Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh lymphôm tế bào b trưởng thành tại bệnh viện truyền máu huyết học

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANHBệnh bạch cầu mạn dòng lymphô / Lymphôm tế bào lymphô nhỏ Chronic lymphocytic leukemia/Smalllymphocytic lymphoma Bệnh bạch cầu tế bào tóc Hairy cel

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-TIÊU NGỌC KIM NGÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH LYMPHÔM TẾ BÀO B TRƯỞNG THÀNH TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

(Cao học Khoa học y sinh)

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-TIÊU NGỌC KIM NGÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH LYMPHÔM TẾ BÀO B TRƯỞNG THÀNH TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

Ngành: Khoa học y sinh (Giải phẫu bệnh)

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu kết quảnêu trong luận văn là trung thực và chƣa t ng đƣợc ai công bố trong bất cứ một công trìnhnào khác.

Tác giả luận văn

Tiêu Ngọc Kim Ngân

Xin cảm ơn TS.BS Phan Đặng Anh Thư – người đã lên ý tưởng, góp ý, nhận xét vàhướng dẫn tận tình để nghiên cứu này được hoàn thiện.

Xin cảm ơn BS.CKII Lê Phương Thảo và toàn thể nhân viên khoa Giải Phẫu Bệnh –Bệnh viện Truyền máu Huyết học đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi rất nhiềutrong thời gian thực hiện nghiên cứu

Cuối cùng xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp, đồng môn và những cá nhân âm thầm hỗtrợ tôi về mặt tinh thần

Chân thành cảm ơn

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT IV

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH VI DANH MỤC CÁC BẢNG VIII

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ IX

DANH MỤC CÁC HÌNH X

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 4

1.1 Tổng quan tế bào lymphô B 4

1.1.1 Phân loại tế bào lymphô 4

1.1.2 Đặc điểm mô học hạch lymphô 4

1.1.3 Quá trình biệt hóa tế bào lymphô B 6

1.2 Phân loại lymphôm theo Tổ chức y tế thế giới năm 2017 7

1.2.1 Sơ lược lịch sử phân loại lymphôm 7

1.2.2 Giới thiệu phân loại của Tổ chức y tế thế giới về u hệ tạo máu và mô lymphô cập nhật năm 2017 8

1.3 Đặc điểm các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành thường gặp 11

1.3.1 Lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác thấp 11

1.3.2 Lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác cao 19

1.4.1 Tỉ lệ lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương 25

1.4.2 Các phương tiện đánh giá lymphôm xâm nhập tủy xương 26

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại tr 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 32

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.2.2 Cỡ mẫu 32

2.2.3 Các bước thực hiện 33

2.2.3.1 Các bước thu thập số liệu 33

2.2.3.2 Quy trình sinh thiết tủy xương 33

2.2.3.3 Quy trình xử lý mẫu mô tủy xương 35

2.2.3.4 Nội dung nghiên cứu 37

2.2.3.5 Phương pháp thu thập và đánh giá số liệu 38

2.2.3.6 Phương pháp kiểm soát số liệu 38

2.2.4 Xử lý và phân tích số liệu 45

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 45

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 46

3.1 Đặc điểm lymphôm tế bào B trưởng thành trên mẫu nghiên cứu 46

3.1.1 Đặc điểm chung lymphôm tế bào B trưởng thành 46

3.1.2 Đặc điểm các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành mẫu nghiên cứu 47

3.1.3 Tỉ lệ xâm nhập tủy xương 49 3.2 Đặc điểm mô học tủy xương các trường hợp lymphôm tế bào B trưởng thành

3.2.2 Hình thái tế bào lymphôm xâm nhập tủy xương 54

3.2.3 Liên quan giữa tủy xương và cơ quan ngoài tủy 60

3.2.4 Liên quan giữa tủy xương và máu ngoại biên 61

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 64

4.1 Đặc điểm lymphôm tế bào B trưởng thành mẫu nghiên cứu 64

4.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 64

4.1.2 Đặc điểm các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành mẫu nghiên cứu 66

4.1.3 Tỉ lệ xâm nhập tủy xương 71

4.2 Đặc điểm mô học tủy xương các trường hợp lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương 76

4.2.1 Mật độ tế bào 76

4.2.2 Hình thái xâm nhập tủy xương 77

4.2.3 Liên quan giữa tủy xương và cơ quan ngoài tủy 82

4.2.4 Liên quan giữa tủy xương và máu ngoại biên 83

4.3 Ưu điểm và hạn chế của công trình nghiên cứu 85

KẾT LUẬN 86

KIẾN NGHỊ 88

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN 89

TÀI LIỆU THAM KHẢO I PHỤ LỤC XII

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ABC Activated B-cell

BMB Bone marrow biopsy

B-PLL B cell Prolymphocytic leukemia

BVTMHH Bệnh viện truyền máu huyết học

CLL/SLL Chronic lymphocytic leukemia/Small lymphocytic lymphomaDLBCL Diffuse large B-cell lymphoma

EBV Epstein-Barr virus

FCM Flow cytometry

FISH Fluorescence in situ hybridization

FL Follicular lymphoma

GCB Germinal center B-cell

HCL Hairy cell leukemia

HGBL High-grade B-cell lymphoma

IHC Immunohistochemistry

LPL Lymphoplasmacytic lymphoma

MALTL Extranodal Marginal Zone Lymphoma of mucosa-associated

Lymphoid TissueMBL Monoclonal B-cell lymphocytosis

MCL Mantle cell lymphoma

MZL Marginal zone lymphoma

NCCN The National Comprehensive Cancer Network

NHL Non Hodgkin Lymphoma

NMZL Nodal marginal zone lymphoma

PCR Polymearase chain reaction

REAL The Revised European American Lymphoma ClassificationSMZL Splenic marginal zone lymphoma

WHO World Health Organization

WM Waldenstrom’s Macroglobulinemia

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Bệnh bạch cầu mạn dòng lymphô /

Lymphôm tế bào lymphô nhỏ

Chronic lymphocytic leukemia/Smalllymphocytic lymphoma

Bệnh bạch cầu tế bào tóc Hairy cell leukemia

Bệnh bạch cầu tiền lymphô bào Prolymphocytic leukemia

Bệnh đại phân tử globulin

Bệnh tế bào lymphô B đơn dòng Monoclonal B-cell lymphocytosisCận nguyên bào miễn dịch Para-immunoblast

Chỉ số tiên lượng quốc tế International Prognostic Index

Đếm tế bào dòng chảy Flow cytometry

Globulin miễn dịch Immunoglobuline

Hóa mô miễn dịch Immunohistochemistry

Kiểu hình miễn dịch Immunophenotype

Lymphôm không Hodgkin Non Hodgkin Lymphoma

Lymphôm tế bào áo nang Mantle cell lymphoma

Lymphôm tế bào B lớn nguyên phát

trung thất Primary mediastinal B-cell lymphomaLymphôm tương bào – lymphô bào Lymphoplasmacytic lymphoma

Lymphôm vùng rìa Marginal zone lymphoma

Lymphôm vùng rìa ngoài hạch của mô

lymphô liên quan đến niêm mạc

Extranodal marginal zone lymphoma ofmucosa-associatied lymphôid tissueLymphôm vùng rìa tại hạch Nodal marginal zone lymphoma

Lymphôm vùng rìa ở lách Splenic marginal zone lymphoma

Mạng lưới ung thư quốc gia – Hoa Kỳ The National Comprehensive Cancer

NetworkNang lymphơ sơ cấp Primary follicle

Nang lymphơ thứ cấp Secondary follicle

Nguyên bào miễn dịch Immunoblast

Nguyên bào miễn dịch Immunoblast

Phân loại của Tổ chức y tế thế giới về u

hệ tạo máu và mơ lymphơ

WHO Classification of Tumours ofHaematopoietic and Lymphoid Tissues

Lymphơm tế bào B trưởng thành Mature B-cell neoplasms

Lymphơm tế bào T/NK trưởng thành Mature T- and NK-cell neoplasms

Tế bào B hiệu ứng Effector B cell

Tế bào B trinh nguyên Nạve B cell

Tế bào dạng lymphơ-plasmơ Plasmacytoid lymphocytes

Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization

Xâm nhập dạng cạnh bè xương Paratrabecular infiltration

Xâm nhập dạng khu trú, ngẫu nhiên Random focal infiltration

Xâm nhập dạng lan tỏa Diffuse infiltration

Xâm nhập dạng mơ kẽ Interstitial infiltration

Xâm nhập dạng xoang Intrasinusoidal infiltration

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1 Đặc điểm tế bào và hình thái xâm nhập tủy xương của t ng phân nhóm

lymphôm tế bào B trưởng thành 24

Bảng 1 3 Tỉ lệ xâmnhập tủy xương cácphân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành 26

Bảng 1 4 Định nghĩa các hình thái lymphôm xâm nhập tủy xương 29

Bảng 2 1 Các biến khảo sát 38

Bảng 3 1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 46

Bảng 3 3 Mật độ tế bào u các trường hợp lymphôm tế bào B trưởng thành xâmnhập tủyxương.52 Bảng 3 4 Giảm các dòng tế bào máu ngoại biên giữa nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương và nhóm không xâm nhập tủy xương 61

Bảng 3 5 Thiếu máu giữa nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương và nhóm không xâm nhập tủy xương 62

Bảng 3 6 Giảm tiểu cầu giữa nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương và nhóm không xâm nhập tủy xương 63

Bảng 3 7 Giảm bạch cầu hạt giữa nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương và nhóm không xâm nhập tủy xương 63

Bảng 4 1 So sánh phân bố vị trí tiếp cận với các nghiên cứu khác 64

Bảng 4 2 So sánh tỉ lệ các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành với các nghiên cứu trong nước và thế giới 66

Bảng 4 3 So sánh tỉ lệ xâm nhập tủy xương với các nghiên cứu trong nước và thế giới 71

Bảng 4 4 So sánh tỉ lệ không tương hợp giữa BMB và FCM với các nghiên cứu trong nước và thế giới 72

Bảng 4 5 So sánh tỉ lệ xâm nhập tủy xương t ng phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành với các nghiên cứu trong nước và thế giới 74

Bảng 4 6 So sánh hình thái xâm nhập tủy xương lymphôm tế bào B trưởng thành với các nghiên cứu trong nước và thế giới 77

Bảng 4 7 So sánh hình thái xâm nhập tủy xương các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành với các nghiên cứu trong nước và thế giới 79

Bảng 4 8 So sánh liên quan giữa tủy xương và cơ quan ngoài tủy với các nghiên cứu khác 82

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3 1 Tỉ lệ các phân nhóm và phân bố tuổi, giới tính 47Biểu đồ 3 4 Phân bố vị trí tiếp cận các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thànhmẫu nghiên cứu 48Biểu đồ 3 5 Phân bố các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác cao theo

vị trí tiếp cận 48Biểu đồ 3 6 Phân bố các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác thấp theo

vị trí tiếp cận 49Biểu đồ 3 7 Tỉ lệ lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương 49Biểu đồ 3 8 Tỉ lệ xâm nhập tủy xương các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởngthành 50Biểu đồ 3 9 Liên quan mật độ tế bào so với tuổi 51Biểu đồ 3 10 Hình thái xâm nhập tủy xương lymphôm tế bào B trưởng thành 54Biểu đồ 3 11 Phân bố các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác thấptheo hình thái xâm nhập 55Biểu đồ 3 12 Phân bố các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác caotheo hình thái xâm nhập 55Biểu đồ 3 13 Phân bố hình thái xâm nhập tủy xương các phân nhóm lymphôm tếbào B trưởng thành độ ác cao 56Biểu đồ 3 14 Phân bố hình thái xâm nhập tủy xương các phân nhóm lymphôm tếbào B trưởng thành độ ác thấp 57Biểu đồ 3 15 Liên quan giữa tủy xương và cơ quan ngoài tủy phân nhóm DLBCL 60

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1 1 Cấu trúc nang lymphô thứ cấp 5

Hình 1 2 Nang lymphô phản ứng 6

Hình 1 3 Sự biệt hóa bình thường của tế bào B và tân sinh tế bào B 7

Hình 1 4 Hình thái CLL/SLL 12

Hình 1 5 Hình thái FL 14

Hình 1 6 Hình thái MCL 15

Hình 1 7 Hình thái LPL/WM 16

Hình 1 8 Hình thái SMZL 18

Hình 1 9 MALTL ở đại tràng 19

Hình 1 10 Hình thái DLBCL 21

Hình 1 11 Hình thái BL 22

Hình 1 12 Hình ảnh bầu trời sao trong BL 22

Hình 1 13 Phân chia giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại Ann Arbor 25

Hình 1 14 Các hình thái xâm nhập lymphôm tại tủy xương 29

Hình 3 1 Mật độ tế bào tủy xương 53

Hình 3 2 Mật độ tế bào tủy xương 53

Hình 3 3 Mật độ tế bào tủy xương so với tuổi 51

Hình 3 4 Hình thái BL 57

Hình 3 5 Hình thái DLBCL 58

Hình 3 6 Hình thái DLBCL 58

Hình 3 7 Hình thái MZL 59

Hình 3 8 Hình thái CLL/SLL 59

Hình 3 9 Hình thái FL 60

Hình 3 10 Liên quan tủy xương và hạch lymphô (hạch lymphô) 61

Hình 3 11 Liên quan tủy xương và hạch lymphô (tủy xương) 61

MỞ ĐẦU

Lymphôm là một nhóm bệnh lý ác tính của mô lymphô, rất đa dạng về biểuhiện lâm sàng, hình thái học, kiểu hình miễn dịch, di truyền tế bào, tiên lượng cũngnhư mức độ đáp ứng với các liệu pháp điều trị [40], [88]

Trong chẩn đoán ung thư nói chung và lymphôm nói riêng, chẩn đoán chínhxác thể bệnh và đánh giá giai đoạn bệnh là vấn đề then chốt để quyết định chiến lượcđiều trị cũng như tiên lượng Trước đây, phân loại các phân nhóm lymphôm chưađược thống nhất trên toàn thế giới gây nhiều khó khăn trong chẩn đoán Hiện nayphân loại của Tổ chức y tế thế giới về u hệ tạo máu và mô lymphô cập nhật năm 2017(WHO 2017) đã trở thành hệ thống phân loại quốc tế được chấp thuận rộng rãi Phânloại WHO 2017 phân chia lymphôm không Hodgkin thành 2 nhóm lớn gồm lymphôm

tế bào B trưởng thành và lymphôm tế bào T/NK trưởng thành Trong đó lymphôm tếbào B trưởng thành chiếm hơn 90% trường hợp lymphôm không Hodgkin [43]

Phần lớn các trường hợp lymphôm được chẩn đoán tại hạch Sinh thiết tủyxương được khuyến cáo thực hiện trong tất cả các trường hợp lymphôm mới chẩnđoán để xác định giai đoạn bệnh và trong quá trình điều trị để đánh giá đáp ứng hoặctái phát [77] Lymphôm có thể xâm nhập đến nhiều cơ quan ngoài hạch, trong đó tủyxương là vị trí phổ biến nhất Tỉ lệ lymphôm xâm nhập tủy xương khoảng 40% [63],trong đó tỉ lệ lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương khoảng 44% [2]

Biểu hiện lâm sàng một số trường hợp lymphôm có thể chỉ đơn thuần biểuhiện tình trạng giảm 3 dòng tế bào máu không giải thích được, xuất hiện các tế bàođầu dòng dòng hồng cầu và bạch cầu hạt trong máu ngoại biên hoặc sốt kéo dài Sinhthiết hạch có thể không thực hiện được trong trường hợp mô u ở vị trí quá sâu khôngthể tiếp cận như gan, lách, hạch ổ bụng Sinh thiết tủy xương không thể tiến hànhnhiều vị trí, do đó chúng ta chấp nhận kết quả tại một vị trí (thường là xương chậu)

sẽ có giá trị phản ánh cho tình trạng toàn bộ tủy xương Một số nghiên cứu cho thấychụp cộng hưởng t (MRI) và chụp cắt lớp điện toán đồng vị phóng xạ positron (PET-CT) cho kết quả vượt trội hơn so với phương pháp sinh thiết tủy xương truyền thống.Ngoài ra MRI và PET-CT có thể xác định các trường hợp lymphôm xâm nhập tủy

xương ở vị trí khác xương chậu [60] Mặc dù MRI và PET-CT có độ nhạy cao nhưng

độ đặc hiệu không cao trong đánh giá lymphôm xâm nhập tủy xương Sinh thiết tủyxương hiện vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá lymphôm xâm nhập tủy[80] Lymphôm xâm nhập tủy xương tương ứng bệnh ở giai đoạn IV theo phân loạiAnn Abor và tăng chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI), ảnh hưởng đến chiến lược điều trịcũng như tiên lượng bệnh

Do đó chúng tôi thực hiện “Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh lymphôm

tế bào B trưởng thành tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học” ở người bệnh đã đượcchẩn đoán xác định lymphôm tế bào B trưởng thành tại hạch hoặc cơ quan ngoài hạch

có thực hiện sinh thiết tủy xương tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học (BVTMHH)

t tháng 01/2019 đến tháng 12/2020

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mô tả đặc điểm chung lymphôm tế bào B trưởng thành thường gặp

2 Khảo sát đặc điểm mô bệnh học tủy xương lymphôm tế bào B trưởng thành

thường gặp xâm nhập tủy

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan tế bào lymphô B

1.1.1 Phân loại tế bào lymphô

 Tế bào lymphô được chia thành ba loại: tế bào lymphô T, tế bào lymphô B và

tế bào diệt tự nhiên NK Các lymphô T và B đóng vai trò chính trong miễn dịch đápứng Tế bào NK chiếm một tỉ lệ nhỏ và là một phần của miễn dịch bẩm sinh [51]

 Tế bào lymphô còn có thể được chia thành hai nhóm chính: (1) nhóm tham giavào miễn dịch dịch thể qua cơ chế sản xuất kháng thể (tế bào lymphô B); và (2) nhómtham gia vào miễn dịch tế bào bằng cách tấn công sinh vật ngoại lai hoặc tấn công tếbào trực tiếp (tế bào lymphô T và tế bào NK) [51]

 Đối với cả tế bào B và T, sự phát triển có thể được chia thành 2 giai đoạn: giaiđoạn không phụ thuộc kháng nguyên và giai đoạn phụ thuộc kháng nguyên Giai đoạnkhông phụ thuộc vào kháng nguyên xảy ra trong tủy xương và tuyến ức (còn gọi là

mô lymphô nguyên phát) Giai đoạn phụ thuộc kháng nguyên xảy ra ở lách, hạchlymphô, amiđan và mô bạch huyết liên quan đến niêm mạc chẳng hạn như các mảngPeyer trong thành ruột (còn gọi là mô lymphô thứ phát) [51]

1.1.2 Đặc điểm mô học hạch lymphô

 Hạch lymphô gồm vùng vỏ (chứa chủ yếu các nang lymphô – gồm các tế bàolymphô B), vùng cận vỏ (chứa chủ yếu các tế bào lymphô T) và vùng tủy (chủ yếu làtương bào) Tế bào lymphô B chủ yếu tham gia miễn dịch dịch thể và tế bào lymphô

T chủ yếu tham gia miễn dịch tế bào [77]

Hình 1 1 Cấu trúc nang lymphô thứ cấp Trung tâm mầm ở giữa (mũi tên) và vùng áo nang (vùng đậm xung quanh) [61]

 Các nang lymphô gồm tế bào B, tế bào tua nang, một quần thể nhỏ tế bào T vàđại thực bào ăn thể bắt màu

 Trong mô bạch huyết không bị kích thích, hiện diện chủ yếu các tế bào lymphôtrưởng thành nhân tròn, kích thước nhỏ nằm trong lưới tua nang Các nang này đượcgọi là nang lymphô sơ cấp

 Khi được kích thích bởi kháng nguyên, nang lymphô sơ cấp sẽ chuyển thànhnang lymphô thứ cấp (Hình 1.1) với sự hình thành trung tâm mầm Lúc này, nanglymphô sẽ gồm trung tâm mầm, vùng áo nang và vùng rìa Trong trung tâm mầm ítnhất hai loại tế bào B được nhận biết về mặt hình thái: các tế bào nhỏ (tâm bào) và tếbào kích thước lớn (nguyên tâm bào) Tế bào trung tâm mầm được đặc trưng bởi sựmất biểu hiện BCL2 Tế bào trung tâm mầm cũng có thể được nhận biết bằng sự biểuhiện của BCL6 [37], [41], [93] Sự biểu hiện của BCL6 chỉ giới hạn trong trung tâmmầm của các nang lymphô không tân sinh, người ta cho rằng yếu tố phiên mã nàykiểm soát sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào B trong trung tâm mầm [13], [67], [79]

Tế bào trung tâm mầm cũng biểu hiện CD10, CD71 và FAS Mức độ tăng sinh đượcxác định bằng chỉ số phân bào Ki-67 Mặc dù nang lymphô sơ cấp và vùng áo nangcủa nang thứ cấp đều gồm chủ yếu các tế bào lymphô nhỏ, kiểu hình và chức năngcủa tế bào lymphô có thể thay đổi Tế bào B có kiểu hình miễn dịch IgD + CD38-

được tìm thấy trong vùng áo nang là các tế bào B nghỉ ngơi kèm biểu hiện IgM, CD5,CD44 và protein BCL2 Tế bào vùng rìa chủ yếu là tế bào dạng mono và tâm bào Tếbào vùng rìa biểu hiện marker dòng B, không biểu hiện CD5, CD10 và CD23 Thườngbiểu hiện alkaline phosphatase, CD21 và CD25 [77] (Hình 1.2).

Hình 1 2 Nang lymphô phản ứng (A) Nang lymhô biểu hiện CD20 (mũi tên), (B) Trung tâm mầm biểu hiện

CD10 (mũi tên) [61].

1.1.3 Quá trình biệt hóa tế bào lymphô B

 Tế bào lymphô B phát triển ban đầu trong tủy xương và đi qua ba giai đoạnđược gọi là pro-B, pre-B và tế bào B chưa trưởng thành Chính trong những giai đoạnnày, quá trình tái sắp xếp gen globulin miễn dịch xảy ra để mỗi tế bào B chỉ tạo ramột loại globulin miễn dịch duy nhất

 Các tế bào B chưa trưởng thành, chưa tiếp xúc với kháng nguyên (tế bào Btrinh nguyên), rời khỏi tủy xương để di chuyển đến mô lymphô thứ phát, nơi tế bào

B sẽ cư trú trong các khu vực cụ thể chẳng hạn như nang lymphô

 Trong cơ quan bạch huyết thứ phát hoặc máu, tế bào B có thể tiếp xúc vớikháng nguyên, kết quả là tế bào phân chia và sản xuất các tế bào nhớ cũng như các tếbào hiệu ứng Tế bào B hiệu ứng là tế bào sản xuất kháng thể được gọi là tương bàohoặc tế bào dạng lymphô-plasmô [51]

 Các tế bào đầu dòng B trong tủy xương, có thể trải qua quá trình chết theochương trình hoặc chuyển dạng tế bào non hoặc phát triển thành các tế bào B trinhnguyên sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, phát triển thành tương bào có đời sốngngắn, hoặc di chuyển vào trung tâm mầm nơi siêu đột biến tế bào sinh dưỡng vàchuyển đổi lớp chuỗi nặng xảy ra tạo thành nguyên tâm bào Nguyên tâm bào biếnđổi thành tâm bào Tế bào sau trung tâm mầm bao gồm tương bào có đời sống dài và

tế bào B nhớ hay tế bào vùng rìa [88] (Hình 1.3)

Hình 1 3 Sự biệt hóa bình thường của tế bào B và tân sinh tế bào B [88]

1.2 Phân loại lymphôm theo Tổ chức y tế thế giới năm 2017

1.2.1 Sơ lược lịch sử phân loại lymphôm

 Lịch sử chẩn đoán và phân loại các phân nhóm lymphôm trải qua một chặngđường dài Sự ghi nhận về lymphôm đầu tiên là năm 1666 bởi Marcell Malpighi, saunày được biết như là lymphôm Hodgkin, phân loại Rappaport (1956), phân loại Rye,phân loại của Lukes và Butler (1966), phân loại Kiel (1974), phân loại Working

Formulation (1982), phân loại các phân nhóm lymphôm Âu Mỹ đã chỉnh sửa (REAL)(1993) [1], [4], [6], [18].

 Sau khi phân loại REAL được ra đời, năm 2001 Tổ chức y tế thế giới (WHO)quyết định cập nhật phân trong một loạt sách phân loại u Trong đó có phân loại của

Tổ chức y tế thế giới về u hệ tạo máu và mô lymphô WHO đã cập nhật hai phiên bảntiếp theo là WHO 2008 và WHO 2017 Hiện tại phân loại của WHO 2017 đã được

áp dụng rộng rãi trên thế giới và bắt đầu được cập nhật và áp dụng ở Việt Nam trongnhững năm gần đây

1.2.2 Giới thiệu phân loại của Tổ chức y tế thế giới về u hệ tạo máu và mô lymphô cập nhật năm 2017

 WHO 2017 phân chia bệnh lý ác tính tế bào lymphô trưởng thành thành 3nhóm lớn gồm lymphôm tế bào B trưởng thành, lymphôm tế bào T/NK trưởng thành

và lymphôm Hodgkin Trong đó lymphôm tế bào B trưởng thành là thể bệnh chiếm

tỉ lệ cao nhất

 Trong phân loại WHO 2017, lymphôm tế bào B trưởng thành* được ghi nhậnhơn 30 loại, trong một số loại còn chia ra các loại nhỏ, cụ thể như sau:

* Chúng tôi không đề cập đến bệnh lý dòng tương bào trong nghiên cứu này

Bảng 1.1 Phân loại lymphôm tế bào B trưởng thành theo WHO 2017 [88]

Lymphôm/ bệnh bạch cầu tế bào B ở

lách không phân loại

Lymphôm tế bào B trưởng thành nhỏtủy đỏ lan tỏa ở lách

Bệnh bạch cầu tế bào tóc biến thể

5 Lymphôm tương bào lymphô bào

6 Lymphôm vùng rìa ngoài hạch liên

quan đến niêm mạc

STT PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI DƯỚI NHÓM

7 Lymphôm vùng rìa ở hạch Lymphôm vùng rìa ở hạch trẻ em

8 Lymphôm vùng rìa ở lách

9

Lymphôm nang Lymphôm dạng nang ở tinh hoàn

Tân sinh nang tại chỗLymphôm dạng nang thể tá tràng

Lymphôm tế bào áo nang Lymphôm tế bào áo nang không ở

hạch liên quan tủy và máuTân sinh tế bào áo nang tại chỗ

14 Lymphôm tế bào B lớn lan toả, không

đặc hiệu

15 Lymphôm tế bào B lớn giàu tế bào T/

Mô bào

16 Lymphôm tế bào B lớn lan toả nguyên

phát ở hệ thần kinh trung ương

17 Lymphôm tế bào B lớn lan toả nguyên

phát ở da, thể chân

18 Lymphôm tế bào B lớn lan toả EBV

dương tính, không đặc hiệu

19 Loét da niêm mạc EBV dương tính

20 Lymphôm tế bào lớn lan tỏa liên quan

viêm mạn tính

Lymphôm tế bào lớn lan tỏa liên quanvới fibrin

21 Bệnh u hạt biến thể lymphôm

STT PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI DƯỚI NHÓM

22 Lymphôm tế bào B lớn trung thất

Rối loạn tăng sinh lymphô thay đổitrung tâm mầm HHV8 dương tính

Lymphôm tế bào B trưởng thành độ

ác cao không đặc hiệu

31

Lymphôm không phân loại với hình

ảnh trung gian giữa Lymphôm tế bào

B lớn lan toả và lymphôm Hodgkin cổ

điển

1.3 Đặc điểm các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành thường gặp

Chúng tôi phân chia lymphôm tế bào B trưởng thành thường gặp thành 2 phân độ môhọc theo phân loại Kiel, gồm lymphôm độ ác thấp và lymphôm độ ác cao Phân độnày có giá trị trong thực hành lâm sàng nhưng không có ý nghĩa tiên lượng bệnh Tếbào nhỏ hay tế bào trưởng thành được xếp độ ác thấp (low-grade), tế bào lớn hay tếbào non được xếp độ ác cao (high-grade) [4] Lymphôm tế bào B trưởng thành độ ácthấp thường gặp bao gồm CLL/SLL, FL, LPL, MCL và MZL Lymphôm tế bào Btrưởng thành độ ác cao thường gặp bao gồm DLBCL, BL và HGBL

1.3.1 Lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác thấp

1.3.1.1 Bạch cầu mạn dòng lymphô/ lymphôm tế bào lymphô nhỏ

(CLL/SLL) và Bệnh tế bào lymphô B đơn dòng (MBL)

Tổng quan:

 Bạch cầu mạn dòng lymphô (CLL) được định nghĩa là sự tân sinh quần thể tếbào lymphô B nhỏ trưởng thành có hình thái đồng nhất, cùng biểu hiện CD5 và CD23

Số lượng tế bào lymphô trong máu ngoại biên > 5x109/L

 Lymphôm tế bào lymphô nhỏ (SLL) được định nghĩa là sự tân sinh quần thể

tế bào lymphô B nhỏ trưởng thành có hình thái và kiểu hình miễn dịch giống CLL,nhưng không xâm nhập máu và tuỷ xương (tế bào lymphô trong máu ngoại biên <5x109/L), mà xâm nhập mô

 Bệnh tế bào lymphô B đơn dòng (MBL) được xác định với số lượng tế bàolymphô B đơn dòng trong máu ngoại biên < 5x109/L và không có hạch to, gan lách

to hoặc tổn thương ngoài tủy hay bất kỳ một dạng rối loạn tăng sinh tế bào lymphô Bnào được xác định

Hình thái học

 Hạch lymphô: mất cấu trúc lan toả với những trung tâm tăng sinh, tạo thànhcấu trúc giả nang sáng màu hơn xung quanh Vùng tối chứa chủ yếu những tế bàolymphô trưởng thành kích thước nhỏ Vùng sáng chứa rải rác tiền lymphô bào và cậnnguyên bào miễn dịch xen lẫn với tế bào lymphô nhỏ Tiền lymphô bào là những tếbào có kích thước trung bình, nhiễm sắc chất phân tán và hạt nhân nhỏ Cận nguyên

bào miễn dịch có kích thước lớn với nhân tròn đến bầu dục, nhiễm sắc chất phân tán,

có hạt nhân bắt màu ái toan Chiếm đa số là những tế bào lymphô nhỏ

 Máu ngoại biên: hiện diện tế bào lymphô với bào tương hẹp, không chứa hạt

và nhiễm sắc chất cô đặc, không có hạt nhân CLL không điển hình với tăng tiềnlymphô bào (CLL/PLL) được định nghĩa là tiền lymphô bào trong giới hạn t 10 –55%

 Tuỷ xương: thường tăng mật độ tế bào, xâm nhập có thể có dạng nốt, mô kẽhoặc lan toả, ít gặp trung tâm tăng sinh như trong hạch Tế bào kích thước nhỏ, nhiễmsắc chất kết cụm, bào tương hẹp

Kiểu hình miễn dịch:

 Biểu hiện kháng nguyên dòng B (CD20, CD79A, và PAX-5), nhưng CD20thường biểu hiện yếu Tế bào u còn biểu hiện CD5, CD23 và LEF1 CD23 là dấu ấnquan trọng để phân biệt CLL/SLL với MCL do CLL/SLL và MCL cùng biểu hiệnCD5 Ở một vài trường hợp CLL biểu hiện CD23 yếu hoặc chỉ một phần tế bào u;một vài trường hợp của MCL có biểu hiện CD23 yếu Lúc này sự biểu hiện Cyclin-D1 hoặc đột biến chuyển đoạn t(11;14)(q13;q32) là rất cần thiết để phân biệtCLL/SLL với MCL [1], [35], [87], [88]

Hình 1 4 Hình thái CLL/SLL (A) Tế bào CLL với kích thước nhỏ, nhiễm sắc chất kết cụm, bào tương hẹp (B) Nhuộm hóa mô miễn dịch CD20: CLL xâm nhập tủy xương dạng nốt [35].

1.3.1.2 Lymphôm nang (FL)

Tổng quan:

 Lymphôm nang là lymphôm thường gặp hàng thứ 2, sau lymphôm tế bào Blớn lan tỏa, đặc trưng bởi tân sinh trung tâm nang lymphô gồm tâm bào và nguyêntâm bào

Hình thái học:

 Hạch lymphô tăng sản với cấu trúc dạng nang chiếm ưu thế, vùng áo nang hầunhư không còn Nang lymphô không phân cực, không có đại thực bào ăn thể bắt màu.Quần thể tế bào dạng tâm bào và nguyên tâm bào kèm lymphô T và tế bào tua nang.Tâm bào có kích thước nhỏ, thường lớn hơn tế bào lymphô nhỏ, nhân khía, không cóhạt nhân Nguyên tâm bào kích thước gấp 2 – 3 lần tế bào lymphô nhỏ, không cónhân khía, nhiễm sắc chất phân tán, nhiều hạt nhân nằm sát màng nhân, bào tươnghẹp

 Lymphôm xâm lấn tủy gặp ở khoảng 40-45% các trường hợp và thường phân

bố cạnh bè xương Chủ yếu là tâm bào, ít nguyên tâm bào Cấu trúc dạng nang nhưtrong hạch ít thấy

Kiểu hình miễn dịch:

 Phần lớn các trường hợp, tế bào u biểu hiện các dấu ấn của tế bào lymphô Bnhư CD19, CD20, CD79a, CD22 Tế bào u không biểu hiện CD5, CD11c, CD43.Ngoài ra dương tính với CD10, BCL2 và BCL6 Biểu hiện CD23 đa dạng và Ki67thường thấp CD21 và CD23 thường biểu hiện ở các nang tân sinh có tế bào tua nang[1], [35], [87], [88]

Hình 1 5 Hình thái FL (A) Tế bào FL dạng tâm bào: tế bào kích thước nhỏ, nhân có khía, bào tương hẹp (B) Nhuộm hóa mô miễn dịch CD20: FL xâm nhập tủy

đa hình Dạng non: tế bào có nhiễm sắc chất chưa trưởng thành và tỉ lệ phân bào cao(≥10 phân bào/ 10 quang trường độ phóng đại cao, hay vật kính 40X), giống nguyênbào lymphô Dạng đa hình: quần thể tế bào đa hình dạng, có cả tế bào có hạt nhân và

tỉ lệ phân bào cao

 Tủy xương: xâm lấn tủy xương ghi nhận trong khoảng 50-80% các trường hợp.MCL thường có hình thái xâm nhập khu trú ngẫu nhiên hoặc cạnh bè xương, quầnthể tế bào đa dạng, kích thước nhỏ đến trung bình, nhân khía, hạt nhân không rõ,nhiễm sắc chất cô đặc, bào tương hẹp.

Kiểu hình miễn dịch:

 Phần lớn các trường hợp, tế bào u biểu hiện dấu ấn tế bào lymphô B như CD19,CD20, CD22, CD79a và dấu ấn bề mặt IgM, IgD Tế bào u biểu hiện dấu ấn CD5,FMC7, CD43, CyclinD1 và BCL2; nhưng không biểu hiện CD10, BCL6 và CD23.Đồng biểu hiện CD5 và CyclinD1 là đặc điểm nổi bật trong lymphôm tế bào áo nang.SOX11 dương tính Ki67 thường thấp [1], [35], [87], [88]

Hình 1 6 Hình thái MCL (A) Tế bào MCL kích thước trung bình, nhân tròn/ bầu dục, không thấy hạt nhân, bào tương trung bình (B) Nhuộm hóa mô miễn dịch CD20: MCL xâm nhập tủy xương dạng nốt [35].

1.3.1.4 Lymphôm tương bào lymphô bào/ Bệnh đại phân tử globulin

A B

bào và tương bào với sự sản xuất kháng thể đơn dòng IgM Vị trí nguyên phát thường

ở tủy xương, hạch lymphô và lách

Hình thái học:

 Hạch lymphô: xâm nhập lan tỏa các tế bào lymphô tạo thành mạng lưới kèm

tế bào lymphô dạng tương bào và lymphô bào Thể Dutcher và/ hoặc thể Russell cóthể hiện diện Trong xoang có hình ảnh đại thực bào thực bào các phân tử glolubinmiễn dịch Tiền lymphô bào và nguyên bào miễn dịch có thể có Hạch có thể bị xâmnhập toàn bộ hoặc một phần với dạng lan tỏa Một vài trường hợp chỉ xâm nhập vùngtủy, vùng vỏ vẫn còn cấu trúc Hiện diện rải rác dưỡng bào Có thể có tăng sinh mạchmáu và các xoang tĩnh mạch dãn rộng Mô bào dạng biểu mô có thể nhiều hoặc tạođám rải rác, tích tụ amyloid hoặc hemosiderin

 Tủy xương: Hình thái xâm nhập có thể lan tỏa, trong mô kẽ hoặc dạng nốt Tếbào lymphô kích thước nhỏ, dạng lymphô-tương bào, tương bào

Kiểu hình miễn dịch:

 Phần lớn các trường hợp, tế bào u biểu hiện dấu ấn tế bào lymphô B như CD19,CD20, CD22, CD79a và FMC7 Tế bào u biểu hiện dấu ấn tương bào CD38 vàCD138; nhưng không biểu hiện CD5, CD10; có thể biểu hiện yếu CD23 Ngoài radương tính với IgM nhưng không biểu hiện IgD [1], [35], [87], [88]

Hình 1 7 Hình thái LPL/WM

(A) Tế bào lymphô kích thước nhỏ, dạng lymphô-tương bào, tương bào (B) Nhuộm hóa mô miễn dịch CD20: LPL/WM xâm nhập tủy xương dạng nốt [35].

 Tế bào u chủ yếu là tế bào vùng rìa và tế bào dạng mono, xâm lấn trong nang.

Có thể có tương bào và nguyên bào bào miễn dịch, nguyên tâm bào Có 2 dạng hìnhthái: (1) tế bào dạng mono nằm quanh nang, quanh mạch máu, quanh các xoang maomạch Trung tâm mầm và vùng áo nang vẫn còn Phần lớn các trường hợp này BNthường có bằng chứng MALT lymphôm và hạch lymphô được cho là vị trí thứ phát,(2) tế bào vùng rìa xâm lấn các cấu trúc nang nên không còn trung tâm mầm và vùng

ít nguyên bào miễn dịch Tế bào có thể có bào tương rộng dạng mono hoặc mang đặcđiểm giống tương bào

 Xâm nhập tủy xương có thể dạng nốt, mô kẽ, trong bè xương hoặc dạng hỗnhợp Trung tâm mầm phản ứng gặp trong khoảng 5-10% trường hợp.

 Tế bào lymphô máu ngoại biên thì nhỏ và thường có bào tương tủa ra các vinhung mao

Kiểu hình miễn dịch:

 Phần lớn các trường hợp, tế bào u biểu hiện dấu ấn bề mặt IgM, IgD và cácdấu ấn của tế bào lymphô B như CD19, CD20, CD79a, PAX5 và FMC7 Tế bào ukhông biểu hiện CD5, CD10, CD23, CD25, CD103, CyclinD1, và BCL6 Ngoài radương tính với BCL2 nhưng thường không biểu hiện CD43 [1], [15], [35], [88], [98]

Hình 1 8 Hình thái SMZL (A) Tế bào SMZL kích thước nhỏ, bào tương tủa ra các vi nhung mao (B) Nhuộm hóa mô miễn dịch CD20: SMZL xâm nhập tủy dạng xoang [35] 1.3.1.7 Lymphôm vùng rìa ngoài hạch của mô lymphô liên quan đến

niêm mạc (MALTL)

Tổng quan:

 MALTL hay lymphôm MALT là Lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác thấpphát triển t mô lymphô dưới biểu mô ở nhiều vị trí như: ống tiêu hóa, phổi, tuyếngiáp, mắt, da, gan…

A

B

Hình thái học

 Tế bào học/ chọc hút tế bào bằng kim: cho thấy quần thể tế bào đa dạng gồm

tế bào lymphô tròn, nhỏ, hoặc méo mó cùng với tế bào lớn, và hoặc tương bào

 Hạch lymphô: khi có tổn thương hạch thì không thể phân biệt được với NMZL,

< 10% BN có ảnh hưởng hạch lymphô

 Tủy xương: có 10 – 20% BN MALTL có xâm nhập đến tủy xương Hình tháixâm nhập là cạnh bè xương hoặc tạo đám không cạnh bè xương, tế bào tua nang cóthể hiện diện trong các đám tế bào

Kiểu hình miễn dịch:

 Phần lớn các trường hợp, tế bào u biểu hiện dấu ấn bề mặt IgM, IgD và cácdấu ấn của tế bào lymphô B như CD19, CD20, CD79a, PAX5 và FMC7 Tế bào ukhông biểu hiện CD5, CD10, CD23, CD25, CD103, CyclinD1, và BCL6 Ngoài radương tính với BCL2 nhưng thường không biểu hiện CD43 [1], [35], [87], [88]

Hình 1 9 MALTL ở đại tràng [61]

1.3.2 Lymphôm tế bào B độ ác cao

1.3.2.1 Lymphôm tế bào B lớn lan toả (DLBCL)

Tổng quan:

 DLBCL là nhóm bệnh chiếm tỉ lệ lớn nhất trong nhóm NHL Các tế bào kíchthước lớn, hạt nhân chiếm ưu thế, thâm nhiễm lan tỏa Chia làm 2 nhóm là dạng tếbào B trung tâm mầm (GCB) và dạng tế bào B đã hoạt hóa (ABC)

Hình thái học:

 Tế bào lymphôm thường có kích thước lớn (lớn hơn đại thực bào), hình tháigiống nguyên tâm bào hoặc nguyên bào miễn dịch Gồm 4 biến thể: biến thể nguyêntâm bào chiếm khoảng 85% trường hợp, biến thể nguyên bào miễn dịch chiếm khoảngkhoảng 10% trường hợp, biến thể thoái sản chiếm khoảng 3% trường hợp và biến thểgiàu tế bào T và mô bào khoảng < 2% trường hợp

 Hạch lymphô thường bị xâm lấn một phần hoặc hoàn toàn dạng lan tỏa

 Tủy xương: hình thái xâm nhập đa dạng, t khu trú đến thay thế hoàn toàn tếbào tạo máu trong tủy xương Tế bào kích thước lớn, có không bào, hạt nhân rõ, bàotương ái kiềm, có hình ảnh phân bào Tế bào u có thể tụ đám dễ gây nhầm lẫn vớiung thư di căn

Kiểu hình miễn dịch:

 Phần lớn các trường hợp, tế bào u biểu hiện dấu ấn tế bào lymphô B như CD19,CD20, CD22, CD79a và FMC7 BCL6 biểu hiện trong khoảng 70% trường hợp,BCL2 biểu hiện trong khoảng 25-50% trường hợp CD5 và CD10 biểu hiện 10% và25–50% CyclinD1 thường không biểu hiện Dạng GCB thường biểu hiện markertrung tâm mầm như CD10 và BCL6 Dạng ABC thường biểu hiện MUM1 và BCL2.Phần lớn các trường hợp có tế bào dạng thoái sản thường biểu hiện CD30 Ki-67thường cao >40% [1], [35], [87], [88]

Hình 1 10 Hình thái DLBCL (A) Tế bào DLBCL kích thước lớn, có không bào, hạt nhân rõ, bào tương ái kiềm (B) Nhuộm hóa mô miễn dịch CD20: DLBCL xâm nhập tủy dạng lan tỏa

xếp tiền gen sinh ung c-Myc và hình thái mô học giống nhau.

Hình thái học:

 Thấm nhập lan tỏa quần thể tế bào kích thước trung bình Hình thái tế bàođồng nhất với tỉ lệ nhân/ bào tương cao, nhân tròn, nhiễm sắc chất kết cụm, có khôngbào trong bào tương, hạt nhân rõ Chỉ số chết theo chương trình cao tạo nên hình ảnhbầu trời đầy sao

 Tế bào u có thể xâm nhập máu và tủy xương tạo nên hình ảnh bạch cầu cấp

A B

Kiểu hình miễn dịch:

 Phần lớn các trường hợp, tế bào u biểu hiện dấu ấn tế bào lymphô B như CD19,CD20, CD22, CD79a và FMC7 Biểu hiện CD10, CD43, BCL6 và không biểu hiệnCD5, CD23 và BCL2 Hầu như tất cả các tế bào tân sinh đều biểu hiện Ki-67 CD34

và TdT âm tính [1], [35], [88], [98]

Hình 1 11 Hình thái BL (A) Tế bào BL với nhân tròn, nhiễm sắc chất kết cụm, có không bào trong bào tương, hạt nhân rõ (B) Nhuộm hóa mô miễn dịch CD20: BL xâm nhập tủy xương dạng lan toả [35].

Hình 1 12 Hình ảnh bầu trời sao trong BL [61]

1.3.2.3 Lymphôm tế bào B độ ác cao (HGBL)

Tổng quan:

 HGBL là một nhóm bệnh ác tính tế bào B trưởng thành mang đặc điểm trunggian giữa DLBCL, NOS và BL Có 2 loại HGBL (1) HGBL với tái sắp xếp BCL2và/hoặc BCL6, bao gồm tất cả các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành (ngoại

tr lymphôm nang và lymphôm nguyên bào lymphô/ bạch cầu cấp dòng lymphô) có

tái sắp xếp MYC (8q24) với BCL2 (18q21) và/ hoặc BCL6 (3q27), được gọi là

lymphôm có bất thường 2 yếu tố và lymphôm có bất thường 3 yếu tố Về hình thái,những trường hợp này tương tự như DLBCL, NOS hoặc có thể có hình ảnh của cả

BL và DLBCL (theo phân loại WHO 2008 là lymphôm tế bào B trưởng thành, khôngphân loại, hình ảnh trung gian giữa DLBCL và BL) Dạng giống tế bào non ít gặp,hình thái dễ nhầm lẫn giữa u nguyên bào lymphô hoặc dạng tế bào non không điểnhình trong lymphôm tế bào áo nang (2) HGBL, NOS, bao gồm những trường hợp có

cả hình ảnh trung gian giữa DLBCL và BL hoặc xuất hiện dạng tế bào non, nhưngtheo định nghĩa không bao gồm lymphôm có bất thường 2 yếu tố di truyền như đãđịnh nghĩa ở trên

Hình thái học:

 Dạng lan tỏa, có hình ảnh bầu trời sao Tế bào kích thước trung bình, tỉ lệ phânbào cao, có thể xen lẫn một số lymphô phản ứng Hình thái giống hoặc trung giangiữa DLBCL và BL

Kiểu hình miễn dịch:

 Phần lớn các trường hợp, tế bào u biểu hiện dấu ấn tế bào lymphô B như CD19,CD20, CD22, CD79a và FMC7 Biểu hiện CD10 và BCL6 trong 75-90% trường hợp.IRF4/MUM1 biểu hiện trong 20% trường hợp Phần lớn các trường hợp đều dươngmạnh BCL2 (trái ngược với BL) Ki67 biểu hiện đa dạng, phần lớn các trường hợpKi67 cao nhưng Ki67 thấp cũng không thể loại tr HGBL [1], [35], [87], [88]

Bảng 1 1 Đặc điểm tế bào và hình thái xâm nhập tủy xương của từng phân

nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành [69]

Lymphôm tế bào nhỏ

(SLL)

Nhân tròn, nhỏ Khu trú, hiếm khi lan tỏa

Lymphôm tế bào áo nang

(MCL)

Nhân đa hình dạng: tròn,non hoặc không điển hình

Khu trú, ngẫu nhiên hoặccạnh bè xương

Lymphôm dạng nang

(FL)

Nhiễm sắc chất kết cụm,nhân khía

Lymphôm Burkitt (BL) Kích thước trung bình,

bào tương ái kiềm

Dạng bệnh bạch cầu

1.4 Lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương

1.4.1 Tỉ lệ lymphôm tế bào B trưởng thành xâm nhập tủy xương

 Phân chia giai đoạn lymphôm chủ yếu dựa vào Hệ thống phân loại Ann Arbor(Hình 1.10)

Hình 1 13 Phân chia giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại Ann Arbor [8]

Giai đoạn 1: Một hạch lymphô duy nhất

Giai đoạn 2: Từ 2 hạch lymphô trở lên, cùng một phía cơ hoành

Giai đoạn 3: Từ 2 hạch lymphô trở lên, nằm khác phía cơ hoành

Giai đoạn 4: Xâm lấn cơ quan ngoài hạch (gan, tủy xương, da …)

Triệu chứng A: Không triệu chứng

Triệu chứng B: Sốt > 38℃, đổ mồ hôi đêm, sụt cân > 10% cân nặng/ 6 tháng

 Lymphôm có thể xâm nhập nhiều cơ quan, trong đó tủy xương là vị trí phổbiến nhất Lymphôm xâm nhập tủy xương là bằng chứng chứng tỏ bệnh đã lan tràn

Vì thế đánh giá chính xác tình trạng tủy xương sẽ cung cấp những thông tin vô cùngquan trọng trong phân chia giai đoạn, tiên lượng và quyết định điều trị [21], [66]

 Hiện nay đánh giá tiên lượng bệnh dựa theo Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)gồm 5 chỉ số lâm sàng: (1) tuổi, (2) nồng độ Lactate dehydrogenase huyết thanh, (3)tình trạng tủy xương, (4) giai đoạn bệnh, (5) ảnh hưởng vị trí ngoài hạch Do vậy,tình trạng tủy xương có thể ảnh hưởng đến cả 2 yếu tố giai đoạn bệnh và ảnh hưởng

vị trí ngoài hạch Theo hệ thống IPI, BN sẽ được chia thành 4 nhóm: nguy cơ thấp,nguy cơ trung bình – thấp, nguy cơ trung bình – cao và nguy cơ cao Nhóm nguy cơ

thấp có tỉ lệ đáp ứng điều trị là 87% và tỉ lệ sống còn sau 5 năm là 73% Nhóm nguy

cơ trung bình – cao có tỉ lệ đáp ứng điều trị là 55% và tỉ lệ sống còn sau 5 năm là43% [81]

 Lymphôm tế bào B trưởng thành độ ác thấp có tần suất xâm nhập tủy cao hơnlymphôm tế bào B trưởng thành độ ác cao [10] Tỉ lệ xâm nhập tủy xương củalymphôm tế bào B trưởng thành nhìn chung cao hơn lymphôm tế bào T trưởng thành[9] Tần suất xâm nhập tủy xương phụ thuộc phân nhóm lymphôm (Bảng 1.2)

Bảng 1 2 Tỉ lệ xâm nhập tủy xương các phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng

thành [98]

Phân nhóm lymphôm tế bào B trưởng thành Tỉ lệ xâm nhập tủy (%)

Lymphôm tế bào lymphô nhỏ (SLL) >75

Lymphôm vùng rìa thể lách (SMZL) 70-100

Lymphôm tương bào lymphô bào (LPL/WM) ≥ 80

Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) 20-30

 Theo nghiên cứu của tác giả Foucar trên 93 trường hợp lymphôm, có 79%trường hợp BMA+/BMB+, 18% trường hợp BMA-/BMB+ và 3% trường hợp