Khảo sát đặc điểm rối loạn đông cầm máu trên bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện đa khoa vùng tây nguyên

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮTDanh mục chữ viết tắt tiếng Anh Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ADP Adenosin diphosphat Sản phẩm của dephosphorylation ATP bởi các ATPaseAnti HCV Anti hepatiti

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

٭٭٭٭٭

PHAN THỊ NGỌC QUỲNH

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN ĐÔNG CẦM MÁU

TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA VÙNG TÂY NGUYÊN

NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU)

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Tất cả các số liệu,kết quả sử dụng trong luận văn này là trung thực, không trùng lắp với bất kỳ luận vănnào đã công bố trước đây Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này

Tác giả luận văn

Phan Thị Ngọc Quỳnh

MỤC LỤC

Trang

Lời cam đoan i

Mục lục ii

Danh mục các chữ viết tắt iv

Danh mục các hình vii

Danh mục các sơ đồ vii

Danh mục các biểu đồ vii

Danh mục các bảng viii

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Tổng quan về xơ gan 4

1.2 Sinh lý đông cầm máu 12

1.3 Rối loạn đông cầm máu trên bệnh nhân xơ gan 24

1.4 Tình hình nghiên cứu 30

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2 Đối tượng nghiên cứu 33

2.3 Các bước thực hiện nghiên cứu 34

2.4 Thu thập số liệu 43

2.5 Kiểm soát sai lệch 43

2.6 Phân tích và xử lý số liệu 44

2.7 Vấn đề y đức 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học, nguyên nhân, mức độ xơ gan và mối tương quan giữa các đặc điểm này với tình trạng rối loạn đông cầm máu 46

3.2 Tỉ lệ các đặc điểm rối loạn đông cầm máu của bệnh nhân xơ gan trong nhóm

nghiên cứu 57

3.3 Kết quả mối tương quan trong nhóm bệnh xơ gan 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 64

4.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học, nguyên nhân, mức độ xơ gan và mối tương quan giữa các đặc điểm này với tình trạng rối loạn đông cầm máu 64

4.2 Tỉ lệ các đặc điểm rối loạn đông cầm máu của bệnh xơ gan 71

4.3 Mối tương quan trong nhóm bệnh xơ gan 73

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Danh mục chữ viết tắt tiếng Anh

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

ADP Adenosin diphosphat Sản phẩm của dephosphorylation

ATP bởi các ATPaseAnti HCV Anti hepatitis C virus Kháng thể do cơ thể tạo khi bị nhiễm

virus viêm gan CAPTT Activated partial

DIC Disseminated intravascular

Thụ thể tiểu cầu

HBsAg Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt của virus viêm

gan BHCC Hepatocellular carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan

HS Heparan sulfate Polysaccharide mạch thẳng được tìm

thấy trong tất cả các mô động vậtINR International normalized

ratio

Chỉ số bình thường hoá quốc tế

PAF Platelet activating factor Yếu tố kích hoạt tiểu cầu

PAI-1 Plasminogen activator

inhibitor-1

Chất ức chế hoạt hóa plasminogen tổchức

PT Prothrombin time Thời gian prothrombin

rAPTT Activated partial

thromboplastin time rate

Tỉ lệ thromboplastin: tỉ lệ giữa APTTcủa mẫu xét nghiệm so với APTTmẫu chứng

TAFI Thrombin activatable

TM Thrombomodulin Glycoprotein xuyên màng nằm trên

bề mặt của các tế bào nội mô và đóngvai trò là đồng yếu tố của thrombint-PA Tissue plasminogen

activator

Plasminogen của tổ chức

TXA2 Thromboxan A2 Chất gây co mạch rất mạnh, gây kết

tụ tiểu cầu được giải phóng ra từ cáctiểu cầu đã được hoạt hóa

VWF Von Willebrand factor Yếu tố Von Willebrand

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

Danh mục chữ viết tắt tiếng Việt

RLĐCM Rối loạn đông cầm máu

SLTC Số lượng tiểu cầu

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1 Giai đoạn cầm máu sơ khởi 14

Hình 1.2 Chức năng của tiểu cầu 16

Hình 1.3 Quá trình đông máu huyết tương 17

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1.1 Biến chứng của xơ gan 12

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ đông máu huyết tương 19

Sơ đồ 1.3 Tổng quát về vai trò Thrombin trong các quá trình cầm máu, đông máu và tiêu fibrin 21

Sơ đồ 1.4 Sơ đồ tác động phân huỷ của plasmin trên fibrin 24

Sơ đồ 1.5 Cơ chế dẫn tới đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) 30

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu 35

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ thu thập số liệu nghiên cứu 45

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính của 152 bệnh nhân xơ gan 46

Biểu đồ 3.2 Tuổi trung bình của 152 bệnh nhân xơ gan 47

Biểu đồ 3.3 Tương quan giữa nhóm tuổi với tình trạng rối loạn đông cầm máu 48

Biểu đồ 3.4 Phân bố dân tộc của 152 bệnh nhân xơ gan 49

Biểu đồ 3.5 Phân bố triệu chứng lâm sàng của 152 bệnh nhân xơ gan 50

Biểu đồ 3.6 Phân bố nguyên nhân gây xơ gan của 152 bệnh nhân 54

Biểu đồ 3.7 Phân bố mức độ xơ gan theo Child – Pugh của 152 bệnh nhân 55

Biểu đồ 3.8 Phân bố biểu hiện rối loạn đông cầm máu trên lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan 57

DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu 18

Bảng 2.1 Phân loại Child – Pugh 36

Bảng 2.2 Các biến số trong nghiên cứu 41

Bảng 3.1 Tương quan giữa giới tính với tình trạng rối loạn đông cầm máu 46

Bảng 3.2 Tương quan giữa dân tộc với tình trạng rối loạn đông cầm máu 49

Bảng 3.3 Tương quan giữa triệu chứng lâm sàng với tình trạng rối loạn đông cầm máu 51

Bảng 3.4 Giá trị trung bình của các xét nghiệm sinh hoá trên bệnh nhân xơ gan 52

Bảng 3.5 Giá trị trung bình của các xét nghiệm sinh hoá trên bệnh nhân xơ gan 53

Bảng 3.6 Kết quả xét nghiệm miễn dịch và các giá trị trên siêu âm bụng của bệnh nhân xơ gan 53

Bảng 3.7 Tương quan giữa nguyên nhân với tình trạng rối loạn đông cầm máu 55

Bảng 3.8 Tương quan giữa mức độ với tình trạng rối loạn đông cầm máu 56

Bảng 3.9 Kết quả biểu hiện rối loạn đông cầm máu trên xét nghiệm ở bệnh nhân xơ gan 58

Bảng 3.10 Kết quả rối loạn đông cầm máu ở 152 bệnh nhân xơ gan 58

Bảng 3.11 Giá trị trung bình của các chỉ số đông cầm máu ở các mức độ xơ gan 59

Bảng 3.12 Tương quan giữa số lượng tiểu cầu với mức độ xơ gan 59

Bảng 3.13 Tương quan giữa tỉ lệ prothrombin với mức độ xơ gan 60

Bảng 3.14 Tương quan giữa INR với mức độ xơ gan 60

Bảng 3.15 Tương quan giữa APTT với mức độ xơ gan 61

Bảng 3.16 Tương quan giữa fibrinogen với mức độ xơ gan 61

Bảng 3.17 Tương quan giữa số lượng tiểu cầu với xuất huyết tiêu hoá trên 62

Bảng 3.18 Tương quan giữa tỉ lệ prothrombin với xuất huyết tiêu hoá trên 62

Bảng 3.19 Tương quan giữa APTT với xuất huyết tiêu hoá trên 63

Bảng 3.20 Tương quan giữa Fibrinogen với xuất huyết tiêu hoá trên 63

Bảng 4.1 So sánh kết quả các xét nghiệm huyết đồ - đông máu của bệnh nhân xơ gan trong một số nghiên cứu 67

Bảng 4.2 So sánh kết quả các chỉ số đông cầm máu rối loạn của bệnh nhân xơ gan trong một số nghiên cứu 72

Bảng 4.3 So sánh giá trị trung bình số lượng tiểu cầu ở các mức độ xơ gan trong một số nghiên cứu 74

Bảng 4.4 So sánh giá trị trung bình prothrombin ở các mức độ xơ gan trong một số nghiên cứu 75

Bảng 4.5 So sánh giá trị trung bình APTT ở các mức độ xơ gan trong một số nghiên cứu 77

Bảng 4.6 So sánh giá trị trung bình fibrinogen ở các mức độ xơ gan trong một số nghiên cứu 78

MỞ ĐẦU

Xơ gan là bệnh rất thường gặp không chỉ ở Việt Nam mà còn ở nhiều nước trênthế giới, bệnh chiếm tỉ lệ cao trong các bệnh lý nội khoa phải nằm viện Xơ gan làgiai đoạn cuối của các bệnh gan mạn tính, đặc trưng bởi sự thay thế mô gan bằng mô

xơ, sẹo và sự thành lập các nốt tái sinh dẫn đến suy giảm chức năng gan, bệnh gây ranhiều biến chứng nghiêm trọng đe doạ tính mạng Theo WHO, xơ gan thuộc nhómbệnh tiêu hoá gây tử vong hàng đầu trên thế giới, khoảng 25.000 người tử vong mỗinăm [76] Bệnh tiến triển âm thầm làm cho bệnh nhân thường ít quan tâm, do vậyviệc chẩn đoán bệnh cũng như các biến chứng của bệnh thường trễ nên bệnh nhânnhập viện đa số là bệnh nặng và có nhiều biến chứng ảnh hưởng nghiêm trọng đếnsức lao động và khả năng sinh hoạt của người bệnh [1]

Có nhiều nguyên nhân dẫn tới xơ gan như: viêm gan virus, nghiện rượu, gannhiễm mỡ, tắc nghẽn đường mật, rối loạn miễn dịch, nhiễm trùng… hoặc phối hợpcác nguyên nhân trên Nghiện rượu là nguyên nhân chính chiếm hơn 90% các trườnghợp xơ gan Trước đây, xơ gan do uống rượu sống trên 5 năm chiếm tỉ lệ < 50%, doviêm gan khoảng 75% tử vong sau 1 đến 5 năm Ngày nay, do tiến bộ của khoa họcnên tỉ lệ sống cao hơn do được chẩn đoán sớm và điều trị tích cực [12], [16] Xơ gan

có thể do nhiều nguyên nhân gây ra nhưng hậu quả của bệnh thì bao gồm hai hộichứng: Hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa Do đó tất

cả các biến chứng của bệnh đa phần cũng xuất phát từ hai hội chứng này Trong quátrình tiến triển của bệnh xơ gan, có rất nhiều biến chứng xảy ra, trong đó các biếnchứng nặng có thể làm cho bệnh nhân hôn mê hoặc tử vong [2], [43] Trong các biếnchứng này, rối loạn đông cầm máu được xem là biến chứng nặng, làm cho các biếnchứng khác càng trầm trọng hơn và khó điều trị hơn do vậy bệnh nhân nằm viện lâuhơn từ đó chi phí điều trị tăng cao Tình trạng rối loạn đông cầm máu ảnh hưởng đếntiên lượng của bệnh Gan là nơi tổng hợp các yếu tố đông máu trong huyết tương như:fibrinogen, yếu tố II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII; trong đó yếu tố II, VII, IX, X lànhững yếu tố đông máu phụ thuộc vào vitamin K [28], [35] Gan đóng một vai trò

trung tâm trong quá trình đông máu, xơ gan là yếu tố thuận lợi làm mất cán cân thăngbằng trong đông cầm máu Các bệnh gan cấp tính cũng như mạn tính luôn gắn liềnvới rối loạn đông máu do nhiều nguyên nhân như: giảm tổng hợp các yếu tố đôngmáu và ức chế; giảm độ thanh thải của các yếu tố kích hoạt; bất thường về số lượng

và chất lượng của tiểu cầu; tiêu sợi huyết và tăng đông [25]

Các nghiên cứu về rối loạn đông cầm máu ở những bệnh nhân xơ gan đến nay

đã được ghi nhận ở một số công trình nghiên cứu trong và ngoài nước Khi gan bị xơhoá, chức năng gan bị suy giảm, khả năng tổng hợp protein cũng như các yếu tố đôngmáu bị giảm Một cơ chế quan trọng là sự tăng phá huỷ tiểu cầu ở lách, làm cho sốlượng tiểu cầu trong máu cũng giảm Trong một bệnh nhân, chảy máu và huyết khối

có thể xuất hiện ở cùng thời gian, đặc biệt là những bệnh nhân xơ gan nặng Tuynhiên, triệu chứng xuất huyết vẫn là phổ biến nhất liên quan đến rối loạn đông cầmmáu Trên lâm sàng, hay gặp triệu chứng xuất huyết tại vị trí tiêm truyền tĩnh mạch,chảy máu cam, chảy máu chân răng, rong kinh, xuất huyết tiêu hoá, xuất huyết não,chảy máu liên quan đến các thủ thuật xâm lấn… Tỉ lệ xuất huyết tổng thể ở bệnh nhân

xơ gan lên đến 48,5% [62] Không ít bệnh nhân phát hiện ra xơ gan khi đã có biếnchứng rối loạn đông cầm máu Trên xét nghiệm, thời gian máu chảy kéo dài,prothrombin kéo dài, fibrinogen giảm, tiểu cầu giảm [25] Giảm tiểu cầu là một đặcđiểm phổ biến ở bệnh gan mạn tiến triển, được tìm thấy ở khoảng 30 – 64% bệnhnhân xơ gan [47]

Tại Bệnh viện Đa khoa vùng Tây Nguyên, hàng năm có trên dưới 100 bệnhnhân xơ gan nhập viện điều trị vì các biến chứng như: Xuất huyết tiêu hóa trên do vỡgiãn tĩnh mạch thực quản, bệnh não gan, hội chứng gan thận, báng bụng, nhiễm trùngdịch báng, suy kiệt, chán ăn, vàng da…; đa số thường có rối loạn đông máu kèm theo

và tiên lượng nặng Vì vậy, chúng tôi nhận thấy rằng nghiên cứu về vấn đề này rất làquan trọng, góp phần phát hiện sớm biến chứng rối loạn đông cầm máu trên bệnhnhân xơ gan để từ đó giúp bác sĩ điều trị có hướng xử trí kịp thời, giảm bớt biến chứng

và giảm tỉ lệ tử vong cho bệnh nhân

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2 Xác định tỉ lệ các đặc điểm rối loạn đông cầm máu trên bệnh nhân xơ gan

3 Xác định mối tương quan giữa chỉ số sinh học đông cầm máu với mức độ xơgan theo phân loại Child – Pugh và biến chứng xuất huyết tiêu hoá trên

Ngày nay, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, người ta đã hiểu rõ hơn vềbệnh sinh cũng như bệnh nguyên của xơ gan nhiều hơn Tuy nhiên, đây vẫn là bệnh

lý cần tiếp tục nghiên cứu Bệnh xơ gan được định nghĩa mô học như là một bệnh lýlan toả đặc trưng bởi sự hiện diện của tổ chức xơ hóa và đảo lộn cấu trúc bình thườngcủa gan thành cấu trúc nốt bất thường [35]

Hay nói cách khác xơ gan là giai đoạn cuối của một tiến trình phức tạp gây ra

do sự tổn thương của tế bào gan và sự đáp ứng tổn thương của tế bào gan đã dẫn đếnthoái hoá từng phần và xơ hoá gan [76]

1.1.2 Dịch tễ học

Xơ gan là bệnh thường gặp ở nước ta cũng như các nước trên thế giới Ở khoaNội bệnh viện Bạch Mai trong năm 1959, xơ gan chiếm hàng đầu trong các bệnh lýgan mật [35], [85] Theo thống kê năm 2002 của OMS (Online management system– Hệ thống quản lý trực tuyến) thì xơ gan đứng hàng thứ 16 và chiếm tỉ lệ 1,4% [47].Trong vòng 15 năm trở lại đây, tỉ lệ tử vong do xơ gan tăng cao Theo WHO,năm 1978 tỉ lệ tử vong do xơ gan ở các nước đang phát triển là 10 – 20/10.000 dân

Xơ gan là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ chín và chiếm 1,2% tỉ lệ tử vong ở Mỹ

Ở các nước nhiệt đới như Đông Nam Á, Châu Phi tỉ lệ mắc viêm gan siêu vi cao, nhất

là viêm gan B, C là nguyên nhân chủ yếu đưa đến xơ gan [20], [53] Tỉ lệ viêm gansiêu vi ở khu vực này cũng rất cao 5 – 12% dân số bị nhiễm và có 5 – 10% số đó đưađến xơ gan [35], [64], [85] Theo WHO, Việt Nam nằm trong vùng lưu hành dịch tễ

cao của virus viêm gan (khoảng 10,79% dân số nhiễm virus viêm gan B và 1,2% dân

số nhiễm virus viêm gan C, số liệu năm 2014 - 2016) [26]

Tại Việt Nam, xơ gan chiếm hàng đầu trong các bệnh lý tại khoa Tiêu hoá, tỉ lệmắc bệnh cũng như tỉ lệ tử vong của xơ gan đang có xu hướng gia tăng Theo thống

kê của bệnh viện Chợ Rẫy, trong năm 2003 chỉ có 823 lượt bệnh nhân xơ gan nhậpkhoa Nội tiêu hoá – gan mật nhưng đến năm 2004 có đến 1.128 lượt bệnh nhân vànăm 2011 có 7.193 lượt bệnh nhân nhập viện

Một số nghiên cứu gần đây ở nước ta cho thấy tỉ lệ xơ gan ở nam/nữ = 3/1,nguyên nhân là do sự khác biệt về cơ chế bệnh sinh Xơ gan rượu chiếm ưu thế ở namtrong khi đó ở nữ giới xơ gan ứ mật nguyên phát chiếm ưu thế Tuổi trung bình củabệnh nhân xơ gan ở nước ta là từ 40 – 50 tuổi, trong khi đó ở các nước châu Âu là 55– 59 tuổi [35], [85]

1.1.3 Nguyên nhân xơ gan

Nguyên nhân phổ biến nhất gây xơ gan ở Mỹ [59], [88] là:

- Viêm gan siêu vi C: 26% [53]

- Bệnh viện Bạch Mai (2013): xơ gan do rượu chiếm 43,3%; do viêm gan siêu

vi B chiếm 30%; do viêm gan siêu vi C chiếm 3,3%; viêm gan siêu vi B kết hợp bệnhgan do rượu chiếm 9,2%; viêm gan siêu vi C kết hợp bệnh gan do rượu chiếm 5% vànguyên nhân khác chiếm 8,8%

- Bệnh viện Trung ương Huế (2017): xơ gan do rượu chiếm 72,5%; do viêm gansiêu vi B chiếm 31,4%; do viêm gan siêu vi C chiếm 10,8%; viêm gan siêu vi B kết

hợp bệnh gan do rượu chiếm 12,6%; viêm gan siêu vi C kết hợp bệnh gan do rượuchiếm 5%.

- Bệnh viện Chợ Rẫy (2019): xơ gan do rượu chiếm 48,2%; do viêm gan siêu vi

B chiếm 30,7%; do viêm gan siêu vi C chiếm 13,32% và nguyên nhân khác chiếm13,2%

Riêng ở Việt Nam nguyên nhân xơ gan do rượu nổi bật lên hơn so với cácnguyên nhân khác Một nghiên cứu cho thấy nếu mỗi ngày uống 250 ml rượu hoặcnửa lít bia trong vòng 10 năm có thể dẫn đến xơ gan Trong một báo cáo năm 2018của WHO, ước tính trung bình mỗi người Việt Nam trên 15 tuổi tiêu thụ 8,3 lít cồnnguyên chất mỗi năm Việt Nam là nước có lượng bia tiêu thụ đứng thứ 3 châu Á,nhiều hơn người Trung Quốc và gấp 4 lần người Singapore [47]

1.1.4 Sinh lý bệnh xơ gan

Mặc dù do nhiều nguyên nhân khác nhau nhưng con đường tạo thành xơ gan làtiến trình bệnh lý làm thay đổi cấu trúc gan bình thường thành gan xơ thường giốngnhau Khi có bất kì nguyên nhân nào tấn công vào tế bào gan làm cho nó bị tổn thươnggây ra hiện tượng hyaline hóa hoặc thoái hóa mỡ và cuối cùng là đưa đến chết và hoại

tử tế bào hoặc có thể hoại tử ngay từ đầu, đồng thời khung reticulin bị sụp đổ, kíchthích hoạt động tế bào xơ, làm gia tăng sự hình thành các nguyên bào sợi quanh vùng

tế bào gan, kích thích sự tạo thành collagen từ các sợi tiền collagen Các mô liên kếtcũng tăng sinh ở khoảng cửa và vùng trung tâm tiểu thùy, cuối cùng tạo các sợi xơkhông hồi phục Các tiểu quản mật cũng phản ứng tân sinh, các sợi liên kết, các sợicollagen và xơ tạo thành các vách ngăn chia cắt nhu mô gan bình thường, làm phá vỡ

và đảo lộn các tiểu thùy gan, các tiểu thùy gan bị cô lập và bóp nghẹt, kích thích sảnsinh ra các tế bào gan tân tạo không có chức năng như các tiểu thùy gan bình thường

Sự co rút các sợi collagen và sợi liên kết làm bóp nghẹt các mạch máu, làm chúngvặn xoắn lại, làm tăng áp lực trong hệ thống tĩnh mạch cửa Đồng thời nội mạc maomạch bị phì đại và xơ hóa, góp phần tăng thêm áp lực này, làm nhu mô gan càng thiếumáu, càng thúc đẩy quá trình tổn thương và hoại tử nhu mô gan còn lại Sự tăng áplực cửa đã tạo thành các đường nối tắt gọi là đường rò bên trong, cũng góp phần làm

cho nhu mô còn lại bị thiếu máu thêm Vòng xoắn bệnh lý này càng kéo dài, nhu môgan càng hoại tử, tổ chức xơ càng phát triển, cho đến khi biểu hiện đầy đủ của cáctriệu chứng lâm sàng của suy tế bào gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, cuối cùng toànthể nhu mô gan bình thường được thay thế bằng tổ chức xơ và đưa đến tử vong [35],[70], [78], [83].

1.1.5 Phân loại xơ gan

Tại hội nghị quốc tế về gan mật tổ chức năm 1974 tại Mexico phân loại xơ gandựa vào nguyên nhân và hình thái học

1.1.5.1 Phân loại trên hình thái học [14], [35]

- Xơ gan nốt nhỏ: Gọi là xơ gan đều, xơ gan đồng nhất hay xơ gan có vách ngănhoàn toàn Vì thế, đây là xơ gan có vách ngăn mỏng, chiều dài của vách ngăn đềuđặn, giữa các vách ngăn là các nốt tăng sinh nhỏ và đều nhau thường dưới 3 mm

- Xơ gan nốt lớn: Còn gọi là xơ gan không đều, xơ gan sau hoại tử hay sau viêmgan do virus, còn gọi là nốt tân tạo lớn nhỏ không đều và thường lớn hơn 3 mm, cácvách ngăn cũng dày mỏng không đều Loại xơ gan này thường dễ bị ung thư hóa hơn

là loại xơ gan nốt nhỏ

- Xơ gan hỗn hợp: Là loại xơ gan mà tổn thương có cả nốt nhỏ lẫn nốt lớn

- Xơ gan vách hở: Còn gọi là xơ gan vách ngăn không hoàn toàn hay xơ gannhiều tiểu thùy Các vách ngăn này thường dừng lại một cách đột ngột và bị gián đoạnhay để hở mà không nối tiếp với vách ngăn kế cận

1.1.5.2 Phân loại theo nguyên nhân [35]

- Xơ gan nhiễm độc: Do rượu, do thuốc, do hóa chất công nghiệp

- Xơ gan do nhiễm trùng: Thường do viêm gan siêu vi nhất là siêu vi B, C hayphối hợp

- Xơ gan biến dưỡng: Các bệnh huyết sắc tố di truyền, bệnh Wilson

- Xơ gan do rối loạn miễn dịch: Bệnh xơ gan ứ mật nguyên phát, bệnh xơ ganviêm gan tự miễn, xơ hóa đường mật nguyên phát

- Xơ gan cơ học: Do tắc nghẽn đường mật hay do tắc nghẽn đường mật trên ganmạn tính

- Nguyên nhân không xác định [55].

1.1.6 Chẩn đoán xơ gan [29], [35]

Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan ít nhiều thay đổi, tùy theo mức độ và giai đoạn,cũng như một phần tùy thuộc nguyên nhân xơ gan Giai đoạn đầu thường âm thầm,kín đáo và nghèo nàn, về sau càng rõ và ngày càng ảnh hưởng lên nhiều cơ quan quahai hội chứng chủ yếu là suy tế bào gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

 Hội chứng suy tế bào gan:

Lâm sàng:

- Giai đoạn sớm: Triệu chứng mơ hồ, không đặc hiệu thường dễ nhầm lẫn vớimột số bệnh lý đường tiêu hóa trên Triệu chứng có thể xuất hiện nhiều tháng hoặcnhiều năm trước khi các triệu chứng thực thể xuất hiện

- Rối loạn giấc ngủ: Khó ngủ, ngủ kém hoặc ngủ không sâu giấc

- Giảm khả năng tình dục: Nam giới giảm khả năng tình dục hoặc liệt dương,

nữ giới bị rối loạn kinh nguyệt hoặc mất kinh

- Rối loạn tiêu hóa: Thường là ăn kém, ăn chậm tiêu nhất là khi ăn nhiều chấtbéo

- Tổng trạng suy giảm: Giảm khả năng lao động trí tuệ cũng như tay chân, giảmkhả năng tập trung

- Khi suy tế bào gan rõ thường xuất hiện các triệu chứng:

+ Lông tóc móng: Lông thưa, tóc khô và dễ gãy, dễ rụng; móng tay khô, trắng

và dễ gãy

+ Thiếu máu: Thường nhẹ hoặc vừa, đẳng sắc đẳng bào và giảm cả ba dòng

tế bào máu

+ Tuyến mang tai lớn

+ Khám gan: Thường gan nhỏ lại, cũng có một số trường hợp gan to, thường

bờ sắc, không đều, chắc, mặt gan lổm nhổm không đau, nếu gan to nhiều, nhất là rấtcứng, có u cục thì phải nghĩ nhiều đến ung thư hóa

 Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:

- Tuần hoàn bàng hệ cửa – chủ

- Báng bụng

- Lách to

- Trĩ xuất huyết hay không

- Xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

- Các triệu chứng của cường lách: Thiếu máu, xuất huyết do tiểu cầu giảm

 Cận lâm sàng:

- Công thức máu: giảm ba dòng tế bào máu, khi có lách to thì giảm rõ ràng hơn

- AST, ALT tăng vừa do hoại tử tế bào gan

- Giảm Albumin máu, tăng Globulin, tỉ lệ A/G đảo ngược

- Tỉ lệ prothrombin giảm có ý nghĩa tiên lượng, nếu dưới 35% là tiên lượngnặng, nhưng nghiệm pháp Kohler (-)

- Cholesterol máu giảm do giảm men cholesterol esterase

- Hội chứng viêm: Fibrinogen tăng > 4 g/L, LDH > 250 UI/L, CRP tăng, tốc độmáu lắng tăng

- Rối loạn điện giải: do gan suy không thải được aldosterone và nhất là khi có

cổ trướng lớn, làm giảm lưu lượng máu, ảnh hưởng đến tuần hoàn thận gây hội chứngcường aldosterone thứ phát, nhất là trong hội chứng gan thận Ngoài ra, natri và kalicòn thay đổi theo chế độ ăn uống và sử dụng thuốc lợi tiểu Natri niệu thường giảm,khi suy gan nặng natri niệu/24 giờ thường < 50 mEq/L

- Siêu âm bụng: Gan thường teo, bờ không đều, cấu trúc thô Ngoài ra, còn thấydấu hiệu tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Lách to, tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch lách giãn,báng bụng.

- Sinh thiết gan cho chẩn đoán xác định nhưng ít thực hiện do còn nhiều hạnchế

1.1.7 Chẩn đoán xác định [76]

- Tiền sử: Nghiện rượu hoặc có các bệnh mạn tính gây tổn thương gan kéo dài

- Lâm sàng: Chủ yếu dựa vào hai hội chứng suy tế bào gan và tăng áp lực tĩnhmạch cửa, kết hợp với các xét nghiệm đặc hiệu của hai hội chứng này

- Siêu âm: gan cấu trúc dày, thô, bờ không đều, lách to, báng bụng

- Sinh thiết gan: Cấu trúc gan đảo lộn, có nốt tăng sinh, tổ chức xơ phát triển từkhoảng cửa và xâm nhập tế bào gan

1.1.8 Diễn tiến của xơ gan [3]

Diễn tiến của xơ gan thường kéo dài nhiều năm qua hai giai đoạn còn bù và mấtbù

1.1.9 Các biến chứng của xơ gan [35], [43]

- Xuất huyết tiêu hóa trên là do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản Đây là một diễntiến tự nhiên của bệnh Thông thường biến chứng xuất huyết là nguyên nhân gây tửvong ở rất nhiều bệnh nhân xơ gan, thường là giai đoạn bệnh rất nặng

- Bệnh não gan: Bệnh nhân mất định hướng về tri giác, có thái độ rất khácthường hay tay run như cánh bướm, trường hợp nặng bệnh nhân có thể hôn mê và tửvong Đây là tình trạng ngộ độc, một số vi khuẩn trong ruột sống nhờ protein độngvật và sinh ra NH3 Trong tình trạng suy gan và khi có hiện tượng tăng áp lực tĩnhmạch cửa, máu đi tắt không qua gan và NH3 lên não gây ra các triệu chứng thần kinhcủa hôn mê gan rất trầm trọng [21]

- Nhiễm trùng: Người xơ gan có rối loạn về miễn dịch nên sức đề kháng với vikhuẩn kém Suy dinh dưỡng cũng góp phần làm nặng thêm biến chứng này Bệnhnhân rất dễ bị nhiễm lao và vi khuẩn cũng như vi nấm khác Một loại nhiễm trùngkhác cũng thường gặp và rất nặng là nhiễm trùng dịch báng [72]

- Hội chứng gan thận: Là biến chứng rất nặng, tỉ lệ tử vong cao với các biểuhiện thiểu niệu hoặc vô niệu

- Bệnh lý dạ dày – tá tràng: Loét dạ dày tá tràng thường gặp trong xơ gan, dogiảm bảo vệ niêm mạc còn do tăng histamine vì gan không loại bỏ được chất này

- Ung thư hóa

- Rối loạn đông máu (trình bày ở phần sau)

Sơ đồ 1.1 Biến chứng của xơ gan [9]

HCC (Hepatocellular carcinoma): ung thư biểu mô tế bào gan; XHTH: xuất huyết tiêu hoá; HCGT: hội chứng gan thận; VPMNKNP: viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát.

1.2 Sinh lý đông cầm máu

Người ta gọi cầm máu là toàn bộ các hiện tượng xảy ra làm máu ngừng chảysau khi mạch máu bị tổn thương, gồm có kết hợp của vai trò mạch máu, tiểu cầu vàcác yếu tố đông máu, được điều chỉnh bởi một cơ chế điều hòa làm hạn chế kết tậptiểu cầu và fibrin tại chỗ tổn thương

Có ba giai đoạn:

- Giai đoạn cầm máu sơ khởi: tạo cục máu trắng tiểu cầu

- Giai đoạn đông máu huyết tương: tạo cục fibrin thông qua dòng thác đôngmáu

- Giai đoạn tiêu sợi huyết: tạo plasmin, làm tan cục máu tái lập tuần hoàn

Tuy nhiên các hiện tượng của cả ba giai đoạn nói trên xảy ra một lượt chứ khôngtheo thứ tự trước sau [4].

1.2.1 Cầm máu sơ khởi

Cầm máu sơ khởi được định nghĩa là như tạo cục máu trắng tiểu cầu, gồm cóvai trò của tiểu cầu, thành mạch và yếu tố Von Willebrand (VWF) Trên lâm sàng,rối loạn cầm máu sơ khởi tạo ra chảy máu niêm mạc (chảy máu mũi, tiểu máu, tiêumáu…) Nguyên nhân do giảm số lượng và chất lượng tiểu cầu, bất thường thànhmạch hay bất thường yếu tố VWF

Thành mạch bình thường sẽ không kích hoạt hệ đông máu, bằng cách tạo mộtmàng bảo vệ liên tục và tiết ra các chất ức chế tiểu cầu gồm nitric oxide (NO),prostaglandin I2 (hay prostacyclin)

Khi thành mạch bị tổn thương sẽ xảy ra các hiện tượng sau:

- Co mạch tạm thời, tại chỗ Co mạch chẳng những làm cản trở hiện tượng chảymáu, mà còn làm chậm luôn luồng máu chảy, tạo điều kiện cho tiểu cầu dính vào diệntích dưới nội mạc được bộc lộ và kích hoạt hệ thống đông máu huyết tương

- Kết dính tiểu cầu: Đầu tiên, tiểu cầu kết dính vào lớp dưới nội mạc Trongnhững vùng có ma sát cao (mao mạch) hiện tượng này cần có sự hiện diện của yếu tốVWF kết định với glycoprotein Ib/IX trên màng tiểu cầu Trên những vùng có ma sátthấp (động mạch chủ) thì fibrin làm trung gian cho tiểu cầu dính vào dưới nội mạc(do bám vào vị trí Integrin, glycoprotein Ia, IIa)

- Kích hoạt tiểu cầu: Kết dính làm kích hoạt tiểu cầu, thay đổi hình dạng, kíchhoạt vị trí collagen trên bề mặt (GPIIb/IIIa) và gây phản ứng phóng xuất (các hạt đậm

và các hạt alpha) Cùng lúc tiểu cầu tổng hợp và phóng xuất thromboxane A2 (TXA2)

và yếu tố kích hoạt tiểu cầu (platelet activating factor – PAF) là chất làm tiểu cầu kếtcụm lại và co mạch mạnh

- Kết cụm tiểu cầu: TXA2, PAF, ADP và serotonin (ADP và serotonin phóngxuất từ các hạt đậm) là những chất hỗ trợ tiểu cầu tạo thêm kích hoạt và vận độngthêm tiểu cầu bám vào các tiểu cầu đã kết dính Kích hoạt tiểu cầu gia tăng thêm khi

có thrombin tạo ra từ dòng thác đông máu huyết tương, thrombin cũng là chất hỗ trợ

tiểu cầu quan trọng Kết cụm tiểu cầu chủ yếu qua trung gian fibrinogen (VWF có vaitrò phụ) bám vào GPIIb/IIIa trên các tiểu cầu kế cận Kết cụm tiểu cầu cho phép tạo

ra cục máu trắng tiểu cầu, sau đó được ổn định bằng fibrin [39]

Hình 1.1 Giai đoạn cầm máu sơ khởi [10], [84]

(A) Lưu lượng máu bình thường trong các mạch máu nguyên vẹn Các tế bào hồng

cầu và tiểu cầu chảy gần trung tâm, các tế bào bạch cầu kết dính và lăn đều dọc theo lớp nội mạc trơn Tế bào nội mô và chất nền dưới nội mô, chứa collagen, tế bào cơ trơn (trong động mạch) và nguyên bào sợi sản xuất collagen, có một số cơ chế mà chúng có thể hạn chế đông máu (TM, TFPI, HS) và kích hoạt tiểu cầu (NO, PGI 2 ).

(B) Chấn thương thành mạch làm lộ collagen dưới nội mô và yếu tố mô, gây kết dính

tiểu cầu (C) VWF đóng vai trò là cầu nối giữa collagen dưới nội mô và thụ thể

GPIb/IX/V của tiểu cầu Sự tương tác của tiểu cầu với collagen thông qua thụ thể

𝛼2𝛽1 và GPVI kích hoạt giải phóng TXA 2 và ADP và sau đó kích hoạt thụ thể 𝛼IIb𝛽3

(D) Kích hoạt 𝛼IIb𝛽3 hỗ trợ kết tập tiểu cầu – tiểu cầu thông qua liên kết của các phối

tử chứa arginine-glycine-aspartate (RGD) như fibrinogen và VWF.

ADP: Adenosine diphosphate; HS: heparan sulfate; NO: nitric oxide; PGI 2 : prostacyclin; TFPI: tissue factor pathway inhibitor; TM: thrombomodulin; TXA 2 : thromboxane A 2

CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA TIỂU CẦU [4], [28].

Tiểu cầu được sinh ra ở tủy xương từ các mẫu tiểu cầu Mẫu tiểu cầu là những

tế bào khổng lồ đa bội, khi trưởng thành tạo ra các vết nứt ở ngoại vi phóng thích tiểucầu vào máu Trung bình một mẫu tiểu cầu sinh ra khoảng 1.000 – 8.000 tiểu cầu.Trong máu, số lượng tiểu cầu lưu hành khoảng 150.000 – 400.000/µL và lưu hànhkhoảng 8 – 10 ngày, sau đó chết do các đại thực bào của lách phá hủy

Màng tiểu cầu: có cấu trúc tương tự như màng các tế bào khác, chủ yếu là lớpmàng lipid kép xen vào đó là các glycoprotein, các men… Nhưng màng tiểu cầu cũng

có hình dạng và cấu trúc riêng phù hợp với các chức năng

Bề mặt của màng tiểu cầu có những glycoprotein, tạo thành một vùng “cell coat”

do hấp thụ các cation hai hóa trị và một số yếu tố đông máu đóng vai trò quan trọngtrong tính chất kết dính và ngưng kết của tiểu cầu

Màng tiểu cầu có nhiều nếp lõm vào bên trong tạo thành hệ thống màng mở tạođiều kiện cho sự hấp thụ các yếu tố huyết tương lên đó Phospholipid của màng tiểucầu là thành phần quan trọng tham gia vào quá trình đông máu (hoạt hóa yếu tố Xthành yếu tố Xa và chuyển prothrombin thành thrombin)

Lớp dưới màng có những lớp sợi được tạo thành từ những protein có tính chất

co rút tiểu cầu

Bên trong tiểu cầu có chứa hai loại hạt:

- Hạt đậm: tồn trữ các chất như Ca++, serotonin, ADP, ATP

- Hạt alpha: chứa các chất:

+ Fibrinogen

+ Fibronectin

+ Thromboglobulin

+ Yếu tố Von Willebrand.

+ Yếu tố tăng trưởng

+ Protein cơ bản của tiểu cầu

Hình 1.2 Chức năng của tiểu cầu [84]

Tiểu cầu đóng vai trò là tuyến bảo vệ đầu tiên của cơ thể chống lại sự mất máu khi mạch máu bị tổn thương, tiểu cầu có ba chức năng chính trong đông cầm máu, đó là

(1) Kết dính (adhesion), (2) ngưng tập (aggregation) và (3) tiết (secretion) ra thành

phần bên trong các hạt của chúng.

1.2.2 Đông máu huyết tương

Cơ chế đông máu huyết tương đã được Alexander Schmidt mô tả một cách khoahọc đầu tiên vào năm 1896, đến năm 1906 Moravitz đưa ra sơ đồ đông máu tóm tắtvới ba giai đoạn chính:

- Giai đoạn 1: Hình thành thromboplastin hoạt hóa

- Giai đoạn 2: Hình thành thrombin

- Giai đoạn 3: Hình thành lưới sợi fibrin

Hình 1.3 Quá trình đông máu huyết tương [10]

Sơ đồ ngày nay về cơ bản vẫn có giá trị, nhưng đã được chi tiết hóa và bổ sungthêm nhiều nhờ những tiến bộ khoa học, đặc biệt là trong lĩnh vực sinh học phân tử.Cấu trúc phân tử của những yếu tố tham gia trong quá trình đông máu cũng như tươngtác của chúng đã được hiểu rõ và chính xác hơn ở mức phân tử sinh học

Theo Koller, năm 1954 Ủy ban danh pháp Quốc tế đã dùng các số La Mã để đặttên và ký hiệu từ I đến XIII cho các yếu tố đông máu Nhưng về sau đã có sự thay đổinhư một số yếu tố đã bị bỏ lại như các yếu tố III, IV, VI vì không phù hợp với mộtprotein chuyên biệt nào, nhưng bên cạnh có một yếu tố khác được phát hiện nhưprekallikrein, kininogen cao phân tử

Dựa vào những đặc điểm tương đối giống nhau của một số yếu tố đông máu, cóthể chia yếu tố đông máu ra thành ba nhóm:

- Nhóm I: các yếu tố I, V, VIII, XIII có các đặc điểm chung là chịu tác động củathrombin, mất hoạt tính trong các quá trình đông máu do đó không có trong huyếtthanh (trừ yếu tố III), yếu tố V, VIII, mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ

- Nhóm II: còn gọi là nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, X có đặcđiểm chung là khi tổng hợp cần vitamin K, đòi hỏi Ca++ trong hoạt hóa, không bị tiêu

thụ trong quá trình đông máu, vì vậy có trong huyết thanh (trừ yếu tố II) nó bền vữngtồn tại trong lưu trữ.

- Nhóm III: còn gọi là nhóm tiếp xúc gồm những yếu tố XI, XII, prekallikrein,

có đặc điểm chung là không đòi hỏi vitamin K để tổng hợp, không đòi hỏi Ca++ trongquá trình hoạt hóa, bền vững và tồn tại trong huyết tương lưu trữ

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu [39]

Yếu

tố Tên gọi

Nơi tổng hợp

Thời gian bán huỷ trong huyết tương

Dạng hoạt động

Phụ thuộc vitamin K

I Fibrinogen Gan 90 giờ Fibrin bán đơn vị

Đơn vị nhỏ fibrin Không

II Prothrombin Gan 60 giờ Protease huyết

III Yếu tố tổ chức Nội mạc

monocyte

Thụ thể/đồng yếutố

V Proaccelerin Gan, mẫu

tiểu cầu 12 – 36 giờ Đồng yếu tố Không

VII Proconvertin Gan 4 – 6 giờ Protease huyết

XIII Yếu tố Fibrin

stabilizing Gan 3 – 5 ngày Transglutaminase Không

Prekallikrein Gan 48 – 52 giờ Protease huyết

Kininogen cao

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ đông máu huyết tương [36]

Đông máu huyết tương được định nghĩa như hiện tượng tạo fibrin thông quadòng thác đông máu Cơ chế này bao gồm có vai trò của các yếu tố đông máu hoạt

động như các tiền men (cần được kích hoạt) và các yếu tố phụ thuộc gồm có Ca++,tiểu cầu (cung cấp nguồn phospholipid: Yếu tố 3 tiểu cầu – PF3) và diện tích bề mặttrên đó xảy ra các phản ứng đông máu.

Dòng thác đông máu được chia thành ba con đường: đường nội sinh, đườngngoại sinh và đường chung:

- Đường nội sinh (Intrinsic pathway): Gồm có kininogen cao phân tử,prekallikrein và các yếu tố XII, XI, IX, VIII Yếu tố VIII tác động như một yếu tốphụ (cùng với Ca++ và phospholipid tiểu cầu – PL) cho yếu tố IX để hoạt hoá yếu tốX

- Đường ngoại sinh (Extrinsic pathway): Gồm các yếu tố tổ chức và các yếu tốVII làm hoạt hoá yếu tố X

- Đường chung (Common pathway): Gồm có tạo thrombin qua trung gian yếu

tố X từ prothrombin (hỗ trợ bởi yếu tố V, Ca++ và PL) và cuối cùng tạo fibrin từfibrinogen

Trước đây, nhiều người cho rằng cả đường nội sinh và ngoại sinh đều có khảnăng tạo ra hiện tượng đông máu Tuy nhiên, ngày nay người ta biết rằng đường chínhyếu để tạo ra hiện tượng đông máu là con đường ngoại sinh (yếu tố VII và yếu tố tổchức), trong đó con đường nội sinh chỉ có vai trò khuếch đại chứ không phải khởiphát quá trình đông máu Đúng như vậy, yếu tố XII là yếu tố đầu tiên của con đườngnội sinh chỉ đóng vai trò chủ yếu trong việc tạo ra bradykinin và kích hoạt hệ tiêu sợihuyết hơn là khởi phát quá trình đông máu

1.2.2.1 Phát động đông máu

Dòng thác đông máu được phát động bằng con đường ngoại sinh với sự tạo ra

và tiếp sức của các yếu tố tổ chức (yếu tố III) Yếu tố tổ chức thể hiện trên tế bào nộimạc, tổ chức dưới nội mạc và monocyte, gia tăng theo lượng cytokine (TNF, IL-6).Yếu tố tổ chức kết hợp với yếu tố VII và phức hợp này hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Xvới sự có mặt của yếu tố V, Ca++ và phospholipid của tiểu cầu (phức hợpprothrombinase) biến đổi prothrombin thành thrombin Con đường đông máu nàynhanh chóng bị ức chế bởi một phân tử kết hợp với lipoprotein gọi là chất ức chế yếu

tố tổ chức (tissue factor pathway inhibitor – TFPI) Tuy nhiên, số lượng ít ỏi thrombinđược tạo ra đủ để hoạt hoá yếu tố XI của con đường nội sinh sẽ khuếch đại dòng thácđông máu.

1.2.2.2 Khuếch đại đông máu

Thrombin khởi phát con đường nội sinh bằng cách hoạt hoá yếu tố XI và yếu tốVIII Yếu tố IX hoạt hoá cùng với yếu tố VIII hoạt hoá, Ca++ và phospholipid (gọi làphức hợp men) khuếch đại sự hoạt hoá yếu tố X, tạo ra một lượng lớn thrombin Lúc

đó, thrombin sẽ tách fibrinogen thành fibrin monomer (fibrinopeptid A và B), cácmảnh này nhanh chóng tự nhiên trùng hợp thành sợi fibrin polymer hoà tan Cùng lúcthrombin hoạt hoá yếu tố XIII, với sự có mặt của Ca++ sẽ tạo ra các liên kết cộng hoátrị làm bền vững fibrin (fibrin không hoà tan) [68]

Sơ đồ 1.3 Tổng quát về vai trò Thrombin trong các quá trình cầm máu, đông máu

và tiêu fibrin [39]

1.2.2.4 Đường đụng chạm (Contact pathway)

Đường đụng chạm gồm có Prekallikrein (yếu tố Fletcher), kininogen cao phân

tử (yếu tố Fitzerald) và yếu tố XII (yếu tố Hageman) Hệ đụng chạm có vai trò thứyếu trong dòng thác đông máu do yếu tố XIIa hoạt hoá yếu tố XI

Prekallikrein kết định theo tỉ lệ nồng độ 1:1 thành phức hợp với kininogen caophân tử, ráp nối với yếu tố XII trên diện tích màng tế bào để kích hoạt diện tích tiểucầu, tế bào nội mạc, bạch cầu hạt biến prekallikrein thành kallikrein – một men cóhoạt lực Kallikrein khuếch đại sự hoạt hoá yếu tố XII và biến kininogen thànhbradykinin – đây là một chất có hoạt tính hoá ứng động, thu hút bạch cầu hạt trungtính Bradykinin là chất trung gian mạch máu quan trọng, gây ra giãn mạch, tăng tínhthấm thành mạch, kích thích phát triển cho tế bào cơ trơn Như vậy, tại nơi tổn thươngmạch máu bradykinin có vai trò hàn gắn Ngoài ra, còn có tính chống đông do ức chếkết tập tiểu cầu do thrombin

1.2.2.5 Tạo fibrin

Như chất gây đông, thrombin tạo đông máu qua nhiều cơ chế, chủ yếu là tạofibrin từ fibrinogen Muốn tạo fibrin phải có lượng lớn thrombin sinh ra do sự kết hợpphức tạp của đường nội sinh và ngoại sinh (như đã nêu ở trên)

1.2.2.6 Điều hoà đông máu

Điều hoà đông máu được điều tiết hết sức nghiêm ngặt và chính xác sao cho chỉ

có một lượng nhỏ zymogen (tiền đông máu) chưa hoạt động được chuyển thành dạnghoạt động làm cho nút cầm máu không thể hình thành ở bên ngoài chỗ tổn thương.Tính chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng máu chảy, bản thân luồng máulàm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá trình đông máu, bởi sự hấp thu các yếu

tố đông máu lên các bề mặt và do sự có mặt của hàng loạt các chất ức chế trong huyết

tương Antithrombin, protein C, protein S và TFPI là những chất ức chế quan trọngnhất [68] Những chất này có cách hoạt động riêng Antithrombin tạo thành phức hợpvới tất cả các yếu tố đông máu có hoạt tính serin protease trừ yếu tố VII Mức độ tạophức hợp được tăng cường bởi heparin và những phân tử giống heparin trên bề mặtcủa những tế bào nội mạc Nhờ tác dụng này, heparin được coi như là một chất chốngđông Dưới tác dụng của thrombin khi thrombin đã được gắn lên thrombomodulin(một protein của tế bào nội mạc), protein C được hoạt hoá chuyển thành dạng proteasehoạt động Protein C được hoạt hoá sẽ làm bất hoạt hai đồng yếu tố V và VIII tronghuyết tương, làm chậm hai phản ứng đông máu tương ứng Protein C cũng có tácdụng kích thích tế bào nội mạc giải phóng ra chất hoạt hoá plasminogen tổ chức t-

PA Tác dụng ức chế, bất hoạt đồng yếu tố của protein C được tăng cường khi có mặtprotein S (một đồng yếu tố của nó) Nếu antithrombin hay protein C hay protein Sgiảm hay khi chúng ở dạng không hoạt hoá thì sẽ gây tình trạng tăng đông hay tiềnhuyết khối [5], [38]

1.2.3 Giai đoạn tiêu sợi huyết

Giai đoạn tiêu sợi huyết là sự tạo plasmin – men chính yếu của tan sợi huyết(phân rã cục máu đông) Cùng lúc với dòng thác đông máu bị kích hoạt, kích hoạtplasminogen của tổ chức (t-PA) được phóng xuất từ tế bào nội mạc, do tác động củanhiều yếu tố, t-PA kết định với plasminogen bên trong cục máu và biến thành plasmin[58] Plasmin phân rã fibrinogen và fibrin (hoà tan và không hoà tan) phóng xuất cácsản phẩm thoái giáng của fibrinogen (fibrinogen degradation products – FDPs).Tác động của t-PA lên plasminogen cần sự có mặt của fibrin do đó sự tạoplasmin chỉ xảy ra hạn chế bên trong cục máu Sự khu trú của plasmin rất quan trọng

vì plasmin lưu hành có khả năng phá huỷ, không những fibrin mà còn có cả các yếu

tố đông máu khác như yếu tố V, VIII và fibrinogen

Ngoài ra, hệ đụng chạm còn có vai trò kích hoạt quan trọng trong hệ thống tiêusợi huyết Kallikrein và yếu tố VIIa biến trực tiếp plasminogen thành plasmin vàbradykinin Đây là chất kích hoạt đặc hiệu của chất kích hoạt plasminogen tổ chứcphóng thích từ tế bào nội mạc

Sơ đồ 1.4 Sơ đồ tác động phân huỷ của plasmin trên fibrin [33]

Phản ứng tiêu sợi huyết sinh lý được khu trú tại nơi có nút cầm máu, mặc dùplasmin có thể phân huỷ cả fibrinogen và fibrin là do:

1 t-PA hoạt hoá plasminogen có hiệu lực cao khi plasminogen đã được hấp thutrên cục đông – lưới sợi fibrin

2 Plasmin đi vào tuần hoàn nhanh chóng được gắn và bất hoạt nhanh bởi ứcchế α2 – antiplasmin

3 Chất ức chế hoạt hoá plasminogen PAI-1 làm mất tác dụng của t-PA, chấtnày do tế bào nội mạc giải phóng ra

Quá trình hoạt hoá tiêu sợi huyết được kiểm soát bởi những chất có tính ức chếcác chất hoạt hoá plasminogen như PAI-1 và bởi những chất làm bất hoạt plasmintuần hoàn như α2 – antiplasmin và α2 – macroglobulin Nhờ tác dụng ức chế của cácchất này mà ngăn ngừa được sự mất fibrinogen và những yếu tố đông máu khác [58]

1.3 Rối loạn đông cầm máu trên bệnh nhân xơ gan

1.3.1 Thay đổi cầm máu

1.3.1.1 Giảm số lượng tiểu cầu [74]

Giảm số lượng tiểu cầu gặp ở 15 – 70% bệnh nhân xơ gan, phụ thuộc vào giaiđoạn bệnh và định nghĩa giảm tiểu cầu Giảm số lượng tiểu cầu không làm tăng nguy

cơ xuất huyết từ tĩnh mạch thực quản hoặc các vị trí khác ở bệnh nhân có bệnh gan

ổn định Tuy nhiên, giảm số lượng tiểu cầu liên quan với những bất thường đông máu

khác (bao gồm giảm fibrinogen, giảm hoạt độ các yếu tố đông máu và tăng hoạt hóatiêu sợi huyết) có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân xơ gan [77].

Cường lách là một trong những nguyên nhân gây ra giảm số lượng tiểu cầu Khilách to, số lượng bể lách tăng lên rất nhiều, sự tập trung các tế bào máu tại đây cũngtăng lên Do sự phá huỷ tế bào máu thường xuyên diễn ra tại lách nên dẫn đến thiếumáu và đặc biệt là giảm tiểu cầu

Ngoài ra, tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thiếu dinh dưỡng, tình trạngnhiễm độc rượu ở bệnh nhân xơ gan cũng là nguyên nhân gây ra giảm số lượng tiểucầu

Tình trạng tổn thương tế bào gan cũng có thể làm mất khả năng tổng hợp cácyếu tố kích thích tạo tiểu cầu (Thrombopoietin – TPO) [79] cần thiết cho quá trìnhtrưởng thành và giải phóng tiểu cầu vào máu ngoại vi, đồng thời đời sống tiểu cầugiảm đi ở bệnh nhân xơ gan cũng được nhận thấy ở một số công trình nghiên cứu[60], [73]

1.3.1.2 Giảm chất lượng tiểu cầu

Trong cơ chế đông máu đồng thời với giảm số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi,chất lượng tiểu cầu cũng giảm [19], [60] Ngưng tập tiểu cầu giảm ở bệnh nhân xơgan có lẽ do nhiều khiếm khuyết bên trong tiểu cầu, bao gồm: khiếm khuyết cơ chếdẫn truyền tín hiệu, giảm tổng hợp TXA2 (có thể đóng góp vào giảm tín hiệu tiểucầu), thiếu hụt kho lưu trữ tiểu cầu (platelet storage pool deficiency) và giảm thụ thểGPIb trên bề mặt tiểu cầu Sự bám dính tiểu cầu với các thành phần bên dưới mạchmáu cũng giảm ở bệnh nhân xơ gan, một trong những nguyên nhân này là do giảmthụ thể GPIb của tiểu cầu

Đã có một số công trình nghiên cứu cho thấy có sự giảm độ tập trung của tiểucầu ở bệnh nhân xơ gan, có thời gian thrombin kéo dài và ảnh hưởng của huyết tươngđối với tiểu cầu [43]

1.3.1.3 Thay đổi cầm máu

Sự bất thường trong cầm máu kỳ đầu biểu hiện bằng thời gian máu chảy kéodài Thời gian máu chảy kéo dài khi số lượng tiểu cầu giảm dưới 75 G/L, chức năng

tiểu cầu giảm hoặc yếu tố VII giảm nặng [72] Mặt khác, ở bệnh nhân có suy gannặng, lượng fibrinogen trong máu giảm do đó thời gian máu chảy cũng kéo dài.Giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm sự gắn kết tiểu cầu vào thành mạch dẫn đến sựgiảm cầm máu ở bệnh nhân xơ gan Ở bệnh nhân xơ gan sức bền thành mạch giảmcũng là một nguyên nhân gây chảy máu, đặc biệt bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạchcửa Bệnh nhân xơ gan có thể xuất huyết ở nhiều nơi: dưới da, niêm mạc, ống tiêuhoá và các tạng khác…

1.3.2 Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan

Gan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu huyết tương như fibrinogen (yếu tốI), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như prothrombin (yếu tốII), yếu tố VII, IX, X; đồng thời gan cũng tổng hợp các chất ức chế đông máu nhưantithrombin III (AT – III), protein C, protein S và một vài thành phần của hệ tiêu sợihuyết như: plasminogen, ∝2 – antiplasmin [13], [34]

Trong bối cảnh lâm sàng này, yếu tố VII là yếu tố đông máu đầu tiên giảm, có

lẽ là do thời gian bán hủy ngắn (4 – 6 giờ) [86] Nồng độ yếu tố VII càng giảm khitình trạng xơ gan tiến triển nặng hơn và chức năng gan giảm Có đến 60% bệnh nhânmắc bệnh gan mạn tính tiến triển giảm nồng độ yếu tố VII Ngoài ra, nồng độ yếu tốVII thấp đã được chứng minh là một chỉ số tiên lượng độc lập để giảm tỉ lệ sống sót

ở bệnh nhân xơ gan tiến triển Child ‐ Pugh A, B và C [77] Yếu tố VII < 34% đi kèmvới tỉ lệ tử vong 93% [24]

1.3.2.1 Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

Các yếu tố II, VII, IX, X và hai chất ức chế đông máu là protein C, protein Sthuộc nhóm các protein phụ thuộc vitamin K Chúng được tổng hợp ở gan dưới dạngtiền chất và khi nào có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp ra chúng mới thực sự trọnvẹn [15], [34]

Vitamin K được hấp thu tại màng ruột non khi được hoà tan trong chất béo dotác dụng của muối mật, vitamin K hoạt hoá một hệ thống enzym trong hệ thống lướinội mô của gan, hệ thống này xúc tác hiện tượng γ – carboxyl hoá các gốc glutaminlựa chọn nhất định trong tiền chất đông máu

Sự γ – carboxyl hoá ảnh hưởng đến Ca++ và khả năng gắn kết phospholipid củaprothrombin và cho phép chúng chuyển đổi thành thrombin khi có các yếu tố V và

X Nếu thiếu vitamin K, gan sẽ tạo ra các protein không hoàn chỉnh, không có hoạttính đông máu vì chưa bám được vào phospholipid

Do chế độ dinh dưỡng kém ở bệnh nhân xơ gan cùng với sự giảm hấp thu mỡliên quan đến vấn đề giảm nồng độ muối mật ở ruột non làm cho giảm hấp thu vitamin

K, qua đó có thể làm tăng thêm tình trạng giảm prothrombin trong máu

Tuy nhiên, khi có rối loạn đông máu do giảm chức năng gan mà không do ứ mậthay các yếu tố đường ruột thì điều chỉnh bằng vitamin K sẽ không cải thiện được sựtổng hợp prothrombin do prothrombin chỉ được tổng hợp ở gan [44]

1.3.2.2 Giảm các yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K

Gan tổng hợp các yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K như: yếu tố V,yếu tố I cũng giảm rõ rệt nhưng không thường xuyên trừ khi có đông máu rải ráctrong lòng mạch (DIC) [15], [80]

Giảm fibrinogen còn do tiêu thụ nhiều vào quá trình đông máu và tiêu fibrin thứphát, do đó xét nghiệm lượng fibrinogen trong máu thường giảm, có khi < 1g/L Mặtkhác, khi có xuất huyết tiêu hoá fibrinogen sẽ bị mất nhiều hơn [75]

1.3.2.3 Tăng fibrin ở bệnh nhân xơ gan

Tăng fibrin ở bệnh nhân xơ gan cũng xảy ra do các chất hoạt hoá plasminogenđược thanh thải với tốc độ chậm và vì chức năng gan rối loạn [15]

1.3.2.4 Tiêu sợi huyết quá mức

Bệnh nhân xơ gan tăng xu hướng xuất huyết do tăng tiêu sợi huyết gây ra tan rãsớm cục máu đông tại vị trí tổn thương Tăng tiêu sợi huyết do mất cân bằng giữachất hoạt hóa và chất ức chế tiêu sợi huyết [63] Nồng độ của t-PA tăng do giảm thanhthải ở gan, trong khi đó nồng độ của PAI-1 không đáp ứng phù hợp với sự thay đổinồng độ t-PA, do đó mất cân bằng giữa hoạt độ t-PA và PAI-1, dẫn đến hoạt hóa t-

PA quá mức ở bệnh nhân xơ gan Đồng thời, nồng độ của protein chống tiêu sợihuyết, α2 – antiplasmin và TAFI giảm do tổn thương gan, từ đó tăng tiêu sợi huyết.Tăng tiêu sợi huyết liên quan với các bất thường đông máu khác bao gồm giảm tiểu

cầu, giảm fibrinogen, giá trị của PT và APTT kéo dài bất thường Sự tăng nồng độ

t-PA dẫn đến ức chế ngưng tập tiểu cầu, thoái hóa thụ thể tiểu cầu (GPIb và GPIIb/IIIa)

và khởi phát sự phân chia tiểu cầu [49], [80]

Tiêu sợi huyết quá mức chiếm khoảng 30% bệnh nhân xơ gan còn bù và liênquan với độ nặng của bệnh gan được đánh giá bởi phân loại Child – Pugh và khôngtìm thấy ở bệnh nhân không có xơ gan Bệnh nhân xơ gan có báng bụng tăng nguy

cơ tiêu sợi huyết Các nghiên cứu chứng minh nguy cơ xuất huyết tiêu hóa ở bệnhnhân có báng bụng và tăng tiêu sợi huyết cao hơn so với nhóm bệnh nhân có bángbụng nhưng không có tăng tiêu sợi huyết [45], [77]

1.3.2.5 Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC)

Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) hay còn gọi là đông máu nội mạch lantoả là hội chứng bệnh lý đông máu khá phổ biến nhưng rất nghiêm trọng trên lâmsàng Nó do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra và được đặc trưng bởi việc hoạt hoáquá mức các yếu tố tiền đông máu dẫn đến tạo ra fibrin [82], làm xuất hiện các cụchuyết khối nhỏ rải rác trong lòng mạch, đồng thời cũng hoạt hoá một quá trình tiêufibrin thứ phát [1], [18]

Đặc điểm của bệnh là do tiêu thụ quá nhiều yếu tố đông máu và tiểu cầu trongtuần hoàn, hậu quả là tắc những vi mạch ở những mức độ khác nhau dẫn đến thiếumáu tổ chức ở những mức độ khác nhau Khi tiểu cầu và yếu tố đông máu giảm trầmtrọng thì chảy máu lại trở thành nguy cơ chính Tiêu fibrin thứ phát xuất hiện có thểlàm tăng chảy máu [66]

DIC là một quá trình liên tục và diễn tiến qua 3 giai đoạn:

- Giai đoạn tạo ra thrombin

- Giai đoạn tạo ra DIC

- Giai đoạn thể hiện các hậu quả của DIC

Trên thực tế rất khó nhận ra 3 giai đoạn này vì giai đoạn tăng đông xảy ra rấtnhanh và thường không có dấu hiệu lâm sàng đặc hiệu nên dễ bỏ qua, hai quá trìnhxảy ra DIC và tiêu fibrin thứ phát luôn xen kẻ và kế tiếp nhau cho nên rất khó tách ramột cách rõ ràng, vì vậy DIC cũng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan, lúc đầu còn bù

được do còn một số yếu tố đông máu và tiểu cầu dự trữ và còn cơ chế điều hoà DICnhư: gan tăng tổng hợp các yếu tố đông máu, tuỷ xương tăng sinh tiểu cầu…, dần dầnkhả năng này bị hạn chế và cuối cùng là hoàn toàn bị tê liệt và suy yếu toàn bộ hệthống đông máu một cách nhanh chóng gây hậu quả: chảy máu, thiếu máu tổ chức domạch máu bị bít lại [80].

Tan máu trong lòng mạch phụ thuộc vào số lượng các vị trí nghẽn mạch mà tanmáu xảy ra nhiều hay ít, như vậy các hậu quả của DIC đã tạo ra một bức tranh vềtriệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng hết sức phức tạp và đa dạng, nặng nề [47]

Có hai dạng DIC cấp và mạn tính DIC cấp xảy ra trong một thời gian rất ngắn,DIC mạn thì thể hiện ở mức độ nhất định vì yếu tố bệnh nguyên tác động lên hệ thốngđông máu một cách từ từ, các cơ chế kiểm soát còn có đủ thời gian đáp ứng lại, vìvậy DIC thể hiện thay đổi ở mức độ nhất định [67]

Tuy nhiên có một số nghiên cứu trên cơ sở xét nghiệm và lâm sàng cho thấy cácrối loạn đông cầm máu phổ biến trên bệnh nhân xơ gan Mong muốn nghiên cứu đặcđiểm rối loạn đông cầm máu trên bệnh nhân xơ gan sẽ không chỉ giúp cho các bác sĩlâm sàng theo dõi, tiên lượng bệnh mà còn giúp cho các bác sĩ đánh giá, xử trí kịpthời các biến chứng cho bệnh nhân [17]

Sơ đồ 1.5 Cơ chế dẫn tới đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) [17]

1.4 Tình hình nghiên cứu

Jimena Muciño Bermejo, Raúl Carrillo Esper (2013) trong nghiên cứu “Bấtthường đông máu ở bệnh nhân xơ gan” Nghiên cứu được tiến hành trên 51 bệnh nhân

xơ gan trong đó: 27% bệnh nhân có thời gian đông máu bất thường, 80% bệnh nhân

có thời gian hình thành cục máu đông bất thường và 76% bệnh nhân có độ cứng cụcmáu đông tối đa bất thường Điểm Child – Pugh so với độ cứng cục máu đông tối đahoặc PT là -0,457 (p < 0,001) hoặc 0,484 (p < 0,001), gợi ý rằng độ cứng tối đa củacục máu đông có thể là một chỉ số tiên lượng bệnh [61]

Nghiên cứu của nhóm tác giả Jimena Muciño Bermejo, Raúl Carrillo Esper,Nahum Méndez Sánchez, Misael Uribe (2015), “Huyết khối và xuất huyết ở bệnhnhân xơ gan nặng: nghiên cứu tỉ lệ lưu hành hồi cứu 5 năm” ở bệnh nhân xơ gan đượcnhập viện từ năm 2007 đến 2012 tại Phòng khám Médica Sur và Tổ chức ICU Kếtquả là: Tỉ lệ xuất huyết là chiếm 48,5%; tỉ lệ biến chứng huyết khối tổng thể là