Nghiên cứu sàng lọc nguy cơ cao tiền sản giật bằng mô hình fmf tại bệnh viện quốc tế thái hòa

Tửvong chu sinh tăng trong các thai kỳ tiền sản giật – sản giật chủ yếu liên quan sinhnon khoảng 15-67% và thai chậm tăng trưởng trong tử cung khoảng 10-25% [22].Các rối loạn tăng huyết

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH THỊ TUYẾT MAI

NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC NGUY CƠ CAO TIỀN SẢN GIẬT BẰNG MÔ HÌNH FMF TẠI BỆNH VIỆN QUỐC TẾ THÁI HÒA

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Các

số liệu và kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, chính xác

và chưa từng có ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác Tôi xin chịu tráchnhiệm trước những sai sót nếu có

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm trước lời cam đoan này

Tác giả luận văn

Huỳnh Thị Tuyết Mai

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ

Hoa Kỳ

Amercican CollegeObstetricians andGynecologists

receptor agonisticautoantibodies

sản giật bằng phối hợpnhiều yếu tố và điều trị dựphòng

Combined Multimarkerscreening and

Randomized PatientTreatment with Aspirinfor Evidence BasedPreeclampsia Prevention

Quốc tế về tăng huyết áptrong thai kỳ

The International Societyfor the Study of

Hypertension inPregnancy

Quốc tế

International FederationGynecology and

Ký hiệu Tiếng Việt Tiếng Anh

HA ĐMTB Huyết áp động mạch trung

bình

bình

Mean aterial pressure

MoM Bội số của trung vị Multiple of M the Median

Quốc gia và Chất lượngđiều trị Vương quốc Anh

National Institute forHealth and CareExcellence

PAPP-A Protein huyết tương liên

quan đến thai kỳ A

Pregnancy AssociatedPlasma Protein A

PlGF Yếu tố tăng trưởng nhau

thai

Placental Growth Factor

community guideline

WHO Tổ chức Y tế Thế giới World Health

Organization

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.2 Yếu tố nguy cơ tiền sản giật theo NICE 16

Bảng 1.3 Yếu tố nguy cơ tiền sản giật theo ACOG 16

Bảng 1.4 Nguy cơ xuất hiện các biến chứng trong thai kỳ liên quan đến giá trị 20

Bảng 1.5 Tỉ lệ phát hiện bệnh TSG theo các mô hình 28

Bảng 1.6 WHO khuyến cáo dự phòng và điều trị TSG, sản giật 2011 38

Bảng 2.1.Mô tả các biến số nền 50

Bảng 2 2 Mô tả các biến số nguy cơ tiền sản giật 51

Bảng 2.3 Mô tả các biến số độc lập chính 52

Bảng 2 4 Mô tả các biến số phụ thuộc 53

Bảng 2.5 Bảng phân loại BMI 53

Bảng 3.1 Đặc điểm dân số - xã hội của đối tượng tham gia nghiên cứu 55

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử gia đình và bản thân của đối tượng tham gia nghiên cứu 56

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng tham gia nghiên cứu 59

Bảng 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng tham gia nghiên cứu 60

Bảng 3 5 Bảng phân bố các yếu tố trong mô hình FMF 62

Bảng 3.6 Tỷ lệ nhóm nguy cơ cao tiền sản giật trong nghiên cứu 63

Bảng 3.7 Phân tích hồi qui đơn biến giữa nhóm nguy cơ cao TSG và đặc điểm dân số xã hội 64

Bảng 3.8 Phân tích hồi qui đơn biến giữa nhóm nguy cơ cao TSG và yếu tố tiền sử gia đình 64

Bảng 3 9 Phân tích hồi qui đơn biến giữa nhóm nguy cơ cao TSG và yếu tố bản thân 65

Bảng 3.10 Phân tích hồi qui đơn biến giữa nhóm nguy cơ cao TSG và đặc điểm thai kỳ lần này 65

Bảng 3.11 Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan giữa nhóm nguy cơ cao TSG 67 Bảng 4.1 Tỷ lệ sàng lọc dương nhóm nguy cơ cao tiền sản giật 78

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Bất thường bánh nhau trong tiền sản giật 10

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của sFlt-1 và PlGF trong sinh bệnh học tiền sản giật 13Hình 1.3 Vai trò của sfl-1 trong tiền sản giật 14Hình 1.4 Tóm tắt cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật 15Hình 1.5 Huyết áp động mạch trung bình (MAP) 19Hình 1.6 Siêu âm Doppler động mạch tử cung ngả bụng tại cổ trong cổ tử cung,sóng động mạch tử cung tăng PI với khuyết tiền tâm trương (mũi tên) 25Hình 1.7 Siêu âm Doppler động mạch tử cung ngả âm đạo, dạng sóng bình thường 25

MỤC SƠ ĐỒ

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Biểu đồ thể hiện phân bố tỷ lệ nhóm nguy cơ TSG 63

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 Định nghĩa về tiền sản giật (TSG) 4

1.2 Phân loại tăng huyết áp thai kỳ 7

1.3 Vai trò nhau thai trong bệnh lý tiền sản giật 9

1.4 Tình trạng thiếu máu tử cung nhau trong tiền sản giật 11

1.5 Cơ chế bệnh sinh tiền sản giật 12

1.6 Các yếu tố sàng lọc tiền sản giật trong mô hình FMF 16

1.7 Các nghiên cứu trong và ngoài nước……… 29

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1.Thiết kế nghiên cứu 40

2.2 Đối tượng nghiên cứu 40

2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu 40

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 41

2.5 Phương pháp nghiên cứu 41

2.6 Công cụ nghiên cứu 46

2.7 Phương pháp xử lý số liệu 46

2.8 Các biến số nghiên cứu 48

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu y sinh 52

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 54

3.2 Kết quả sàng lọc phân nhóm nguy cơ cao TSG theo mô hình FMF 57

3.3 Tỷ lệ phân bố các yếu tố trong mô hình FMF 58

3.4 Mối liên quan nhóm nguy cơ cao TSG và các yếu tố nguy cơ 60

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 66

4.1 Bàn luận về nghiên cứu 66

4.2 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 69

4.3 Tỷ lệ sàng lọc dương nhóm nguy cơ cao tiền sản giật 75

4.4 Khảo sát mối liên quan giữa nhóm nguy cơ cao tiền sản giật và một số yếu tố 77

4.5 Hạn chế đề tài 80

4.6 Điểm mới và ứng dụng của đề tài 81

KẾT LUẬN 83

KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu

Phụ lục2 Bảng câu hỏi nghiên cứu

Phụ lục3 Giấy chứng nhận của phòng xét nghiệm

Phụ lục4 Giấy chứng nhận của FMF về đo Doppler động mạch tử cung

Phụ lục5 Bảng đánh giá nguy cơ TSG theo FMF

Phụ lục6 Các quyết định và y đức của nghiên cứu

Phụ lục7 Danh sách thai phụ tham gia nghiên cứu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tiền sản giật là một rối loạn đa hệ thống gây ảnh hưởng 2-5% thai kì, là mộtbệnh lý có nhiều biến chứng cho mẹ và thai, nguyên nhân hàng đầu làm tăng tỷ lệ tửvong và bệnh tật cho mẹ và trẻ sơ sinh trên toàn thế giới, đặc biệt khi tình trạngbệnh lý này xuất hiện sớm trong thai kì[1], [24]

Ở các quốc gia Châu Mỹ La Tinh và Caribbean, có tỷ lệ tiền sản giật lên đến22,1- 25,7%, trong khi đó ở Châu Phi và Châu Á khoảng 9,1- 14,7% Tỷ lệ này ởcác nước đang phát triển tương đương các nước phát triển 12,9- 16,1% [36] Tửvong chu sinh tăng trong các thai kỳ tiền sản giật – sản giật chủ yếu liên quan sinhnon khoảng 15-67% và thai chậm tăng trưởng trong tử cung khoảng 10-25% [22].Các rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ vẫn còn gánh nặng trong công tác chăm sócsức khỏe bà mẹ và trẻ em

Hàng năm, trên toàn cầu có 76.000 phụ nữ và 500.000 trẻ em chết do bệnh lýnày Hơn thế nữa, phụ nữ ở các nước nghèo có nguy cơ tiền sản giật cao hơn so vớicác nước giàu Mỗi năm Việt Nam có hơn 24.000 thai phụ phải đối diện với biếnchứng tiền sản giật

Những ảnh hưởng của tiền sản giật có thể được hạn chế thông qua các chỉ số

dự báo và điều trị dự phòng bệnh sớm

Trong nhiều thập kỷ qua, các nghiên cứu trên thế giới đã tập trung tìm ra các

mô hình sàng lọc sớm bệnh lý tiền sản giật có hiệu quả với mục tiêu xác định nhómthai phụ có nguy cơ cao tiền sản giật để từ đó áp dụng các biện pháp dự phòng và cóchương trình quản lý thai kỳ chặt chẽ, phù hợp hơn giúp giảm tỷ lệ xuất hiện bệnhcũng như các biến chứng nặng của bệnh Bên cạnh đó, cũng có các nghiên cứu đãtìm ra các giải pháp dự phòng bệnh lý tiền sản giật có hiệu quả, chẳng hạn như việc

sử dụng aspirin, canxi…về liều lượng thuốc cũng như thời điểm bắt đầu sử dụng,đều cho thấy nhóm thai phụ có nguy cơ cao được hưởng lợi từ việc sử dụng aspirinliều thấp trước tuần thai 16 [21], [32], [64]

Trước đây, chúng ta đã tầm soát sớm tiền sản giật theo tiêu chuẩn ACOG vàNICE dựa vào yếu tố mẹ và tiền căn sản khoa Tuy nhiên, những năm gần đây,

nhiều nghiên cứu cho thấy nếu tầm soát tiền sản giật chỉ dựa vào một yếu tố duynhất sẽ cho kết quả không cao bằng việc kết hợp được nhiều yếu tố khác, sẽ đẩy kếtquả tầm soát sớm tiền sản giật đạt hiệu quả tốt nhất Đây là nghiên cứu của tác giảPoon cùng cộng sự thực hiện trên dân số Châu Âu là chủ yếu và thử nghiệm lâmsàng của Aspre đã cho thấy thuật toán FMF Bayes: kết hợp yếu tố mẹ, tiền sử sảnkhoa, sinh lý và sinh hóa cho kết quả tầm soát tiền sản giật cao 75,6% [49], [58],[60].

Tại Việt Nam, trước đây những nghiên cứu tiền sản giật đa số thực hiện trênđối tượng đã xuất hiện bệnh này thì hiện nay đã có xu hướng tập trung vào việc dựbáo bệnh Những nghiên cứu này thực hiện ở thời điểm muộn thai kỳ giúp dự phòngcấp 2 tiền sản giật Điều đó sẽ hạn chế phần nào hiệu quả của các phương pháp tiếpcận dự phòng theo khuyến cáo hiện nay

Vì thế đã đến lúc lĩnh vực sản khoa tại Việt Nam cần hướng tới việc tầm soátsớm giúp phát hiện thai phụ có nguy cơ cao tiền sản giật (TSG) ở giai đoạn sớm củathai kỳ quí 1 thay vì sau tuần thai 20 như hiện nay Phương pháp tầm soát sớm TSGcho kết quả cao (hơn 90%) mà y học nhiều nước tiên tiến đang áp dụng là kết hợpđánh giá tiền sử thai phụ và đo chỉ số xung động mạch tử cung bằng siêu âmDoppler, đo huyết áp động mạch trung bình, xét nghiệm sinh hóa máu thai phụ(PAPP-A, PlGF) Tuy nhiên, chi phí thực hiện xét nghiệm PlGF còn khá cao, khôngthể thực hiện cho tất cả các thai phụ, trong khi đó việc đo doppler động mạch tửcung có thể thực hiện đồng thời với siêu âm đo độ mờ da gáy và nồng độ PAPP-Asẵn có trong xét nghiệm Double test sàng lọc bất thường tam bội trong tam cánguyệt đầu

Vì những lý do trên, chúng tôi quyết định thực hiện đề tài: “Nghiên cứusàng lọc nhóm nguy cơ cao bệnh lý tiền sản giật bằng mô hình FMF ” cho thai phụ

11 tuần đến 13 tuần 6 ngày tại bệnh viện Quốc tế Thái Hòa tỉnh Đồng Tháp; Với

câu hỏi nghiên cứu “tỷ lệ nhóm nguy cơ cao bệnh lý tiền sản giật theo mô hình này là bao nhiêu ?” Qua quá trình nghiên cứu ngoài việc trả lời câu hỏi nghiên

cứu, chúng em còn thiết lập qui trình riêng giúp sàng lọc thường qui sớm tiền sảngiật và đó cũng là mong muốn của bệnh viện.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định tỷ lệ nhóm nguy cơ cao tiền sản giật bằng mô hình FMF ở thai 11tuần- 13 tuần 6 ngày tại bệnh viện Quốc tế Thái Hòa tỉnh Đồng Tháp

2 Khảo sát các yếu tố có liên quan nhóm nguy cơ cao tiền sản giật: yếu tố con,yếu tố mẹ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 Định nghĩa về tiền sản giật (TSG) [59]:

Hiện nay, định nghĩa tiền sản giật được quốc tế đồng thuận là định nghĩa được

đề xuất bởi Hiệp hội Nghiên cứu Quốc tế về tăng huyết áp trong thai kỳ (ISSHP).Theo ISSHP, tiền sản giật được định nghĩa khi huyết áp tâm thu cao hơn 140mmHg

và hay huyết áp tâm trương cao hơn 90mmHg được đo ít nhất 2 lần cách nhau 4 giờtrong tình trạng nghỉ ngơi ở phụ nữ có huyết áp bình thường trước đó và xuất hiệncùng với một hay nhiều tình trạng sau ở thời điểm thai ≥ 20 tuần:

1 Protien niệu: protein/creatinine ≥ 30mg/mol, ≥ 300mg/24h; hay que ≥ 2 vạch

2 Bằng chứng cho thấy rối loạn cơ quan khác của mẹ bao gồm suy thận cấp(creatinine ≥ 90umol/l; 1mg/dl); liên quan đến gan (tăng men gan > 40 IU/L) cóhay không đau hạ sườn phải hay thượng vị, biến chứng thần kinh (sản giật, thayđổi tâm thần, nhìn mờ, đột quị, đau đầu, .) hay rối loạn đông máu (tiểu cầu

<150.000, đông máu nội mạch lan tỏa, tán huyết)

3 Rối loạn chức năng nhau thai (thai chậm tăng trưởng trong tử cung, bất thườngđộng mạch tử cung, hay thai lưu) Một số yếu tố nguy cơ từ mẹ liên quan đếnTSG: tuổi mẹ, tiền sử TSG, sử dụng phương pháp hổ trợ sinh sản, tiền sử giađình TSG, béo phì, chủng tộc Afro - Caribbean và Nam Á, đang sử dụng thuốc:tiểu đường thai kỳ, cao huyết áp mãn, suy thận, bệnh tự miễn như: lupus ban đỏ,hội chứng kháng phospholipid Những nguy cơ này đã được mô tả bởi một tổchức chuyên gia trong việc xác định phụ nữ có nguy cơ cao TSG Tuy nhiên,tiếp cận sàng lọc này không đủ để tiên đoán hiệụ quả TSG TSG có thể phân loạithành: TSG khởi phát sớm (<34 tuần tuổi thai); TSG sớm (<37 tuần tuổi thai);TSG muộn (≥ 37 tuần tuổi thai) Sự phân loại này không loại trừ lẫn nhau TSGkhởi phát sớm có nguy cơ cao hơn gây ra những nguy cơ ngắn hay dài hạn ảnhhưởng đến tỷ lệ tử vong và bệnh tật cho mẹ và sơ sinh Những nhà sản khoaquản lý phụ nữ TSG sớm gặp phải thách thức giữa cân bằng nhu cầu đạt được sự

kỳ Những nguy cơ này bao gồm diễn tiến sản giật, nhau bong non, và hội chứngHELLP (tán huyết, tăng men gan, giảm tiểu cầu) Mặt khác, sinh non có liênquan tỷ lệ tử vong cao và tăng tỷ lệ bệnh tật do thai nhỏ so với tuổi thai, giảmtiểu cầu, loạn sản phổi, bại não và tăng nguy cơ bệnh lý mãn tính khi trưởngthành, đặc biệt đái tháo đường type 2, bệnh tim mạch và béo phì Phụ nữ bị TSG

có thể phải đối mặt với tình trạng sức khỏe khi về già, khi điều kiện này liênquan tăng nguy cơ tử vong từ bệnh lý tim mạch trong tương lai, tăng huyết áp,đột quị, suy thận, rối loạn chuyển hóa hay tiểu đường Tuổi thọ của phụ nữ TSGsớm giảm trung bình 10 năm Về lâu dài có ảnh hưởng đáng kể cho trẻ sơ sinh,chẳng hạn như tăng nguy cơ kháng insulin, đái tháo đường, bệnh mạch vành vàtăng huyết áp ở trẻ sinh ra từ phụ nữ TSG Liên đoàn phụ khoa và sản khoa quốc

tế (FIGO) đã tập hợp các chuyên gia quốc tế để thảo luận và đánh giá kiến thứchiện tại về TSG và phát triển một tài liệu để đóng khung các vấn đề và đề xuấtcác hành động chính để giải quyết vấn đề sức khỏe do TSG, FIGO đưa ra cácmục tiêu:

1 Nâng cao nhận thức về mối liên hệ giữa TSG với kết cục bà mẹ và chu sinh xấu,cũng như nguy cơ sức khỏe của mẹ và con trong tương lai, yêu cầu một chươngtrình nghị sự sức khỏe toàn cầu được xác định rõ ràng để giải quyết vấn đề này

2 Để tạo một tài liệu đồng thuận cung cấp hướng dẫn sàng lọc ba tháng đầu thaikỳvà phòng ngừa TSG sớm, phổ biến và khuyến khích việc sử dụng nó, dựatrên bằng chứng chất lượng cao, tài liệu đưa ra các tiêu chuẩn toàn cầu hiệnhành về sàng lọc và phòng ngừa TSG sớm trong tam cá nguyệt thứ nhất, phùhợp với tư vấn thực hành lâm sàng tốt của FIGO về sàng lọc ba tháng đầu vàphòng ngừa tiền sản giật trong thai kỳ đơn thai Nó cung cấp cả các khuyếnnghị tốt nhất và thực tế nhất theo mức độ chấp nhận, tính khả thi và dễ thựchiện có khả năng tạo ra tác động đáng kể nhất dựa trên kinh tế của họ, conngười và cơ sở hạ tầng của họ, cũng như các ưu tiên nghiên cứu để thu hẹpkhoảng cách kiến thức và bằng chứng hiện tại Để giải quyết vấn đề TSG,FIGO khuyến nghị các vấn đề sau:

Trọng tâm ở y tế công cộng: cần có sự quan tâm quốc tế hơn đối với TSG vàmối liên hệ giữa sức khỏe bà mẹ và các bệnh không truyền nhiễm (NCD) trongmục tiêu phát triển bền vững Các biện pháp y tế công cộng để tăng cường nhậnthức, tiếp cận, khả năng chi trả và chấp nhận tư vấn tiền sản, các dịch vụ trướckhi sinh và sau sinh cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên được ưu tiên Cần cónhiều nỗ lực hơn để nâng cao nhận thức về lợi ích của việc thăm khám trướckhi sinh sớm nhắm vào phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, đặc biệt là ở các nước cónguồn lực thấp.

Sàng lọc toàn cầu: tất cả phụ nữ mang thai nên được kiểm tra TSG sớm trongthời kỳ đầu mang thai bằng xét nghiệm kết hợp 3 tháng đầu với các yếu tố nguy

cơ của mẹ và dấu ấn sinh học như một thủ tục một bước Sử dụng máy để tínhnguy cơ có sẵn miễn phí tại trang web:

https://fetalmedicine.org/research/assess/preeclampia

FIGO khuyến khích tất cả các quốc gia và hiệp hội các thành viên của mình ápdụng và thúc đẩy các chiến lược để đảm bảo điều này Xét nghiệm tốt nhất là sựkết hợp các yếu tố nguy cơ của mẹ, huyết áp động mạch trung bình (MAP), yếu

tố tăng trưởng nhau thai huyết thanh (PlGF) và chỉ số xung nhịp động mạch tửcung (UtA-PI) Trong trường hợp không thể xét nghiệm PlGF và / hoặc UtA-PIthì nên đo huyết áp động mạch trung bình (MAP) mà không phải chỉ dựa vàocác yếu tố nguy cơ của mẹ Nếu huyết thanh của mẹ, protein huyết tương liênquan thai nghén (PAPP-A) được làm để sàng lọc lệch bội ba tháng đầu thai kỳ,kết quả này có thể được đưa vào để đánh giá nguy cơ TSG Biến thể của việckết hợp đầy đủ các yếu tố trên sẽ giảm hiệu suất bệnh Một phụ nữ được coi là

có nguy cơ cao khi xác suất ≥ 1/100 dựa trên thử nghiệm kết hợp ba tháng đầuvới các yếu tố nguy cơ của mẹ, MAP, PlGF và UtA-PI Trong trường hợpnguồn lực bị hạn chế, sàng lọc thường quy TSG sớm dựa vào các yếu tố nguy

cơ của mẹ và MAP cho tất cả các trường hợp mang thai và định lượng PlGF vàUtA-PI cho nhóm dân số nguy cơ cao (được lựa chọn dựa trên nguy cơ xuất

Các biện pháp dự phòng bao gồm: sau khi sàng lọc 3 tháng đầu đối với TSGsớm, phụ nữ được xác định thuộc nhóm nguy cơ cao nên được điều trị dựphòng bằng aspirin bắt đầu từ lúc thai 11tuần đến 13 +6 tuần thai với liều # 150

mg mỗi đêm cho đến 36 tuần thai, hay đến khi sinh, hoặc khi TSG xuấthiện Không nên kê đơn aspirin liều thấp cho tất cả phụ nữ mang thai Ở nhữngphụ nữ có lượng canxi thấp (< 800mg/ngày), thay thế canxi (1g canxi nguyêntố/ngày) hoặc bổ sung canxi (1,5g đến 2g canxi nguyên tố/ngày) có thể làmgiảm gánh nặng của cả TSG khởi phát sớm và muộn [59]

1.2 Phân loại tăng huyết áp thai kỳ [2], [16]

Theo Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa kỳ năm 2013, tăng huyết áp trong thai kỳgồm có năm loại [16]:

1 Tiền sản giật- sản giật

2 Tăng huyết áp mạn tính (của bất kỳ nguyên nhân)

3 Tiền sản giật ghép trên tăng huyết áp mãn

4 Tăng huyết áp thai kỳ

5 Tăng huyết áp hậu sản

Bảng 1.1 Phân loại tăng HA trong thai kỳ [2]

Nhóm 1 Tăng HA đơn thuần trong thai kỳ

- Tăng HA: HATT ≥ 140 mmHg và / hoặc HATTr ≥ 90 mmHg, đo 2 lần cách ítnhất 4 giờ, xuất hiện sau 20 tuần thai kỳ ở trường hợp có HA trước đó bìnhthường

- Protein niệu (-) và không có các triệu chứng nặng liên quan đến TSG

- HA trở về bình thường sau sinh

Nhóm 2 Tiền sản giật:

- Tăng HA: HATT ≥140 mmHg và /hoặc HATTr ≥ 90 mmHg, đo 2 lần cách ítnhất 4 giờ, xuất hiện sau 20 tuần thai kỳ ở trường hợp có HA trước đó bìnhthường

- Và xuất hiện protein niệu:

+ ≥ 300 mg/ 24 giờ, hoặc;

+ Tỷ protein/ creatinine niệu ≥ 0,3 (mg/dl) ở mẫu nước tiểu ngẫu nhiên, hoặc;+ ≥ 2 (+) với que thử nước tiểu (nếu không thể xét nghiệm định lượng).

Trong trường hợp protein niệu (-), xuất hiện các triệu chứng sau:

+ Giảm tiểu cầu < 100.000 x 109

- Tăng HA trước khi mang thai hoặc tăng HA trước 20 tuần thai kỳ

- Tăng huyết áp xuất hiện lần đầu trong thai kỳ và kéo dài trong cả giai đoạn hậusản

Nhóm 4 TSG trên người tăng HA mạn tính:

- Tăng HA mạn tính xuất hiện protein niệu sau 20 tuần thai kỳ

- Tăng HA mạn kèm protein niệu trước 20 tuần thai kỳ và xuất hiện các dấu hiệusau:

+ Tăng HA đột ngột hoặc cần phải điều chỉnh thuốc hạ HA ở những trường hợptăng HA mạn tính đang được kiểm soát HA tốt

+ Tăng bất thường các men gan

+ Tiểu cầu giảm dưới 100.000 x 109

+Tăng đột ngột, rõ ràng và kéo dài protein niệu

Phân loại TSG theo thời gian xuất hiện:

- TSG non tháng: tuổi thai khi sinh < 37 tuần 0 ngày.

- TSG khởi phát muộn: xuất hiện ≥ 34 tuần 0 ngày

- TSG đủ tháng: tuổi thai khi sinh ≥ 37 tuần 0 ngày

1.3 Vai trò nhau thai trong bệnh lý tiền sản giật

Nhau là cơ quan trung tâm trong sinh bệnh lý của tiền sản giật [61] Điều nàyđược chứng minh qua:

- Việc lấy nhau ra khỏi cơ thể làm biến mất các triệu chứng của bệnh

- Trong những trường hợp thai trứng, vốn có nguy cơ cao bị tiền sản giật dùkhông có thai nhi

- Những trường hợp sản giật sau sinh có liên quan đến sót nhau Việc nạo lòng tửcung làm giảm nhanh chóng các triệu chứng của bệnh

- Giải phẫu bệnh lý bánh nhau từ những trường hợp tiền sản giật nặng phát hiệnnhững bất thường trầm trọng của bánh nhau như chồi máu, xơ vữa động mạch,thuyên tắc và viêm mãn tính

Bình thường, trong quá trình tạo thành bánh nhau, các nguyên bào nuôi cónguồn gốc từ phôi xâm nhập vào thành cơ tử cung của người mẹ Sau khi đã xâmlấn, các nguyên bào nuôi được tìm thấy trong cơ trơn và các lớp lót nội mô mạchmáu của động mạch màng rụng Tiến trình này làm tăng việc sửa chữa các mạchmáu mẹ sẽ trở thành các mạch máu có trợ kháng thấp, dung lượng cao nhằmcung cấp đủ oxy, các chất dinh dưỡng từ mẹ cho nhau và thai Một phần của tiếntrình này, các nguyên bào nuôi chấp nhận kiểu hình nội mô, kết dính với cácphân tử trên bề mặt tế bào nội mô của mạch máu

Trong bệnh lý TSG, tiến trình trên bị sai lệch Sự xâm nhập của các nguyênbào nuôi là không hoàn toàn Các nguyên bào nuôi chỉ hiện diện trong lớp bề mặtmàng rụng Động mạch xoắn không thể xâm nhập và sửa chữa được, dẫn đến cácmạch máu bị co thắt, tăng kháng lực Điều này có thể thấy qua giải phẩu bệnh lýcủa nhau thai ở những thai phụ bị tiền sản giật[60] Tiền sản giật nặng có liênquan giảm tưới máu và thiếu máu nhau Các dấu hiệu gồm mảng xơ vữa cấp,sang thương tắc nghẽn mạch máu lan rộng gồm lắng đọng fibrin, dày lớp áo

trong mạch máu, hoại tử, xơ vữa mạch máu và tổn thương nội mô Bất thườngtrong siêu âm Doppler động mạch tử cung cùng với việc giảm tưới máu tử cungnhau được quan sát thấy trước khi tiền sản giật khởi phát [73] (Hình 1.1)

Hình 1.1 Bất thường bánh nhau trong tiền sản giật

Hình 1.1: Trong nhau thai bình thường, các nguyên bào nuôi xâm lấn vào cácđộng mạch xoắn của mẹ, biến đổi các mạch máu xoắn của mẹ từ những mạchmáu có kích thước nhỏ thành những mạch máu có kích thước lớn hơn giúp cungcấp máu cho nhau tốt hơn để duy trì sự phát triển của thai Trong suốt quá trìnhxâm lấn mạch máu, nguyên bào nuôi biệt hóa thành kiểu tế bào nội mô mạchmáu Trong tiền sản giật, các nguyên bào nuôi không thể chuyển thành kiểu tếbào nội mạc mạch máu xâm lấn và các động mạch xoắn vẫn duy trì kích thướcnhỏ.

1.4 Tình trạng thiếu máu tử cung nhau trong tiền sản giật

Các quan sát cho thấy tình trạng thiếu máu tử cung nhau tương đối hay tuyệtđối có thể là nguyên nhân tăng huyết áp của người mẹ và gia tăng nồng độ cácchất kháng tạo mạch trong tuần hoàn Các chứng cứ hỗ trợ cho quan điểm nàygồm có:

Sự giảm tưới máu tử cung ở các loài linh trưởng và chuột gây tăng huyết áp vàgia tăng nồng độ chất kháng tạo mạch sFlt-1 Các nghiên cứu ở động vật cho thấyviệc gia tăng các protein kháng tạo mạch trong tuần hoàn như sFlt-1 có thể gâynên hầu hết các biến chứng như tăng huyết áp, protein niệu, phù não, bất thườnghuyết học, thai chậm phát triển trong tử cung [38], [41], [43]

Các nguyên bào nuôi được cấy trong điều kiện thiếu oxy sẽ điều hòa làm tăngsản xuất sFlt-1

Ở những bệnh nhân bị TSG, trở kháng trong dòng chảy động mạch tử cungcàng cao (dấu hiệu cho thấy tình trạng thiếu máu cục bộ mãn tính), nồng độ các chấtkháng tạo mạch trong huyết thanh mẹ càng cao [23]

Những sang thương về mặt mô học của thiếu máu cục bộ nguyên bào nuôi mãntính liên quan đến tăng huyết áp, protein niệu, mất căn bằng các chất tạo mạch.Những sang thương này bao gồm bệnh lý của động mạch màng rụng, nhồi máutrung tâm gai nhau trong TSG, phù gai nhau trong TSG nhẹ, vô mạch trong thaitrứng

Như vậy, hiện tượng thiếu máu tử cung nhau mãn tính và sự mất cân bằng củacác yếu tố liên quan đến tạo mạch suốt thai kỳ đóng vai trò trung tâm trong cơ chếbệnh sinh của tiền sản giật[28].

1.5 Cơ chế bệnh sinh tiền sản giật

Cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật đến nay vẫn chưa rõ Các nghiên cứu dịch

tễ [1] cho thấy các rối loạn huyết áp trong thai kỳ thường xảy ra ở những phụ nữ lầnđầu tiên tiếp xúc gai nhau (như con so), tiếp xúc quá nhiều gai nhau (như trong đathai, thai trứng) có sẵn bệnh về mạch máu (như tiền căn bản thân bị tăng huyếtáp)… Nhiều giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật được đưa ra nhưng chođến nay, giả thuyết được nhắc đến nhiều nhất là giả thuyết về các chất liên quan đếntạo mạch

Nội mô mạch máu của người được xem là một cơ quan tự tiết, cận tiết và nộitiết lớn nhất của cơ thể, có trọng lượng khoảng 1,5kg[72] Cơ quan này điều hòahoạt động của trương lực mạch máu, sự tạo thành các cục máu đông, sự kết dính cácđơn bào, tổng hợp tiểu cầu, chất gây viêm, chuyển hóa lipid, sự tái tạo và phát triểnmạch máu [72]

Sự hình thành mạch là quá trình hình thành tế bào nội mô từ tiền thân củacác tế bào lớp trung bì Các mạch máu ban đầu của phôi được hình thành qua quátrình hình thành mạch Sau khi các mạch máu ban đầu của phôi được hình thành, sựtạo mạch chịu trách nhiệm cho hầu hết sự hình thành mạch máu sau này

Sự tạo mạch là một quá trình trong đó các mạch máu mới chỉ được hìnhthành từ những mạch máu cũ Các mạch máu đã hình thành sẽ phân nhánh để tạo racác mạch máu mới Tạo mạch là một quá trình bình thường trong cơ thể sống tương

tự như sự lành vết thương và sự hình thành mô hạt Tuy nhiên, tạo mạch cũng làbước căn bản của sự chuyển một u lành tính thành ung thư dẫn đến quan điểm sửdụng các chất ức chế tạo mạch trong điều trị ung thư

Các yếu tố liên quan đến tạo mạch và kháng tạo mạch tham gia vào cơ chế

tiết ra với một tỷ lệ cân bằng Ở những thai phụ tiền sản giật, hai loại protein nàyđƣợc tiết ra một tỷ lệ bất hợp lý [38] sFlt-1 cạnh tranh với hoạt động PLGF trong

cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật (hình 1.2, hình 1.3)

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của sFlt-1 và PlGF trong sinh bệnh học tiền sản giật

(Nguồn: Karumanchi và CS, 2005) [35]

Hình 1.2: sFlt-1 gây rối loạn chức năng nội mô mạch máu bằng cách ức chếcạnh tranh với VEGF (Vascular endothelial growth factor) và PlGF Ở thai phụ bìnhthường, nhau sản xuất ra một khối lượng VEGF, PlGF, sFlt-1 với một tỷ lệ phù hợp.

Ở người bị TSG, nồng độ chất sFlt-1 tăng cao quá mức sẽ gắn kết với PlGF vàVEGF trong tuần hoàn Điều này ngăn cho VEGF và PlFG gắn với các thụ thể của

nó trên bề mặt tế bào nội mô mạch máu Từ đó gây ra rối loạn chức năng các tế bàonội mô, bao gồm giảm prostacycline, các sản phẩm nitric oxide và phóng thích racác protein tiền đông máu như yếu tố Willbrand, endothelin, fibronectin tế bào vàthrombomodulin

Hình 1.3 Vai trò của sfl-1 trong tiền sản giật

(Nguồn: Noris M và cs, 2005) [48]

Hình 1.3: Phần lớn sFlt-1 được tạo ra bởi bánh nhau là dưới dạng hòa tan (sFlt-1)được tổng hợp qua quá trình kết nối, sFlt-1 được chế tiết một số lượng lớn vào máu.sFlt-1gắn kết với cả VEGF và PlGF, làm giảm nồng độ của các chất này trong máu

ở dạng tự do, sFlt-1 hoạt (hình bên trái) Ở thai phụ tiền sản giật, nhau thai tiết ramột số lượng lớn sFlt-1 hơn so với nhau ở người bình thường (hình bên phải) Điềunày gây hại đến các mạch máu của thận, gan, não và các cơ quan khác, gây ra rốiloạn mạch máu của thận, gan, não và các cơ quan khác, gây ra rối loạn mạch máu ởthai phụ bị tiền sản giật

Cơ chế phân tử của việc điều hòa các chất sFlt-1 và PlGF đến nay chưa được

quan trọng Ngoài ra, trục rennin-aldosterone-angiotensin II, các chất oxidativestress, các mãnh vỡ hợp bào nuôi, sự không thích nghi về mặt di truyền có thể đóngvai trò trong sinh bệnh học của tiền sản giật (Hình 1.4).

Hình 1.4 Tóm tắt cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật

(ROC = 0,922, P = 0,27) Còn đối với tiền sản giật khởi phát muộn, mô hình kếthợp này có giá trị tiên đoán cao hơn so với việc sử dụng siêu âm Doppler đơn thuần(ROC theo thứ tự là 0,987 và 0,729, P < 0,001) Một số mô hình kết hợp giữa cácyếu tố của mẹ và siêu âm Doppler động mạch tử cung khác đã đƣợc đƣa ra và chothấy giá trị tiên đoán tiền sản giật khá cao có thể lên đến 90% [67].

1.6 Các yếu tố sàng lọc tiền sản giật trong mô hình FMF

1.6.1 Yếu tố mẹ

+ Tiêu chuẩn nguy cơ TSG theo NICE 2014 [63]

Bảng 1.2 Yếu tố nguy cơ tiền sản giật theo NICE

NICE nguy cơ cao NICE nguy cơ trung bình

+ Bệnh tăng huyết áp ở thai kỳ

+ Khoảng cách 2 lần mang thai >10 năm+ Đa thai

Khuyến cáo sử dụng aspirin 75- 150mg từ tuần 12 đến khi sanh nếu có yếu

tố nguy cơ cao và hơn 1 yếu tố nguy cơ trung bình

+ Tiêu chuẩn nguy cơ tiền sản giật theo ACOG [15]

Bảng 1.3 Yếu tố nguy cơ tiền sản giật theo ACOG

Mức độ nguy cơ Yếu tố nguy cơ Khuyến cáo

1 yếu tố nguy cơ cao

Trung bình * Con so Xem xét dùng aspirin liều

thấp nếu có >1 yếu tố

Mức độ nguy cơ Yếu tố nguy cơ Khuyến cáo

Thấp Thai kỳ trước bình thường Khuyến cáo không dùng

aspirin

Trong nhóm nguy cơ cao này, tỷ suất TSG thay đổi tùy theo các nghiên cứu.Theo báo cáo của Moore Simas [46] tại Mỹ và Noori[47] tại Anh, tỷ suất TSG ởnhóm thai phụ có nguy cơ cao là 13% Còn báo cáo của Nguyễn Chính Nghĩa [9] tạiViệt Nam, tỷ lệ này là 18%

Theo báo cáo của Epslin năm 2001, tiền sử gia đình cha hay mẹ bị TSG cũnglàm tăng nguy cơ mắc bệnh này khi mang thai [29] Nguy cơ bị TSG tái phát tănglên gấp 7 lần ở những người từng bị TSG trong thời gian mang thai trước đây [26]

Hội tiền sản giật Anh Quốc PRECOG II [45], nguy cơ bị TSG ở những thaiphụ có tiền căn TSG là 7,2 (KTC 95%: 5,9 - 8,8), đái tháo đường trước mang thai là3,6 (KTC 95%: 2,5-5), đa thai là 3 (KTC 95%: 2 - 4,2), con so là 2,9 (KTC 95%:1,3-6,6), tiền sử gia đình TSG là 2,9 (KTC 95%: 1,7 - 4,9), mẹ lớn tuổi hơn 40 là1,7 (KTC 95%: 1,2 - 2,3) Một nghiên cứu đoàn hệ có kết quả của tác giả Duckittcho thấy nguy cơ tương đối tiền sản giật tăng ở phụ nữ tiền sử cao huyết áp RR 7,19(KTC 95%: 5,85- 8,83) và những người kháng thể kháng phospholipid 9,72 (KTC95%: 4,32 - 21,75), đái tháo đường RR=3,56 (KTC 95%: 2,54 - 4,99), đa thai 2,93(KTC 95%: 2,04 - 4,22), con so 2,91 (KTC 95%: 1,28 - 6,61), tiền sử gia đình 2,9(KTC 95%: 1,7- 4,93), tăng chỉ số khối trước mang thai 2,47 (KTC 95%: 1,66 -3,67) hay tuổi ≥ 40 là 1,96 (KTC 95%: 1,34 - 2,87) Trong nghiên cứu cũng chothấy nguy cơ tăng nếu khoảng cách sanh 10 năm hay bệnh tự miễn, bệnh thận haycao huyết áp mãn [26]

Phụ nữ cao có nguy cơ TSG thấp hơn so với phụ nữ thấp và giảm dần theo

số lần mang thai không có TSG Tác dụng bảo vệ chống lại TSG ở những sản phụ

có thai bình thường trước đó, giảm dần theo khoảng cách giữa thai kỳ trước đó vàthai kỳ lần này, vì vậy nếu trên 15 năm thì nguy cơ TSG là như thai con so[50]

Nếu chỉ dựa vào tiêu chuẩn WHO, tiếp theo là tiêu chuẩn NICE sẽ có con sốlớn về chỉ số dương thật 83,6%, giá trị dự báo dương 60,5%, giá tri dự báo âm90,3% và dương giả 84,5% Vì vậy giá trị ước đoán TSG của WHO và NICE caohơn ACOG và CENETEC Sự tương đồng của chúng tốt vì vậy được sử dụng đểsàng lọc TSG tại tuyến y tế cơ sở[24]

1.6.2 Huyết áp động mạch trung bình [31]

Đo huyết áp động mạch trung bình (MAP)

Huyết áp nên được thực hiện bởi các thiết bị đo tự động được xác nhận đạttiêu chuẩn, được hiệu chuẩn theo chu kỳ Không nên sử dụng máy đo huyết áp thủyngân vì lo ngại về cả hiệu suất lâm sàng và độ an toàn của các dụng cụ này

Kết quả cần phải được nhân viên y tế đã qua đào tạo về việc sử dụng cácthiết bị này ghi lại Sản phụ nên ở tư thế ngồi và hai chân không nên bắt chéo Vìbắt chéo chân có thể làm tăng huyết áp động mạch trung bình (MAP)

Cánh tay của bệnh nhân nên ở ngang mức của tim Nếu cánh tay nằm dướimức của tâm nhĩ phải thì MAP được ước tính sẽ tăng và nếu cánh tay nằm trên mứccủa tim thì MAP sẽ lại bị thấp hơn bình thường và nếu cánh tay bệnh nhân bị giữchặt quá cũng làm tăng huyết áp trung bình

Nên sử dụng băng quấn người lớn bình thường (22- 32 cm) hoặc lớn (33- 42cm) tùy thuộc vào chu vi đoạn giữa cánh tay của bệnh nhân Nếu băng quấn quá lớnthì MAP bị giảm và nếu băng quấn quá nhỏ thì MAP bị tăng lên

Sau khi nghỉ ngơi trong năm phút, cần đo huyết áp trung bình hai lần ở cả haicánh tay cùng lúc và sử dụng huyết áp trung bình của cả 4 lần đo để tính nguy cơ

Hình 1.5 Huyết áp động mạch trung bình (MAP)

Trong dự đoán TSG của MAP có ích hơn so với đo huyết áp tâm thu và tâmtrương MAP được định nghĩa là áp lực động mạch trung bình trong cả một chu kỳtim và được tính theo công thức sau: MAP = (2 x huyết áp tâm trương + huyết áptâm thu)/3

Ở thai kỳ bình thường, huyết áp trung bình phụ thuộc vào các yếu tố của mẹ,đặc biệt nhất là cân nặng của mẹ và tăng huyết áp mãn tính Do đó, để sử dụng hiệuquả trong sàng lọc thì các biến số này cần phải được tính bằng cách tiêu chuẩn hóacác giá trị MAP thành bội số của các giá trị trung vị (MoM)

Ở những thai kỳ có TSG, huyết áp trung bình tăng lên và điểm phân cắt cácgiá trị MoM bình thường ở tuổi thai sớm lớn hơn giai đoạn muộn mà thời điểm đóviệc chuyển dạ do TSG trở nên cần thiết Do đó, hiệu quả sàng lọc TSG sẽ tốt hơncho TSG non tháng hơn TSG đủ tháng

Độ dốc của các đường hồi quy của MoM của huyết áp trung bình với tuổithai khi sinh ở thai kỳ có TSG tăng theo tuổi thai khi sàng lọc Do đó, hiệu quả sànglọc tăng lên cùng với tuổi thai lúc sàng lọc [54]

Theo USPSTF khuyến cáo sàng lọc tiền sản cho thai phụ bằng cách đo huyết

áp suốt thai kỳ, khuyến cáo này mức độ B

1.6.3 Protein huyết tương liên quan thai kỳ A (PAPP-A)

Là một metalloproteinase có nguồn gốc từ bánh nhau được hợp bào nuôi sảnxuất từ rất sớm sau khi thụ thai, nồng độ PAPP-A tăng dần và đạt cực đại khi thai

đủ tháng Trong thai kỳ, PAPP-A đóng vai trò quan trọng ngăn chặn hệ thống miễndịch người mẹ đối với thai nhi, tác động đến biệt hóa tế bào xương và điều hòa sựtạo mạch [40] Những nghiên cứu vai trò của PAPP-A như một chất chỉ điểm cácbất thường trong thai kỳ đã thực hiện hơn 40 năm nay Hiện nay PAPP-A kết hợpbeta hCG tự do (β hCG) và độ mờ da gáy để sàng lọc thường quy tam bội NST 21,

18, 13 ở quý 1 Mặt khác, ở những thai kỳ không có bất thường về NST, nồng độPAPP- A huyết thanh thấp tại thời điểm 11-13 tuần 6 ngày đã được chứng minh liênquan đến các kết cục xấu cho thai kỳ như thai chậm tăng trưởng trong tử cung, sinhnon, thai chết trong tử cung và đặc biệt là TSG[14], [40] Ngược lại, ở quý III thai

kỳ, nồng độ PAPP-A huyết thanh được phát hiện tăng trong những trường hợp TSGnặng và hội chứng HELLP, tuy nhiên vai trò dự báo tiến triển nặng TSG và các biếnchứng bằng PAPP-A chưa rõ ràng

Bảng 1.4 Nguy cơ xuất hiện các biến chứng trong thai kỳ liên quan đến giá trị PAPP-A thấp ở quý I (dưới bách phân vị thứ 5 [0,4 MoM]) [16]

IUGR

Sinh non

Thai chết lưu < 24 tuần

Rối loạn tăng HA trong thai kỳ

TSG

Sẩy thai tự nhiên

9,3-13,36,9-10,50,9-2-6,7-14,111,26

2,8-3,12,2-2,43,9-9,21,47 (1,2-1,82)2,1 (1,6-3,2)2,5-13,3

Nồng độ PAPP-A huyết thanh trong quý I của thai kỳ giảm ở những trườnghợp thai kỳ trisomy 21, 18 và 13

Ở những thai kỳ có TSG, so với thai kỳ bình thường thì nồng độ PAPP-Atrong huyết thanh sẽ giảm trong suốt quý I thai kỳ, không thay đổi nhiều trong quý

II và tăng lên trong giai đoạn đầu của quý III thai kỳ

Điểm phân cắt các giá trị MoM bình thường ở tuổi thai sớm lớn hơn giaiđoạn muộn mà thời điểm đó việc chuyển dạ do TSG sẽ tốt hơn cho TSG non thánghơn TSG đủ tháng.

Tại thời điểm 11-13 tuần, nồng độ PAPP-A không cải thiện hiệu suất sànglọc khi kết hơp với các yếu tố mẹ, trợ kháng động mạch tử cung, huyết áp độngmạch trung bình và PlGF huyết thanh Tương tự, tại thời điểm 30-34 tuần, PAPP-Acũng không cải thiện khả năng sàng lọc khi kết hợp với các yếu tố nguy cơ mẹ, trợkháng động mạch tử cung, huyết áp trung bình, PlGF và sFlt-1[54][17]

Mặt khác, cũng có bằng chứng khẳng định PAPP-A có vai trò tăng cườngchức năng phân bào (mitogenic) của yếu tố tăng trưởng giống Insulin (IGF) bằngcách tách phức hợp giữa IGF với các protein liên kết (IGFBP-4 và IGFBP-5) IGF

có vai trò rất quan trọng trong sự xâm nhập của tế bào nuôi vào tử cung Do đó,nồng độ PAPP-A thấp có liên quan đến nguy cơ TSG thông qua ảnh hưởng đến quátrình xâm nhập tế bào nuôi và đáp ứng miễn dịch ở giai đoạn sớm trong nữa đầuthai kỳ Trong một nghiên cứu trên cỡ mẫu 47.770 trường hợp đơn thai, KevinSpencer và cộng sự đã chứng minh nồng độ PAPP-A thấp trong quí I ở những thai

kỳ xuất hiện TSG so với nhóm chứng là những trường hợp thai kỳ không bị ảnhhưởng bởi tăng HA (0,772 MoM so với 1,037 MoM, p < 0,0001) [69] Giá trị PAPP-

A ở bách phân vị thứ 5 (0,415 MoM) cho tỷ lệ TSG tăng gấp 3,7 lần (OR 3,7; KTC95%: 2,3 - 4,8) và tại điểm cắt này tỷ lệ TSG là 15% Thậm chí trong một thửnghiệm lâm sàng lớn trên 34.271 trường hợp, giá trị PAPP-A dưới bách phân vị thứ

10 (0,52 MoM) đã cho thấy tăng nguy cơ TSG[27] Một nghiên cứu khác cho thấyPAPP-A dưới bách phân vị 10 tăng cả nguy cơ TSG khởi phát sớm (RR 9,6; KTC95%: 2,33 - 36,87) và TSG mọi thời điểm (RR 3,27; KTC 95% : 2,9 - 4,88)[42]

Nghiên cứu đã cho thấy mối tương quan đáng kể giữa nồng độ PAPP-A thấptrong huyết thanh với nguy cơ TSG Tuổi mẹ và chỉ số khối cơ thể được xác nhận lànhững yếu tố nguy cơ phát triển thành TSG Việc sàng lọc kết hợp góp phần ngănngừa TSG, với mục tiêu cải thiện sức khỏe thai phụ Bên cạch đó, tác giả Dugoff đãnghiên cứu thấy nếu PAPP-A < 5% bách phân vị có liên quan đến tỷ lệ sanh non tự

nhiên ≤ 24 tuần, thai nhẹ cân, tiền sản giật, cao huyết áp thai kỳ, sinh non (P <0,001) và ối vỡ non, nhau bong non (P < 0,02).[27].

1.6.5 Chỉ số xung động mạch tử cung (UtA-PI)

Ở những thai kỳ bình thường, chỉ số UtA-PI thấp phản ánh trở kháng dòngchảy thấp do hậu quả của việc chuyển dạng các động mạch xoắn ốc từ các mạchmáu nhỏ hẹp với trợ kháng cao thành các mạch máu có trở kháng thấp Trong cáctrường hợp thai kỳ có sự hình thành bánh nhau kém và có nguy cơ hình thành TSGsớm cao thì trợ kháng động mạch tử cung cao

Trong thai kỳ bình thường, trợ kháng UtA-PI giảm theo tuổi thai và cân nặng

của mẹ và cao hơn ở phụ nữ có nguồn gốc chủng tộc Afro-Caribbean so với người

da trắng Do đó, hiệu quả trong sàng lọc TSG hiệu quả thì phải tính toán các biến sốnày bằng cách đổi sang giá trị MoM

Trong các trường hợp thai kỳ có UtA-PI được tăng lên và điểm phân cắt cácgiá trị MoM từ bình thường ở tuổi thai sớm lớn hơn giai đoạn muộn mà thời điểm

đó việc chuyển dạ do TSG trở nên cần thiết Do đó, hiệu quả sàng lọc TSG là vượttrội cho TSG khởi phát sớm so với TSG khởi phát muộn

Độ dốc của đường hồi quy của UtA-PI MoM so với tuổi thai khi sinh ở thai

kỳ có TSG tăng theo tuổi thai khi sàng lọc Tuy nhiên, các đường hồi quy giao nhauvới 0 log MoM vào khoảng 40 tuần và điểm đánh dấu này cho thấy rất ít hoặckhông có sự khác biệt đối với TSG khởi phát muộn Do đó, hiệu quả của sàng lọctăng lên theo tuổi thai lúc sàng lọc, nhưng hiệu quả sàng lọc TSG khởi phát muộnthì rất kém ở bất kể tuổi thai [54][50]

Phân tích sóng Doppler động mạch tử cung đã được chứng minh có khả năng

dự báo các biến chứng liên quan đến suy tuần hoàn tử cung nhau trước khi xuất hiệncác triệu chứng lâm sàng Và gần 30 năm qua, phân tích Doppler động mạch tửcung đã được sử dụng như công cụ sàng lọc suy tuần hoàn tử cung nhau trong quý Ithai kỳ Ở tuổi thai 11 tuần- 13 tuần, các giá trị UtA-PI được chứng minh tăng ởnhững trường hợp sau đó xuất hiện TSG so với nhóm chứng, đây là cơ sở để dự báoTSG cũng như các biến chứng trong thai kỳ khác như thai chậm phát triển, thai chếtlưu trong tử cung [22][37]

Tác giả Plasencia và cộng sự tìm thấy PI trung bình động mạch tử cung ởtuổi thai 11- 13 tuần 6 ngày đo ngả bụng thấp hơn đo ngả âm đạo: 1,83 (KTC 95%:1,78-1,89) và 1,98 (KTC 95%: 1,93- 2,08) (p < 0,05) Các biểu đồ tham chiếu thíchhợp do đó nên được sử dụng [53]

Hình 1.6 Siêu âm Doppler động mạch tử cung ngả bụng tại cổ trong cổ tử cung, sóng động mạch tử cung tăng PI với khuyết tiền tâm trương (mũi tên) [39]

Hình 1.7 Siêu âm Doppler động mạch tử cung ngả âm đạo, dạng sóng bình thường [39].

1.6.6 Phương pháp sàng lọc theo mô hình FMF [31]

Cách tiếp cận truyền thống để xác định những phụ nữ nhóm nguy cơ caoTSG có thể sử dụng aspirin chủ yếu dựa trên các yếu tố mẹ, NICE ở Anh khuyếncáo nên xác định nhóm có nguy cơ cao dựa trên 10 yếu tố đặc điểm mẹ và bệnh sử,phương pháp này chỉ xác định được khoảng 40% trường hợp TSG khởi phát sớm và35% TSG khởi phát muộn ACOG khuyến cáo sử dụng aspirin ở phụ nữ có tiền sửTSG hoặc tiền sử TSG khởi phát sớm < 34 tuần, phương pháp này xác định 5% sốtrường hợp TSG sớm và 2% TSG muộn

Phương pháp FMF để sàng lọc TSG là sử dụng định lý Bayes để kết hợpnguy cơ tiên đoán gồm các đặc điểm của mẹ và tiền sử sản khoa với kết hợp cácchất chỉ điểm sinh hóa và sinh lý ở những thời điểm khác nhau trong thai kỳ

Cách tiếp cận này cho rằng nếu thai kỳ được tiếp tục thì tất cả sản phụ đềuhình thành TSG và liệu TSG có xuất hiện hay không trước một thời điểm tuổi thainhất định phụ thuộc vào lợi ích giữa việc sinh trước hay sau sự hình thành TSG đó

Vai trò các biến số từ đặc điểm mẹ, tiền sử và các chất chỉ điểm sinh học là

để thay đổi trung vị tuổi thai khi sinh ở những trường hợp TSG, vì vậy:

+ Trong các trường hợp mang thai có nguy cơ thấp, sự phân bố tuổi thai được

chuyển sang bên phải với ý nghĩa rằng trong hầu hết các trường hợp mang thai sẽchuyển dạ trước khi hình thành TSG

+ Trong các trường hợp mang thai có nguy cơ cao, sự phân bố được dịch chuyểnsang trái và tuổi thai trung bình càng nhỏ thì nguy cơ mắc TSG càng cao[14][54]

Ứng dụng thuật toán FMF bằng cách kết hợp các yếu tố nguy cơ tiên phát từđặc điểm mẹ và tiền sử sản khoa với kết quả sinh học và hóa học để ước tính nguy

cơ tiền sản giật Bạn có thể tính nguy cơ tiền sản giật chỉ dựa vào các yếu tố từ mẹ

và kết hợp với bất kỳ chất chỉ điểm hóa học PlGF hay PAPP-A

Ứng dụng lâm sàng sàng lọc tiền sản giật ở tuổi thai 11 tuần đến 13 tuần 6ngày

Mục tiêu của sàng lọc ở giai đoạn này là xác định nhóm có nguy cơ cao tiềnsản giật non tháng (<37 tuần) và giảm nguy cơ TSG thông qua việc sử dụng aspirin(150mg/ ngày từ 11 tuần đến 36 tuần) Thử nghiệm ASPRE đã chứng minh rằngtrong các trường hợp mang thai nguy cơ cao tiền sản giật sử dụng aspirin, làm giảm

tỷ lệ TSG khởi phát sớm (<32 tuần) khoảng 90% và TSG non tháng (< 37 tuần)khoảng 60% Điều trị dự phòng aspirin không làm giảm tỷ lệ mắc TSG muộn Việckết hợp sàng lọc bởi các yếu tố của mẹ, UtA-PI động mạch tử cung, huyết áp độngmạch trung bình và PlGF huyết thanh có thể dự đoán 90% tiền sản giật khởi phátsớm và 75% tiền sản giật sớm ở tỷ lệ sàng lọc dương 10% Hiệu quả sàng lọc sớmbệnh lý TSG bằng FMF vượt trội hơn NICE và ACOG [58]

Tỉ lệ phát hiện bệnh ở giá trị sàng lọc dương 10% đối với TSG < 32 tuần,TSG < 37 tuần, TSG > 37 tuần bằng sàng lọc yếu tố mẹ kết hợp chỉ điểm sinh hóa ởthai 11 tuần đến 14 tuần như sau [70]:

Bảng 1.5 Tỉ lệ phát hiện bệnh TSG theo các mô hình

Phương pháp sàng lọc TSG <32 tuần TSG <37 tuần TSG ≥37 tuần

Trên dân số da trắng, điểm cắt nguy cơ cắt ≤ 1/100 và ≤ 1/150 ở tỷ lệ dự báosàng lọc dương lần lượt 10%, 16%, tỷ lệ phát hiện tiền sản giật khởi phát sớm(trước 34 tuần) là 88% và 94%, tỷ lệ phát hiện tiền sản giật non tháng (trước 37tuần) là 69% và 81% Vì lý do đó sàng lọc tiền sản giật cho người da trắng dùngngưỡng cắt 1/150 để xác định đối tượng nguy cơ cao TSG sẽ được hưởng lợi ích từviệc điều trị dự phòng bằng aspirin[71]

bị y tế rẻ tiền và mất vài phút để thực hiện

Đo trợ kháng động mạch tử cung đòi hỏi phải đào tạo chuyên khoa về siêu

âm và cần đảm bảo chất lượng về kết quả Tuy nhiên việc đánh giá này nên đượcthực hiện trong vài phút bởi cùng bác sĩ có chứng nhận của FMF và một máy siêu

âm là một phần trong siêu âm thường quy trong thai kỳ

Đo nồng độ PlGF và sFlt-1 huyết thanh có thể được thực hiện trên cùng mộtmáy như đối với beta hCG nhưng có thể làm tăng chi phí nhiều hơn và PAPP-Ađược sử dụng rộng rãi để sàng lọc hội chứng Down Kết cục sản khoa xấu có liên