Khảo sát đột biến gen braf trong ung thư tuyến giáp dạng nhú

Tiếng Việt Tiếng AnhHiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ American Thyroid Association Kênh vận chuyển monocarboxylate kết hợp với Natri Sodium coupled monocarrboxylatedtransporter 1 Keratin tế bào

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-LÊ NGỌC QUỲNH THƠ

KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN BRAF

TRONG UNG THƯ TUYẾN GIÁP DẠNG NHÚ

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-LÊ NGỌC QUỲNH THƠ

KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN BRAF

TRONG UNG THƯ TUYẾN GIÁP DẠNG NHÚ

Ngành: Khoa học y sinh (Giải phẫu bệnh)

Mã số: 8720101

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS VÕ THỊ NGỌC DIỄM

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu, kết quả trình bày trong luận văn là trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất cứ một công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận văn

Lê Ngọc Quỳnh Thơ

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH vii

DANH MỤC CÁC HÌNH x

DANH MỤC CÁC BẢNG xii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ xiv

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về giải phẫu học, đại thể và vi thể tuyến giáp bình thường 3

1.1.1 Giải phẫu học - đại thể 3

1.1.2 Vi thể 3

1.2 Khái quát về carcinôm tuyến giáp dạng nhú (PTC) 5

1.2.1 Định nghĩa 5

1.2.2 Đặc điểm tuổi, giới và dịch tễ học khác 5

1.2.3 Các đặc điểm đại thể 5

1.2.4 Các đặc điểm vi thể 7

1.3 Khái quát về đột biến BRAF V600E 17

1.3.1 Tổng quan về các con đường sinh bệnh học trong PTC [123] 17

1.3.2 Đột biến RAS 18

1.3.3 RET/PTC 19

1.3.4 Bệnh sinh của đột biến BRAF V600E trong PTC 19

1.3.5 Ức chế BRAF trong điều trị ung thư tuyến giáp 22

1.3.6 Đột biến BRAF V600E trong các bệnh lành tính của tuyến giáp 24

1.4 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E và PTC 26

1.4.1 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với nguy cơ tử vong 26

1.4.2 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với tái phát 27

1.4.3 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với kích thước 28

1.4.4 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với tình trạng đa ổ 28

1.4.5 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với ETE đại thể 29

1.4.6 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với mô bệnh học 29

1.4.7 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với viêm giáp mạn lymphô bào 31

1.4.8 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với ETE vi thể 32

1.4.9 Mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với di căn hạch 32

1.5 Giải trình tự gen theo phương pháp Sanger trong PTC 34

1.5.1 Cơ chế của giải trình tự gen theo phương pháp Sanger 34

1.5.2 Biến đổi gen của PTC và giải trình tự gen theo phương pháp Sanger 35

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 Phương pháp nghiên cứu 38

2.1.1 Thiết kế nghiên cứu 38

2.1.2 Cỡ mẫu 38

2.1.3 Phương pháp chọn mẫu 38

2.2 Đối tượng nghiên cứu 38

2.2.1 Đối tượng 38

2.2.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 38

2.3 Cách thức tiến hành nghiên cứu 39

2.3.1 Các bước tiếp cận 39

2.3.2 Quy trình giải trình tự gen tìm đột biến BRAF V600E bằng phương pháp Sanger 40

2.3.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 41

2.3.4 Các biến số và mã hóa dữ liệu 42

2.3.5 Phương pháp phân tích số liệu 43

2.4 Vấn đề y đức 44

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Các đặc điểm tuổi, giới, giải phẫu bệnh (GPB) của mẫu nghiên cứu và các mối liên quan 45

3.1.1 Các đặc điểm tuổi, giới của mẫu nghiên cứu 45

3.1.2 Các đặc điểm GPB của mẫu nghiên cứu 46

3.1.3 Mối liên quan giữa tình trạng di căn hạch với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 47

3.1.4 Mối liên quan giữa kích thước u với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 49

3.1.5 Mối liên quan giữa loại mô bệnh học với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 51

3.1.6 Mối liên quan giữa xâm nhập ngoài tuyến giáp trên đại thể với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 52

3.1.7 Mối liên quan giữa tình trạng đa ổ với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 53 3.1.8 Mối liên quan giữa viêm giáp mạn lymphô bào với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 53

3.1.9 Các mối liên quan khác giữa các đặc điểm tuổi, giới 53

3.2 Tỉ lệ và mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 54

Chương 4: BÀN LUẬN 64

4.1 Đặc điểm tuổi, giới và GPB của mẫu nghiên cứu 64

4.1.1 Tuổi 65

4.1.2 Giới tính 65

4.1.3 Vị trí u 67

4.1.4 Đa ổ 67

4.1.5 Kích thước u 68

4.1.6 Mô bệnh học 68

4.1.7 Viêm giáp lymphô bào 70

4.1.8 Xâm nhập ngoài tuyến giáp 70

4.1.9 Di căn hạch 71

4.2 Các mối liên quan giữa đặc tuổi, giới và các đặc điểm GPB với nhau 72 4.2.1 Mối liên quan giữa di căn hạch và các đặc điểm tuổi, giới và GPB 72

4.2.2 Mối liên quan giữa kích thước u và các đặc điểm tuổi, giới và GPB 78

4.2.3 Mối liên quan giữa mô bệnh học với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 80

4.2.4 Mối liên quan giữa xâm nhập ngoài tuyến giáp trên đại thể với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 81

4.2.5 Mối liên quan giữa tình trạng đa ổ với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 81 4.2.6 Mối liên quan giữa viêm giáp mạn lymphô bào với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 82

4.3 Tỉ lệ đột biến BRAF V600E và mối liên quan với các đặc điểm tuổi, giới và GPB 82

4.3.1 Tỉ lệ đột biến BRAF V600E và phân bố trong các biến thể của PTC 82

4.3.2 Mối liên quan giữa tình trạng đột biến BRAF V600E với tuổi, giới và GPB 84 KẾT LUẬN 90

KIẾN NGHỊ 92

TÀI LIỆU THAM KHẢO 93 PHỤ LỤC 1 a PHỤ LỤC 2 b

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DAPK Death associated protein kinase

ddNTPs Dideoxynucleoside triphosphates

dNTPs Deoxyribonucleoside triphosphates

EGFR Epidermal growth factor receptor

ETE Extrathyroidal Extension

FDA Food and Drug Administration

FTC Follicular thyroid carcinoma

H&E Hematoxyline and Eosin

MAPK Mitogen – activated protein kinase

NIFTP Noninvasive follicular neoplasm with papillary – like nuclear features

PCR Polymerase Chain Reaction

PDTC Poorly differentiated thyroid carcinoma

PFS Progressive free survival

PTC Papillary thyroid carcinoma

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Biến thể đặc/ bè Solid/ trabecular variant

Biến thể giống Warthin Warthin – like variant

Biến thể phồng bào Oncocytic variant

Biến thể sàng – quả dâu Cribiform – morular variant

Biến thể tế bào cao Tall cell variant

Biến thể tế bào cột Columnar cell variant

Biến thể tế bào hình thoi Spindle cell variant

Biến thể tế bào sáng Clear cell variant

Biến thể xơ hoá lan toả Diffuse sclerosing variant

Carcinôm tuyến giáp biệt hoá kém Poorly differentiated thyroid carcinomaCarcinôm tuyến giáp dạng nang Follicular thyroid carcinoma

Carcinôm tuyến giáp dạng nhú Papillary thyroid carcinoma (PTC)

Carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến

thể nang xâm nhập vỏ bao

Invasive encapsulated follicular variant ofpapillary thyroid carcinoma (iEFVPTC)Carcinôm tuyến giáp dạng nhú quy ước Conventional papillary thyroid carcinomaCarcinôm tuyến giáp dạng nhú vi thể Papillary microcarcinoma

Carcinôm tuyến giáp dạng nhú với

chất nền giống bệnh sợi/ viêm gân

Papillary thyroid carcinoma withfibromatosis/ fasiciitis – like stromaCarcinôm tuyến giáp thoái sản Anaplastic thyroid carcinoma

Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ Food and Drug Administration

Xâm nhập ngoài tuyến giáp Extrathyroidal Extension (ETE)

Globulin chuyên chở hoóc – môn

tuyến giáp

Thyroglobulin

Tiếng Việt Tiếng Anh

Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ American Thyroid Association

Kênh vận chuyển monocarboxylate

kết hợp với Natri

Sodium coupled monocarrboxylatedtransporter 1

Keratin tế bào biểu mô Cytokeratin

Kháng nguyên màng tế bào biểu mô Epithelial membrane antigen

Peroxidase tuyến giáp Thyroid peroxidase

Phản ứng chuỗi polymerase Polymerase chain reaction

Protein đồng vận chuyển Natri I-ốt Sodium Iodine symporter

Sống không bệnh Progressive free survival

Tân sinh dạng nang không xâm lấn

với đặc điểm nhân ung thư tuyến

giáp dạng nhú

Noninvasive follicular neoplasm withpapillary – like nuclear features (NIFTP)

Thể giả vùi Intranuclear cytoplasmic inclusion

Thụ thể progesterone Progesterone receptor

Yếu tố phát triển nguyên bào sợi 1 – 4 Fibroblast growth factor receptor 1 – 4Yếu tố phát triển thần kinh có nguồn

gốc từ tế bào thần kinh đệm

Glial cell derived neurotrophic growth factor

Yếu tố phiên mã tuyến giáp 1 Thyroid transcription factor 1

Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ

tiểu cầu

Platelet derived growth factor

Tiếng Việt Tiếng Anh

Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ

nội mô mạch máu

Vascular endothelial growth factorreceptor

Yếu tố tăng trưởng thượng bì Epidermal growth factor receptorYếu tố ức chế pép-tít thuỷ phân nhờ

kim loại 3

Metallopeptidase inhibitor 3

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: (A) Mô bệnh học quy ước với cấu trúc nhú và nhân điển hình của PTC (B)Biến thể tế bào cao thường có cấu trúc dạng bè, tế bào u có chiều cao gấp 2-3 lầnchiều rộng [56] 12Hình 1.2: (A) Biến thể nang, mô u gồm chủ yếu là cấu trúc dạng nang (B) Biến thể

tế bào hobnail có nhân tế bào nằm ở cực đỉnh, dạng đầu đinh [56], [13] 12Hình 1.3: (A) Biến thể xơ hoá lan toả (B) Vùng chuyển sản tế bào hình thoi [27], [103] 13Hình 1.4: Biến thể tế bào cột, tế bào u xếp dạng giả tầng, nhân tăng sắc (A), (B) bào tương

ưa eosin hoặc (C) sáng, có không bào dưới nhân (D) có thể có cấu trúc dạng đặc [29] 13Hình 1.5: (A) Biến thể tế bào sáng (B) Biến thể giống Warthin [16] 14Hình 1.6: Biến thể sàng – quả dâu gồm (A) cấu trúc sàng và (B) nhú, bè hay đặc, tạonhiều cấu trúc quả dâu [25] 14Hình 1.7: Xâm nhập tuyến giáp trên vi thể, các tế bào u xen vào các bó cơ vân [106] 14

Hình 1.8: Cơ chế đột biến BRAF V600E trong carcinôm tuyến giáp Đột biến này kích

hoạt con đường MAPK không phụ thuộc các kích thích ngoại bào [162] 18Hình 3.1: Mô bệnh học quy ước (A) trong u, tương đồng với (B) trong hạch di căn(NC11 (A) 400X và (B) 100X) 56Hình 3.2: Biến thể tế bào cao, tế bào u có chiều cao gấp 2-3 lần chiều dài (A) trong utương đồng với (B) trong hạch di căn (NC07 (A) 400X và (B) 100X) 56Hình 3.3: Biến thể nang gồm gần toàn bộ có cấu trúc nang, không hoặc có rất ít cấu trúcnhú (A) trong u tương đồng với (B) trong hạch di căn (NC02 (A) 100X và (B) 40X) 56

Hình 3.4: Viêm giáp lympho bào (A) tạo thành các nang lymphô (B) các nang tuyếnteo nhỏ, lót bởi các tế bào dạng phồng bào (NC17 (A) và (B) 100X) 57Hình 3.5: Xâm nhập ngoài tuyến giáp trên vi thể (A), (B) các tế bào u xen vào các bó

cơ vân (NC23 (A) 100X và (B) 400X) 57Hình 3.6: Xâm nhập ngoài tuyến giáp trên vi thể với dấu mực là vị trí nghi ngờ xâmnhập khi phẫu tích đại thể (NC23 100X) 57

Hình 3.7: Đánh giá tình trạng đột biến BRAF V600E dựa vào giải trình tự gen bằng

phương pháp Sanger Tại vị trí c.1799 có sự thay đổi nucleotide T thành A, làm biếnđổi a-xít Valine thành Glutamic 58

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Tình hình đột biến BRAF V600E trong PTC tại Việt Nam và thế giới 24

Bảng 2.1: Định nghĩa và mã hoá các biến số 42Bảng 3.1: Đặc điểm tổng quát của các bệnh nhân PTC trong nghiên cứu 59Bảng 3.2: So sánh các đặc điểm giữa nhóm PTC có di căn và không/ không xác địnhtình trạng di căn hạch 60Bảng 3.3: So sánh đặc điểm của 2 nhóm bệnh nhân PTC có kích thước u ≤ 1cm và > 1 cm 61Bảng 3.4: So sánh các đặc điểm giữa nhóm bệnh nhân PTC đa ổ và đơn ổ 62Bảng 3.5: So sánh các đặc điểm giữa nhóm bệnh nhân PTC có nền viêm giáp mạnlymphô bào và không có đặc điểm này 62Bảng 3.6: So sánh đặc điểm giữa nhóm bệnh nhân PTC có và không có đột

biến BRAF V600E 63

Bảng 4.1: So sánh xuất độ PTC theo giới tính với các nghiên cứu khác 67Bảng 4.2: So sánh sự liên quan giữa di căn hạch và viêm giáp lympho bào với cácnghiên cứu khác 76Bảng 4.3: So sánh sự liên quan giữa di căn hạch và ETE đại thể với các nghiên cứu khác 77

Bảng 4.4: So sánh mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với tình trạng đa ổ trong

các nghiên cứu khác 86Bảng PL 2.1: So sánh các đặc điểm giữa các nhóm mô bệnh học của PTC bBảng PL 2.2: So sánh các đặc điểm giữa nhóm bệnh nhân PTC có ETE trên đại thể

và không có yếu tố này c

Bảng PL 2.3: So sánh các đặc điểm giữa nhóm bệnh nhân PTC không có ETE vi thể

và nhóm không có đặc điểm này dBảng PL 2.4: So sánh các đặc điểm giữa nhóm bệnh nhân PTC giữa nam và nữ d

DANH MỤC BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân nhóm tuổi – giới của mẫu nghiên cứu 46

Biểu đồ 3.2: Mối liên quan giữa tình trạng di căn hạch với tình trạng đa ổ 48

Biểu đồ 3.3: Mối liên quan giữa tình trạng di căn hạch với kích thước u 49

Biểu đồ 3.4: Mối liên quan giữa kích thước u với thành phần mô bệnh học 51

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 41

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tuyến giáp là bệnh lý ác tính của tuyến giáp đứng hàng thứ 9 tại ViệtNam với tỉ lệ mới mắc là 3,3% với tỉ lệ tử vong thấp 0,46% [3], [4], [22] Ung thư tuyếngiáp có nhiều loại với tiên lượng khác nhau, thường gặp nhất là carcinôm tuyến giápdạng nhú (PTC), chiếm 80 – 90% các ca ung thư tuyến giáp [33], [124] Gần đây, tỉ lệung thư tuyến giáp đang có chiều hướng gia tăng trên toàn thế giới, tăng gấp 3 lần trongkhoảng hơn 30 năm qua [122], [124] Tuy tỉ lệ tử vong nói chung thấp nhưng mang lạigánh nặng kinh tế lớn đối với xã hội do số lượng bệnh nhân cần theo dõi sau điều trị lớn[124] Vì vậy vấn đề chính hiện tại trong chẩn đoán và điều trị ung thư tuyến giáp là xâydựng hệ thống phân tầng nguy cơ các bệnh nhân, cải thiện chất lượng sống và thời giansống không bệnh [55], [124]

Các đột biến gen phổ biến trong nghiên cứu bệnh sinh của PTC bao gồm BRAF,

RET và RAS Trong đó, đột biến được nghiên cứu nhiều nhất là BRAF và xuất hiện với

tỉ lệ thay đổi 30 – 80% [158], [78] tuỳ dân số Tuy nhiên, đột biến BRAF lại hầu như

không xuất hiện trong các tổn thương lành tính và rất hiếm ở các tổn thương tiềm năng

ác tính thấp ở tuyến giáp Vì vậy, sự xuất hiện của đột biến gen này trên tế bào u khiếnkhả năng ác tính của u gần như là 100% [62], [117], Gen này có nhiều kiểu đột biến,

trong đó thường gặp nhất là đột biến điểm BRAF V600E [117], [124] Sự ảnh hưởng

của đột biến gen này lên tiên lượng còn gây nhiều tranh cãi Hiệp hội tuyến giáp Hoa

Kỳ cho rằng đột biến BRAF V600E có liên quan đến tiên lượng bất lợi của bệnh và

dùng đột biến này để phân tầng nguy cơ [55] Ngược lại, một số nghiên cứu khác ở châu

Á nhận định, khi loại bỏ các ảnh hưởng của các yếu tố như tuổi, kích thước, tính đa ổ,xâm nhập ngoài tuyến giáp, di căn hạch, đột biến này không cho thấy giá trị tiên lượng

[68], [72] Ảnh hưởng của đột biến BRAF V600E ở giai đoạn sớm cũng hứa hẹn phân

tầng nguy cơ bệnh nhân để điều trị Tại Việt Nam, tuy đã có những nghiên cứu về độtbiến gen này trên PTC nhưng chủ yếu thực hiện trên các trường hợp giai đoạn trễ, có

di căn xa [3]

Từ những điểm trên, nghiên cứu về đột biến BRAF V600E trong PTC trên dân

số người Việt Nam rất cần thiết với mục tiêu trả lời hai câu hỏi (1) Liệu có sự liên

quan giữa đột biến BRAF V600E và tiên lượng hay không, hay đây chỉ là một gen

khởi đầu cho quá trình sinh ung? (2) Tỉ lệ đột biến gen này tại Việt Nam như thế nào,phân bố ở các biến thể mô học như thế nào? Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứunày với các mục tiêu chính như sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mô tả tuổi, giới tính và một số đặc điểm giải phẫu bệnh của PTC.

2 Xác định tỉ lệ đột biến BRAF V600E trong các biến thể PTC.

3 Xác định mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với các yếu tố tiên lượng, bao

gồm tình trạng đa ổ, kích thước u, loại mô bệnh học, xâm nhập ngoài tuyến giáp

và tình trạng di căn hạch

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về giải phẫu học, đại thể và vi thể tuyến giáp bình thường 1.1.1 Giải phẫu học - đại thể

Tuyến giáp ở người trưởng thành có hình dạng cánh bướm với hai thuỳ nốivới nhau bởi eo giáp Mỗi thuỳ rộng 2 – 2,5 cm, dài 5 – 6 cm, và dày 2 cm 40% tuyếngiáp có thêm thuỳ tháp; đây là thuỳ phụ dính với eo giáp, nằm trên bề mặt sụn giáp.Tuyến giáp nằm ở vùng giữa cổ, dính với mặt trước khí quản bởi mô liên kết lỏnglẻo Hai thuỳ giáp bao quanh mặt bên của thanh quản và khí quản, cực dưới nằm ởnửa dưới sụn và phủ trước vòng sụn khí quản đến vòng sụn thứ ba Tuyến giáp đượcbao bởi một lớp vỏ sợi mỏng Dính với lớp vỏ này là các vách sợi xen vào nhu môtuyến giáp, chia tuyến giáp thành các tiểu thuỳ Mặc dù trên đại thể, các vách sợi nàyhầu như nhìn có vẻ như liên tục, nhưng trên vi thể có thể thấy đứt đoạn ở một số vịtrí Hơn nữa, các nang tuyến tuyến giáp có thể xuất hiện trong vỏ bao tuyến giáp trong14% trường hợp, và trong mô liên kết xung quanh vỏ bao trong 88% và thường tậptrung thành nốt

Mạng lưới bạch mạch chạy xung quanh các nang tuyến và mạng mạch hai thuỳnối với nhau thông qua eo giáp Bạch mạch được dẫn về thân chung ở dưới vỏ baogiáp, sau đó dẫn lưu về hạch vùng bao gồm: hạch dưới hàm, dưới cằm (nhóm I), hạch

cổ cao (nhóm II), hạch cổ giữa (nhóm III), hạch trên đòn (nhóm IV), hạch tam giác

cổ sau (nhóm V) và hạch cạnh khí quản (nhóm VI)

Có sự tương quan giữa vị trí của khối u trong tuyến giáp với vị trí hạch di cănđầu tiên Tuy nhiên, do vị trí giải phẫu gần nhau của các hạch này, bất kỳ hạch nàocũng có thể bị di căn dù vị trí của u nguyên phát ở đâu trong tuyến giáp

1.1.2 Vi thể

1.1.2.1 Nang tuyến

Đơn vị cơ bản của tuyến giáp là nang tuyến là cấu trúc hình tròn hay o – van

lót bởi một lớp tế bào biểu mô đơn tựa trên màng đáy Lòng nang tuyến chứa keo

giáp là vật chất có tính nhớt cao cấu tạo chủ yếu bởi các protein tiết ra từ tế bào nang

tuyến như thyroglobulin Các nang tuyến có thể có nhiều hình dạng khác nhau, nhưngnang tuyến dài là một đặc điểm của tân sinh hay tăng sản hoặc hiếm gặp hơn là sựchèn ép của một khối u khác kế cận.

Các tế bào nang tuyến có hình dạng và kích thước tuỳ thuộc vào mức độ hoạtđộng của tuyến giáp Có ba loại hình dạng thường gặp gồm lát, vuông và trụ đơn.Nếu ở trạng thái biểu mô lát đơn, tuyến giáp hầu như không hoạt động Biểu môvuông đơn chiếm số lượng nhiều nhất và hoạt động chính của chúng là chế tiết keogiáp Biểu mô trụ đơn tái hấp thu thyroglobulin gắn với keo giáp, giải phóng hóoc –môn đã hoạt hoá, và tiết những hóoc – môn này vào máu; các tế bào này có thể cóđặc điểm đỉnh tiết, và một hay nhiều không bào ở đáy Các tế bào nang tuyến có đáytựa lên màng đáy và đỉnh hướng vào lòng của nang tuyến Ở tuyến giáp không hoạtđộng, nhân hình tròn hay o – van, nằm giữa tế bào, và thường có một hạt nhân nằmlệch tâm, nhiễm sắc chất dạng hạt mịn Trong các tế bào đang hoạt động chế tiết,nhân lớn hơn, nằm sát đáy vì hầu hết bào tương được đẩy lên cực đỉnh để chế tiết vàolòng nang tuyến Bào tương hơi ưa eosin, thỉnh thoảng bào tương dạng hạt, ưa eosinđậm màu, các tế bào này được gọi là phồng bào (hay còn gọi là tế bào Hurthle)

1.1.2.2 Tế bào C (tế bào cận nang)

Loại tế bào này chỉ chiếm một phần nhỏ (< 0,1%) trong tuyến giáp với chứcnăng thần kinh nội tiết, sản xuất hóoc – môn calcitonin Thuật ngữ “tế bào C” là để

ám chỉ chức năng chế tiết và dự trữ hóoc – môn này Ngoài ra, tế bào C còn có thểsản xuất ra một số hóoc – môn khác nhưng với lượng nhỏ

Tế bào C hầu như rất khó thấy trên tiêu bản nhuộm hematoxylin và eosin(H&E) Các tế bào này có hình đa diện và bào tương nhiều, dạng hạt hơi ưa eosin,nhân tròn hay o – van, nhạt màu với hạt nhân nằm giữa Các tế bào có thể sắp xếpthành đám nhỏ hay đơn lẻ, xen giữa các nang tuyến giáp

1.2 Khái quát về carcinôm tuyến giáp dạng nhú (PTC)

1.2.1 Định nghĩa

Carcinôm tuyến giáp dạng nhú (PTC) là một u biểu mô ác tính với bằng chứngbiệt hoá dạng tế bào nang tuyến và có những đặc điểm nhân riêng biệt, thường xâmlấn trong đó đặc điểm nhân của PTC là cần thiết nhất [124]

1.2.2 Đặc điểm tuổi, giới và dịch tễ học khác

PTC là dạng ung thư chủ yếu của tuyến giáp cả ở người lớn và trẻ em, chiếm86,2% ở Hoa Kỳ, và 93% ở Nhật Bản [33] Ở Hoa Kỳ, độ tuổi trung bình khoảng 50tuổi, với 91% các ca được chẩn đoán nằm trong độ tuổi 20 – 74 [134] Nữ giới có tỉ

lệ mắc gấp 3 lần so với nam giới, nhưng tỉ lệ này giảm theo tuổi

Từ 2008-2012, tỉ lệ mới mắc trung bình của ung thư tuyến giáp ở Hoa Kỳ là13,5/100.000 dân Có sự gia tăng đột biến trên toàn cầu về tỉ lệ mới mắc của ung thưtuyến giáp trong đó chủ yếu là PTC, nhờ vào sự phát triển của hình ảnh học (ví dụnhư siêu âm tuyến giáp) trong thực hành lâm sàng [88],[143] Ở Hoa Kỳ, tỉ lệ mớimắc tăng 3 lần ở độ tuổi sau 30 Tử vong do PTC ít gặp, vì vậy dù có sự gia tăng tỉ lệmới mắc nhưng tỉ lệ tử vong hầu như không đổi hay giảm ở hầu hết các quốc gia Tỉ

lệ tử vong vẫn duy trì ổn định trong suốt khoảng thời gian 2003-2012 với tỉ lệ sống 5năm là 97,9% [134] Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc ở Hà Nội là 1,9/100.000 dân và ở thànhphố Hồ Chí Minh là 2,8/100.000 dân với nữ và 1,5/100.000 dân với nam [2]

1.2.3 Các đặc điểm đại thể

PTC thường biểu hiện thành một nhân bờ không rõ, mật độ chắc và mặt cắtmàu trắng [124] Vôi hoá có thể gặp U có thể gặp ở một hay hai thuỳ, tỉ lệ hai thuỳthay đổi 19,9 – 61% [149], [77]

Tình trạng đa ổ cũng thường gặp với tỉ lệ 20 – 58,8% [75], [98] Có hai giảthiết về tính đa ổ là sự phát sinh ngẫu nhiên nhiều u và do di căn nội tuyến giáp từmột u ban đầu Tuy nhiên, có nghiên cứu chỉ ra có đến 50% các ca đa ổ có mô học

các ổ khác biệt có tình trạng đột biến gen BRAF không giống với u có kích thước lớn

nhất [47] Điều này ủng hộ giả thiết hình thành độc lập hơn là di căn nội tuyến giáp

của u đa ổ PTC đa ổ thường xảy ra với các PTC ≤ 1 cm hơn nhưng diễn tiến bệnh và

tỉ lệ tử vong đều cao hơn ở nhóm đa ổ so với nhóm đơn ổ trong cả hai nhóm PTC

≤ 1 cm và PTC không vi thể [86] Trong nghiên cứu này, PTC đa ổ có tỉ lệ di cănhạch, xâm nhập mô mềm xung quanh và di căn xa cao hơn tại thời điểm cắt tuyếngiáp toàn phần Một nghiên cứu khác trên 648 trường hợp cũng cho thấy đa ổ là mộtyếu tố quan trọng dự đoán tiến triển bệnh ác tính hơn của PTC [98] Tuy nhiên đây

là yếu tố tiên lượng không độc lập, trong nghiên cứu trên phân tích 89,680 ca chothấy nếu loại trừ các yếu tố liên quan đến tiên lượng và tái phát khác, PTC đa ổ khônglàm tăng khả năng tái phát, xâm nhập ngoài tuyến giáp (ETE) và cả tỉ lệ tử vong [57]

Kích thước u khá thay đổi, với đường kính trung bình khoảng 2 – 3 cm Sốlượng u có đường kính £ 1,5 cm khoảng từ 13,7% đến 64% [102] Kích thước là yếu

tố tiên lượng được công nhận từ lâu và là một trong những yếu tố tiên lượng quantrọng nhất của PTC liên quan đến tái phát [91] Kích thước u > 4cm là yếu tố dự hậuđộc lập cho tái phát vì vậy hướng dẫn hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ năm 2015 cho phépcắt tuyến giáp toàn phần trong những trường hợp này nhằm giảm nguy cơ tái phátsau điều trị Trong khi nguy cơ này là thấp hơn hẳn ở các u kích thước < 1 cm và cóthể cân nhắc cắt thuỳ giáp Khuyến cáo này được hỗ trợ bởi rất nhiều bằng chứng chothấy lợi ích của việc cắt rộng tuyến giáp là rất ít ở các trường hợp này

ETE đại thể gồm xâm nhập các cơ quan lân cận và xâm nhập vỏ bao giáp.Xâm nhập cơ quan lân cận là tình trạng khối u xâm nhập ra ngoài, dính vào các cấutrúc lân cận như cơ vân, khí quản, mạch máu, thực quản và dây thần kinh quặt ngược.Xâm nhập vỏ bao giáp được định nghĩa là khối u dính và làm biến dạng vỏ bao giáp[127], [63] Xuất độ của ETE trong PTC thay đổi tuỳ nghiên cứu trong khoảng 5%đến 34% Đây là yếu tố tiên lượng ngược quan trọng và được sử dụng trong nhiều hệthống phân giai đoạn gồm TNM, EORTC (European Organization ResearchTreatment Cancer – Hiệp hội nghiên cứu điều trị ung thư châu Âu), AGES (tuổi, độ,ETE, kích thước)

1.2.4 Các đặc điểm vi thể

1.2.4.1 Mô bệnh học

Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2017, PTC gồm 15 loại

mô bệnh học khác nhau Trong đó, thường gặp nhất là quy ước, biến thể nang, tế bàocao, vi thể Vì vậy, trong phần này chúng tôi chỉ trình bày những loại mô bệnh họcthường gặp nhất và tóm tắt các đặc điểm chính của các biến thể hiếm gặp

a PTC quy ước

Hai đặc điểm hình thái học cốt yếu của PTC quy ước là nhú và biến đổinhân[124] Cấu trúc nhú gồm lõi sợi mạch được phủ bởi các tế bào u Nhú có thể dài,thẳng, phân nhánh hình cành cây; sắp xếp song song hay có tổ chức; ngắn và dày;hoặc kết chặt Độ dày và cấu tạo của nhú khá thay đổi Lõi sợi mạch thường cấu thành

từ mô liên kết lỏng lẻo với nhiều mạch máu thành mỏng Mặc dù trong PTC quy ước,nhú thường chiếm phần lớn u nhưng rất hiếm khi u chỉ toàn là cấu trúc nhú Tronghầu hết các trường hợp, nhú sẽ kết hợp với các cấu trúc nang với nhân có đặc điểmtương tự

Nhân của tế bào u trong PTC có những biến đổi khá đặc trưng được xếp thành

ba nhóm: (1) thay đổi về kích thước và hình dạng, (2) màng nhân không đều và (3)các đặc trưng về nhiễm sắc chất Các thay đổi về kích thước và hình dạng nhân gồmnhân lớn và thường chồng chất, nhân dài Các thay đổi này quan sát rõ nhất khi sosánh nhân của tế bào u ở ngoại vi với nhân của mô giáp bình thường xung quanh.Nhân của PTC điển hình đặc trưng bởi tái cấu trúc màng nhân, với màng nhân khôngđều đặn và thể giả vùi trong nhân hay khía dài rõ Thể giả vùi là do bào tương vùivào trong nhân, thường là cấu trúc hơi ưa eosin, tròn, bờ sắc nét và hơi lệch tâm, vớiviền chất nhiễm sắc kết cụm ở một bên Đặc điểm quan trọng khác của nhân PTC lànhân sáng Phần trong của màng bào tương dày không đều do kết cụm của các chấtnhiễm sắc làm cho phần ở giữa nhân trống và tạo ra nhân sáng hay giả dạng kính mờ.Nhân kính mờ thường dễ thấy trên mẫu đã được cố định và vùi trong sáp nhưngthường không rõ hoặc không thấy trên mẫu sinh thiết lạnh của cùng một ca

Bào tương của tế bào u thường hơi ưa eosin Phân bào hiếm thấy hoặc không

có trong PTC quy ước Tuy nhiên phân bào có thể thấy sau chọc hút tế bào bằng kimnhỏ Ngoài tạo cấu trúc nhú hoặc nang ra, PTC có thể tạo thành ổ đặc hoặc bè; cáccấu trúc này thường khu trú, nhưng cũng có thể chiếm hầu hết hay toàn bộ u Đặcđiểm này không nên được coi là bằng chứng của u không biệt hoá hay biệt hoá kémnếu tế bào u vẫn có các đặc điểm nhân điển hình của PTC Một số cấu trúc khác đikèm với PTC quy ước gồm thể cát là khối canxi hoá đồng tâm Thể cát xuất hiệntrong 50% các ca và đặc biệt thường gặp trong các u có cấu trúc nhú chiếm đa số.Thể cát thực sự thấy trong chất nền hoặc trong các mạch lympho Các cấu trúc giốngthể cát nằm trong lòng nang nên được bỏ qua vì đây là các chất tiết cô đặc của nangtuyến và thường thấy hơn trong các tân sinh phồng bào Chuyển sản gai khu trú haylan toả cũng thường gặp trong PTC với tỉ lệ khoảng 20-40% Mô đệm xơ hoá nhiềucũng là đặc điểm thường gặp trong PTC đặc biệt là ở rìa u Một vài trường hợp cóphản ứng mô đệm giàu tế bào Thỉnh thoảng, mô đệm nhìn giống như bệnh sợi, viêmgân dạng nốt hoặc u nguyên bào sợi cơ viêm, thậm chí che lấp tế bào u Đại bào nhiềunhân cũng thường thấy và đặc biệt dễ thấy trên phết tế bào học Thoái hoá bọc thứphát cũng thường gặp Hầu hết các bọc này được lót bởi cấu trúc nhú nhưng cũng cóthể được lót bởi một lớp tế bào biểu mô dẹt với hình thái khá lành tính Xâm nhậpmạch máu không thường gặp như trong carcinôm dạng nang Xâm nhập mạch lympho

là đặc điểm thường gặp hơn nhiều nhưng không phải lúc nào cũng phát hiện dễ dàng.Hầu hết các PTC có đặc điểm cấu trúc và nhân mô tả như trên

b Biến thể tế bào cao

Theo định nghĩa, biến thể này gồm các tế bào có chiều cao gấp 2-3 lần chiềurộng, và bào tương nhiều ưa eosin (giống phồng bào) và vẫn có đặc điểm nhân củaPTC trong đó rất hay thấy giả thể vùi [124] Những vùng tế bào cao cũng thường thấytrong PTC quy ước nên số lượng tế bào u phải ³ 30% để chẩn đoán biến thể tế bàocao Biến thể này thường xảy ra ở bệnh nhân lớn tuổi và tiến triển nhanh hơn do uthường có xu hướng lan rộng ngoài tuyến giáp và thường di căn hơn so với PTC quyước Tiên lượng vẫn không tốt như PTC quy ước trong các ca chưa lan rộng ngoài

tuyến giáp hoặc chỉ có các vùng tế bào cao khu trú Biến thể tế bào cao là một trong

những loại PTC kháng với điều trị i-ốt phóng xa Đột biến BRAF V600E hiện diện trong phần lớn các u Đột biến đoạn mở đầu TERT cũng thường gặp tương tự như

trong các biến thể tiến triển nhanh khác

c Biến thể nang

Loại biến thể này chỉ gồm hay hầu như chỉ gồm cấu trúc dạng nang [124] Cóhai dưới nhóm chính là thâm nhiễm và có vỏ bao với hình ảnh xâm nhập Trong loạithâm nhiễm, biến thể này có các đặc điểm nhân của PTC, phát triển dạng xâm nhiễmlan rộng vào nhu mô xung quanh, hầu hết u xơ hoá Loại u này có khả năng di căn vànguy cơ tái phát cao hơn loại không thâm nhiễm, và tiến triển tương tự như PTC quyước Nhìn chung, loại thâm nhiễm có tần suất ETE, di căn hạch cao hơn và thường

có đột biến BRAF hơn là đột biến RAS Trong loại có vỏ bao, u có xâm nhập vào nhu

mô xung quanh, có thể có vỏ bao hoàn toàn hay một phần với hình thái tế bào họctương tự nhưng tiến triển sinh học lại hoàn toàn khác so với loại thâm nhiễm Loạinày có tiên lượng tốt hơn so với loại thâm nhiễm

d Biến thể hobnail

Đây là biến thể hiếm gặp được định nghĩa chứa > 30% tế bào có đặc điểmhobnail[124] U biểu hiện các cấu trúc nhú và vi nhú phức tạp được phủ bởi tế bàonang tuyến bào tương ưa eosin và nhân nằm ở cực đỉnh với hạt nhân rõ, tỉ lệ nhântrên bào tương giảm và mất kết dính tế bào Thể cát có thể thấy nhưng không nhiều.Hoại tử, phân bào (gồm cả phân bào bất thường), xâm nhập mạch lympho, lan rộngngoài tuyến giáp thường gặp Tái phát, di căn hạch và di căn xa cũng thường gặp Tếbào u có biểu hiện hoá mô miễn dịch giống với PTC quy ước: dương tính với TTF1

và dương tính thay đổi với thyroglobulin, > 25% tế bào u dương tính với p53 Tế bào

u có chỉ số phát triển Ki67 khoảng 10% Đột biến BRAF V600E là thay đổi về gen thường gặp nhất của biến thể này, kế tiếp là các đột biến mất TP53.

e Các biến thể khác

Biến thể có vỏ bao có cấu trúc và biến đổi nhân của PTC điển hình và đượcbao hoàn toàn bởi bao sợi hoặc có thâm nhiễm ra ngoài vỏ bao một phần[124] Biếnthể có vỏ bao chiếm khoảng 10% các ca PTC PTC có vỏ bao có tiên lượng rất tốt,tuy có thể di căn hạch vùng nhưng hiếm khi di căn máu và tỉ lệ sống gần 100% Chẩnđoán phân biệt chính là u túi tuyến giáp với tăng sản dạng nhú và không có biến đổinhân của PTC

Biến thể xơ hoá lan toả ít gặp, xuất hiện thường hơn ở phụ nữ, hầu hết trong

độ tuổi 20-30 [124] Toàn bộ tuyến giáp hay một thuỳ giáp có đặc điểm xơ hoá lantoả, nhiều thể cát, và nền viêm giáp lympho bào Các ổ tế bào u dạng đặc, thường cóchuyển sản gai Các tế bào u có xu hướng xâm nhập mạch lympho trong tuyến giáp

và xâm nhập ra ngoài tuyến giáp Tái sắp xếp RET/PTC cũng thường gặp, nhưng đột biến BRAF lại hiếm gặp So với PTC quy ước, biến thể xơ hoá lan toả liên quan với

tỉ lệ lan rộng ngoài tuyến giáp cao hơn; di căn hạch cổ (một bên hay hai bên) nhiềuhơn và di căn xa nhiều hơn (khoảng 10-15% các ca) và thường đến phổi Biến thểnày liên quan với thời gian sống không bệnh ngắn hơn Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong tươngđương so với PTC quy ước với tỉ lệ sống không bệnh 10 năm là 93%, có thể là dobiến thể này thường xảy ra ở người trẻ

Biến thể tế bào cột hiếm gặp gồm các tế bào hình cột xếp dạng giả tầng[124].Khác với biến thể tế bào cao, các tế bào u không có đặc điểm nhân của PTC quy ước.Biến thể này là tân sinh giàu tế bào với nhú mảnh hay tạo các cấu trúc giống tuyếnlót bởi biểu mô giả tầng, cũng có thể thấy trên phết tế bào Các tế bào u thỉnh thoảng

có không bào dưới nhân hay thậm chí bào tương sáng giả giống như carcinôm tuyếncủa ruột hay dạng nội mạc

Một số tác giả cho rằng nên xếp biến thể biến thể sàng – dâu thành một nhómriêng biệt trong carcinôm tuyến giáp [124] Nó có thể xảy ra tự phát hay liên quanvới hội chứng đa polyp gia đình và hầu như chỉ xảy ra ở nữ Các ca tự phát thườngđặc, trong khi các ca liên quan đến hội chứng đa polyp gia đình thường nhiều ổ Uthường có vỏ bao, hỗn hợp cấu trúc sàng, nang, nhú, bè và đặc với các cấu trúc tròn

dạng gai được gọi là quả dâu Xâm nhập vỏ bao hay mạch máu thường thấy Cấu trúcnhú được phủ bởi các tế bào cột, và không có keo giáp trong lòng Nhân không sángnhưng nhiều khía và giả thể vùi Các cấu trúc quả dâu có các nhân sáng thấu quangkhác với PTC quy ước nhưng tương tự với các u có cấu trúc quả dâu ở các vị trí khác.

Trong các trường hợp hiếm gặp, chất nền của PTC nhiều và giàu tế bào nhìngiống viêm gân dạng nốt, bệnh sợi hoặc các biến đổi nguyên bào sợi cơ khác [124]

PTC quy ước cũng thường hay có các ổ đặc hay dạng bè vì vậy thuật ngữ “biếnthể đặc/bè” chỉ nên được dùng khi toàn bộ hoặc gần toàn bộ u có dạng đặc, bè hoặc

ổ và không có đặc điểm xếp vào các biến thể khác [124] Biến thể này hay gặp ở trẻ

em, đặc biệt là những bệnh nhân trẻ có tiền căn tiếp xúc tia xạ, chỉ chiếm khoảng 3% PTC ở người lớn U thường di căn phổi và có tỉ lệ tự vong cao hơn ở người lớn

1-Biến thể này thường liên quan với tổ hợp gen RET/PTC3 ở trẻ em và những ca liên

quan tiếp xúc tia xạ, nhưng không thấy trong các trường hợp ở người lớn Một vàinghiên cứu chỉ ra rằng PTC dạng đặc ở người lớn tiến triển hơi nhanh hơn so với PTCquy ước; tuy nhiên, các nghiên cứu khác lại không thấy được tiến triển nhanh củaloại u này

Biến thể phồng bào nếu ở dạng đơn thuần cực kỳ hiếm gặp [124] Biến thể nàycần phải chẩn đoán phân biệt với biến thể tế bào cao

Thỉnh thoảng, PTC có những vùng chuyển sản tế bào hình thoi [124] Các vùngnày có thể chiếm từ < 5% đến > 95% u Các tế bào hình thoi không đi kèm với xuấthuyết hay hemosiderin, và những vùng này không có dạng bản đồ, giúp phân biệt biếnthể này với các thay đổi phản ứng sau chọc hút bằng kim nhỏ Các đặc điểm phân biệtgiữa biến thể tế bào hình thoi của PTC với carcinôm thoái sản gồm các tế bào hình thoitrong biến thể này khá hiền lành và không có hoại tử cũng như phân bào

Biến thể tế bào sáng cực kỳ hiếm gặp và thường kết hợp với biến đổi kiểuphồng bào của các tế bào u [124] Biến thể này phải chẩn đoán phân biệt với carcinômtuỷ dạng tế bào sáng, tăng sinh tuyến cận giáp trong tuyến giáp, và carcinôm tế bàothận di căn Các dấu ấn hoá mô miễn dịch hữu ích gồm TTF1 và các dấu ấn thần kinh

nội tiết như chromogranin and synaptophysin cũng như EMA và kháng nguyêncarcinôm tế bào thận.

Biến thể giống Warthin thường giới hạn rõ và hiếm khi nào có bỏ bao, có cácđặc điểm mô học giống với u Warthin ở tuyến nước bọt [124] Các tế bào u có bàotương nhiều, ưa eosin phủ trên cấu trúc nhú với lõi chứa chủ yếu lympho bào tươngbào Mô tuyến giáp còn lại thường có viêm giáp mạn lympho bào (viêm giápHashimoto); điều này có thể làm bỏ qua u khi quan sát trên vi thể Một vài u có thoáihoá bọc Kiểu hình này cũng có thể thấy trên các hạch di căn Tiên lượng của loạibiến thể này tương tự với PTC quy ước có cùng kích thước và giai đoạn

Hình 1.1: (A) Mô bệnh học quy ước với cấu trúc nhú và nhân điển hình của PTC

(B) Biến thể tế bào cao thường có cấu trúc dạng bè, tế bào u có chiều cao gấp 2-3

lần chiều rộng (Nguồn: “Head Iowa, Neck Protocols Stapedectomy, 2020”) [56]

Hình 1.2: (A) Biến thể nang, mô u gồm chủ yếu là cấu trúc dạng nang (B) Biến

thể tế bào hobnail có nhân tế bào nằm ở cực đỉnh, dạng đầu đinh (Nguồn: “Head

Iowa, Neck Protocols Stapedectomy, 2020) [56], [56], (Nguồn:“Ambrosi F et al (2017), "Hobnail variant of papillary thyroid carcinoma: a literature review" Endocrine pathology, 28 (4), pp 293-30”) [13]

Hình 1.3: (A) Biến thể xơ hoá lan toả (B) Vùng chuyển sản tế bào hình thoi [27],

(Nguồn: “Ma X et al.(2015), "Primary thyroid spindle cell tumors: spindle cell

variant of papillary thyroid carcinoma?" International journal of clinical and experimental pathology, 8 (10)”) [104]

Hình 1.4: Biến thể tế bào cột, tế bào u xếp dạng giả tầng, nhân tăng sắc (A), (B)

bào tương ưa eosin hoặc (C) sáng, có không bào dưới nhân (D) có thể có cấu trúc

dạng đặc (Nguồn: “Chen JH et al (2011), "Clinicopathological and molecular

characterization of nine cases of columnar cell variant of papillary thyroid carcinoma" Modern Pathology, 24 (5)”) [29]

Hình 1.5: (A) Biến thể tế bào sáng (B) Biến thể giống Warthin (Nguồn:“Arrangoiz

R et al (2021), "Current Understanding of Papillary Thyroid Carcinoma" International Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery, 10 (3)”) [16].

Hình 1.6: Biến thể sàng – quả dâu gồm (A) cấu trúc sàng và (B) nhú, bè hay đặc,

tạo nhiều cấu trúc quả dâu (Nguồn:“Cameselle-Teijeiro JM et al (2018),

"Cribriform-morular variant of thyroid carcinoma: a neoplasm with distinctive phenotype associated with the activation of the WNT/β-catenin pathway" Modern Pathology, 31 (8)”) [25].

Hình 1.7: Xâm nhập tuyến giáp trên vi thể, các tế bào u xen vào các bó cơ vân

(Nguồn: “Mete O et al (2010), "Controversies in thyroid pathology: thyroid capsule

invasion and extrathyroidal extension" Annals of surgical oncology, 17 (2)”) [107]

f Giá trị tiên lượng của mô bệnh học

Một số biến thể mô học có tiên lượng xấu hơn trong khi số khác lại có tiênlượng tốt với khả năng tái phát thấp Cụ thể là biến thể tế bào cao có khả năng táiphát cao hơn và tăng tử vong liên quan đến u [58] Một số nghiên cứu cho thấy tiênlượng xấu của biến thể này liên quan với tuổi già hơn và giai đoạn u trễ hơn lúc chẩnđoán Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu khác cũng chỉ ra sự gia tăng đáng kể khả năng dicăn hạch và di căn xa và giảm thời gian sống 5 năm của biến thể này Loại u này dễxảy ra hồi biệt hoá Biến thể tế bào cao thường là thành phần biệt hoá tốt trong cáccarcinôm không biệt hoá hay biệt hoá kém của tuyến giáp Điều này cũng góp phângiải thích tại sao biến thể này lại có thời gian sống ngắn hơn Chính vì sự rõ ràng vềtiên lượng như vậy, biến thể này nên được ghi chú trong phiếu trả lời kết quả Biếnthể này bị bỏ sót trong một số lượng đáng kể các ca Khi tế bào có đặc điểm tế bàocao nhưng < 30%, nên được chẩn đoán là “ung thư tuyến giáp dạng nhú với đặc điểm

tế bào cao”

Một biến thể khác là tế bào hobnail cũng có tiến triển mạnh với một phần batrường hợp đã hoặc sẽ có di căn sau này, chủ yếu là ở phổi hoặc xương với khoảng20% các ca tử vong vì bệnh Ngoài ra, ETE và xâm nhập mạch cũng thường gặp

1.2.4.2 ETE vi thể

Mặc dù có sự đồng thuận về việc ETE đại thể (được đánh giá trong phòng mổ)liên quan tới tiên lượng ngược, nhưng ETE vi thể (chỉ thấy được trên vi thể) vẫn còntranh cãi Trong khi một số nghiên cứu cho rằng ETE vi thể không làm thay đổi tiênlượng tử vong cũng như tái phát, một nghiên cứu có sự tham gia của 11 chuyên giagiải phẫu bệnh từ Hoa Kỳ, Ý và Canada cùng đánh giá độc lập yếu tố này cho thấy

sự thống nhất về nhận định yếu tố này là không cao [139] vì vậy có thể là yếu tố gâyảnh hưởng đến kết quả tiên lượng cũng như tái phát Nghiên cứu này cho thấy sựthống nhất cao với xâm nhập quanh thần kinh và cơ vân trong khi sự đồng thuận này

là khá thấp trong đánh giá xâm nhập mô mỡ và mạch máu thành dày quanh tuyếngiáp Trong khi một số chuyên gia đồng ý đây cũng là tiêu chuẩn chẩn đoán xâm

nhập, số khác cho rằng mô tuyến giáp bình thường cũng có thể hiện diện trong hayxung quanh các cấu trúc này.

1.2.4.3 Di căn hạch

Di căn hạch là nguyên nhân thường gặp nhất của PTC tái phát Đánh giá nguy

cơ di căn hạch trước mổ khá quan trọng với các bác sĩ phẫu thuật Nhờ vào đó, bệnhnhân có thể được đánh giá nạo hạch trung tâm một cách thích hợp để tránh các thủthuật phòng ngừa và gia tăng nguy cơ biến chứng hậu phẫu không cần thiết [131]

Các dữ liệu hiện tại cho thấy PTC có di căn hạch cần được phân tầng nguy cơmột cách cụ thể hơn Thật vậy, một nghiên cứu cho thấy số lượng hạch di căn và yếu

tố tiên đoán mạnh và độc lập với thời gian sống không tái phát Lebouleux và cs tìm

ra rằng có > 3 hạch di căn liên quan với khả năng tái phát cao hơn, nhưng điều nàychỉ giới hạn trong các hạch di căn có xâm nhập ngoài hạch [133] Trong nghiên cứucủa Sugitani và cs cũng như Ito và cs di căn 5 hạch trở lên là yếu tố tiên đoán độclập của việc tái phát nhưng chỉ ở bệnh nhân trẻ Trong nghiên cứu của Julio và cs., sốlượng hạch di căn là yếu tố tiên lượng độc lập bất kể có hay không xâm nhập ngoàihạch là yếu tố dự hậu độc lập cho tái phát không chỉ ở người trẻ mà còn ở các bệnhnhân lớn tuổi

Trong khi số lượng hạch di căn đã được uỷ ban ung thư Hoa Kỳ công nhận là yếu

tố tiên lượng ở nhóm ³ 45 tuổi, ảnh hưởng của yếu tố này đến sống còn ở bệnh nhân

< 45 tuổi cũng được chứng minh trong một nghiên cứu lớn khác Nghiên cứu này thựchiện trên hơn 9000 ca [6] chỉ ra rằng sự có mặt của di căn hạch cũng như số lượng hạch

di căn liên quan với việc giảm sống còn của nhóm < 45 tuổi Số lượng hạch di căn càngtăng liên quan với càng giảm khả năng sống còn Khi số lượng hạch di căn từ 6 hạch trởlên; yếu tố này không còn ảnh hưởng đến nguy cơ giảm khả năng sống còn

Xâm nhập ngoài hạch cũng là một yếu tố nguy cơ tái phát quan trọng củaPTC[79] Nghiên cứu này chia PTC thành 6 nhóm (£ 5 hạch di căn không có xâmnhập ngoài hạch; £5 hạch di căn với 1-3 hạch có xâm nhập ngoài hạch; £ 5 hạch dicăn với ³ 4 hạch có xâm nhập ngoài hạch; > 5 hạch di căn không có xâm nhập ngoàihạch; > 5 hạch di căn có 1-3 hạch có xâm nhập ngoài hạch; > 5 hạch di căn có ³ 4

hạch có xâm nhập ngoài hạch) và phân tích sự khả năng dự đoán tái phát của cácnhóm này Trong khi nhóm £ 5 hạch di căn không có xâm nhập ngoài hạch có nguy

cơ tái phát thấp hơn, các nhóm còn lại có nguy cơ tái phát tương tự nhau

1.3 Khái quát về đột biến BRAF V600E

1.3.1 Tổng quan về các con đường sinh bệnh học trong PTC [124]

Các đột biến sinh ung đặc trưng trong ung thư tuyến giáp dạng nhú được đãbiết hiện nay chủ yếu ảnh hưởng lên các thụ thể tyrosine kinase và tín hiệu trung giantrong con đường mitogen-activated protein kinase (MAPK) và phosphatidylinositol3-kinase (PI3K) – Akt Ba đột biến hoạt hoá con đường tín hiệu MAPK thường gặp

nhất gồm: BRAF, RAS và RET/PTC Ngoài ra, còn có các đột biến khác như đột biến đoạn mở đầu TERT Cơ chế phân tử gồm đột biến điểm (đột biến BRAF V600E và

NRAS) chiếm 75% các ca, và tổ hợp gen trong khoảng 15% các ca; biến thiên về số

bản sao được tin là đóng vai trò sinh ung trong khoảng 7% các ca Tóm lại, PTC có

hệ gen ổn định và số lượng đột biến thấp so với các carcinôm của các cơ quan khác

Trong những năm gần đây, số lượng u có đột biến BRAF V600E vẫn giữ ổn định hoặc có xu hướng tăng (đặc biệt trong PTC quy ước), và tỉ lệ của đột biến RAS tăng lên đột biến, trong khi tỉ lệ hiện mắc của tái sắp xếp RET/PTC giảm Mạng lưới

nghiên cứu bản đồ hệ gen ung thư (The Cancer Genome Atlas Research Network)chia PTC thành 2 nhóm chính dựa trên kiểu gen: một nhóm là tín hiệu giống

BRAF V600E và nhóm còn lại là tín hiệu giống RAS.

Các u giống BRAF V600E có hình thái học giống PTC quy ước (PTC quy ước hay biến thể tế bào cao), tỉ lệ đột biến BRAF V600E cao (hoặc có tái sắp xếp như

RET/PTC và tổ hợp gen NTRK1/3), biểu hiện mức độ cao của con đường tín hiệu MAPK,

điểm biệt hoá tuyến giáp thấp (dựa trên biểu hiện của 16 gen chức năng và chuyển hoátrong tế bào nang tuyến giáp), và biểu hiện phân tử tương đối không đồng nhất

Hình 1.8: Cơ chế đột biến BRAF V600E trong carcinôm tuyến giáp Đột biến này

kích hoạt con đường MAPK không phụ thuộc các kích thích ngoại bào [163]

1.3.2 Đột biến RAS

Đột biến điểm trong gen RAS (NRAS, HRAS và KRAS) là một trong những đột

biến gen sinh ung thường gặp nhất trong tất cả các loại ung thư và cũng thường gặptrong PTC Các đột biến trong protein RAS dẫn đến việc hoạt hoá liên tục con đường

Tuyến giáp bình thường tăng trưởngCác yếu tố

Thụ thể Tyrosine kinase

Tăng sinh Khuynh hướng thành ác tính

tín hiệu MAPK và PI3K thông qua việc thay đổi ái lực của kinase với GTP hoặc

thông qua việc bất hoạt men GTPase Vì vậy, đột biến RAS có thể hoạt hoá liên tục

hai con đường này mà không cần sự hoạt hoá trên dòng từ RTK gắn phối tử Cả ba

gen RAS đều có liên quan tới các u của tế bào nang tuyến, gồm 20 – 40% u túi tuyến,

40 – 50% FTC (trong đó có 15 – 20% biến thể phồng bào), 10 – 20% PTC (hầu hết

là biến thể nang), và 25% carcinôm tuyến giáp biệt hoá kém (PDTC) Đột biến gen

RAS có thể liên quan đến tiên lượng xấu hơn, bệnh tiến triển nhanh hơn tuy nhiên

chưa có nhiều nghiên cứu để khẳng định vấn đề này Thực nghiệm trên chuột cho

thấy đột biến gen RAS có thể gây ra tất cả các kiểu hình thái mô học, nhưng cũng cho

thấy một mình đột biến gen này không đủ gây ra u ở tuyến giáp Nhiều loại u giống

RAS hiện tại được phân loại lại vào nhóm tân sinh nang không xâm nhập của tuyến

giáp với đặc điểm nhân PTC hay u biệt hoá rõ tiềm năng ác tính không xác định

1.3.3 RET/PTC

Về mặt sinh lý, RET là một thụ thể Tyrosine Kinase xuyên màng với biểu hiện

chủ yếu giới hạn ở các tế bào nhất định như tế bào thần kinh (neuron) và thần kinhnội tiết, biểu mô ống góp của thận, tế bào gốc sinh tinh, và bình thường không baogiờ biểu hiện ở tế bào biểu mô nang tuyến tuyến giáp Khi kết hợp với các đồng thụ

thể, RET gắn với các phối tử thuộc họ yếu tố phát triển thần kinh có nguồn gốc từ tế

bào thần kinh đệm (GDNF), dẫn đến việc đi – me hoá và tự phosphoryl hoá cáctyrosine nội bào và kích hoạt dòng thác tín hiệu của nhiều con đường khác nhau Có

rất nhiều loại đột biến chuyển vị RET/PTC, trong đó RET/PTC1 và RET/PTC3 chiếm

90% các u liên quan đến đột biến này Protein tổ hợp sản sinh ra từ đột biến này có

xu hướng ở trong bào tương hơn là gắn trên màng tế bào Mặt khác, protein này còn

có khả năng đi – me hoá không phụ thuộc phối tử vì vậy kích hoạt dòng tín hiệu

1.3.4 Bệnh sinh của đột biến BRAF V600E trong PTC

Đột biến gen serine – threonine kinase BRAF là đột biến sinh ung thường gặp

nhất, chiếm 80% các ca PTC ở châu Á, nhưng cũng thường gặp trong các loại ung

thư khác [75] Đột biến thường gặp nhất là BRAF V600E, là đột biến điểm tại vị trí

c.1799 của gen BRAF dẫn đến thay a-xít amin valine thành glutamate ở codon 600, chiếm 99% các đột biến BRAF trong ung thư tuyến giáp Một biến đổi khác ít gặp

hơn là đột biến điểm K601E và thêm đoạn hay mất đoạn nhỏ xung quanh codon 600,

cũng như tái sắp xếp nhiễm sắc thể như tổ hợp gen AKAP9-BRAF BRAF có ái lực

cao gắn và phosphoryl hoá đồng phân MEK của chu trình MAPK Mặc dù có nhiều

loại đột biến điểm trên nhiều codon khác nhau được ghi nhận, tuy nhiên đột biến

thường gặp nhất gây ra sự hoạt hoá BRAF xảy ra ở vị trí nucleotide 1799 mã hoá ra axít amin 600 với chuyển valine thành glutamine (được gọi là BRAF V600E) Bằng cách gây mất ổn định cấu trúc bất hoạt của kinase, đột biến BRAF V600E làm cho

protein chức năng trở thành một cấu trúc được xúc tác liên tục, điều này làm kích

hoạt liên tục quá trình phosphoryl hoá MEK Đột biến BRAF V600E không bao giờ

gặp trong các tổn thương lành tính của tuyến giáp, vì vậy trên một mẫu tế bào họcnghi ngờ nếu có đột biến gen này có thể khẳng định đó là một tổn thương ác tính

Ngoài ra, một chuyển vị hiếm gặp của đột biến BRAF (gây ra bởi kết hợp của AKAp9

và BRAF) cũng được báo cáo là nguyên nhân gây ra PTC sau xạ trị.

40 – 50% PTC có đột biến BRAF V600E (đặc biệt là trong loại cổ điển và biến

thể tế bào cao) và cũng thường gặp trong PDTC và carcinôm tuyến giáp thoái sản

(ATC) [119] Trong những u này, đột biến BRAF V600E xảy ra ở phần biệt hoá, biệt

hoá kém và thoái sản vì vậy đột biến này có thể là đột biến xuất hiện sớm trong quá

trình sinh ung Nhiều nghiên cứu cho thấy đột biến BRAF V600E liên quan với kiểu

hình lâm sàng tiến triển hơn bao gồm di căn hạch, xâm lấn ra ngoài tuyến giáp, kémhấp thụ I-ốt phóng xạ cũng như kém đáp ứng với điều trị, giai đoạn tiến triển lúc chẩn

đoán Về mặt tiên lượng, đột biến BRAF V600E liên quan với tỉ lệ tái phát cao hơn

và thời gian sống ngắn hơn BRAF V600E là yếu tố dự đoán độc lập của tái phát ở

những bệnh nhân giai đoạn I-II [157]

Đột biến BRAF V600E cũng liên quan đến giảm khả năng hấp thu I-ốt phóng

xạ của khối u vì vậy dẫn đến thất bại điều trị và tái phát được lí giải có thể là do giảmđiều hoà chức năng kênh vận chuyển Natri I-ốt và các gen chuyển hoá I-ốt khác của

tế bào nang tuyến tuyến giáp[157] Dưới điều kiện sinh lý bình thường, I-ốt được vận

chuyển vào tế bào nang tuyến thông qua NIS sau đó kết hợp với hóoc – môn giáp Cụthể hơn, bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp hóoc – môn giáp là bơm I-ốt qua cựcđỉnh của màng tế bào Khi đã vào trong tế bào nang tuyến, I-ốt được o-xi hoá bởiperoxidase tuyến giáp (TPO) và cuối cùng là kết hợp với thyroglobulin Trong một

mô hình thực nghiệm, khi hoạt hoá có điều kiện đột biến BRAF V600E ở các tế bào

nang tuyến, chuột thí nghiệm nhanh chóng xuất hiện các u biệt hoá kém với biểu hiệnkhông đáng kể của các gen đặc hiệu của tuyến giáp như protein đồng vận chuyểnNatri I-ốt cũng như mất khả năng gắn I-ốt vào tyrosine để tạo hóoc – môn giáp; những

thay đổi này có thể hồi phục nếu ức chế chức năng của BRAF V600E hay MEK kinase Con đường ERK được hoạt hoá bởi BRAF V600E điều hoà đề acetyl hoá tại vùng

khởi đầu của NIS thông qua việc kiểm soát histone deacetylase và tác động ngoài genlàm mất biểu hiện của NIS Một số nghiên cứu khác cho thấy việc methyl hoá nhiềugen chuyển hoá I-ốt đóng vai trò giảm điều hoà chuyển hoá I-ốt trong PTC có đột

biến BRAF Về mặt lâm sàng, giảm chuyển hoá I-ốt là nguyên nhân chính của các ung thư tuyến giáp có đột biến BRAF V600E đáp ứng kém với I-ốt phóng xạ[32] Một số ảnh hưởng khác của đột biến BRAF V600E gồm những thay đổi trong methyl

hoá DNA và tăng biểu hiện các gen liên quan tới xâm nhập cũng như di căn như

matrix metalloproteinase (men thuỷ phân protein cấu trúc xúc tác nhờ kim loại) làmthoái giáng chất nền ngoại bào nên giúp tế bào u xâm nhập [59]

Tác động sinh học của đột biến BRAF V600E trong quá trình sinh ung ở tuyến giáp khá đặc trưng Đối với PTC có đột biến BRAF V600E sẽ có sự hoạt hoá con

đường RAF/ERK kết hợp với sự ức chế dưới dòng nhiều gen chức năng của tuyếngiáp, dẫn đến sự hồi biệt hoá, tiến triển thành khối u và phát triển nhanh hơn Trong

số các gen bị giảm điều hoà bởi sự hoạt hoá của con đường BRAF, có nhiều gen ức

chế khối u như metallopeptidase inhibitor 3 (yếu tố ức chế pép-tít thuỷ phân nhờ kimloại 3 – TIMP3), sodium-coupled monocarboxylate transporter 1 (kênh vận chuyểnmonocarboxylate kết hợp với Natri – SLC5A8), death-associated protein kinase(DAPK), b2 retinoid acid receptor (RARb2) là những cơ chế phân tử quan trọng trong

sự tiến triển của khối u [64]

Một cơ chế đột biến hoạt hoá gen BRAF hiếm gặp khác là đột biến điểm

K601E, đột biến, thêm hay mất nucleotide không ảnh hưởng đến mạch [60], và tái

sắp xếp AKAP9-BRAF Những đột biến này thường gặp hơn ở những PTC liên quan

với phơi nhiễm phóng xạ[31]

1.3.5 Ức chế BRAF trong điều trị ung thư tuyến giáp

Các ung thư tuyến giáp giai đoạn sớm được điều trị bằng cắt tuyến giáp toànphần và I-ốt phóng xạ hỗ trợ để loại bỏ hoàn toàn mô giáp hoặc các tế bào u còn lạisau phẫu thuật [32] I-ốt phóng xạ lại đóng vai trò chủ chốt trong điều trị bệnh di căn

Tuy nhiên, u có đột biến BRAF sẽ đáp ứng kém hoặc kháng trị với liệu pháp I-ốt

phóng xạ vì đột biến này làm mất chức năng điều hoà chuyển hoá I-ốt làm giảm khảnăng hấp thu và kết hợp I-ốt phóng xạ của tế bào u

Những năm gần đây, nhiều hiệp hội hướng dẫn điều trị thay thế bằng hoá trịhay xạ trị ngoài đối với các bệnh nhân ung thư tuyến giáp tiến triển kháng với I-ốtphóng xạ Tuy nhiên, các phương pháp điều trị này chủ yếu chỉ đóng vai trò điều trịtriệu chứng mà không điều trị tận gốc Vì vậy, liệu pháp thay thế cho các ung thưtuyến giáp tiến triển kháng với I-ốt phóng xạ là một vấn đề cấp bách [32]

Trong những năm gần đây, do có nhiều bằng chứng cho thấy hiệu quả của

thuốc ức chế BRAF trên melanôm có đột biến BRAF V600E nên thuốc này cũng là

thuốc có nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư tuyến giáp có đột biến này Sorafenib

và lenvatinib là những thuốc nhắm trúng đích đầu tiên được cục quản lý thuốc vàthực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để điều trị đầu tay cho các ung thư tuyến giápthể biệt hoá tiến triển tại chỗ hay di căn kháng với I-ốt phóng xạ hay các điều trị khác

Cả hai thuốc này đều là thuốc ức chế nhiều kinase trong đó có BRAF tyrosine kinase.

Ngoài ra, hai thuốc này ức chế nhiều con đường tín hiệu liên quan đến sinh bệnh học

trong ung thư tuyến giáp như RAS/BRAF/MEK/ERK, thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ nội mô mạch máu (VEGFRs), RET/PET và thụ thể yếu tố tăng trưởng

β có nguồn gốc từ tiểu cầu (platelet derived growth factor receptor β – PDGFRβ) Vì

là thuốc ức chế nhiều kinase, sorafenib có thể ức chế sự phát triển, tiến triển, di căn

và tăng sinh mạch máu của khối u cũng như ức chế cơ chế kháng quá trình chết theolập trình của tế bào u Hoạt động ức chế của thuốc hoạt động trên cả ung thư tuyến

giáp có và không có đột biến BRAF V600E với kéo dài đáng kể thời gian sống không bệnh ở những trường hợp có đột biến BRAF V600E [23] Tuy cải thiện đáng kể tiên

lượng sống không bệnh (PFS), nhưng do là thuốc ức chế kinase không đặc hiệu nênsorafenib không cải thiện nhiều tiên lượng sống chung (OS) Do sự không đặc hiệu

này, sorafenib được xếp vào nhóm ức chế BRAF thế hệ thứ nhất Lenvatinib cũng là

một thuốc ức chế nhiều tyrosine kinase bao gồm VEFGRs (VEGFR 1, 2 và 3), thụ

thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 – 4 (FGFR 1–4), PDGFRα, RET Hơn nữa, thuốc này cho thấy hiệu quả trên những ca ung thư tuyến giáp có đột biến BRAF Các

thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc này tác động đến PFS nhiều hơn so với OS, và trongnăm 2015 FDA đã chấp thuận việc sử dụng lenvatinib cho điều trị ung thư tuyến giápthể biệt hoá kháng I-ốt phóng xạ vì thuốc này an toàn và hiệu quả hơn so với các liệupháp khác [144] Vì vậy, hiện tại sorafenib và lenvatinib là hai lựa chọn điều trị đượccông nhận với các ung thư tuyến giáp thể biệt hoá kháng trị với I-ốt phóng xạ mặc dùcác thuốc này có tác động không đặc hiệu và có thể gây ra ngộ độc thuốc [32]

Trong viễn cảnh cải thiện cá nhân hoá điều trị đối với ung thư tuyến giáp có đột

biến BRAF, bước tiếp theo trong các thử nghiệm lâm sàng chính là các thuốc ức chế đặc hiệu đối với kinase của đột biến BRAF V600E Gần đây FDA đã chấp thuận hai

loại thuốc ức chế đặc hiệu chính là vemurafenib cho điều trị ung thư tuyến giáp kháng

I-ốt phóng xạ có đột biến BRAF V600E và dabrafenib cho PTC di căn có đột biến

BRAF V600E Tình hình đột biến BRAF V600E trong PTC.

Bảng 1.1: Tình hình đột biến BRAF V600E trong PTC tại Việt Nam và thế giới

Tác giả Năm Vị trí trường hợp Số BRAF V600E (%)Tỉ lệ đột biến

Vương Gia Huy và cs [147] 2016 Nhật Bản vàViệt Nam 120 82,5

1.3.6 Đột biến BRAF V600E trong các bệnh lành tính của tuyến giáp

1.3.6.1 Đột biến BRAF V600E trong viêm giáp mạn lympho bào

Viêm giáp mạn lymphô bào hay viêm giáp Hashimoto là một bệnh viêm do tựmiễn thường gặp nhất ở tuyến giáp [49] Thường gặp nhất trong độ tuổi 45-65 vàthường gặp rất nhiều ở nữ hơn so với nam với tỉ lệ thay đổi từ 10:1 đến 20:1 Bệnhnày được đặc trưng bởi sự thấm nhập các tế bào miễn dịch có thể làm phá huỷ cấutrúc tuyến, tăng sinh sợi và hậu quả là nhược giáp Trên vi thể có sự thấm nhập lantoả các tế bào viêm như lymphô bào nhỏ, tương bào, và tạo thành các trung tâm mầmtrong nhu mô giáp Các nang tuyến teo nhỏ và được lót bởi các tế bào biểu mô có bàotương nhiều, ưa eosin, dạng hạt được gọi là tế bào Hurthle Viêm giáp mạn lymphôbào gồm hai biến thể là dạng lan toả hoặc dạng nốt Dạng nốt biểu hiện chủ yếu lànhu mô giáp không đồng nhất, xơ hoá, xơ cứng hay vôi hoá Mặc dù thực tế đã cónhững nghiên cứu cho thấy mối liên hệ này nhưng không có sự thống nhất giữa các

y văn và câu hỏi này vẫn còn bỏ ngỏ