấy để phát hiện Salmonella, Shigella và C jejuni Khi nghi ngờ VDDRC do Y enterocolitica, C difficile, Vibrio hoặc STEC, sẽ tiến hành nuôi cấy bổ sung Để phát hiện Y enterocolitica, các mẫu phân cần được ủ

trên môi trường cefsulodin-irgasan-novobiocin (CIN) để nuôi cấy ở nhiệt độphòng; mẫu phân được cấy trên môi trường thiosulfate citrate bile salt sucrose

(TCBS) cho Vibrio và trên môi trường sorbitol-MacConkey cho STEC Vi

khuẩn gây tiêu chảy cấp thông qua các độc tố bao gồm ETEC, STEC,

Clostridium botulinum, C difficile, B cereus và S aureus STEC và C.

difficile cũng có thể được xét nghiệm miễn dịch hoặc bộ dụng cụ sinh học

phân tử [2], [67], [70] Trong trường hợp phết trực tràng, bệnh phẩm cần đượcvận chuyển trong môi trường vận chuyển Stuart cải tiến Tất cả các mẫu nênđược chuyển đến phòng thí nghiệm trong vòng hai giờ để tránh giảm pH

phân, làm ngăn chặn sự phát triển của một số vi khuẩn như Shigella [2], [67].

1.7.3 Cấy máu

Cấy máu có thể thực hiện khi nghi ngờ VDDRC do vi khuẩn, đặc biệt trên

bệnh nhân có bệnh cảnh nhiễm trùng huyết, thương hàn Salmonella không thương hàn, Campylobacter, Shigella, Listeria, Vibrio không tả và Yersinia có

thể gây nhiễm trùng xâm lấn và nhiễm trùng huyết trên bệnh nhân suy giảmmiễn dịch Do đó, cấy máu có thể được sử dụng để xác định tác nhân gâybệnh và kháng sinh đồ trong những trường hợp này [67], [70], [88]

1.7.4 Miễn dịch men

Xét nghiệm miễn dịch enzyme độc tố Shiga có thể phát hiện E coli O157:

H7 cũng như non-O157: H7 STEC nhưng chỉ được khoảng 10 đến 15% Do

đó, miễn dịch enzyme độc tố Shiga có thể được sử dụng phối hợp, nhưngkhông thay thế được phương pháp nuôi cấy thông thường Các xét nghiệmmới hơn có thể phân biệt giữa độc tố Shiga 1 và 2 [62]

1.7.5 Sinh học phân tử

Hiện nay, một số xét nghiệm multiplex acid nucleic đã bắt đầu được thựchiện rộng rãi, có thể phát hiện rất nhiều tác nhân gây bệnh đường ruột Ưuđiểm của các xét nghiệm này là phát hiện nhanh, chính xác, và phổ vi sinh vậtrộng, rất hữu ích trong việc phát hiện tác nhân gây bệnh khó mọc qua nuôicấy phân thông thường như EPEC, EAEC, non-57 STEC Nhìn chung, xétnghiệm multiplex có tỉ lệ phát hiện tác nhân gây bệnh (44%), gấp đôi so vớiphương pháp nuôi cấy thông thường (17,8%) [79]

Tuy nhiên, chi phí xét nghiệm còn cao, và quan trọng là việc xác định vaitrò nhân quả thực sự của nhiều vi sinh vật trong mẫu phân của bệnh nhâncũng như không phân lập được vi khuẩn để thực hiện kháng sinh đồ [67],[70] Bởi vì các xét nghiệm phân tử xác định sự hiện diện của DNA từ vi sinhvật, chúng không thể phân biệt giữa vi khuẩn sống và chết Do đó, kết quả xétnghiệm có thể dương tính khi có tác nhân gây bệnh hoặc chỉ là hệ vi sinhđường ruột bình thường Vì những lý do này, cần thận trọng khi diễn giải cáckết quả trên thực tế lâm sàng [67].

Bảng 1.2 Xét nghiệm chẩn đoán tác nhân vi khuẩn gây VDDRC

Shigella Cấy phân thông thường, Bạch cầu trong phân, PCR

phân

Salmonella Cấy phân thông thường, Cấy máu và tủy xương; loại

huyết thanh hoặc PCR phân

Campylobacter Cấy phân với môi trường đặc biệt, ủ ở 42°C, có vi

nấm; Nhuộm Gram; Miễn dịch men (EIA)

(sorbitol-MacConkey) và tìm độc tố Shiga(ELISA và EIA); hoặc PCR

E coli gây tiêu

khác

Cấy phân thông thường để phân lập ban đầu các khuẩn

lạc E coli, sau đó là một xét nghiệm đặc hiệu; PCR

thông thường hoặc PCR thời gian thực; Xét nghiệm độbám dính tế bào HEp-2; phát hiện độc tố bằng EIA

Vibrio cholerae Cấy phân trong môi trường chứa muối, với nghiên cứu

các chủng phân lập cho kiểu huyết thanh O1

Yersinia

enterocolitica

Cấy phân trong môi trường chọn lọc

Điều trị VDDRC ở trẻ em cốt lõi vẫn là bù dịch điện giải có áp lực thẩmthấu thấp càng sớm càng tốt Điều trị hỗ trợ hay triệu chứng bao gồm

probiotics như chủng Lactobacillus rhamnosus GG hoặc Saccharomyces

boulardii, hoặc các thuốc chống tiêu chảy như diosmectite hoặc racecadotril.

Điều trị tích cực làm giảm triệu chứng và thời gian bệnh và không liên quanvới nguyên nhân gây bệnh Tuy nhiên, quan niệm về điều trị tích cực VDDRC

ở trẻ em đang dần dần được ủng hộ và khuyến cáo hiện nay cho phép sử dụngprobiotics và thuốc chống tiêu chảy tại một số nơi trên thế giới, kể cả khu vựcchâu Á-Thái Bình Dương Theo các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị VDDRChiện nay, ngay cả ở Việt Nam, kháng sinh không được khuyến cáo sử dụngrộng rãi ở trẻ bị VDDRC, trừ khi có dấu hiệu gợi ý nhiễm trùng rõ [3], [35],[56], [67]

1.8.1 Bù nước điện giải

Mục tiêu chính của điều trị VDDRC do vi khuẩn là ngăn ngừa nguy cơ tửvong do các biến chứng như mất nước, toan chuyển hóa, rối loạn điện giải vànhiễm trùng huyết Bù nước điện giải đầy đủ bằng cách sử dụng dung dịch bùnước qua đường uống, ống thông dạ dày hoặc đường truyền tĩnh mạch

Bù dịch điện giải bao gồm hai giai đoạn: ổn định huyết động học (liệupháp thay thế) và bù dịch duy trì Mục tiêu của liệu pháp thay thế là bổ sung

lượng nước và điện giải đã mất Giai đoạn này được tiếp tục cho đến khihuyết động học ổn định, biểu hiện bởi các dấu hiệu sinh tồn trở về bìnhthường và mất các dấu hiệu mất nước Bù dịch duy trì đảm bảo cung cấp đủlượng dịch đang tiếp tục mất và nhu cầu cơ thể [50], [112] Theo Tổ chức Y tếThế giới (WHO), có ba phác đồ bù dịch điện giải khác nhau tùy độ mất nước:phác đồ A, B và C [112].

Phác đồ A nhằm ngăn ngừa mất nước và suy dinh dưỡng, bao gồm cho trẻuống nhiều nước hơn bình thường Có thể cho trẻ bổ sung các dung dịch chứamuối và glucose thích hợp như dung dịch bù nước đường uống (ORS), thứcuống có muối và súp rau hoặc thịt gà [112]

Phác đồ B sử dụng khi trẻ có mất nước (nhẹ đến trung bình), dựa vào liệupháp bù nước bằng miệng (ORT) Có 3 tổng quan hệ thống đã kết luận rằngkhông có sự khác biệt đáng kể về thất bại điều trị, rối loạn natri máu, tổnglượng dịch và tăng cân giữa ORT và bù nước tĩnh mạch trong mất nước nhẹ.Hơn nữa, ORT (kể cả bù dịch bằng ống thông dạ dày) giảm được 1,2 ngàynằm viện so với điều trị bằng truyền tĩnh mạch ORT không chỉ an toàn hơn,điều trị nhanh hơn, mà còn rẻ hơn so với liệu pháp truyền tĩnh mạch Do đó,ORT phải luôn là liệu pháp đầu tiên trong điều trị bù dịch đối với VDDRC.Phác đồ C sử dụng cho những trường hợp mất nước nặng, sốc hoặc khi cóchống chỉ định với ORT (ói kéo dài, liệt ruột, chướng bụng dữ dội, rối loạn trigiác hoặc mất nước nặng hơn dù đã điều trị bằng ORT) Phác đồ này đòi hỏiphải bù bằng tĩnh mạch nhanh (6 giờ đối với trẻ nhũ nhi và 3 giờ đối với trẻlớn Mặc dù WHO và Viện hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ khuyến cáo dùngLactate Ringer, các hướng dẫn khác khuyên dùng Natri chlorua 0,9% [112].Hầu hết các hướng dẫn lâm sàng khác cũng khuyến cáo sử dụng dungdịch bù nước đường uống (ORS) có độ thẩm thấu thấp ORS [Natri <75mmol/L] trong cả hai giai đoạn mặc dù một số dung dịch có Natri thấp hơn

được sử dụng vẫn điều trị thành công Do đó, thành phần tối ưu của ORS vẫncòn tranh cãi Hiện nay, ORS được sử dụng rộng rãi nhất theo công thức củaWHO bao gồm 75 mEq natri, 64 mEq clorua, 20 mEq kali và 75 mmolglucose trong 1 lít nước, với tổng độ thẩm thấu là 245 mOsm/L vì hiệu quảcao, chi phí thấp, tính ổn định và vị ngon [28] Thức uống có gas, nước ép tráicây, và trà không phù hợp cho việc bù nước hoặc điều trị duy trì vì có nồng

độ glucose cao, độ thẩm thấu cao và nồng độ natri thấp [56], [70], [112].Mất nước trong VDDRC có thể là đẳng trương, nhược trương hay ưutrương Ưu điểm của ORS là việc điều chỉnh rối loạn natri máu xảy ra tươngđối chậm, làm giảm nguy cơ biến chứng thần kinh do sự thay đổi nhanhchóng trong nồng độ thẩm thấu có thể xảy ra khi truyền dịch tĩnh mạch [50]

1.8.2 Kháng sinh

Quyết định sử dụng kháng sinh và lựa chọn kháng sinh nào là một tháchthức trong điều trị VDDRC do vi khuẩn Các tác nhân gây bệnh có thể rất đadạng tùy theo tuổi, địa chỉ nơi ở, mùa, chủng ngừa vaccine và triệu chứng lâmsàng Ngoài ra, nhiễm trùng đa tác nhân ngày càng trở nên phổ biến dẫn đếnviệc điều trị phức tạp Đề kháng kháng sinh cũng nên được cập nhật khi xemxét lựa chọn kháng sinh để làm giảm thất bại điều trị Lựa chọn kháng sinhdựa trên hai nguyên tắc chính: cơ hội có được kết quả vi sinh, bao gồm môhình kháng thuốc, và mức độ nghiêm trọng của bệnh cảnh lâm sàng [35],[67]

Mặc dù kháng sinh fluoroquinolone, bao gồm cả ciprofloxacin vàlevofloxacin, đã được khuyến cáo cho điều trị đầu tay, tỉ lệ kháng các khángsinh này đã tăng lên gần đây Ngoài ra, kháng sinh fluoroquinolone có thể cótác dụng phụ nghiêm trọng như viêm dây chằng, đứt dây chằng, bệnh thầnkinh ngoại biên và hệ thống thần kinh trung ương, và do đó cần thận trọng Ởmột số quốc gia, macrolide (azithromycin) được khuyến cáo do

Campylobacter tăng đề kháng với fluoroquinolone Ở châu Âu năm 2012,

nhiễm trùng Campylobacter thường gặp gấp ba lần so với nhiễm Salmonella không thương hàn và tình trạng kháng ciprofloxacin của Campylobacter được

báo cáo là cao tới 44% ở một số quốc gia châu Âu [49] Kháng

fluoroquinolone của Campylobacter cũng được báo cáo là cao ở Mexico

(56%) và Thái Lan (> 92%) [67] Vì vậy, macrolide bao gồm azithromycin

được xem xét để điều trị theo kinh nghiệm Campylobacter ở những vùng

thường gặp và đề kháng cao với fluoroquinolone

Ở các nước đang phát triển, với tiếp cận điều trị phù hợp trong điều kiệnxét nghiệm hạn chế, kháng sinh trong VDDRC do vi khuẩn được chỉ định dựatheo bệnh cảnh lâm sàng hoặc cơ địa bệnh nhân Xét nghiệm vi sinh thườngkhông được chỉ định rộng rãi trong VDDRC, trừ khi lâm sàng nghi ngờ nhiễmtrùng Hầu hết các hướng dẫn khuyên không nên dùng kháng sinh trừ khi nghingờ nhiễm trùng Trong trường hợp không có nhiễm trùng huyết, hoặc ức chếmiễn dịch, kháng sinh nên được sử dụng phù hợp với kết quả nuôi cấy hoặcđặc điểm nhiễm trùng riêng của từng địa phương Do đó, tác nhân gây bệnh sẽảnh hưởng quyết định liệu pháp kháng sinh Đã có những bằng chứng mạnh

về việc điều trị kháng sinh trong trường hợp VDDRC do V cholerae; bằng chứng ít mạnh hơn trong trường hợp nhiễm Shigella và tiêu chảy kéo dài Trường hợp nhiễm E coli tiết độc tố Shiga không được khuyến cáo sử dụng kháng sinh vì nguy cơ HCTHUH Đối với C difficile có bệnh cảnh VDDRC ở trẻ khỏe mạnh cũng không được khuyến cáo điều trị Đối với Salmonella

không thương hàn, điều trị kháng sinh chỉ được khuyến cáo ở trẻ từ 3 đến 6tháng vì nguy cơ nhiễm trùng huyết

Trẻ bị suy giảm miễn dịch nặng nên được xét nghiệm tác nhân gây bệnh.Tuy nhiên, ngay cả khi kết quả âm tính, trẻ vẫn nên được xem xét điều trịkháng sinh theo kinh nghiệm Suy dinh dưỡng cấp nặng cũng được chỉ định

điều trị kháng sinh Lựa chọn kháng sinh và thời gian điều trị vẫn chưa đượcchuẩn hóa Tuy nhiên, dựa trên nguyên nhân và yếu tố nguy cơ, các chỉ định

và lựa chọn kháng sinh trong điều trị chống nhiễm trùng được liệt kê trongBảng 1.3

Bảng 1.3 Chỉ định sử dụng kháng sinh dựa vào bệnh cảnh lâm sàng [35]

Bệnh cảnh Tác nhân gây bệnh Kháng sinh đề nghị

Campylobacter

Azithromycin,ciprofloxacinSốt, phản ứng viêm

đường ruột (SIBO)

Enterobacteria gram âm Metronidazole,

rifaximin,co-trimoxazoleTiêu chảy liên quan

kháng sinh

Clostridium difficile, tác

nhân khác

Metronidazole,vancomycin

EPEC, enteropathogenic Escherichia coli; ETEC, enterotoxigenic Escherichia

coli; SIBO, small intestinal bacterial overgrowth.

Bảng 1.4 Các yếu tố nguy cơ chỉ định kháng sinh ở trẻ bệnh VDDRC [35]

Yếu tố nguy cơ Chứng cứ

Yếu tố nguy cơ liên quan ký chủ

Tuổi < 3 hoặc 6 tháng Bằng chứng kém nhưng chỉ định mạnh ở trẻ sơ

sinhBệnh cảnh lâm sàng

nặng

Bằng chứng kém nhưng chỉ định mạnh

Bệnh mạn tính

Suy giảm miễn dịch

Bằng chứng mạnh đối với trẻ Bệnh ruột viêm hayHIV*

Bệnh ung thư đang điều trị ức chế miễn dịch

Yếu tố nguy cơ liên quan đến điều kiện môi trường

Trung tâm chăm sóc

ban ngày, bệnh viện,

Bảng 1.5 Chỉ định kháng sinh dựa vào tác nhân gây bệnh [35], [67]

Vi khuẩn Kháng sinh

ban đầu

Kháng sinh thay thế Hiệu quả

C jejuni Azithromycin Ciprofloxacin,

vancomycin

Đã được chứng minh nếubắt đầu trong 3 ngày kể từngày triệu chứng khởi phát

C difficile Metronidazole Vancomycin Đã được chứng minh trong

ceftriaxone

Trimethoprimsulfamethoxazole

Đã được chứng minh ở trẻ

có hội chứng nhiễm độc;dưới 3 tháng tuổi; trẻ cónguy cơ; và nhiễm trùngkhu trú hay toàn thân

Salmonella

typhi

Cephalosporinsthế hệ thứ 3

Chloramphenicol

Đã được chứng minh

Shigella Azithromycin,

ceftriaxone

Cefixime,ciprofloxacin

Đã được chứng minh

Yersinia Trimethoprim

sulfamethoxazole

bệnh nặng hoặc nhiễmtrùng huyết

Trimethoprimsulfamethoxazole

Cân nhắc trong một sốtrường hợp

Bổ sung kẽm

Bổ sung kẽm ở trẻ em bị tiêu chảy ở các nước đang phát triển dẫn đếngiảm thời gian và độ nặng của tiêu chảy và có khả năng phòng ngừa tái phát.Điều trị bằng kẽm có thể giảm đáng kể tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhânxuống 46% và tỉ lệ nhập viện 23% Ngoài việc cải thiện tỉ lệ phục hồi tiêuchảy, sử dụng kẽm ở cộng đồng sẽ làm tăng sử dụng ORS và giảm sử dụngkháng sinh không phù hợp Tất cả trẻ em trên 6 tháng tuổi với tiêu chảy cấp ởnhững khu vực có nguy cơ nên dùng kẽm uống trong 10-14 ngày trong và saukhi tiêu chảy [52], [72]

difficile Lactobacillus rhamnosus GG hoặc một chế phẩm sinh học kết hợp

chứa L rhamnosus R0011 và L helveticus R0052 cho thấy hiệu quả rất thay

đổi; và chủ yếu trong trường hợp tiêu chảy do rotavirus ở trẻ em Do đó, cácbằng chứng mạnh về hiệu quả của các chủng này trong VDDRC do vi khuẩnvẫn chưa được xác định [55], [77], [98], [99], [100]

Điều trị khác

Thuốc chống ói và thuốc chống tiêu chảy không nên sử dụng thường quycho trẻ VDDRC Ondansetron (dạng uống) làm giảm ói và giúp cho việc bùnước bằng đường uống hiệu quả hơn, giảm được nhu cầu truyền dịch tĩnhmạch và nhập viện

Thuốc giảm nhu động ruột (loperamid) chống chỉ định ở trẻ em bị hộichứng lỵ và hoàn toàn không có vai trò trong việc kiểm soát tiêu chảy cấp ởtrẻ em vì có thể gây nhiễm trùng kéo dài, liệt ruột và tử vong ở trẻ em Tương

tự, thuốc chống ói như chlorpromazine, prochlorperazine, promethazine, vàmetoclopramide có rất ít hiệu quả và có liên quan đến các tác dụng phụ tiềm

ẩn nghiêm trọng (lừ đừ, loạn trương lực cơ, sốt cao ác tính) [50], [70]

Các khuyến cáo liên quan đến các thuốc chống tiêu chảy khác vẫn đanggây tranh cãi Racecadotril được khuyến cáo là một điều trị tích cực hữu íchcho tiêu chảy trong một số hướng dẫn lâm sàng [43], [56], [70] Tương tự,smectite cũng còn đang được tranh luận về hiệu quả đặc biệt trong VDDRC

do vi khuẩn Cho đến nay, không có điều trị hỗ trợ nào có bằng chứng lợi íchtuyệt đối và một số có khả năng gây hại [23], [70]

1.8.4 Dinh dƣỡng hợp lý

Dinh dưỡng đóng vai trò quan trọng trong quá trình điều trị VDDRC ở trẻ

em Các khuyến cáo hiện nay là tiếp tục cho trẻ ăn chế độ ăn bình thườngcàng sớm càng tốt ngay khi trẻ có thể dung nạp bằng đường miệng và khôngdùng sữa không lactose thường quy [56], [70], [97], [112] Chế độ dinh dưỡng

cũng bị ảnh hưởng đáng kể tùy thói quen, lối sống, tập quán địa phương Chế

độ ăn không lactose đối với bệnh nhi nội trú và nhóm tiêu chảy kéo dài có thểgiảm được thời gian tiêu chảy và tỉ lệ thất bại điều trị [31] Một thử nghiệmlâm sàng sử dụng sữa không lactose cho trẻ suy dinh dưỡng cho thấy không

có hiệu quả đến tiêu chảy [75]

1.9 Tình hình đề kháng kháng sinh

Có rất nhiều nghiên cứu báo cáo tình trạng đề kháng kháng sinh ở vikhuẩn gây bệnh và không gây bệnh, cũng như tỉ lệ thất bại điều trị ngày càngtăng cho thấy các tác nhân gây bệnh đã giảm tính nhạy cảm với các khángsinh thường dùng theo kinh nghiệm

1.9.1 E coli

Dữ liệu gần đây từ Gabon, Kenya, Nigeria, Senegal và Tanzania cho thấy

các chủng E coli gây bệnh như E coli gây bệnh đường ruột (EPEC), E coli

sinh độc tố ruột (ETEC) đề kháng kháng sinh ngày càng cao Các đợt dịch do

E coli gây bệnh đường ruột kháng thuốc đã được báo cáo từ một số quốc gia

châu Phi, bao gồm Kenya và Tanzania

Kháng ciprofloxacin dao động trong khoảng từ 1-63% Tỉ lệ cao nhấtđược ghi nhận tại một số thành thị của Châu Á và Nam Mỹ Ở Peru vàPhilippines, tỉ lệ kháng gentamicin là trên 20% Kháng cefazolin là cao nhất ởcác đô thị Philippines (25%) Tỉ lệ kháng ampicillin, oxytetracycline vàtrimethoprim cao hơn ở khu vực thành thị so với ngoại thành của Châu Á,Châu Phi và Nam Mỹ [68]

Tỉ lệ các chủng E coli đã kháng với ít nhất một loại kháng sinh đáng báo

động (73,7%) Nhìn chung, các kháng sinh hàng đầu như ampicillin,tetracycline có tỉ lệ đề kháng 46,4-68,6% và sulfamethoxazole-trimethoprim

là 42,9% Ngoài ra, 39,5% các chủng phân lập được đa kháng thuốc với

22,4% chủng sản xuất ß-lactamase phổ rộng (ESBL) ESBL là các enzym cókhả năng làm hoặc mất hiệu quả các thuốc bằng cách phân hủy các khángsinh được sử dụng Các kháng sinh có thể điều trị được vi khuẩn sản xuấtESBL rất hạn chế, chủ yếu là nhóm kháng sinh carbapenem [37].

Hơn 50% các chủng E coli độc tố ruột (ETEC) được phát hiện là đa

kháng thuốc (kháng hơn 3 nhóm kháng sinh) Hơn 50% các chủng đã khángvới lựa chọn điều trị hiện tại như ciprofloxacin, ofloxacin, cefotaxime,ceftriaxone và 2,4% kháng với imipenem [44], [80] Tuy nhiên, tất cả cácchủng phân lập đều còn nhạy cao với carbapenem, fosfomycin, amikacin vàcolistin Tỉ lệ kháng với 18 loại kháng sinh giữa EPEC và EAEC không khácbiệt đáng kể Phân tích di truyền cho thấy 88,23% chủng sản xuất ESBL làđoạn mã hóa bla CTX-M-G1 (bla CTX-M-15, bla CTX-M-3) [36], [44], [47],[80]

Hình 1.1 Số ca ước tính nhiễm Enterobacteriaeae sinh ESBL ở bệnh nhân nộitrú [37]

1.9.2 Campylobacter

Các kháng sinh có thể điều trị nhiễm Campylobacter bao gồm macrolide

(erythromycin, azithromycin, clarithromycin) hoặc quinolon (ciprofloxacin),mặc dù tỉ lệ đề kháng với ciprofloxacin đang tăng lên Giải pháp kháng sinhthay thế bao gồm tetracycline (tetracycline, doxycycline), aminoglycoside(gentamicin, tobramycin, amikacin), amoxicillin phối hợp với acid clavulanic

hoặc chloramphenicol [59] Tỉ lệ Campylobacter giảm tính nhạy cảm đối với

ciprofloxacin đã tăng gần gấp đôi trong 20 năm, làm hạn chế khả năng điều trịcho bệnh nhân [37]

Tỉ lệ kháng macrolide của Campylobacter thay đổi tùy quốc gia trên thế giới Ở Nepal, tỉ lệ đề kháng của Campylobacter với các loại kháng sinh khác

nhau như ampicillin (93,6%), cephalexin (88,4%), erythromycin (73,8%), axitnalidixic (72,1%) và cotrimoxazole (59,9%) Tỉ lệ kháng vớiampicillin/sulbactam, norfloxacin, azithromycin và tetracycline lần lượt là

35,1, 40,1, 46,5 và 47,1% Chủng Campylobacter kháng với gentamicin

(11,6%), chloramphenicol (15,7%) và ciprofloxacin (35,1%) [33], [60] ỞTurkey, tỉ lệ kháng với ciprofloxacin, tetracycline và erythromycin lần lượt là

74,3%, 25%, và 5,9% [66] Tại Trung Quốc, các chủng C jejuni ngoài cộng

đồng kháng rất cao với ciprofloxacin (96,4%), tetracycline (83,4%) và axit

nalidixic (81,7%) Tỉ lệ đề kháng cao hơn ở chủng Campylobacter coli Một

số chủng đã kháng với nhiều loại thuốc [106] Do đó, xác định độ nhạy cảmkháng sinh nên được thực hiện trên các chủng phân lập từ bệnh nhân thất bại

điều trị [28] Gần đây, tỉ lệ Campylobacter kháng fluoroquinolone đang ngày càng tăng Campylobacter kháng fluoroquinolone đặc biệt phổ biến ở Đông

Nam Á, nơi tỉ lệ kháng thuốc được báo cáo là vượt quá 80% Tỉ lệ khángthuốc trên 50% đã được báo cáo ở Tây Ban Nha, Hungary và một số quốc gianguồn lực hạn chế [28]

Hình 1.2 Tỉ lệ Campylobacter giảm nhạy cảm với ciprofloxacin [37].

1.9.3 Salmonella

Điều trị nhiễm khuẩn Salmonella nặng thường được chỉ định các khángsinh như ciprofloxacin, azithromycin và ceftriaxone Các chủng đa khángthuốc là những chủng kháng cả ampicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole vàchloramphenicol đang phổ biến trên toàn thế giới Tỉ lệ lưu hành các chủng đakháng thuốc khác nhau, ở khắp Châu Phi, Trung Đông và Trung Á, từ 10 đến80%, tùy thuộc vào quốc gia [89]

Kháng kháng sinh là một vấn đề toàn cầu đối với Salmonella không thương

hàn Có sự khác biệt đáng kể giữa các vùng địa lý khác nhau về kiểu kháng

thuốc trên toàn thế giới Có khoảng 4,7% các chủng Salmonella không thương

hàn ở Hoa Kỳ đã kháng axit nalidixic và 0,4% kháng với ciprofloxacin Ởchâu Âu, 14% các chủng kháng axit nalidixic và 3,6% kháng ciprofloxacin ỞĐông Á, nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với fluoroquinolone cao hơn vàkháng với các plasmid liên hợp (có thể chuyển sang các vi khuẩn gram âm

khác) dường như đang xuất hiện Khoảng 2,7% các chủng Salmonella không

thương hàn ở Hoa Kỳ kháng với ceftriaxone Tỉ lệ kháng thuốc thay đổi theo

nguồn lây và kiểu huyết thanh Ở châu Âu, 1,4% các chủng được báo cáo cókhả năng kháng cefotaxime Khoảng 4% các chủng phân lập ở Hoa Kỳ khángtrên 5 kháng sinh Tuy nhiên, khả năng kháng cả quinolone và cephalosporinthế hệ thứ ba là rất hiếm (kháng 0,6% hoặc trung gian với ciprofloxacin vàkháng ceftriaxone ở Hoa Kỳ; kháng 0,2% với ciprofloxacin và cefotaxime ởchâu Âu) [61].

Ở các nước châu Á, tỉ lệ kháng của Salmonella không thương hàn cao hơn.

Tại Ấn Độ, có 52% vi khuẩn kháng với một hoặc hai nhóm thuốc Đa khángthuốc (kháng trên ba nhóm thuốc) đã được quan sát thấy ở 25% các chủngphân lập Tỉ lệ kháng chung lần lượt là 77%, 58% và 33% được ghi nhận choaxit nalidixic, amoxicillin và cotrimoxazole Trong số các quinolone khác,35% các chủng đã kháng norfloxacin và 23,5% đã kháng với ciprofloxacin.Phần lớn các chủng còn nhạy với chloramphenicol (84%), furazolidine (77%)

và amikacin (70%) [102]

Hình 1.3 Tỉ lệ Salmonella không thương hàn đề kháng một số kháng sinh

[37]

1.9.4 Shigella

Nuôi cấy và thực hiện kháng sinh đồ rất cần thiết để điều trị bệnh nhân

nhiễm Shigella Kháng kháng sinh tương đối cao và thay đổi theo địa lý Ở Hoa Kỳ, Shigella kháng thuốc ngày càng tăng Tỉ lệ kháng ceftriaxone 0,5%,

ciprofloxacin tăng từ 2,5% lên 10,7%, azithromycin tăng từ 9,6% 23,8%,ampicillin tăng từ 42,5% lên 46,1%, trimethoprim-sulfamethoxazole tăng từ38,4% lên 56,3% và axit nalidixic tăng từ 7,8% lên 15,4% Ở châu Âu, tìnhtrạng kháng axit nalidixic, ceftriaxone và azithromycin đã được báo cáonhưng chưa phổ biến Ở New Zealand, 23% chủng đã kháng fluoroquinolones

và 11% kháng azithromycin Ở Ấn Độ và Bangladesh, hơn 20% các chủng đãkháng với nalidixic Tình trạng tăng đề kháng với ceftriaxone và azithromycincũng đã được báo cáo ở châu Á Một tổng quan hệ thống so sánh tính kháng

của Shigella phân lập với các cephalosporin thế hệ 3 giữa châu Á-châu Phi và

châu Âu-châu Mỹ Trong 2010-2012, ở vùng Á-Phi, 14% các chủng phân lậpđược kháng với ceftriaxone, 23% với cefotaxime và 6% với ceftazidime, sovới <1% các chủng phân lập ở Châu Âu - Châu Mỹ Khả năng khángcephalosporin thế hệ 3 đặc biệt cao ở Việt Nam, Trung Quốc và Iran [29],[54]