Mức độ khả thi, an toàn và hiệu quả của chế độ ăn ketogenic trên bệnh nhân động kinh kháng thuốc tại bệnh viện nhi đồng 2

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINHNGUYỄN THỤY MINH THƢ MỨC ĐỘ KHẢ THI, AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA CHẾ ĐỘ ĂN KETOGENIC TRÊN BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH KHÁNG THUỐC TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 LUẬN VĂ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỤY MINH THƢ

MỨC ĐỘ KHẢ THI, AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA

CHẾ ĐỘ ĂN KETOGENIC TRÊN BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH KHÁNG THUỐC TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP 2

TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2020

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỤY MINH THƢ

MỨC ĐỘ KHẢ THI, AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA

CHẾ ĐỘ ĂN KETOGENIC TRÊN BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH KHÁNG THUỐC TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

Chuyên ngành: NHI – THẦN KINH

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP 2

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN LÊ TRUNG HIẾU

PGS.TS BÙI QUANG VINH

TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quảnghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từngđược công bố ở bất kỳ nơi nào

Người cam đoan

Nguyễn Thụy Minh Thư

MỤC LỤC

Trang phụ bìa Trang

Lời cam đoan i

Mục lục ii

Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt iv

Danh mục các bảng vi

Danh mục các hình viii

Danh mục các biểu đồ ix

MỞ ĐẦU 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Động kinh và động kinh kháng thuốc ở trẻ em 3

1.2 Chế độ ăn ketogenic 14

1.3 Hiệu quả và độ an toàn của chế độ ăn ketogenic 20

1.4 Các nghiên cứu có liên quan 32

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2 Đối tượng nghiên cứu 35

2.3 Phương pháp chọn mẫu 35

2.4 Định nghĩa các biến số chính 36

2.5 Lưu đồ nghiên cứu 39

2.6 Thu thập số liệu 41

2.7 Phương pháp thống kê 41

2.8 Vấn đề y đức 42

Chương 3: KẾT QUẢ 43

3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 43

3.2 Sự khả thi và độ dung nạp của chế độ ăn ketogenic 50

3.3 Sự an toàn của chế độ ăn ketogenic 52

3.4 Sự hiệu quả của chế độ ăn ketogenic 54

3.5 Sự tiết chế và tình trạng dinh dưỡng của các bệnh nhân áp dụng chế độ ăn ketogenic 56

Chương 4: BÀN LUẬN 64

4.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 64

4.2 Sự khả thi và độ dung nạp của chế độ ăn ketogenic 70

4.3 Sự an toàn của chế độ ăn ketogenic 73

4.4 Sự hiệu quả của chế độ ăn ketogenic 76

4.5 Sự tiết chế và tình trạng dinh dưỡng của các bệnh nhân áp dụng chế độ ăn ketogenic 79

4.6 Những đóng góp và hạn chế của nghiên cứu 87

KẾT LUẬN 88

KIẾN NGHỊ 89

Tài liệu tham khảo i

Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu viii

Phụ lục 2: Phiếu khảo sát thói quen ăn uống xii

Phụ lục 3: Định nghĩa biến số xiii

Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân xxi

Phụ lục 5: Biên bản đồng thuận tham gia nghiên cứu xxiii

Phụ lục 6: Bệnh án minh họa xxv

Phụ lục 8: Phác đồ chế độ ăn sinh ceton xxxviii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt

HA Height for age Chiều cao theo tuổi

ILAE International League Against

Epilepsy

Liên Đoàn Chống Động Kinh Thế Giới

L/(G+P) Lipid/ (Glucid + Protid) Tỷ số năng lượng do chất béo cung cấp

và năng lượng do tổng chất đạm vàchất đường cung cấp

MCT Medium chain triglyceride Triglyceride chuỗi trung bình

thể tích millilit

MRI Magnetic resonance imaging Cộng hưởng từ

REE Resting expenditure energy Nhu cầu năng lượng cơ bản (gọi tắt là

nhu cầu năng lượng)

SCN1A Sodium Voltage-Gated

Channel Alpha Subunit 1

Tiểu đơn vị kênh alpha 1 trên cổngđiện áp natri

SD Standard deviation Độ lệch chuẩn

WHO World Health Organization Tổ Chức Y Tế Thế Giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Tóm tắt hướng dẫn điều trị của ILAE 2013 11

Bảng 1.2: Thành phần dinh dưỡng của các loại chế độ ăn ketogenic 19

Bảng 1.3: Phương trình WHO trẻ em 26

Bảng 1.4: Phương trình Schofield trẻ em 27

Bảng 1.5: Cách tính cụ thể lượng thức ăn cho chế độ ketogenic 27

Bảng 1.6: Hướng dẫn theo dõi bệnh nhân áp dụng chế độ ăn ketogenic 29

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 45

Bảng 3.2: Đặc điểm của các phân nhóm 47

Bảng 3.3: Lý do ngừng chế độ ăn ketogenic 53

Bảng 3.4: Số bệnh nhân bị tác dụng phụ và các loại tác dụng phụ 54

Bảng 3.5: Hiệu quả của chế độ ăn ketogenic lên bệnh nhân động kinh kháng thuốc 56

Bảng 3.6: Nhu cầu và thu nhập năng lượng 57

Bảng 3.7: Các dạng thức ăn trong chế độ ăn ketogenic 60

Bảng 3.8: Tổng năng lượng từ lipid và tỷ lệ thức ăn đóng góp vào thu nhập lipid 61

Bảng 3.9: Tình trạng dinh dưỡng theo thời gian 64

Bảng 4.1: Đặc điểm bệnh nhân hội chứng Dravet 66

Bảng 4.2: Đặc điểm bệnh nhân hội chứng West 68

Bảng 4.3: Đặc điểm bệnh nhân u xơ củ 70

Bảng 4.4: Độ dung nạp của chế độ ăn ketogenic 73

Bảng 4.5: Tác dụng phụ của chế độ ăn ketogenic trong 3 tháng 75

Bảng 4.6: Hiệu quả của chế độ ăn ketogenic 78

Bảng 4.7: Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với chế độ ăn ketogenic sau 3 tháng 78

Bảng 4.8: Thành phần các loại thực phẩm có sẵn trong bệnh viện 83 Bảng 4.9: Thành phần dinh dƣỡng của các loại thịt 85 Bảng 4.10: Thành phần dinh dƣỡng của các loại sữa 86

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Các bước chẩn đoán hội chứng động kinh 8

Hình 1.2: Sự phát triển của các thuốc chống động kinh theo thời gian 10

Hình 1.3: Các nước áp dụng chế độ ăn ketogenic 15

Hình 1.4: Quá trình chuyển hóa thể ceton 16

Hình 1.5: Quá trình sử dụng thể ceton 17

Hình 1.6: Quá trình vận chuyển acid béo qua màng ty thể 18

Hình 1.7: Bảng tính năng lượng 28

Hình 1.8: Sơ đồ áp dụng và theo dõi bệnh nhân áp dụng chế độ ăn ketogenic tại khoa thần kinh, bệnh viện Nhi Đồng 2 30

Hình 2.1: Lưu đồ nghiên cứu 40

Hình 3.1: Lưu đồ theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu 44

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Số lƣợng bệnh nhân áp dụng và dung nạp chế độ ăn ketogenictheo thời gian 51Biểu đồ 3.2: Số lƣợng bệnh nhân giảm cơn động kinh 56Biểu đồ 3.3: Tốc độ thay đổi cân nặng 58Biểu đồ 3.4: Thành phần năng lƣợng của chế độ ăn ketogenic theo

thời gian 59Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ thức ăn đóng góp vào thu nhập lipid theo thời gian 62Biểu đồ 4.2: Tỷ lệ lipid, protid và glucid trong các nghiên cứu 82

MỞ ĐẦU

Theo ước tính của Tổ Chức Y Tế Thế Giới năm 2019, hơn 50 triệu ngườitrên thế giới bị bệnh động kinh [59] Gần 80% bệnh nhân bị động kinh sống ở cácnước đang phát triển Ở Việt Nam, tỷ lệ mới mắc bệnh động kinh xấp xỉ 40 trên100.000 mỗi năm [42] Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em (dưới 16 tuổi) cao hơn người lớn vàcũng cao ở người có thu nhập thấp

Phương pháp điều trị bệnh động kinh là uống thuốc chống động kinh để dựphòng tái phát cơn Tuy nhiên, khoảng 30% bệnh nhân động kinh sẽ kháng thuốc.Động kinh kháng thuốc gây ra gánh nặng kinh tế lớn cho bệnh nhân và gia đình, đặcbiệt là ở các nước đang phát triển Chi phí điều trị động kinh kháng thuốc chiếmhơn một nửa thu nhập trung bình hàng năm của bệnh nhân [54]

Các phương pháp điều trị bổ sung cho bệnh động kinh kháng thuốc gồmphẫu thuật động kinh, kích thích dây thần kinh phế vị, chế độ ăn ketogenic và một

số phương pháp khác [30] Chế độ ăn ketogenic là chế độ ăn giàu chất béo, ít tinhbột nhằm giảm sự cung cấp đường, dẫn đến việc chuyển hóa năng lượng từ chất béo

và sinh thể ceton Mặc dù cơ chế kiểm soát động kinh của chế độ ăn này vẫn chưathật sự sáng tỏ nhưng phương pháp này đã được chứng minh chắc chắn có hiệu quảtrên một số hội chứng động kinh, đặc biệt là các hội chứng động kinh kháng thuốc ởtrẻ em [20],[43],[46],[48],[55]

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về chế độ ăn ketogenic Ở các nướcchâu Á như Đài Loan và Nhật Bản, chế độ ăn này đã được chứng minh là khả thi,

an toàn và hiệu quả [32],[35]

Tại Việt Nam, trong vài năm gần đây, chế độ ăn ketogenic đã được áp dụng;trong đó, bệnh viện Nhi Đồng 2 thành phố Hồ Chí Minh là một trong các cơ sở y tế

có tiếp nhận, chẩn đoán và áp dụng chế độ ăn ketogenic cho những trẻ động kinhkháng thuốc Câu hỏi đặt ra là: (1) liệu chế độ ăn ketogenic có khả thi trong điềuđiện dinh dưỡng của trẻ em Việt Nam hay không, và (2) phương pháp này có an

trong nước đánh giá tính an toàn và hiệu quả của phương pháp điều trị này tại ViệtNam Chính vì thế, chúng tôi muốn thực hiện nghiên cứu này để đánh giá độ antoàn và lợi ích (hiệu quả) của chế độ ăn ketogenic trên các bệnh nhi động kinhkháng thuốc tại bệnh viện Nhi Đồng 2.

Nghiên cứu có các mục tiêu sau đây tại các thời điểm (bắt đầu, 1 tháng, 2tháng và 3 tháng):

1 Xác định tỷ lệ bệnh nhi thực hiện được chế độ ăn ketogenic

1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

ĐỘNG KINH VÀ ĐỘNG KINH KHÁNG THUỐC Ở TRẺ EM

 Động kinh (epilepsy) là một rối loạn chức năng não đặc trưng bởi các cơntái phát hay kéo dài và những hậu quả về mặt sinh lý thần kinh, nhận thức, tâm thần

và xã hội của quá trình này gây nên

Khái niệm về động kinh này mang đậm tính lý thuyết và khó có thể áp dụng vàolâm sàng để chẩn đoán một bệnh nhân có cơn (seizure) là có hay không có độngkinh Chính vì vậy, ILAE đã đưa ra một khái niệm dùng trong thực hành để chẩnđoán động kinh khi bệnh nhân có trên hai cơn không có yếu tố kích gợi(unprovoked seizure) cách nhau trên 24 giờ Khái niệm này dựa trên nguy cơ táiphát cơn sau cơn đầu tiên là 40 –52%, và sau hai cơn không sốt không yếu tố kíchgợi, nguy cơ cơn tái phát trong vòng 4 năm là 73% với khoảng tin cậy 95% là 59 –87% [18]

Khái niệm này đã giúp ích rất nhiều trong việc chẩn đoán và điều trị động kinh.Tuy nhiên, cũng có nhiều bất lợi trong một số trường hợp Ví dụ như trường hợpmột bệnh nhân có thể có cơn đầu tiên sau tổn thương não như đột quỵ, nhiễm trùng,chấn thương Những bệnh nhân với tổn thương não như vậy có nguy cơ xuất hiệncơn lần hai tương đương với nguy cơ xuất hiện cơn tái phát sau hai cơn không yếu

tố kích gợi [19] Một trường hợp khác là một bệnh nhân có thể bị động kinh nhạycảm với ánh sáng (photosensitive epilepsy) nhưng không được chẩn đoán là động

Chính vì vậy, cùng với sự gia tăng hiểu biết về động kinh cũng như những cơchế sinh lý bệnh của động kinh và sự phát triển của khoa học, định nghĩa về độngkinh của ILAE năm 2014 cũng đã có sự thay đổi như sau [12]:

 Động kinh là một bệnh lý não, chẩn đoán khi có một trong các đặc điểm sau:

Có ít nhất hai cơn không có yếu tố kích gợi xảy ra cách nhau trên 24giờ

Một cơn không có yếu tố kích gợi và khả năng tái phát cơn không cóyếu tố kích gợi với tỷ lệ tái phát ít nhất 60%, xảy ra trong 10 năm tới

Chẩn đoán hội chứng động kinh

 Động kinh được xem là đã khỏi trong trường hợp bệnh nhân bị hội chứngđộng kinh liên quan đến tuổi nhưng đã qua độ tuổi của hội chứng động kinh hoặckhông có cơn co giật trong 10 năm, và không cần dùng thuốc chống động kinh 5năm

Theo khái niệm mới, động kinh hiện nay được xem như một ―bệnh‖ hơn là một

―rối loạn‖ ―Rối loạn‖ thường để chỉ bất thường về chức năng nhưng không cầnthiết phải kéo dài và làm giảm nhẹ hậu quả nặng nề của động kinh Khái niệm mớicũng chỉ ra rằng động kinh xảy ra ở bệnh nhân có cơn và bệnh nhân có tổn thươngnão do bất kỳ nguyên nhân nào làm hạ thấp ngưỡng cơn trong não bộ làm tăng caokhả năng cơn tái phát Vì vậy, nếu bệnh nhân có cơn đầu tiên và đồng thời có tổnthương não với nguy cơ gây cơn tái phát tương đương với bệnh nhân có hai cơnkhông yếu tố kích gợi, mà nguy cơ được xác định là trên 60%, thì được xem như

Tuy nhiên, cơn đầu tiên kèm theo tổn thương não hoặc kèm theo điện não đồ dạnggai sóng không hiển nhiên được chẩn đoán động kinh vì nguy cơ cơn tái phát có thểkhác nhau giữa các nghiên cứu Trong trường hợp nguy cơ không rõ ràng thì chẩnđoán động kinh được trì hoãn chờ đến khi có cơn không có yếu tố kích gợi lần hai.Chẩn đoán động kinh cũng được đặt ra khi bệnh nhân có hội chứng động kinh Tiêuchuẩn này áp dụng trong trường hợp hội chứng Landau – Kleffner với biểu hiện cơn

hoàn toàn không rõ ràng nhưng lại xuất hiện sóng và gai nhọn liên tục trong giấcngủ trên điện não đồ [12].

Dịch tễ học

Động kinh là một bệnh phổ biến, tác động mọi lứa tuổi, đã có nhiều nghiêncứu về dịch tễ học động kinh được thực hiện ở nhiều quốc gia khác nhau Tuy vậy,các nghiên cứu này vẫn gặp khó khăn, ngay cả khi chỉ giới hạn ở trẻ em vì tínhthiếu đồng nhất trong đặc điểm cơn, căn nguyên, đáp ứng thuốc, tiên lượng, bệnhmắc phải không phải chỉ giữa các cá thể mà ngay trong một cá thể giữa các giaiđoạn phát triển Tỷ lệ hiện mắc động kinh được ước tính ở các quốc gia khác nhau[42]

Động kinh khởi phát trước một tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất trong các nhóm lứatuổi khởi phát động kinh ở trẻ em Ở các nước phát triển, tỷ lệ hiện mắc bệnh độngkinh trung bình ở trẻ em từ lúc mới sinh đến 16 tuổi là khoảng 40 trường hợp trongtổng số 100.000 trẻ mỗi năm, trong đó tỷ lệ hiện mắc trong một năm đầu là nhiềunhất, khoảng 120 ca trong 100.000 trẻ [18]

Nguyên nhân gây động kinh thay đổi theo tuổi Các nguyên nhân gây độngkinh bao gồm: di truyền, bất thường cấu trúc, nhiễm trùng, chuyển hóa và miễndịch Có khoảng 60 – 80% trường hợp động kinh mới chẩn đoán không có nguyênnhân, ngay cả khi được khảo sát bằng cộng hưởng từ Khoảng 20% trường hợp kèmbất thường thần kinh sau sinh, chậm phát triển, bại não, hoặc kết hợp nhưng khôngchứng minh được là nguyên nhân của bệnh động kinh và chỉ 3% là xác định đượcnguyên nhân rõ ràng [44]

Tại Việt Nam, hiện có rất ít nghiên cứu dịch tễ học về tỷ lệ động kinh trongdân số Tác giả Nguyễn Anh Tuấn, Lê Quang Cường đã thực hiện 2 nghiên cứu tại

Ba Vì (1-12/2005 và 6-12/2008) Trong cả hai nghiên cứu, các tác giả đã sàng lọcgần 50.000 người đến từ 13.000 hộ gia đình bằng bảng câu hỏi cho bệnh động kinh.Với những người có kết quả sàng lọc dương tính (nghi ngờ mắc bệnh), họ sẽ được

đo điện não, chụp CT cũng như được bác sĩ chuyên khoa thần kinh khám để có chẩnđoán xác định Trong nghiên cứu đầu tiên, có 2,8% người có kết quả sàng lọcdương tính theo bảng câu hỏi Trong số đó, 19 người mắc bệnh động kinh trongvòng 1 năm trước khi sàng lọc, đạt tỷ lệ mới mắc là 40,2 trên 100.000 (KTC 95%22,1-58,3) Trong nghiên cứu thứ hai, 1,8% người có kết quả sàng lọc dương tính và

21 trong số này bị khởi phát động kinh trong vòng 1 năm trước khi sàng lọc, cho tỷ

lệ mới mắc là 42,9 trên 100.000 (KTC 95% 24,5-61,2) Tỷ lệ mắc bệnh được điềuchỉnh theo tuổi là 44,8 trên 100.000 (KTC 95% 30,6-59,0) Tỷ lệ mắc bệnh cao hơn

ở những người dưới 16 tuổi, trong số những người có trình độ học vấn thấp hơn vàtrong số những người có thu nhập thấp hơn CT scan được thực hiện trong 29trường hợp và chỉ có hai trường hợp có bất thường Các tác giả nhận xét thấy tỷ lệmới mắc của động kinh trong nghiên cứu này thấp hơn ở các nước đang phát triển(như châu Mỹ La Tinh và châu Phi) Tỷ lệ này tương tự như tỷ lệ ở châu Âu và BắcMỹ

- Bất thường về di truyền (bất thường nhiễm sắc thể hoặc gen)

- Bất thường cấu trúc não (bất thường vỏ não, dị dạng mạch máu não, xơ chaihồi hải mã, u não, tổn thương do nhồi máu hoặc xuất huyết não…)

- Bệnh lý chuyển hóa (GLU1D, bệnh lý ty thể…)

- Bệnh lý miễn dịch (viêm não Ramussen…)

- Bệnh lý nhiễm trùng (viêm não Herpes…)

- Không rõ nguyên nhân

Chẩn đoán và phân loại động kinh

Phân loại động kinh là một nội dung quan trọng trong việc chẩn đoán và điềutrị bệnh nhân động kinh Phân loại cung cấp thông tin về loại động kinh bệnh nhânmắc, yếu tố thúc đẩy cơn và tiên lượng của bệnh nhân, đồng thời cũng cung cấpnhững nguy cơ đi kèm như chậm phát triển tâm vận, khả năng học tập, tâm lý nhưrối loạn phổ tự kỷ, và nguy cơ tử vong như tử vọng động ngột không mong đợi ởbệnh nhân động kinh (sudden unexpected death in epilepsy – SUDEP) Phân loạiđộng kinh còn góp phần hướng dẫn trong điều trị động kinh

Phân loại động kinh đã được đưa ra từ những năm 1960 ILAE đã có nhiều nỗlực trong việc xây dựng hệ thống quốc tế phân loại và thuật ngữ chuẩn hóa củađộng kinh, thể hiện sự tiến bộ trong nhận thức về các kiểu hình, cơ chế bệnh sinhdựa trên những đóng góp to lớn từ những nghiên cứu về lâm sàng và cơ sở từ khắpnơi trên thế giới

Năm 2017, Liên Đoàn Chống Động Kinh Thế Giới đã đưa ra ba bước để chẩnđoán và phân loại động kinh [51]:

Bước 1: Chẩn đoán kiểu co giật động kinh hay co giật giả động

kinh

Đầu tiên, cần phân biệt rõ đây là co giật động kinh hay co giật giả động kinh

Co giật động kinh gồm ba kiểu là khởi phát cục bộ, khởi phát toàn thể và khởi phátkhông rõ

Bước 2: Chẩn đoán kiểu động kinh

Có bốn kiểu động kinh là động kinh cục bộ, động kinh toàn thể, động kinhkết hợp cục bộ và toàn thể và động kinh không phân định được kiểu

Với động kinh cục bộ, trên lâm sàng bệnh nhân có biểu hiện cơn cục bộ mất

ý thức, cơn cục bộ không mất ý thức, cơn cục bộ vận động, cơn cục bộ không vậnđộng và cơn cục bộ chuyển thành co cứng co giật toàn thể Song song đó, trên điệnnão đồ có phóng điện dạng động kinh cục bộ

Với động kinh toàn thể, trên lâm sàng bệnh nhân có cơn vắng ý thức, cơngiật cơ, cơn mất trương lực, cơn co cứng và cơn co cứng co giật Song song đó, trênđiện não đồ có phóng điện dạng động kinh toàn thể.

Với động kinh kết hợp cục bộ và toàn thể, trên lâm sàng bệnh nhân có cả haikiểu cơn cục bộ và toàn thể Song song đó, trên điện não có phóng điện dạng độngkinh cục bộ và toàn thể Bệnh nhân bị hội chứng Dravet và hội chứng LennoxGastaut nằm trong nhóm này

Thuật ngữ ―không phân định được‖ được dùng khi bệnh nhân có cơn độngkinh nhưng bác sĩ không xác định được kiểu động kinh vì thiếu thông tin

Bước 3: Phân loại hội chứng động kinh

Chẩn đoán hội chứng động kinh dựa trên ba yếu tố chính là kiểu co giật, điệnnão và hình ảnh học Một số yếu tố hỗ trợ phân loại hội chứng động kinh là tuổi(khởi phát và thoái lui), yếu tố kích gợi, thời điểm trong ngày xảy ra cơn, tình trạngtrí tuệ của bệnh nhân Phân loại hội chứng động kinh giúp xác định nguyên nhân,chọn lựa thuốc điều trị và tiên lượng bệnh

Hình 0.1: Các bước chẩn đoán hội chứng động kinhNguồn: Scheffer I.E, Berkovic S.F (2017) [51]

hối hợp cục bộ và toàn thể

Các hội chứng động kinh

ILAE phân loại các hội chứng động kinh theo tuổi khởi phát như sau đây [51].

Sơ sinh và nhũ nhi

- Co giật ở sơ sinh tự giới hạn và động kinh ở sơ sinh tự giới hạn có tính chấtgia đình

- Cơn động kinh ở trẻ nhũ nhi tự giới hạn có và không có tính chất gia đình

- Bệnh não giật cơ sớm

- Hội chứng Ohtahara

- Hội chứng West

- Hội chứng Dravet

- Động kinh giật cơ ở nhũ nhi

- Động kinh cục bộ ở nhũ nhi với ổ di chuyển

- Bệnh não giật cơ ở những bệnh lý không tiến triển

- Động kinh do gen với sốt co giật

Trẻ nhỏ

- Động kinh giật cơ mất trương lực (Hội chứng Doose)

- Động kinh giật cơ ổ mắt

- Hội chứng Lennox Gastaut

- Động kinh vắng ý thức ở trẻ em

- Động kinh vắng ý thức giật cơ

- Hội chứng Panayiotopoulos

- Động kinh thùy chẩm tuổi thơ (loại Gastaut)

- Động kinh thùy chẩm nhạy cảm với ánh sáng

- Động kinh trẻ em lành tính với gai sóng vùng trung tâm thái dương

- Bệnh não động kinh với gai sóng liên tục trong giấc ngủ

- Hội chứng Landau Kleffner

- Động kinh thùy trán xảy ra chủ yếu trong giấc ngủ

Vị thành niên và người lớn

- Động kinh vắng ý thức ở thanh thiếu niên

- Động kinh giật cơ ở thanh thiếu niên

- Động kinh với cơn co cứng co giật toàn thể đơn độc

- Động kinh với triệu chứng thính giác chủ yếu

- Những dạng khác của động kinh thùy thái dương có tính chất gia đình

Bất kỳ tuổi nào

- Động kinh cục bộ có tính chất gia đình với ổ thay đổi

- Động kinh phản xạ

- Động kinh giật cơ tiến triển

Điều trị động kinh bằng thuốc chống động kinh

Năm 1857, Charles Locock khám phá ra tác dụng cắt cơn co giật của kalibromide [53] Sau đó, vào năm 1912 Alfred Hauptmann phát hiện raphenolbarbital Tiếp theo phenytoin, primidone, ethosuximide, carbamazepine vàacid valproic lần lượt được chứng minh có tác dụng kháng động kinh Đây là cácthuốc chống động kinh thế hệ thứ nhất

Từ năm 1980 trở lại đây, càng ngày khoa học càng tìm ra nhiều thuốc chốngđộng kinh hơn Thuốc chống động kinh là nền tảng trong điều trị động kinh để đạtđược lui bệnh trong phần lớn bệnh nhân động kinh Năm 2013, ILAE đưa rakhuyến cáo lựa chọn các thuốc động kinh đầu tiên dựa vào kiểu cơn và hội chứngđộng kinh[17]

Tuy nhiên, trái ngược với sự ―bùng nổ‖ của các thuốc chống động kinh, tỷ lệđộng kinh kháng thuốc không thay đổi nhiều, luôn luôn xấp xỉ 30%[44]

Hình 0.2: Sự phát triển của các thuốc chống động kinh theo thời gian

Nguồn: Brodie J.M (2010) [6]

Tại Việt Nam, hầu hết các thuốc Carbamazepine, Oxcarbazepin,Levetiracetam, Phenytoin, Phenobarbital, Valproic Acid, Topiramate … đều đã cómặt trên thị trường

Với những bệnh nhân động kinh kháng thuốc, nhiều phương pháp điều trịkhác đã được đưa ra như: phẫu thuật động kinh, kích thích não bộ không xâm lấn vàchế độ ăn ketogenic Tuy vậy, các phương pháp điều trị khác chưa được áp dụngnhiều Ví dụ như không xâm lấn chưa được triển khai

Bảng 0.1: Tóm tắt hướng dẫn điều trị của ILAE 2013

Kiểu cơn/hội chứng động kinh

Mức độ chứng cứ về hiệu quả điều trị (sắp theo thứ thự alphabet)

Mức độ D: Carbamazepine, Primidone

Trẻ em với cơn

khởi phát cục bộ

Mức độ A: OxcarbazepineMức độ B: Không

Mức độ C: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,Topiramate, Valproic Acid, Vigabatrin

Mức độ D: Clobazam, Carbamazepine, Lamotrigine,Zonisamide

Người cao tuổi

với cơn khởi phát cục

bộ

Mức độ A: Gabapentin, LamotrigineMức độ B: Không

Mức độ C: CarbamazepinMức độ D: Topiramate, Valproic AcidNgười lớn với

cơn co cứng co giật

toàn thể nguyên phát

Mức độ A: KhôngMức độ B: KhôngMức độ C: Carbamazepin, Lamotrigine,Oxcarbazepine, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramate,Valproic Acid

Mức độ D: Gabapentin, Levetiracetam, VigabatrinTrẻ em với cơn

co cứng co giật toàn thể

nguyên phát

Mức độ A: KhôngMức độ B: KhôngMức độ C: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,Topiramate, Valproic Acid

Mức độ D: OxcarbazepineTrẻ em với cơn

vắng ý thức

Mức độ A: Ethosuximide, Valproic AcidMức độ B: Không

Mức độ C: LamotrigineMức độ D: Không

Động kinh lành

tính với gai sóng vùng

trung tâm thái dương

Mức độ A: KhôngMức độ B: KhôngMức độ C: Carbamazepin, Valproic AcidMức độ D: Gabapentin, Levetiracetam,Oxcarbazepine, Sulthiame

Động kinh giật

cơ ở thanh thiếu niên

Mức độ A: KhôngMức độ B: KhôngMức độ C: KhôngMức độ D: Topiramate, Valproic Acid

Nguồn: Glauser T., Menachem E., Bourgeois B., et al (2013) [17]

Điều trị động kinh bằng phẫu thuật

Tại Việt Nam, bệnh viện Nhi Trung Ương là nơi đi đầu trong việc phẫu thuậtđiều trị động kinh cho trẻ em Ban đầu, phương pháp phẫu thuật chính là cắt bỏsang thương và cắt bỏ thể chai Sau hai ca cắt bỏ thể chai đầu tiên cùng với cácphẫu thuật viên người Mỹ, các phẫu thuật viên Việt Nam đã tiếp tục thực hiện thêm

10 trường hợp cắt bỏ thể chai trong 6 tháng tiếp theo với kết quả tốt Công việc hợptác tiến triển tốt trong những năm tiếp theo Từ năm 2015 đến 2017, đã có 40 caphẫu thuật điều trị bệnh động kinh ở trẻ em Do điều trị động kinh ở trẻ em đòi hỏinhiều hơn so với phẫu thuật thần kinh, các đoàn công tác đến Việt Nam bao gồmmột bác sĩ thần kinh nhi và kỹ thuật viên EEG Ngoài ra, từ năm 2014 đến 2019,một bác sĩ phẫu thuật thần kinh, hai nhà thần kinh học và một kỹ thuật viên điện não

từ Việt Nam đã hoàn thành chương trình học bổng 2 đến 3 tháng tại Bệnh viện NhiAlabama, Hoa Kỳ Những khóa học này đã cải thiện khả năng phân tích điện não đồ

và tạo điều kiện cho sự phát triển của điện não đồ xâm lấn, làm cho việc điều trịđộng kinh không do phẫu thuật trở nên khả thi hơn Cuối cùng là hội chẩn từ xa.Đội Việt Nam thường xuyên gửi bản tóm tắt trường hợp để thảo luận Ba bệnh nhân

không có đội ngũ Hoa Kỳ có mặt trực tiếp, mà chỉ có liên lạc qua các công cụ viễnthông dựa trên internet giữa các kỹ thuật viên EEG của Việt Nam và Hoa Kỳ Đếnnay, hai trong số ba bệnh nhân này đã hết cơn động kinh Nhóm nghiên cứu ViệtNam đã trình bày kết quả về trải nghiệm động kinh của họ tại hai cuộc họp khoahọc phẫu thuật chức năng và động kinh quốc tế [49].

Tuy nhiên, phẫu thuật điều trị động kinh bị hạn chế trong những trường hợpđộng kinh toàn thể kháng thuốc, động kinh cục bộ đa ổ kháng thuốc, động kinh docăn nguyên gen hoặc/và căn nguyên chuyển hóa kháng thuốc Do đó, song song vớiviệc triển khai phẫu thuật điều trị động kinh, từ năm 2015 bệnh viện Nhi Đồng 2cũng triển khai chế độ ăn ketogenic để điều trị cho những bệnh nhân động kinhkháng thuốc trên Hiện tại, bệnh viện Nhi Đồng 2 là trung tâm ăn ketogenic đầu tiên

và duy nhất tại Việt Nam được ILAE công nhận Chế độ ăn ketogenic sẽ được mô tả

Từ thời Hippocrates, người ta đã nhận thấy việc nhịn ăn có thể làm giảm cơn

co giật Năm 1921, tại Mỹ, báo cáo đầu tiên về việc nhịn đói để điều trị động kinhđược bác sĩ nội tiết Geyelin (New York Presbyterian Hospital, New York) gửi đếnHội liên hiệp y khoa Mỹ (American Medical Asscociation) dựa trên quan sát của

ông trên những bệnh nhân được điều trị bởi bác sĩ chỉnh hình Conklin (BattleCreek), người tin rằng động kinh có thể do các độc chất tiết ra từ các mảng Peyer ởruột Năm 1923, chế độ ăn ketogenic đã được dùng để điều trị động kinh cho trẻ emtại Minnesota, Hoa Kỳ Những nghiên cứu đầu tiên về hiệu quả của chế độ ănketogenic năm 1925 và năm 1926 đã cho thấy kết quả ấn tượng, với 50% đến 60%bệnh nhân hết co giật Tuy nhiên, sau khi phenytoin ra đời vào năm 1938, chế độ ănketogenic dần bị quên lãng Năm 1990 dưới sự ủng hộ tích cực từ tổ chức Charlie(Charlie Foundation) và sự thu hút truyền thông xung quanh bộ phim First Do NoHarm 1997, chế độ ăn ketogenic đã được chú ý trở lại Ngày nay, chế độ ănketogenic được đưa vào thực hành ở những trung tâm y khoa lớn xung quanh nước

Mỹ với ít nhất 70 trung tâm ở 41 quốc gia khác nhau [25]

Hình 0.3: Các nước áp dụng chế độ ăn ketogenic (màu đen)

Nguồn: Kossoff H.E et al (2015) [25]

Sự phân hủy chất béo để tạo thành ceton trong chế độ ăn ketogenic có vai tròtương tự như sự phân hủy tinh bột thành đường glucose trong chế độ ăn bìnhthường Sự ceton hóa máu được định nghĩa khi nồng độ ceton trong máu > 0,5milimol/l

Tuy sự ceton hóa máu có nhiều lợi ích trong việc điều trị các bệnh mãn tính,nhưng cơ chế tác dụng không hoàn toàn rõ ràng Có giả thuyết cho rằng chế độ ăn

ketogenic làm tăng khả năng của ty thể, kháng viêm và chống oxy hóa Hiện tại,chế độ ăn ketogenic đƣợc áp dụng ở khắp thế giới, nhiều nhất là châu Mỹ, châu Âu

và một phần châu Á [25]

Chuyển hóa thể ceton

Khi nhịn đói, não bộ có khả năng lấy khoảng hơn 30 – 60% tổng năng lƣợngnão cần từ các thể ceton tạo ra bởi chu trình beta oxy hóa acid béo Hình 1.4 là sơ

tự do Các acid béo tự do này sau khi đƣợc phóng thích vào máu không thể quahàng rào máu não, vì vậy não không thể trực tiếp dùng chúng để duy trì chuyển hóa

tế bào Thay vào đó, các acid béo này sẽ đƣợc chuyển hóa ở gan thành các thể ceton

có thể qua hàng rào máu não và đóng vai trò nhƣ nguồn năng lƣợng chính cho não

Các acid béo từ quá trình dị hóa lipid đi vào chu trình beta oxy hóa ở ty thể củagan, cơ tim, và tế bào cơ xương tạo thành acetyl-coenzym A (acetyl-CoA) Acetyl-CoA sau đó kết hợp với oxaloacetate đi vào chu trình TCA (tricarboxylic acid/ hoặcchu trình Krebs) để tạo năng lượng Tuy nhiên, khi nhịn đói, nồng độ oxaloacetate ởgan thấp do gan sử dụng oxaloacetate để tân tạo glucose Vì vậy, gan sẽ chuyểnlượng acetyl-CoA dư thừa thành acetoacetate, sau đó thành beta-hydroxylbutyrate.

2 thể ceton này sẽ được phóng thích vào dòng máu và đi qua hàng rào máu não

Hình 0.5: Quá trình sử dụng thể cetonNguồn: Williamson D.H (1985) [60]

Trong não cũng như các mô khác, beta-hydroxylbutyrate và acetoacetateđược chuyển lại thành acetyl-CoA đi vào chu trình TCA (tricarboxylic acid circle),tạo ra hợp chất carbon và năng lượng (trong dạng NAD (nicotinamid adeninedinucleotide) và FAD (flavin adenine dinucleotide) Chuỗi vận chuyển điện tử của

ty thể oxy hóa NAD và FAD thành ATP (adenosine triphosphate)

Quá trình beta oxy hóa acid béo ở gan diễn ra trong chất nền ty thể; vì vậy,các acid béo tự do phải vượt qua màng trong và màng ngoài ti thể Chu trìnhcarnitine là bắt buộc cho sự vận chuyển các acid béo chuỗi dài qua màng của trongkhi không bắt buộc đối với acid béo chuỗi ngắn và trung bình.

Hình 0.6: Quá trình vận chuyển acid béo qua màng ty thể

Nguồn: Lê Xuân Trường (2015) [1]

Cơ chế tác dụng

Hiện tại, cơ chế tác dụng của chế độ ăn ketogenic vẫn còn là giả thuyết Một sốgiả thuyết liên quan đến tác dụng chống co giật trực tiếp hoặc gián tiếp của thểceton đối với cơ thể Ví dụ, có bằng chứng cho thấy acetone có tác dụng chống cogiật trực tiếp lên tế bào thần kinh, nhưng không rõ cơ chế chống co giật của chế độ

ăn ketogenic có liên quan đến acetone hay không Acetoacetate và hydroxybutyrate dường như không ảnh hưởng đến các tiếp hợp thần kinh hoặckhông làm thay đổi chức năng dẫn truyền thần kinh Tuy nhiên, sự chuyển hóa thểceton trong chu trình Krebs có thể dẫn đến tăng mức độ glutamate và do đó, làmtăng axit gamma-aminobutyric, một chất ức chế dẫn truyền thần kinh chính Cũng

beta-có giả thuyết cho rằng thể ceton không tác dụng chống co giật trực tiếp, thay vào đótác dụng chống co giật là do các thay đổi sinh lý khác của chế độ ăn ketogenic Một

số tác giả đề xuất giả thuyết về thay đổi độ toan kiềm trong não Một số tác giả kháccho rằng trong chế độ ăn ketogenic, lượng axit béo không bão hòa tăng lên đã làm

thay đổi các kênh natri và các kênh canxi, từ đó ảnh hưởng đến sự kích thích thầnkinh Acid béo cũng có thể bảo vệ tế bào thần kinh bằng cách tách rời protein ty thể

và làm giảm sự khả dụng của chuyển hóa glucose Trong các cơn động kinh, não sửdụng rất nhiều glucose (hơn bất kỳ hoạt động nào khác), nên giảm sự khả dụng củachuyển hóa glucose sẽ dẫn đến não khó huy động glucose nhanh chóng, do đó, điềunày có thể mang lại tác dụng chống co giật Chế độ ăn ketogenic có thể gây ranhững thay đổi trong cân bằng nội môi, từ đó ảnh hưởng đến hoạt động của cáckênh kali nhạy cảm với adenosine triphosphate Ngoài ra, các thay đổi sinh lý khác

có thể ảnh hưởng đến các kênh kali Ngày nay, người ta thấy rằng chế độ ănketogenic tác động đến nhiều quá trình trao đổi chất khác nhau, do đó, không có cơchế đơn lẻ nào có thể giải thích tác dụng chống co giật của chế độ ăn ketogenic[24]

Các loại chế độ ăn ketogenic

Có năm loại chế độ ăn ketogenic, đó là chế độ ăn ketogenic cổ điển, chế độ ănketogenic dùng triglyceride chuỗi trung bình, chế độ ăn ketogenic Atkins cải tiến,chế độ ăn ketogenic với hàm lượng glycemic thấp, chế độ ăn ketogenic nhịn đóingắt quãng Bốn chế độ ăn ketogenic sau là biến thể của chế độ ăn ketogenic cổđiển Chế độ ăn ketogenic cổ điển có tỷ lệ chất béo/chất bột đường và chất đạm(L/(G+P)) là 4:1, nghĩa là có 4 phần chất béo cho mỗi phần chất bột đường và chấtđạm Do chất béo có hàm lượng calo cao hơn so với chất đạm và chất bột đường(mỗi gram chất béo có 9 calo, trong khi mỗi gram chất bột đường và chất đạm chỉ

có 4 calo), nên trong chế độ ăn ketogenic cổ điển, chất béo cung cấp 90% tổnglượng calo Các loại chế độ ăn ketogenic khác nhau ở tỷ lệ này [5]

Bảng 0.2: Thành phần dinh dưỡng của các loại chế độ ăn ketogenic

Loại chế độ ăn ketogenic

T

ỷ lệ lipid (g)

T

ỷ lệ protein (g)

Tỷ lệ carbonhydrate (g)

Tỷ lệ năng lượng từ lipid (trên tổng năng

00

17

Triglyceride chuỗi

trung bình

78

25

0

60

Hàm lượng glycemic

thấp

60

40

Nguồn: Barzegar M., Afghan M., Tarmahi V., et al (2019) [5]

Trong chế độ ăn ketogenic cổ điển, hầu hết chất béo đến từ kem, bơ, dầu vàcác thực phẩm giàu chất béo tự nhiên khác Chế độ ăn này bao gồm rất ít tinh bột vàđạm Mỗi bữa ăn cần một tỷ lệ chất béo so với carbonhydrate và protein (tỷ sốL/(G+P)) là 3:1 hoặc 4:1

Chế độ ăn ketogenic dùng triglyceride chuỗi trung bình (MCT) cho phépnhiều tinh bột và đạm hơn so với chế độ ăn ketogenic truyền thống Nguồn cungcấp chất béo có thể là những thực phẩm giàu béo tự nhiên, cũng như dầu MCT hoặcnhũ tương Không giống như chế độ ăn ketogenic cổ điển cần đến chỉ số L/(G+P)nghiêm ngặt, các nhóm thực phẩm trong chế độ ăn MCT được tính bằng tỷ lệ phầntrăm năng lượng (Kcal)

Chế độ ăn kiêng Atkins cải tiến sử dụng tỷ lệ chất béo cao và kiểm soát chặtchẽ tinh bột, nhưng linh hoạt hơn chế độ ăn ketogenic cổ điển hoặc chế độ ănketogenic dùng MCT vì nó không hạn chế lượng chất béo, chất đạm và tổng nănglượng

Chế độ ăn với chỉ số đường huyết thấp (Low Glycemic IndexTreatment_LGIT) tập trung vào cách chất bột đường ảnh hưởng đến mức độglucose trong máu (chỉ số đường huyết), cũng như lượng tinh bột tiêu thụ Kíchthước phần gần đúng được sử dụng thay vì thực phẩm được cân hoặc đo.

Tại bệnh viện Nhi Đồng 2, chế độ ăn ketogenic bắt đầu được áp dụng từ năm

2015, cho một số trường hợp động kinh kháng trị Loại chế độ ăn ketogenic đượclựa chọn là chế độ ăn ketogenic cổ điển Tỷ số L/(G+P) thường dùng là 3:1 hoặc4:1

HIỆU QUẢ VÀ ĐỘ AN TOÀN CỦA CHẾ ĐỘ ĂN KETOGENIC

Hiệu quả của chế độ ăn ketogenic

Trước đây, chế độ ăn ketogenic được chỉ định trong trường hợp bệnh độngkinh kháng thuốc Tuy nhiên, hiện tại chế độ ăn ketogenic đã chứng minh được hiệuquả trong một số hội chứng động kinh nhất định Do đó, chế độ ăn ketogenic đượckhuyến cáo sử dụng sớm hơn trong những hội chứng động kinh này [29]

Chỉ định của chế độ ăn ketogenic

Chế độ ăn ketogenic được chứng minh là có hiệu quả với các hội chứng độngkinh và các rối loạn sau đây (tỷ lệ giảm cơn trên 70% so với mức trung bình là

- Khiếm khuyết Glucose 1 transporter protein (GLUD1)

- Hội chứng động kinh liên quan đến co giật do nhiễm trùng

- Trẻ em hoặc nhũ nhi chỉ dùng sữa công thức

- Co thắt gập nhũ nhi

- Hội chứng Ohtahara

- Khiếm khuyết Pyruvate dehydrogenase

- Trạng thái động kinh cực kháng trị

- U xơ củ

Chỉ định tương đối của chế độ ăn ketogenic

Chế độ ăn ketogenic có lợi vừa phải trong các rối loạn sau đây (tỷ lệ giảmcơn ở mức trung bình hoặc chỉ có báo cáo từng trường hợp đơn lẻ) [29]

- Khiếm khuyết adenylosuccinate lyase

- Bệnh não CDKL5 (Cyclin Dependent Kinase Like 5)

- Động kinh cơn vắng ở trẻ em

- Dị tật vỏ não

- Động kinh cục bộ ở nhũ nhi với ổ di chuyển

- Bệnh não động kinh với gai sóng liên tục trong giấc ngủ

- Viêm não xơ cứng bán cấp do sởi

Độ an toàn của chế độ ăn ketogenic

Tuy được đánh giá là có hiệu quả, nhưng chế độ ăn ketogenic vẫn có nhữngnguy cơ nhất định Do đó, cần có cách loại trừ các chống chỉ định và theo dõi cáctác dụng phụ này

Chống chỉ định

Chống chỉ định tuyệt đối [29]:

- Thiếu Carnitine (nguyên phát)

- Thiếu Carnitine palmitoyltransferase nhóm I hoặc nhóm II

- Thiếu Carnitine translocase

- Khiếm khuyết chuyển hóa b-oxidation

- Khiếm khuyết acyl dehydrogenase chuỗi trung bình

- Khiếm khuyết acyl dehydrogenase chuỗi dài

- Khiếm khuyết acyl dehydrogenase chuỗi ngắn

- Khiếm khuyết hydroxyacyl-CoA chuỗi dài

- Khiếm khuyết 3-hydroxyacyl-CoA chuỗi trung bình

- Khiếm khuyết Pyruvate carboxylase

- Porphyria

Chống chỉ định tương đối [29]:

- Không thể hấp thu đầy đủ chất dinh dưỡng

- Điện não và hình ảnh học tìm thấy ổ tổn thương có thể phẫu thuật được

- Phụ huynh hoặc người chăm sóc không tuân thủ điều trị

- Đang sử dụng propofol

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ sớm (trong hai năm đầu)

- Triệu chứng của hệ tiêu hóa (táo bón, nôn, đau bụng…) xảy ra sớm(trong vài tuần đầu) ở 50% bệnh nhân Tuy nhiên, các biểu hiện này thườngnhẹ, hầu hết bệnh nhân có thể tiếp tục chế độ ăn ketogenic [50]

- Tăng lipid máu cũng khá phổ biến Rối loạn thường xảy ra từ thángđầu, nhưng tự giới hạn Đa số các nghiên cứu cho thấy lipid máu ổn định lại

và hoặc liệu pháp lấy sỏi nội khoa (medical expulsive therapy) Phòng ngừasỏi thận bằng bù dịch và kiềm hóa nước tiểu với potassium citrate hay cácchất kiềm hóa khác [24],[29].

- Dữ liệu về tác động của chế độ ăn ketogenic đối với sự tăng trưởngcủa trẻ em vẫn còn gây tranh cãi Trước đây, các nghiên cứu đánh giá sự pháttriển sau 4 đến 6 tháng điều trị với kết quả không hằng định, nhưng cácnghiên cứu đánh giá trẻ sau 12 tháng điều trị đều cho thấy sự giảm chiều caotheo tuổi, cân nặng theo tuổi (Z-score) Sự thay đổi cân nặng theo tuổi xảy ranhiều nhất trong những tháng đầu ăn chế độ ăn ketogenic, trong khi sự thayđổi chiều cao theo tuổi chỉ xảy ra nhiều nhất sau 6 tháng Trẻ nhỏ có thể cónguy cơ chậm tăng trưởng cao hơn [24] Có chứng cứ của chuyên gia chorằng một số trẻ có sự bắt kịp tăng trưởng sau khi hoàn tất chế độ ănketogenic Tuy nhiên, gần đây các nghiên cứu về mức độ ảnh hưởng của chế

độ ăn ketogenic lên sự tăng trưởng của trẻ em có kết quả khả quan hơn Mộtnghiên cứu tiền cứu đánh giá sự tăng trưởng và tình trạng dinh dưỡng ở 45trẻ em ăn sinh ketogenic sau 2 năm công bố năm 2019 cho thấy chỉ có 4%bệnh nhân bị giảm tốc độ tăng trưởng; còn lại các bệnh nhân khác đều duy trìhoặc cải thiện tình trạng dinh dưỡng [4] Một nghiên cứu khác, hồi cứu về sựxuất hiện của chậm phát triển tuyến tính ở 34 trẻ em với động kinh khángthuốc hoặc GLU1D đã được điều trị với ketogenic trong 12 tháng, cho thấy80% trẻ em không có biểu hiện chậm phát triển sau 12 tháng [11] Nhìnchung, hầu hết các nghiên cứu gần đây đều cho thấy chậm phát triển thể chấtchỉ xảy ra ở một số ít trẻ em được điều trị bằng ketogenic Tuy nhiên, cầnnghiên cứu thêm để xác định các trẻ em có nguy cơ và hiểu rõ hơn mức độtăng ketone có thể ảnh hưởng đến các chuyển hóa nội tiết và tăng trưởng nhưthế nào Khi điều trị dài hạn với chế độ ăn ketogenic, nên cân nhắc khi cânnhắc giữa lợi ích của trị liệu và nguy cơ của chậm tăng trưởng Chiều cao vàcân nặng nên được theo dõi sát (ít nhất mỗi 3 tháng) Protein và tổng kcal

nên được đưa thêm vào trên những bệnh nhân tăng trưởng dưới mức tối ưu[25],[29].

- Ngoài ra, còn một số các tác dụng phụ khác của chế độ ăn ketogenicnhư bệnh cơ tim, khoảng QT kéo dài, viêm tụy, tăng men gan [36]

Tác dụng phụ muộn (sau hai năm): Bệnh nhân áp dụng chế độ ăn ketogenic cónguy cơ gãy xương, sỏi thận và chậm phát triển, rối loạn lipid máu [36] Bệnh nhân

có thể bị tăng triglyceride, cholesterol toàn phần và LDL (low density lipoprotein),giảm HDL (high density lipoprotein) Tuy nhiên, lipid máu có thể trở về bìnhthường sau khi bệnh nhân ngừng chế độ ăn [29]

Tại bệnh viện Nhi Đồng 2, thành phố Hồ Chí Minh, bệnh nhân áp dụng chế độ

ăn ketogenic sẽ được thăm khám lâm sàng (mỗi tháng) nhằm phát hiện các tác dụngphụ lên hệ tiêu hóa và theo dõi sự phát triển thể chất Sau một tháng, trẻ được theodõi đường huyết khi đói, lipid máu, điện giải đồ, urê, creatinine và men gan, thửtổng phân tích nước tiểu, siêu âm bụng, đo điện tim Nếu kết quả bất thường, bác sĩnội thần kinh sẽ tham khảo ý kiến các bác sĩ chuyên khoa nhằm xác định rõ đây cóphải tác dụng phụ nguy hiểm cần ngưng ngay chế độ ăn ketogenic hay không Mỗisáu tháng, trẻ sẽ được lặp lại các xét nghiệm trên và siêu âm tim

Các bước thực hiện

- Bước 1: Loại trừ các chống chỉ định: Trước khi bắt đầu chế độ ăn ketogenic, cần

làm những xét nghiệm sàng lọc để loại trừ các chống chỉ định của chế độ ănketogenic

- Bước 2: Đánh giá trước khi áp dụng chế độ ăn ketogenic (khuyến cáo dành cho

những nước có nguồn lực kinh tế xã hội hạn chế) [25]:

Tiêu chí bắt buộc phải đánh giá:

• Cân nặng, chiều cao, tiền sử dị ứng thức ăn

• Điện giải đồ, Urê và Creatinine máu

• Bilan chuyển hóa (đặc biệt khi lâm sàng và tiền căn gia đình gợi ý)

Những tiêu chí nên đánh giá:

• Huyết đồ (dung tích hồng cầu, số lượng bạch cầu và tiểu cầu, nếu

bệnh nhân ở những vùng tần suất thiếu máu cao)

• Calcium, vitamin D (với những bệnh nhân dùng thuốc chống độngkinh thế hệ thứ nhất)

• Lipid trong máu khi đói (đặc biệt nếu tiền căn bản thân hoặc gia đình

có bệnh tăng lipid máu, yếu tố nguy cơ tim mạch)

• Chức năng gan (với những bệnh nhân dùng thuốc chống động kinhchuyển hóa qua gan)

Những tiêu chí có thể cần (nhưng không bắt buộc) phải đánh giá:

• Nồng độ carnitine tự do, selen, magne, phospho

• Tổng phân tích nước tiểu

• Nồng độ thuốc trong máu

- Bước 3: Áp dụng chế độ ăn ketogenic.

Chế độ ăn ketogenic được tính toán cổ điển theo tỷ lệ 3:1 hoặc 4:1 (3 hoặc 4gbéo/1g protein và carbohydrate), mặc dù tỷ lệ này có thể được biến đổi theo nhu cầukhác nhau của từng bệnh nhân Tỷ lệ thấp hơn có thể cần thiết cho những bệnh nhân

có nhu cầu protein cao hay cần để cải thiện sự dung nạp Một nghiên cứu cho thấy

tỷ lệ 2:1 cũng có hiệu quả giảm cơn động kinh [35] Trong suốt quá trình theo dõi,chế độ ăn có thể được tính toán lại với việc tăng tỷ lệ lên nếu cần thiết để kiểm soátcơn hay tăng kcal và hoặc protein cần cho tăng trưởng [24]

Trong cuộc thảo luận ban đầu với gia đình bệnh nhi, bác sĩ dinh dưỡng thu thập

dữ liệu và phân tích bảng thức ăn trong 3 ngày, tính toán chiều cao, cân nặng, vàđánh giá mức hoạt động Sau khi xem xét tất cả các yếu tố trên, năng lượng yêu cầucho chế độ ăn ketogenic được thiết lập, dựa trên công thức Schofield [52] hoặc nhucầu theo khuyến cáo của WHO [58] Bảng thức ăn trong 3 ngày có thể cung cấpmột ước đoán tin cậy hơn nhu cầu năng lượng của cá nhân Thực đơn nên đượctính, hoặc được thảo luận với nhà dinh dưỡng có kinh nghiệm trong chế độ ănketogenic

Bảng 0.3: Phương trình WHO trẻ em (tỷ lệ trao đổi chất cơ bản Kcal/ngày).

0–3 tuổi: (60.9 x cân nặng (kg))

‐ 54

0–3 tuổi: (61 x cân nặng (kg)) ‐51

3‐ 10 tuổi: (22.7 x cân nặng

(kg)) + 495

3‐ 10 tuổi: (22.5 x cân nặng(kg)) + 499

10‐ 18 tuổi: (17.5 x cân nặng

(kg)) + 651

10‐ 18 tuổi: (12.2 x cân nặng(kg)) + 746

Nguồn: WHO (1985) [58]

Các tính toán này có thể thực hiện bằng tay, nhưng trong quá trình theo dõi nên

sử dụng phần mềm KetoCalculator [Nutricia North America, Gaithersburg] hoặcphần mềm Eiyokun Nhiều gia đình tin tưởng duy nhất vào thực đơn được tính bởinhà dinh dưỡng; một số gia đình học cách để tính thực đơn cho con của họ Thựcđơn được tính đến gam, và thức ăn nên được cân đến đơn vị hàng chục gam [24].Cách tính cụ thể như bảng 1.5

Trong thực đơn được thiết lập, để thỏa mãn nhu cầu khẩu phần các đại chất dinhdưỡng, chất béo (từ kem hàm lượng chất béo cao, bơ, dầu thực vật, mayonnaise, vàcác nguồn khác) là thành phần quan trọng Kem hàm lượng chất béo cao (36%) cóthể uống, đánh lên, hoặc nêm nếm và làm lạnh như kem Sự sử dụng hằng định sảnphẩm kem hàm lượng chất béo cao và tính toán cẩn thận bằng bảng năng lượng hayphần mềm tiêu chuẩn là bắt buộc Khi chất béo được tính toán, nguồn protein (từthịt gia cầm, cá, trứng, phô mát) được thêm vào, cộng với lượng protein có sẵntrong kem