Khảo sát nhiễm trùng da, nhiễm trùng huyết trên bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân, vảy nến đỏ da toàn thân

Bảng 3.12: Mối liên quan giữa bệnh sử và tiền sử với tình trạng NTD của bệnh nhânVNMTT ...58Bảng 3.13: Mối liên quan giữa triệu chứng thực thể với tình trạng NTD của bệnh nhân VNMTT ...5

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-NGUYỄN THÙY ÁI CHÂU

KHẢO SÁT NHIỄM TRÙNG DA, NHIỄM TRÙNG HUYẾT TRÊN BỆNH NHÂN VẢY NẾN MỦ TOÀN THÂN,

VẢY NẾN ĐỎ DA TOÀN THÂN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-NGUYỄN THÙY ÁI CHÂU

KHẢO SÁT NHIỄM TRÙNG DA, NHIỄM TRÙNG HUYẾT TRÊN BỆNH NHÂN VẢY NẾN MỦ TOÀN THÂN,

VẢY NẾN ĐỎ DA TOÀN THÂN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các

số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng có ai công

bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả

Nguyễn Thùy Ái Châu

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT iii

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC HÌNH vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ viii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ ix

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tổng quan về vảy nến mủ toàn thân 4

1.2 Tổng quan về vảy nến đỏ da toàn thân 14

1.3 Tổng quan về NTH 20

1.4 Một số nghiên cứu về NTD, NTH trên bệnh nhân VNMTT, VNĐDTT 31

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2 Thời gian và địa điểm 33

2.3 Đối tượng nghiên cứu 33

2.4 Kĩ thuật chọn mẫu 33

2.5 Thu thập số liệu 34

2.6 Xác định nồng độ procalcitonin, kĩ thuật cấy dịch và cấy máu 40

2.7 Vấn đề y đức 43

2.8 Sơ đồ nghiên cứu 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng lúc nhập viện của mẫu nghiên cứu 45

3.2 Tình trạng nhiễm trùng da, nhiễm trùng huyết của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 51

3.3 Mối liên quan giữa đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng NTD, NTH/nghi NTH trong mẫu nghiên cứu 57

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 77

4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu 77

4.2 Tình trạng NTD, NTH/nghi NTH của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 88

4.3 Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng NTD, NTH/nghi NTH ở bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu 94

4.4 Hạn chế của đề tài 97

KẾT LUẬN 98

KIẾN NGHỊ 100 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

PHỤ LỤC 3

PHỤ LỤC 4

VNMTT Vảy nến mủ toàn thân

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Acute Generalized Exanthematous

Pustulosis

Phát ban mụn mủ toàn thân cấp tính

Acute generalized pustular psoriasis Vảy nến mủ toàn thân cấp tínhErythrodermic psoriasis Vảy nến đỏ da toàn thân

Generalized pustular psoriasis Vảy nến mủ toàn thân

Impetigo herpetiformis Vảy nến mủ lan tỏa cấp tính thai kìInfantile and juvenile generalized

pustular psoriasis

Vảy nến mủ toàn thân ở nhũ nhi vàtrẻ em

Sequential Organ Failure Assessment

Score

Điểm đánh giá suy đa cơ quan

Subacute annular and circinate pustular

psoriasis

Vảy nến mủ dạng vòng bán cấp

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Bảng đánh giá độ nặng trên bệnh nhân VNMTT theo Hội Da Liễu Nhật

Bản năm 2018 10Bảng 1.2: Thang điểm SOFA 28Bảng 3.1: Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT trong mẫu nghiên

cứu 45Bảng 3.2: Tiền sử và bệnh sử của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT trong mẫu

nghiên cứu 46Bảng 3.3: Triệu chứng thực thể của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT trong mẫu

nghiên cứu 48Bảng 3.4: Tổng phân tích tế bào máu và sinh hóa máu của bệnh nhân VNMTT và

VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 50Bảng 3.5: Độ nặng của bệnh nhân VNMTT trong mẫu nghiên cứu 51Bảng 3.6: Kết quả cấy dịch của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT trong mẫu nghiên

cứu 51Bảng 3.7: Kết quả cấy máu của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT trong mẫu nghiên

cứu 52Bảng 3.8: Nồng độ PCT của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT trong mẫu nghiên

cứu 54Bảng 3.9: Tỉ lệ NTH/nghi NTH của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT trong nhóm

nghiên cứu 55Bảng 3.10: Đặc điểm của 8 bệnh nhân NTH/nghi NTH trong mẫu nghiên cứu 55Bảng 3.11: Mối liên quan giữa đặc điểm dịch tễ với tình trạng NTD của bệnh nhân

VNMTT 57

Bảng 3.12: Mối liên quan giữa bệnh sử và tiền sử với tình trạng NTD của bệnh nhân

VNMTT 58Bảng 3.13: Mối liên quan giữa triệu chứng thực thể với tình trạng NTD của bệnh

nhân VNMTT 59Bảng 3.14: Mối liên quan giữa tổng phân tích tế bào máu và sinh hóa máu với tình

trạng NTD của bệnh nhân VNMTT 60Bảng 3.15: Mối liên quan giữa nồng độ PCT với tình trạng NTD của bệnh nhân

VNMTT 61Bảng 3.16: Mối liên quan giữa độ nặng với tình trạng NTD của bệnh nhân VNMTT

61Bảng 3.17: Mối liên quan giữa đặc điểm dịch tễ với tình trạng NTH/nghi NTH của

bệnh nhân VNMTT 62Bảng 3.18: Mối liên quan giữa bệnh sử và tiền sử với tình trạng NTH/nghi NTH của

bệnh nhân VNMTT 62Bảng 3.19: Mối liên quan giữa triệu chứng thực thể với tình trạng NTH/nghi NTH

của bệnh nhân VNMTT 63Bảng 3.20: Mối liên quan giữa đặc điểm cận lâm sàng với tình trạng NTH/nghi

NTH của bệnh nhân VNMTT 65Bảng 3.21: Mối liên quan giữa độ nặng với tình trạng NTH/nghi NTH của bệnh

nhân VNMTT 66Bảng 3.22: Mối liên quan giữa đặc điểm dịch tễ với tình trạng NTD của bệnh nhân

VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 66Bảng 3.23: Mối liên quan giữa đặc điểm tiền sử và bệnh sử với tình trạng NTD của

bệnh nhân VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 67Bảng 3.24: Mối liên quan giữa triệu chứng thực thể với tình trạng NTD của bệnh

nhân VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 68

Bảng 3.25: Mối liên quan giữa cận lâm sàng với tình trạng NTD của bệnh nhân

VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 69Bảng 3.26: Mối liên quan giữa nồng độ PCT với tình trạng NTD của bệnh nhân

VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 70Bảng 3.27: Mối liên quan giữa đặc điểm dịch tễ với tình trạng NTH/nghi NTH của

bệnh nhân VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 70Bảng 3.28: Mối liên quan giữa đặc điểm tiền sử và bệnh sử với tình trạng NTH/nghi

NTH của bệnh nhân VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 71Bảng 3.29: Mối liên quan giữa triệu chứng thực thể với tình trạng NTH/nghi NTH

của bệnh nhân VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 72Bảng 3.30: Mối liên quan giữa đặc điểm cận lâm sàng với tình trạng NTH/nghi

NTH của bệnh nhân VNĐDTT trong mẫu nghiên cứu 73Bảng 1.31: Các yếu tố liên quan với tình trạng NTH/nghi NTH trên bệnh nhân

VNMTT khi phân tích đơn biến……… 74Bảng 3.32: Mối liên quan giữa các yếu tố với tình trạng NTH/nghi NTH trên bệnh

nhân VNMTT khi phân tích đa biến………75Bảng 4.1: Tuổi khởi phát ở bệnh nhân VNMTT trong một số nghiên cứu 77Bảng 4.2: Tỉ lệ YTKP/YTTĐ ở bệnh nhân VNMTT trong một số nghiên cứu 79Bảng 4.3: Tỉ lệ các bất thường cận lâm sàng của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT

trong một số nghiên cứu 84Bảng 4.4: Tỉ lệ nhiễm trùng da và tác nhân thường gặp ở bệnh nhân VNMTT trong

một số nghiên cứu 88Bảng 4.5: Tần số và tỉ lệ NTH/nghi NTH ở bệnh nhân VNĐDTT trong một số

nghiên cứu 93

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Động học PCT, CRP và các cytokine khác khi có nhiễm trùng 24 Hình 1.2: Nồng độ PCT trong nhiễm trùng và khuyến cáo sử dụng kháng sinh dựa

trên nồng độ PCT huyết thanh 26

Hình 3.1: Đường cong ROC mối liên hệ giữa nhiệt độ và NTH/nghi NTH 75

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 44

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT 46Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ YTKP/YTTĐ của bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vảy nến là một bệnh da viêm mạn tính, ảnh hưởng khoảng 2 – 3% dân số ở Châu

Âu và Mỹ [20], chiếm 3,11% bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện Da Liễu Thànhphố Hồ Chí Minh (BVDL TPHCM) [2] Dựa vào đặc điểm lâm sàng, vảy nến đượcchia thành nhiều thể, bao gồm vảy nến mảng, viêm khớp vảy nến, vảy nến mủ, vảynến đỏ da toàn thân (VNĐDTT), v.v… Trong đó, vảy nến mủ toàn thân (VNMTT)

và VNĐDTT, tuy không thường gặp nhưng là hai thể bệnh nặng, cần được kiểmsoát bằng thuốc điều trị đặc hiệu Ngoài tổn thương đặc trưng ở da, những bệnhnhân này thường đi kèm với các biểu hiện toàn thân, như sốt cao lạnh run, tăng nhịptim, tăng tần số hô hấp và những thay đổi cận lâm sàng không đặc hiệu, bao gồmtăng bạch cầu (BC), tăng C-reactive protein (CRP), v.v… Trên lâm sàng, nhữngbiểu hiện này tương tự và có thể gây nhầm lẫn với một tình trạng bệnh lý cũng cóbiểu hiện của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) là nhiễm trùng huyết(NTH)

Mặt khác, trong cơ chế bệnh sinh của bệnh vảy nến mảng có sự tăng biểu hiệncủa các peptide kháng khuẩn nội bào như cathelicidins and β‐defensins [6] Vì vậy,biến chứng nhiễm trùng thứ phát trên sang thương da của bệnh nhân vảy nến mảngrất ít gặp Ngược lại, biến chứng nhiễm trùng da (NTD) thứ phát và đôi khi tiếntriển thành NTH trên bệnh nhân VNMTT hay VNĐDTT đã được ghi nhận trongcác nghiên cứu [7],[13],[65],[85] Trên thực tế, đã có nhiều trường hợp nhiễm trùnghuyết xảy ra đột ngột trên 2 nhóm bệnh nhân này Tại Bệnh viện Da Liễu TPHCM,theo hiểu biết của chúng tôi, có ít nhất 2 trường hợp NTH trên bệnh nhân VNMTT

và 1 trường hợp NTH trên bệnh nhân VNĐDTT trong năm 2019

Như vậy, khảo sát biến chứng NTD và NTH trên bệnh nhân VNMTT vàVNĐDTT cũng như tìm mối liên hệ giữa đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đểphân biệt được triệu chứng toàn thân của hai thể bệnh vảy nến nặng này với NTH làrất cần thiết Hiện nay, trên thế giới không có nhiều nghiên cứu khảo sát về vấn đề

nhiễm trùng trên bệnh nhân VNMTT và VNĐDTT [10],[51] Do đó, tôi thực hiện

đề tài “Khảo sát nhiễm trùng da, nhiễm trùng huyết trên bệnh nhân vảy nến mủ toànthân, vảy nến đỏ da toàn thân” nhằm khảo sát tình trạng NTD và NTH trên bệnhnhân VNMTT, VNĐDTT và mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàngvới tình trạng này, từ đó đưa ra quyết định sử dụng kháng sinh ở những đối tượngbệnh nhân này

Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu tổng quát

Khảo sát tình trạng nhiễm trùng da, nhiễm trùng huyết trên bệnh nhân vảy nến

mủ toàn thân và vảy nến đỏ da toàn thân điều trị tại Bệnh viện Da Liễu Thành phố

Hồ Chí Minh từ tháng 10/2019 đến tháng 6/2020

Mục tiêu chuyên biệt

1 Mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân vảy nến

mủ toàn thân và vảy nến đỏ da toàn thân trong mẫu nghiên cứu

2 Khảo sát tình trạng nhiễm trùng da, nhiễm trùng huyết trên bệnh nhân vảy nến

mủ toàn thân và vảy nến đỏ da toàn thân trong mẫu nghiên cứu

3 Khảo sát mối liên quan giữa đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng vớitình trạng nhiễm trùng da, nhiễm trùng huyết của bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân

và vảy nến đỏ da toàn thân trong mẫu nghiên cứu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về vảy nến mủ toàn thân

Vảy nến mủ là một thể lâm sàng ít gặp của bệnh vảy nến, đặc trưng bởi nhiềumụn mủ vô trùng phân bố khu trú hoặc lan rộng toàn cơ thể Vảy nến mủ được chiathành thể khu trú và toàn thân nhưng trên lâm sàng có thể có sự chồng lấp giữa haithể này Trong thể khu trú, bệnh thường giới hạn ở bàn tay, bàn chân và diễn tiếnmạn tính Trong thể toàn thể, sang thương lan tỏa toàn thân và diễn tiến bán cấp,cấp tính hoặc thậm chí là tối cấp nguy hiểm đến tính mạng

Dựa trên đồng thuận Châu Âu năm 2017 [69], vảy nến mủ chia thành các thể:

- Vảy nến mủ toàn thân:

- Vảy nến mủ khu trú:

 Vảy nến mủ lòng bàn tay, bàn chân

 Vảy nến mủ đầu chi của Hallopeau

1.1.1 Đại cương

Vảy nến mủ toàn thân là một bệnh lý diễn tiến cấp tính hoặc bán cấp, đôi khimạn tính với đặc trưng là những đợt phát ban mụn mủ vô trùng lan tỏa Bệnh cóbiểu hiện đa dạng từ tuổi khởi phát, yếu tố thúc đẩy, độ nặng và diễn tiến tự nhiêncủa bệnh Một số bệnh nhân VNMTT có thể xuất hiện vảy nến mảng trước hoặc saukhi bị VNMTT, nhưng một số bệnh nhân khác chỉ biểu hiện mụn mủ mà hoàn toànkhông có vảy nến mảng

1.1.2 Dịch tễ học

Vảy nến mủ toàn thân là bệnh lý hiếm gặp Tần suất mới mắc và hiện mắc hằngnăm trong một dân số Pháp được ước lượng vào khoảng 0,64 – 1,74/1 triệu dân

Tần suất hiện mắc ở Nhật là 7,46/1 triệu dân [43] Tuổi khởi phát VNMTT từ 40đến 59 tuổi, nhưng những ca nhũ nhi và trẻ nhỏ cũng được báo cáo Về giới tính,trong một số nghiên cứu, tỉ lệ giới nữ : nam khoảng 2:1 [13] Viêm đa khớp thườnggặp ở bệnh nhân VNMTT Một số bệnh đồng mắc với VNMTT như béo phì (43%),tăng huyết áp (26%), rối loạn lipid máu (26%) và đái tháo đường (24%).

1.1.3 Sinh bệnh học

Hiện nay, cơ chế bệnh sinh của VNMTT chưa được hiểu rõ hoàn toàn Giốngnhư vảy nến mảng và các bệnh da viêm khác, chứng cứ về VNMTT gợi ý rằng cảyếu tố di truyền, miễn dịch và môi trường đều có liên quan đến cơ chế bệnh sinhcủa bệnh

1.1.3.1 Yếu tố di truyền và miễn dịch

Trong một báo cáo gồm 35 bệnh nhân Châu Á bị VNMTT, ghi nhận tiền căn giađình bị vảy nến mảng là 29% và vảy nến mủ là 11% Vảy nến mủ toàn thân có tínhgia đình đã được báo cáo gợi ý bệnh có tính di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.Sau đó, đột biến gien IL36RN được phát hiện trong một số gia đình hoặc các ca đơn

lẻ ở những bệnh nhân bị VNMTT ở các nước Anh, Đức, Tunisia, Mã Lai, TrungQuốc và Nhật Bản VNMTT có thể xuất hiện cùng lúc hoặc có vảy nến mảng xuấthiện trước (VNMTT kèm vảy nến mảng) hoặc ở bệnh nhân không có tiền sử vảynến mảng (VNMTT đơn độc) Hơn một nửa bệnh nhân VNMTT đơn độc được gây

ra bởi những đột biến gien lặn trong IL36RN, rất ít trường hợp VNMTT kèm vảynến mảng có đột biến gien này Hơn nữa, đột biến gien CARD14 p.Asp176His làmột yếu tố nguy cơ của VNMTT kèm vảy nến mảng Đột biến gien CARD14 khôngliên quan với VNMTT đơn độc trong dân số Nhật Bản Những nghiên cứu vềIL36RN và CARD14 gợi ý rằng nguyên nhân của VNMTT đơn độc và VNMTTkèm vảy nến mảng là khác nhau Gien IL36RN mã hóa chất đối kháng thụ thể IL36(IL36RA) Gien này ức chế sự hoạt hóa của Interleukin-36α, β và γ (các thành viêncủa họ IL-1) Đột biến gien IL36RN dẫn đến hoạt động IL-36 không bị kiểm soát,gây ra sự biểu hiện của các cytokine tiền viêm như IL-8, yếu tố nhân ĸB (NF-ĸB) từ

các tế bào tạo sừng và do đó gây ra thấm nhập BCĐNTT Bệnh nhân có đột biếngien IL36RN thường khởi phát bệnh sớm và có tình trạng đáp ứng viêm toàn thânnhiều hơn Johnston và cs nhận thấy trục IL-1/IL-36-chemokine-neutrophil đóngvai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của VNMTT [62] Mặt khác, CARD14kích hoạt con đường tín hiệu NF-ĸB và khu trú trong các tế bào sừng NF-ĸB thamgia vào sự biểu hiện gien của các phân tử tiền viêm, bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6 vàIL-8 và điều hòa sự biệt hóa và tăng sinh tế bào sừng Một đột biến tăng chức năngcủa CARD14 dẫn đến việc kích hoạt quá mức tín hiệu NF-ĸB và bùng phát vảy nến.

1.1.3.2 Yếu tố thúc đẩy

Những yếu tố có thể làm khởi phát hoặc bùng phát VNMTT bao gồm nhiễmtrùng, thuốc điều trị toàn thân hoặc tại chỗ, căng thẳng tâm lí, có thai, hạ canxi máu[13] Thuốc quan trọng nhất gây khởi phát VNMTT là corticosteroid, thường là saukhi ngưng điều trị corticosteroid toàn thân hay băng bịt corticosteroid mạnh Hắc ín

và dithranol có thể làm bùng phát vảy nến mủ nếu dùng không thận trọng khi bệnhchưa ổn định Những thuốc khác có thể thúc đẩy VMNTT như: ngưng dùngciclosporin, dùng terbinafine [21], propranolol [24], buprobion [15], lithium [26],phenylbutazone [34], salicylates, kali iodide [39] Nhiễm trùng cũng là yếu tố thúcđẩy thường gặp, bao gồm cả vi khuẩn và vi rút, được báo cáo ở 12 trong 16 bệnhnhân VNMTT Thai kì là yếu tố thúc đẩy VNMTT, trường hợp này được phân loại

là vảy nến mủ thai kì

1.1.3.3 Mô bệnh học

Trong VNMTT cấp tính (von Zumbusch), giải phẫu bệnh cho thấy tình trạngviêm nhiều với tẩm nhuận sớm các tế bào lympho Phù thượng bì và bì dẫn đến hiệntượng xốp bào Sự tẩm nhuận bạch cầu đa nhân trung tính tạo nên các mụn mủ xốpbào Kogoj và các áp xe, chúng nhanh chóng biểu hiện mụn mủ trên lâm sàng Cóhiện tượng tiêu gai và sự kéo dài của mào thượng bì Hiện tượng á sừng và mụn mủdưới lớp sừng bong ra do quá trình tăng sinh của lớp thượng bì Những đặc điểm

tương tự cũng thấy trong vảy nến mủ thể bán cấp nhưng với mức độ nhẹ hơn thểcấp tính.

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng của VNMTT được chia thành các thể sau [55]:

1.1.4.1 Vảy nến mủ toàn thân cấp tính (von Zumbusch)

Đây là dạng nặng và cấp tính của VNMTT Nó có thể là vảy nến mủ đơn thuầnhoặc phát triển từ vảy nến mảng, vảy nến mủ đầu chi của Hallopeau hoặc vảy nến

mủ lòng bàn tay, bàn chân Nó có thể chỉ xuất hiện trong lúc mang thai và được gọi

là “impetigo herpetiformis”, và cũng có thể là vảy nến mủ toàn thân ở nhũ nhi và trẻem

Trước khi xuất hiện sang thương, bệnh nhân có thể có cảm giác rát bỏng ở da,sau đó trở nên khô và nhạy cảm Sau đó, có thể xuất hiện sốt cao và mệt mỏi Hồngban và mụn mủ đầu đinh ghim xuất hiện, lan rộng đến những vùng da khác, đặc biệt

là mặt gấp và vùng sinh dục Mụn mủ có thể sắp xếp rời rạc, hay hợp lại thành hồ

mủ, dạng lá dương xỉ, mụn mủ dạng viền vảy tróc quanh mảng hồng ban hoặc đỏ datoàn thân Các đợt mụn mủ có thể nối tiếp nhau, lặn để lại mụn mủ khô tróc vảy.Ngoài tổn thương đặc trưng ở da, bệnh nhân còn có các biểu hiện toàn thân như sốtcao lạnh run (94,7%) [13], tăng nhịp tim, tăng tần số hô hấp và những thay đổi cậnlâm sàng không đặc hiệu, bao gồm tăng bạch cầu (69,5%) [13], tăng CRP Trongmột nghiên cứu ở Việt Nam mô tả 35 bệnh nhân VNMTT [3], hơn 50% bệnh nhân

có biểu hiện sốt và các triệu chứng toàn thân khác như chán ăn, mệt mỏi, 66,7%bệnh nhân có tăng số lượng bạch cầu và 100% bệnh nhân tăng tốc độ lắng máu

Có thể chia VNMTT cấp tính thành hai nhóm chính: một là vảy nến mảng khởiphát sớm sau đó phát triển thành vảy nến mủ sau nhiều năm, hai là vảy nến mủ ngay

từ đầu không kèm vảy nến mảng, thường bị thúc đẩy bởi nhiễm trùng

Tổn thương móng bao gồm dày và ly móng do các hồ mủ dưới móng Niêm mạcmiệng và lưỡi cũng có thể bị tổn thương, tổn thương thường gặp là lưỡi bản đồ.Bệnh có thể thoái lui trong vài ngày đến vài tuần nhưng cũng thường hay tái phát.

1.1.4.2 Vảy nến mủ toàn thân dạng vòng bán cấp

Tổn thương dạng vòng có thể gặp trong thể VNMTT cấp tính (von Zumbusch),tuy nhiên chúng đặc hiệu hơn trong thể bán cấp hoặc mạn tính của VNMTT Sangthương dạng vòng cũng thường gặp thường gặp trong VNMTT ở nhũ nhi và trẻ em.Đầu tiên, sang thương là những mảng hồng ban rời rạc, phù và diễn tiến ly tâmtương tự hồng ban vòng ly tâm Mụn mủ xuất hiện ở rìa sang thương, sau đó khô vàtróc vảy Thể này thường không có triệu chứng hệ thống

1.1.4.3 Vảy nến mủ toàn thân cấp tính của thai kì (Impetigo herpetiformis)

Impetigo herpetiformis được mô tả lần đầu tiên bởi Hebra vào năm 1872 với 5thai phụ có triệu chứng hệ thống và phát ban mụn mủ ở da Phân loại vảy nến mủthai kì như một biến thể của bệnh hay là một tình trạng bệnh riêng biệt vẫn còn chưa

rõ ràng Những nghiên cứu di truyền học phân tử gần đây đã ủng hộ quan điểm rằngImpetigo herpetiformis là một biểu hiện của vảy nến mủ toàn thân bị thúc đẩy hoặcxảy ra trong thai kì

Vảy nến mủ thai kì thường xảy trong giai đoạn sớm của tam cá nguyệt 3, đa phầnbệnh sẽ thoái triển sau khi sinh và có thể tái phát ở những lần mang thai kế tiếp.Thuốc tránh thai đường uống và sự thay đổi chu kỳ kinh nguyệt có liên quan đếnđợt cấp của VNM thai kì

VNM thai kì xuất hiện với mụn mủ nông trên nền hồng ban ở vùng nếp, nhưnách và nếp dưới vú Sau đó mụn mủ hợp lại, hình thành những mảng khô, lớn vàtróc vảy từng đợt Bệnh có khuynh hướng diễn tiến lan rộng đến tay, chân; vùngmặt, lòng bàn tay, bàn chân hiếm gặp Sang thương khi lành để lại các dát tăng sắc

tố Lưỡi, niêm mạc miệng và thậm chí là thực quản cũng có thể bị tổn thương vớisang thương là các mụn mủ dễ vỡ tạo thành các vết trợt

Bệnh thường ảnh hưởng nặng lên tổng trạng Sốt nặng và đôi lúc gây tử vong dotổn thương tim và suy thận Mê sảng, tiêu chảy, nôn ói và cơn co cứng cũng đãđược báo cáo Bệnh càng nặng và kéo dài càng lâu thì càng có nguy cơ suy nhauthai dẫn đến thai lưu, tử vong sơ sinh hoặc bất thường thai nhi khác.

1.1.4.4 Vảy nến mủ toàn thân ở nhũ nhi và trẻ em

VNMTT ở nhũ nhi và trẻ em hiếm gặp, chiếm khoảng 1% tổng số ca vảy nếnnặng trong độ tuổi này Bệnh có thể khởi phát ở bất cứ độ tuổi nào ở trẻ, có 25% số

ca xảy ra trong năm đầu tiên

Bệnh khởi phát trong độ tuổi nhũ nhi thì thường không có các triệu chứng toànthân và có thể lui bệnh tự nhiên Trong ít nhất 1/3 số ca nhũ nhi bị VNMTT đã từngđược chẩn đoán viêm da tiết bã, viêm da tã lót hay vảy nến tã lót Bệnh có thể khutrú ở vùng nếp gấp, đặc biệt là vùng cổ một thời gian dài trước khi lan rộng Một sốtrường hợp có triệu chứng toàn thân nặng như sốt cao, nhiễm độc cần điều trị tíchcực

Hầu hết tuổi khởi phát VNM là từ 2 đến 10 tuổi Bệnh có thể biểu hiện dưới dạngVNMTT cấp tính (von Zumbusch) nhưng dạng vòng và dạng dương xỉ thường gặphơn Với thể Von Zumbusch, trẻ có thể diễn tiến đột ngột tới đỏ da toàn thân và ổnđịnh sau vài ngày Ở trẻ lớn hơn, VNMTT biểu hiện giống như người lớn, có thể làbất kỳ dạng nào của VNMTT

1.1.4.5 Độ nặng

Phân loại độ nặng VNMTT theo Hội Da Liễu Nhật Bản năm 2018 [59]

Bảng 1.1: Bảng đánh giá độ nặng trên bệnh nhân VNMTT theo Hội Da Liễu

Albumin huyết thanh (g/dL) < 3 3 – 3,8 ≥ 3,8

1.1.5 Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt vảy nến mủ toàn thân với những bệnh mụn mủ không ởnang lông

Trong giai đoạn cấp, các triệu chứng như sốt, tăng bạch cầu và tăng các dấu ấnviêm có thể làm chẩn đoán lầm với NTH mà đôi khi có thể đưa đến quyết địnhngưng điều trị ức chế miễn dịch

Phát ban mụn mủ lan tỏa cấp tính (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis– AGEP) là chẩn đoán phân biệt khó nhất, là một phản ứng cấp tính với thuốc,thường là kháng sinh và có khả năng tự giới hạn

Bệnh da mụn mủ dưới lớp sừng của Sneddon và Wilkinson cũng là một chẩnđoán phân biệt khó trong thực hành lâm sàng

Bệnh mụn mủ đầu chi ở trẻ nhũ nhi không diễn tiến lan rộng và không làm thayđổi tổng trạng

1.1.6 Xét nghiệm

Tốc độ máu lắng và CRP thường tăng Bạch cầu lympho trong máu giảm lúckhởi phát VNMTT, sau đó là tăng bạch cầu đa nhân Giảm albumin, kẽm và canxitrong máu (do rối loạn chức năng hấp thu) cũng được ghi nhận

1.1.7 Biến chứng và bệnh đồng mắc

Tổn thương thận cấp do giảm thể tích dịch trong lòng mạch Giảm albumin máunặng do mất dịch huyết tương vào mô và rối loạn hấp thu ở ruột Hạ canxi máu dogiảm albumin máu và rối loạn hấp thu Bất thường chức năng gan gặp trong khoảng50% bệnh nhân ở giai đoạn cấp [7] Biến chứng nhiễm trùng thứ phát, đôi khi dẫnđến NTH có thể gặp và ảnh hưởng tính mạng bệnh nhân [32] Trong một nghiêncứu gồm 102 bệnh nhân VNMTT [13], kết quả cho thấy 22/102 (21,6%) bệnh nhâncấy mủ dương tính, có 5 bệnh nhân tử vong, trong đó 4 bệnh nhân tử vong do NTH,

1 bệnh nhân tử vong do suy đa cơ quan vì suy hô hấp Viêm đường mật bạch cầu đanhân có thể gây vàng da tắc mật Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp được báo cáo 12

ca trên thế giới trong năm 2011 Biểu hiện chủ yếu là khó thở diễn tiến nhanh, giảmoxy máu mà không có nhiễm trùng và đáp ứng với corticosteroid uống VNMTTkéo dài nhiều ngày, rụng lông tóc có thể xảy ra ở khắp người Telogen effuvium cóthể xảy ra sau 2 – 3 tháng kể từ khi bị bệnh Ngoài ra, thoái hóa dạng bột cũng làmột biến chứng hiếm gặp.

1.1.8 Điều trị

Bệnh nhân bị VNMTT cấp tính thường cần nhập viện chuyên khoa Da Liễu đểđược điều trị phối hợp cả thuốc bôi và thuốc uống, biện pháp hỗ trợ nâng đỡ tổngtrạng cũng như loại bỏ các yếu tố thúc đẩy

Mất nhiệt cơ thể nên được phòng chống bằng cách duy trì nhiệt độ xung quanhphù hợp Lượng dịch nhập nên được tăng lên để lượng nước tiểu hằng ngày đượcduy trì Có thể ngưng ngay hắc ín hay dithranol nhưng corticosteroid bôi loại mạnhcần thận trọng hơn bằng cách giảm độ mạnh corticosteroid bôi và giảm số lần bôidần trong vài ngày Các rối loạn khác như nhiễm trùng cần phải được kiểm soát cẩnthận bằng kháng sinh phù hợp Trường hợp hiếm, nếu như VNMTT xảy ra trongthai kì gây đe dọa tính mạng mẹ, cần cân nhắc loại bỏ hoặc khởi phát chuyển dạsớm nếu có thể

Nếu bệnh nhân không có nguy cơ rối loạn chuyển hóa nặng thì điều trị bảo tồnnên được áp dụng như: nghỉ ngơi tại giường, an thần nhẹ, chăm sóc tại chỗ có thểgiúp lui bệnh

1.1.8.1 Thuốc thoa tại chỗ

Có thể lựa chọn kem hoặc lotion có tính làm dịu da Trong thể VNMTT bán cấp,corticosteroid nhẹ có thể giúp ích Chống chỉ định hắc ín và dithranol

1.1.8.2 Điều trị toàn thân

Hầu hết các ca VNMTT đều cần liệu pháp toàn thân, tuy nhiên mức độ chứng cứcho từng can thiệp thuốc cụ thể vẫn còn nghèo nàn vì tần suất ít gặp của bệnh Một

số hướng dẫn điều trị VNMTT được công bố ở Nhật vào năm 2003 [43] và ở Mỹbởi Hiệp hội Vảy nến Quốc Gia năm 2012 [35].

Lựa chọn hàng đầu là retinoid uống Trong số 385 bệnh nhân Nhật bị VNM lantỏa, acitretin hiệu quả trong hơn 80% trường hợp và cho thấy hiệu quả hơn corticoiduống, methotrexate và cyclosporin Trong một khảo sát của Hội Da Liễu Pháp năm

2005, 89% đồng ý sử dụng acitretin là điều trị hàng đầu và các tác giả quan sát thấyrằng tỉ lệ tử vong do bệnh giảm đi đáng kể Liều cao acitretin (1 mg/kg/ngày) nênđược dùng để nhanh chóng kiểm soát bệnh VNMTT nặng, trong khi liều 0,5 – 0,75mg/kg/ngày là đủ cho các trường hợp trung bình Acitretin không nên sử dụng choVNMTT thai kì

VNMTT có thể được kiểm soát nhanh bằng liều cao cyclosporin Liều đượckhuyến cáo là từ 3,5 – 5 mg/kg/ngày [29] Methotrexate (MTX) hiệu quả trongkhoảng 60% bệnh nhân nhưng cho hiệu quả tác dụng chậm Hơn nữa, MTX uốngcần được chỉnh liều trong những trường hợp bệnh nặng vì nguy cơ rối loạn hấp thu.Trường hợp đó, MTX đường tĩnh mạch nên được cân nhắc Liều MTX uống từ 0,2– 0,4 mg/kg/tuần Nếu bệnh nhân nặng, theo dõi chức năng thận thường xuyên đểtránh trường hợp quá liều MTX Uống hoặc chích corticosteroid nên tránh và chỉdùng trong trường hợp cần kiểm soát nhanh các biến chứng nặng hoặc khi nhữngthuốc khác bị chống chỉ định Dùng prednisolon ngắn hạn với liều từ 30 – 40mg/ngày gây nguy cơ tái phát nặng trừ khi một thuốc khác được sử dụng cùng lúc(như ức chế TNF-α) Kinh nghiệm sử dụng ức chế TNF-α trong VNMTT ngày càngnhiều bởi khả năng tác dụng nhanh trong những trường hợp VNMTT tối cấp [45]

1.1.9 Diễn tiến bệnh và tiên lượng

Bệnh nhân VNMTT cấp tính có thể tử vong nếu không được điều trị

Ryan và Baker báo cáo về tiên lượng của 155 bệnh nhân VNMTT được điều trịcách đây 40 năm 34 trong 106 bệnh nhân đã chết, trong đó 26 bệnh nhân tử vong

do bệnh hoặc điều trị Đến năm 2006, một nghiên cứu đoàn hệ của 99 bệnh nhânngười Pháp, tỉ lệ tử vong đã giảm xuống còn 2% được cho là do điều trị hiệu quả,

đặc biệt là hiệu quả của retinoid uống và giảm sử dụng corticosteroid uống Tiênlượng của những bệnh nhân bị VNMTT cấp tính sẽ cải thiện nhiều nếu như tìm rađược yếu tố thúc đẩy rõ ràng, đặc biệt là VTMTT thai kì.

VNMTT dạng vòng và dương xỉ, VNMTT ở trẻ nhũ nhi và trẻ em có tiên lượngtốt

VNMTT phát triển từ viêm da đầu chi liên tục Hallopeau có tiên lượng xấu nhất,

7 trong 11 bệnh nhân đã chết và một bệnh nhân bị tàn tật nặng

1.2 Tổng quan về vảy nến đỏ da toàn thân

1.2.1 Đại cương

Vảy nến ĐDTT là thể bệnh nặng, không thường gặp của vảy nến, đặc trưng bởihồng ban lan rộng trên 90% diện tích da, bề mặt có thể có tróc vảy, mụn mủ Cầnnhận biết sớm tình trạng bệnh vì nó có khả năng đe dọa tính mạng Đánh giá chi tiếtbệnh sử và khám lâm sàng là cần thiết để thiết lập chẩn đoán và loại trừ các nguyênnhân đỏ da toàn thân khác

liên quan đến con đường tín hiệu interleukin-17A giải thích cho phần lớn sự tươngđồng giữa vảy nến mảng và vảy nến ĐDTT Tuy nhiên, sự khác biệt trong quần thể

tế bào T giúp đỡ (Th) và các cytokine viêm được phân lập từ máu của bệnh nhânvảy nến ĐDTT và bệnh nhân vảy nến mảng cũng đã được mô tả trong một sốnghiên cứu [52] Kết quả nghiên cứu của Zhang và cs ghi nhận nồng độ IL-4 và IL-

10 ở bệnh nhân VNĐDTT cao hơn đáng kể so với ở bệnh nhân VN mảng và ởngười khỏe mạnh khỏe mạnh, tỷ lệ Th1/Th2 thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân VNmảng; tỷ lệ IFN-γ/IL-4 và T-bet/GATA-3 ở bệnh nhân VNĐDTT đều nhỏ hơn 1.Kết quả này cho thấy bệnh nhân VNĐDTT có thể có tăng đáp ứng Th2, đây có thể

là một cơ chế quan trọng trong bệnh sinh VNĐDTT Ngoài ra, một con đườngchung cho những bệnh nhân đỏ da toàn thân được đưa ra dựa trên một nghiên cứu

so sánh các đặc điểm miễn dịch của bệnh vảy nến và viêm da cơ địa Nghiên cứu đãtìm thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ Th1:Th2 giữa vảy nến và viêm da cơ địa,nhưng không có sự khác biệt trong quần thể tế bào Th1, Th2, Th17 và Th22 đượcquan sát giữa ĐDTT do vảy nến và ĐDTT do viêm da cơ địa

1.2.4 Yếu tố thúc đẩy

Những yếu tố nguy cơ chính của VNĐDTT là tiền căn cá nhân hoặc gia đình mắcvảy nến, thuốc (đặc biệt là glucocorticoids hệ thống), nhiễm trùng Những yếu tốkhác bao gồm bỏng từ liệu pháp ánh sáng hoặc quang hóa trị liệu, stress, rượu,thuốc thoa tại chỗ (coal tar, dithranol) [9],[11],[37] Báo cáo ca gợi ý hạ canxi máu

có thể khởi phát vảy nến ĐDTT [33], tuy nhiên mối liên quan giữa vảy nến và nồng

độ canxi máu còn chưa rõ ràng

1.2.5 Đặc điểm lâm sàng

Đặc trưng của VNĐDTT là sự phát triển hồng ban lan rộng, hợp nhất trên da, cóthể phát triển nhanh trong vòng vài ngày hoặc từ từ trong vòng vài tuần Phần trămdiện tích bề mặt cơ thể để chẩn đoán bệnh nhân VNĐDTT là lớn hơn hoặc bằng 90phần trăm [9] Tróc vảy thường gặp, phát triển vài ngày sau khi xuất hiện hồng ban

Da thường đau và/hoặc ngứa, đặc biệt ở vị trí nhiều vảy Nhạy cảm ánh sángcũng có thể xuất hiện Các đặc điểm khác bao gồm: sốt, mệt mỏi, đau cơ, đau khớp,nhịp tim nhanh, hạch to Bất thường trên xét nghiệm bao gồm tăng bạch cầu, tăngeosinophil, thiếu máu [9].

Tổn thương móng thường gặp là rỗ móng, tiếp theo là loạn dưỡng móng, lymóng

1.2.6 Chẩn đoán

Chẩn đoán VNĐDTT nên được đặt ra ở tất cả bệnh nhân ĐDTT Chẩn đoán dựatrên những đặc điểm của vảy nến trong việc khai thác tiền căn, thăm khám và/hoặcsinh thiết da cùng với sự vắng mặt của những đặc điểm gợi ý nguyên nhân ĐDTTkhác

Tiền căn: cá nhân hoặc gia đình mắc vảy nến; những yếu tố khởi phát(glucocorticoids hệ thống, dừng những thuốc điều trị vảy nến gần đây như MTX, ứcchế TNF, v.v…; nhiễm trùng)

Khám: những đặc điểm khác cùng tồn tại: vảy nến mảng, viêm khớp vảy nến,vảy nến móng

Sinh thiết da: để loại trừ những nguyên nhân ĐDTT khác và thường giúp chẩnđoán VNĐDTT ở trường hợp không rõ ràng Các đặc điểm đặc trưng của vảy nếnthường có mặt Trong một nghiên cứu hồi cứu sinh thiết 45 bệnh nhân được chẩnđoán VNĐDTT, 40 bệnh nhân (88%) có đặc điểm mô học phù hợp với vảy nến[41] Các đặc điểm mô học của vảy nến mảng sớm (tăng sản nhẹ thượng bì với giảmhoặc mất lớp hạt, á sừng khu trú và xốp bào nhẹ) đã được quan sát thấy ở hơn mộtnửa số bệnh nhân từ nghiên cứu này, trong khi các bệnh nhân còn lại có các đặcđiểm của vảy nến mảng phát triển đầy đủ (tăng sản thượng bì rõ rệt, mất hoàn toànlớp hạt và á sừng toàn bộ) hoặc thoái triển (tăng sản thượng bì nhẹ và lớp hạt bìnhthường hoặc dày) Đặc điểm mô học phổ biến nhất được quan sát thấy trong nghiên

cứu này là sự kéo dài mào thượng bì và các vi mạch máu cuộn song song ở lớp bìnhú [41].

1.2.7 Chẩn đoán phân biệt

Cần chẩn đoán phân biệt VNĐDTT với những nguyên nhân khác gây ĐDTT.Viêm da cơ địa là nguyên nhân thường gặp nhất ĐDTT do thuốc chiếm khoảng20% bệnh nhân ĐDTT [42] Những nguyên nhân khác như vảy phấn đỏ nang lông,CTCL, hội chứng cận ung, bệnh mảnh ghép chống kí chủ, nhiễm trùng Ngoài ra,ĐDTT có thể là vô căn

1.2.8 Điều trị

Hiện nay chưa có đồng thuận nào về phương pháp điều trị VNĐDTT tốt nhất bởi

vì thiếu các nghiên cứu có chất lượng Khuyến cáo điều trị dựa trên các nghiên cứukhông đối chứng nhỏ, báo cáo hàng loạt ca, báo cáo ca, và khuyến cáo từ cácchuyên gia [36] Nhìn chung, điều trị bao gồm: đánh giá trước điều trị các biếnchứng và yếu tố thúc đẩy, điều trị hỗ trợ, điều trị đặc hiệu

Đánh giá trước điều trị bao gồm đánh giá biến chứng và các thuốc khởi phátbệnh Những thuốc này cần được ngưng khi có thể Đặc biệt, dừng corticosteroid hệthống là một thách thức, bởi vì cả việc uống và ngưng corticosteroid đều có thể thúcđẩy VNĐDTT Cách tiếp cận thông thường là giảm liều corticosteroid rất chậmtrong khi dùng những thuốc hệ thống khác để điều trị vảy nến

Hầu hết bệnh nhân VNĐDTT cần nhập viện để theo dõi chặt chẽ, bổ sung dịch

và điện giải, chăm sóc da tại chỗ Bệnh nhân nhập viện cần theo dõi tình trạng huyếtđộng và ổn định thân nhiệt, bổ sung dịch và điện giải nếu cần, hỗ trợ dinh dưỡng,điều trị nhiễm trùng nếu có

Điều trị tại chỗ: bao gồm băng bịt, dưỡng ẩm, corticosteroid tại chỗ.

Điều trị toàn thân:

Những thuốc điều trị thường dùng nhất là cyclosporine, infliximab, acitretin,methotrexate Hiện dữ liệu so sánh hiệu quả của những thuốc này còn thiếu, vì vậy,lựa chọn thuốc dựa trên độ nặng của bệnh, bệnh đồng mắc, tính sẵn có của thuốc.Cyclosporine được chấp nhận rộng rãi như một lựa chọn đầu tiên trong điều trịVNĐDTT cấp bởi vì hiệu quả cao, khởi phát tác dụng nhanh, sẵn có và dễ sử dụng.Cyclosporine cải thiện đáng kể tình trạng bệnh sau vài tuần đầu điều trị Trong mộtnghiên cứu không đối chứng gồm 33 người lớn bị VNĐDTT, bệnh nhân được điềutrị bằng cyclosporine với liều tối đa 5 mg/kg/ngày, lui bệnh hoàn toàn xảy ra trongvòng 1 năm ở 22 người (67%), thời gian trung bình đạt lui bệnh từ 2 đến 4 tháng,27% bệnh nhân còn lại đạt lui bệnh đáng kể, với giảm ít nhất 70% diện tích da bệnh[31] Liều cyclosporine thường dùng từ 3 – 5 mg/kg/ngày Ở những bệnh nhânnặng, có thể khởi đầu điều trị với liều 5 mg/kg/ngày Bệnh cải thiện đáng kể trongvòng 1 tháng đầu tiên Khi đạt được lui bệnh, cần giảm liều dần trong vài tháng.Infliximab cũng bắt đầu tác dụng nhanh và được xem là lựa chọn thay thếcyclosporine trong điều trị VNĐDTT cấp Trong một nghiên cứu hồi cứu bao gồm

20 bệnh nhân VNĐDTT được điều trị infliximab, 50% bệnh nhân đạt được cải thiện

ít nhất 50% PASI hoặc BSA trong 4 tuần [46] Đáp ứng tốt với infliximab cũngđược ghi nhận trong những nghiên cứu không đối chứng nhỏ và những báo cáo ca.Infliximab được dùng với liều chuẩn trong khuyến cáo điều trị vảy nến (5 mg/kg ởtuần 0, 2, 6, sau đó mỗi 8 tuần) Cải thiện đáng kể có thể xảy ra trong vài tuần đầutiên điều trị Nếu không cải thiện trong vòng 4 đến 6 tuần, thường bệnh nhân sẽ ít cóhiệu quả với infliximab và cần lựa chọn phương pháp điều trị khác Nhược điểmcủa infliximab là dùng đường truyền tĩnh mạch và giá thành cao

Khi bệnh đã được kiểm soát, bệnh nhân điều trị với cyclosporine và infliximabthường được chuyển sang dùng những thuốc khác, như acitretin, methotrexate hoặcnhững thuốc sinh học tiêm dưới da Những bệnh nhân được điều trị với acitretin vàmethotrexate khi đạt được lui bệnh cần được giảm liều thấp nhất mà vẫn duy trìđược hiệu quả

Acitretin và methotrexate có thể hiệu quả trong điều trị VNĐDTT nhưng ít đượclựa chọn đầu tiên vì khời phát tác dụng chậm so với cyclosporine và infliximab.Acitretin thường được dùng với liều 25 – 50 mg/ngày Nếu bệnh không cải thiệntrong 3 tháng, cần dừng điều trị acitretin Methotrexate thường được dùng với liều7,5 – 25 mg/tuần Điều trị thường có hiệu quả trong vòng 4 tuần đầu Nếu không cảithiện trong vòng 4 đến 6 tuần, cần dừng điều trị methotrexate.

Những phương pháp điều trị khác bao gồm etanercept, adalimumab,ustekinumab, ixekizumab, secukinumab, golimumab Chứng cứ của những thuốcnày còn hạn chế, cần những nghiên cứu lớn hơn để sử dụng thường quy nhữngthuốc này

1.2.9 Biến chứng và tiên lượng

Biến chứng nghiêm trọng của VNĐDTT gồm có rối loạn huyết động, rối loạnthân nhiệt, rối loạn chuyển hóa, mất cân bằng điện giải, nhiễm trùng, hội chứngnguy kịch hô hấp cấp

Rối loạn huyết động, rối loạn chuyển hóa, rối loạn thân nhiệt: trong ĐDTT có sựtăng lưu lượng máu đến da và giãn mạch máu da Các shunt mạch máu ở da gâytăng cung lượng tim, có thể dẫn đến các biến chứng như phù ngoại biên, suy timcung lượng cao, sốc, tổn thương thận cấp [47] Thêm vào đó, giãn mạch và tăngtưới máu da dẫn đến mất dịch và hậu quả là rối loạn điện giải Sự tăng mất protein

vì tróc vảy cũng được mô tả, điều này dẫn đến giảm albumin máu và góp phần vào

sự phát triển của phù ngoại biên Bệnh nhân VNĐDTT bị rối loạn điều hòa thânnhiệt và tăng nhu cầu chuyển hóa bởi vì sự tăng sinh nhanh chóng của những tế bàothượng bì Mất khả năng điều hòa nhiệt độ dẫn đến tăng mất nước và gây ra rối loạnđiện giải

Nhiễm trùng: bởi vì sự tróc vảy trên diện tích da lớn, bệnh nhân VNĐDTT bị suyyếu hàng rào bảo vệ da và tăng khả năng nhiễm trùng, đặc biệt là NTH do

Staphylococcus [19] Trong một báo cáo ca của Michele S Green và cs [19], 5 bệnh

nhân được chẩn đoán VNĐDTT với triệu chứng toàn thân như: sốt cao, mệt mỏi và

kết quả cấy máu: Staphylococcus aureus, trong đó có một bệnh nhân tử vong.

Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp: vài báo cáo cho thấy VNĐDTT có thể bị biếnchứng này Nguyên nhân chính xác của biến chứng này vẫn chưa rõ

Về tiên lượng, VNĐDTT đáp ứng với một hoặc nhiều phương pháp điều trị sẵn

có Tuy nhiên, dữ liệu về tiên lượng vảy nên ĐDTT còn thiếu và không đồng nhấtvới tỉ lệ tử vong từ 9% đến 64% [9] Nguyên nhân tử vong chủ yếu bao gồm nhiễm

trùng, đặc biệt là viêm phổi hoặc NTH do Staphylococcus [19].

1.3 Tổng quan về NTH

1.3.1 Định nghĩa

Theo Hội nghị đồng thuận quốc tế lần thứ 3 (2016), NTH được định nghĩa là mộtrối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng do rối loạn đáp ứng điều phối của cơthể đối với nhiễm trùng Theo Bộ Y Tế (2015), NTH là một nhiễm khuẩn cấp tính,

do vi khuẩn lưu hành trong máu gây ra các triệu chứng lâm sàng đa dạng, suy đatạng, sốc nhiễm khuẩn với tỉ lệ từ vong rất cao (từ 20 – 50%) NTH là nguyên nhânchính gây tử vong do nhiễm trùng, đặc biệt nếu không phát hiện sớm và điều trị kịpthời NTH là một hội chứng gây nên bởi các yếu tố của tác nhân gây bệnh và cácyếu tố của vật chủ (tuổi, giới tính, bệnh đi kèm, chủng tộc, yếu tố di truyền ) cócác đặc trưng bệnh tiến triển theo thời gian Điểm phân biệt giữa NTH và nhiễmtrùng là đáp ứng của vật chủ bị sai lệch hoặc mất điều phối và sự hiện diện của rốiloạn chức năng cơ quan Rối loạn chức năng cơ quan gây nên do NTH có thể tiềm

ẩn, do vậy cần tích cực phát hiện chúng ở những BN có nhiễm trùng

1.3.2 Dịch tễ

1.3.2.1 Tỉ lệ mắc bệnh

Tỉ lệ bệnh nhân NTH và tử vong do NTH ngày càng tăng vì sự tăng sử dụngthuốc ức chế miễn dịch Tỉ lệ này thay đổi theo chủng tộc và giới tính Tỉ lệ caonhất ở bệnh nhân nam, da đen Tỉ lệ bệnh cũng thay đổi theo mùa, thường cao nhất

vào mùa đông, có thể do nhiễm trùng hô hấp tăng vào mùa đông Những bệnh nhângià (≥ 65 tuổi) chiếm 60 – 85% ca NTH do có nhiều bệnh đi kèm và thường xuyênnhập viện.

1.3.2.2 Nguyên nhân

Vi sinh vật gây NTH đã thay đổi qua nhiều năm [44] Vi khuẩn gram dương lànguyên nhân thường gặp nhất, mặc dù tỉ lệ NTH do vi khuẩn gram âm vẫn còn cao.NTH do nấm đang tăng ở những bệnh nhân điều trị với thuốc ức chế miễn dịch hoặcnhiễm HIV [27] Không thể xác định được tác nhân gây bệnh ở khoảng phân nửatrường hợp NTH (NTH cấy âm tính) [22]

1.3.2.3 Yếu tố nguy cơ

- Người già, trẻ sơ sinh

- Người sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, như sử dụng corticoid kéo dài, cácthuốc chống thải ghép, hoặc đang điều trị hóa chất và tia xạ

- Người bệnh có bệnh lý mạn tính, như tiểu đường, HIV/AIDS, xơ gan, bệnh vantim và tim bẩm sinh, bệnh phổi mạn tính, suy thận mạn

- Người bệnh cắt lách, nghiện rượu, có bệnh máu ác tính, giảm bạch cầu hạt

- Người bệnh có đặt các thiết bị hoặc dụng cụ xâm nhập như đinh nội tủy,catheter, đặt ống nội khí quản, v.v…

- Nhiễm các vi khuẩn độc tính cao: N.meningitidis, S.suis, v.v…

1.3.3 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của NTH

Các triệu chứng lâm sàng đầu tiên của NTH thường không đặc hiệu cho bệnh lýnhiễm trùng, gồm thay đổi thân nhiệt, lạnh run, thở nhanh, mạch nhanh, thay đổi trigiác, tụt huyết áp [4]

- Thay đổi thân nhiệt: sốt là biểu hiện lâm sàng thường gặp trên bệnh nhân NTH.Đây là triệu chứng khá phổ biến và cũng là một trong các triệu chứng quan trọngthường đưa bệnh nhân đến với thầy thuốc Tuy nhiên, triệu chứng sốt có thể không

rõ ràng hoặc không sốt trên bệnh nhân già, bệnh nhân có bệnh đi kèm, nghiện rượu,tăng urê máu và thường có tiên lượng xấu trên các bệnh nhân này Có khoảng 13%bệnh nhân không sốt mà lại hạ nhiệt độ (<36,5oC), trong đó 40% là do nhiễm trùngnặng và thường có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm hạ thân nhiệt do nhóm nguyên nhânkhác Lạnh run thường kèm theo sốt, hậu quả của việc gia tăng hoạt động của các cơlàm tăng sản xuất nhiệt và tăng thân nhiệt.

- Thở nhanh cũng là một biểu hiện sớm của NTH, triệu chứng này có thể cótrước khi sốt và lạnh run Bệnh nhân lo lắng và tăng thông khí (thở nhanh), hậu quảđưa đến kiềm hô hấp, nguyên nhân do trung tâm hô hấp ở hành não bị kích thích vìnội độc tố và các hóa chất trung gian gây viêm

- Thay đổi tri giác: thay đổi tri giác là triệu chứng quan trọng gợi ý NTH, đặc biệtxảy ra trên những bệnh nhân không sốt Các dấu hiệu thường gặp là ngủ gà, lơ mơhoặc hôn mê Nếu xuất hiện hôn mê thường là bệnh nhân mắc hội chứng nhiễmtrùng toàn thân nặng hoặc NTH nặng

- Các biểu hiện về da: tổn thương da không phải là triệu chứng đặc hiệu củaNTH Sang thương da có thể gặp do vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng, nấm, v.v…Trong nhiễm trùng, sang thương da có thể gây ra do vi khuẩn gram dương và cả vikhuẩn gram âm Sang thương da do NTH gram dương hay gặp là tụ cầu và phế cầu.Tổn thương da do vi khuẩn gram âm cũng rất đa dạng, các tổn thương có thể gặpnhư viêm mô tế bào, mụn mủ, bóng nước hoặc đỏ da toàn thân Tổn thương dạng

bóng nước thường gây ra do Pseudomonas aeruginosa (chiếm tỉ lệ 5 – 25%), một

số vi khuẩn khác cũng có thể gây ra sang thương kiểu này như Aeromonas

hydrophila Ngoài ra một số vi khuẩn gram âm thường gặp như E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, v.v cũng có thể gây ra các triệu chứng ở da Các dấu

hiệu và triệu chứng nêu trên có thể gặp ở cả NTH do vi khuẩn gram âm lẫn vi khuẩngram dương Do vậy trên lâm sàng rất khó phân biệt bệnh cảnh gây ra do hai nhómtác nhân này

- Triệu chứng tại chỗ liên quan đến cơ quan tổn thương:

Nhiễm trùng đầu mặt cổ: đau tai, đau họng, hạch khu trú.

Nhiễm trùng hô hấp: ho, khó thở, thở co lõm ngực, thở rít

Nhiễm trùng tiêu hóa: tiêu chảy, ói mửa, đau bụng

Nhiễm trùng hệ tiết niệu – sinh dục: đau hố chậu hay đau vùng hông, tiểu rát, tiểubuốt, tiểu khó, tiểu nhiều lần

Nhiễm trùng mô mềm và xương: sưng, nóng, đỏ, đau tại chỗ

1.3.4 Xét nghiệm cận lâm sàng

So với các đặc điểm lâm sàng thì các thông số xét nghiệm đặc trưng hơn, ví dụnhư tăng acid lactic máu, nhưng thường là dấu hiệu trễ và thường đã xuất hiện rốiloạn chức năng cơ quan và có tỷ lệ tử vong cao

Hiện nay, có nhiều chất chỉ điểm sinh học đã nghiên cứu và ứng dụng trong đócác chất chỉ điểm sinh học được quan tâm nhiều như PCT, CRP, các cytokine nhưIL-6, IL-8, IL-10, TNF

Bạch cầu: Là xét nghiệm chứng tỏ tình trạng viêm cũng như hoạt hóa dòng thác

gây viêm trong hội chứng nhiễm trùng toàn thân Tuy nhiên, trị số này ít nhạy vàkhông đặc hiệu Trong SIRS, bạch cầu > 12000/mm3 hoặc giảm < 4000/mm3 hoặc >10% bạch cầu chưa trưởng thành Giảm bạch cầu là một yếu tố tiên lượng nặngtrong hội chứng nhiễm trùng toàn thân Bệnh nhân sốt có giảm bạch cầu đa nhântrung tính có nguy cơ nhiễm trùng nặng Bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT)cũng tăng trong NTH Trong điều kiện bình thường, BCĐNTT được giữ trong tủyxương nhờ sự cân bằng của các chemokine và thụ thể của chúng Trong quá trìnhNTH, các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL‐1β, IL‐6, IL‐17 và các sản phẩm bàitiết từ vi khuẩn làm tăng điều hòa nồng độ G-CSF, nhờ đó giúp tăng tạo BCĐNTTtrưởng thành và chưa trưởng thành Ngoài ra, sự biểu hiện của CXCL12 giảm trongNTH, trong khi CXCL1 tăng lên, thúc đẩy việc giải phóng BCĐNTT vào máu [75]

Hình 1.1: Động học PCT, CRP và các cytokine khác khi có nhiễm trùng

(Nguồn: Meisner M và cs [67])

Định lượng procalcitonin huyết thanh: Là một chất hiện diện trong giai đoạn

đáp ứng cấp, được tìm thấy trong khoảng hơn 15 năm gần đây Ở người khỏe mạnh,PCT được sản xuất trong tế bào C của tuyến giáp và chuyển thành calcitonin trướckhi vào hệ tuần hoàn Vì vậy, ở người khỏe mạnh, nồng độ PCT rất thấp (< 0.02ng/mL) Khi có sự hiện diện của vi khuẩn, nội độc tố vi khuẩn (gram dương, âm) vàcác cytokine tiền viêm như IL-1, TNF-α kích thích sản xuất PCT trong tất cả các tổchức nhu mô của cơ thể (đặc biệt là gan, phổi, thận, tế bào mỡ, cơ) và PCT đượcphóng thích ngay vào dòng máu [14] Khi cơ thể nhiễm trùng nặng, nồng độ PCT

có thể tăng 100ng/mL Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy PCT không tăng haytăng rất ít trong nhiễm trùng khu trú hay có tình trạng viêm nhẹ, nhưng tăng rất caokhi có đáp ứng viêm toàn thân với nhiễm trùng nặng, nhất là NTH và sốc nhiễmtrùng (Hình 1.2) Khi so sánh PCT với CRP và cytokines (tiêu biểu là IL6, IL8,IL10), người ta thấy PCT có ưu điểm hơn nhiều Nồng độ PCT không phát hiện

được trước 2 giờ và chỉ xuất hiện sau 3 - 6 giờ, đạt nồng độ đỉnh từ 6 – 8h, duy trìnồng độ trong 12 – 48 giờ, thời gian bán hủy 25 – 30 giờ [28] PCT tăng sau khiTNF và IL-6 tăng, nhưng tăng trước khi CRP tăng (hình 1.1) Vai trò của PCT đượcxác định qua nhiều nghiên cứu, bao gồm: chẩn đoán NTH/ nhiễm trùng hệ thống vàmức độ nặng, hướng dẫn sử dụng kháng sinh (khởi đầu, thay thế và ngừng khángsinh), chẩn đoán phân biệt viêm do vi khuẩn và không do vi khuẩn, tiên lượng bệnh.Trong chẩn đoán nhiễm khuẩn hệ thống, khi kết hợp với các công cụ chẩn đoánkhác và khám lâm sàng, PCT nhạy và đặc hiệu hơn so với các dấu ấn sinh học khác,bao gồm IL-6, CRP, lactate [16],[30] Nồng độ PCT với cut-off là 0,5 ng/mLthường được sử dụng nhất, có độ nhạy 76% và đặc hiệu 69% trong chẩn đoán NTH[23] Trong một bài phân tích tổng hợp năm 2013 ghi nhận PCT là một dấu ấn trongchẩn đoán sớm NTH với độ nhạy là 77%, độ đặc hiệu là 79% [48] Giá trị tiên đoán

âm của PCT từ 89 – 94% [48] Nồng độ PCT thấp có giá trị tiên đoán âm cao đểloại trừ NTH Ngoài ra, FDA dùng PCT để giúp bác sĩ lâm làng đưa ra quyết định

sử dụng kháng sinh ở những bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp dưới và NTH Trongkhi nồng độ PCT một thời điểm có thể phản ánh độ nặng cũng như hỗ trợ chẩn đoánNTH, nồng độ PCT nhiều thời điểm liên tiếp thường được dùng để đánh giá diễntiến lâm sàng của bệnh nhân và hướng dẫn điều trị bằng kháng sinh Nhìn chung,nồng độ PCT dưới 0,25 ng/mL được khuyến cáo dừng kháng sinh ở những bệnhnhân nhiễm trùng hô hấp dưới, trong khi đó, nồng độ PCT dưới 0,5 ng/mL thườngđược khuyến cáo dừng điều trị kháng sinh cho những bệnh nhân NTH [38] Hơnnữa, nồng độ PCT giảm 80% hoặc nhiều hơn từ nồng độ đỉnh được khuyến cáodừng kháng sinh trong NTHH dưới và NTH Nồng độ PCT thường được đo mỗi 24đến 48 giờ Nếu nồng độ PCT ban đầu dưới ngưỡng dừng kháng sinh, nên đo lặp lạitrong vòng 6 đến 24 giờ vì bệnh nhân có thể có đỉnh PCT muộn hơn [8] Điều quantrọng cần lưu ý là luôn luôn phải đánh giá nồng độ PCT cùng với biểu hiện lâmsàng và các xét nghiệm khác, không nên sử dụng nồng độ PCT đơn độc để quyếtđịnh điều trị kháng sinh Nồng độ PCT có thể tăng trong một số trường hợp khác

như bỏng, chấn thương, phẫu thuật, giai thận mạn giai đoạn cuối, ung thư biểu môtuyến giáp dạng tuyến.

Hình 1.2: Nồng độ PCT trong nhiễm trùng và khuyến cáo sử dụng kháng sinh

dựa trên nồng độ PCT huyết thanh

(Nguồn: Journal of intensive care, 2017, 5.1: 1-7) [80]

Định lượng CRP: Đã được sử dụng trong nhiều năm qua để chẩn đoán các bệnh

lý viêm nhiễm cấp tính, trong đó có NTH [53], [12] Khi có viêm, tế bào gan tổnghợp một số protein dưới sự điều khiển của một số cytokines như IL-1, IL-6 và TNF.CRP là một loại protein được gan sản xuất dưới tác động của các cytokines trên khi

cơ thể bị nhiễm trùng (vi khuẩn, vi rút ) và không bị nhiễm trùng (nhồi máu cơ timcấp), chấn thương hoại tử mô, bệnh lý ác tính, các bệnh phức hợp miễn dịch, cácbệnh tự miễn [17] Đây là một protein phản ứng trong giai đoạn cấp, bình thường cómặt trong huyết thanh với nồng độ thấp < 7mg/L, Khi có tiến trình viêm cấp, đặcbiệt là tình trạng hoại tử, CRP có thể tăng gấp 1000 lần [40] CRP tăng trong 6-24