Đánh giá kết quả điều trị bước 1 với các thuốc tki thế hệ thứ 1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH-VIỆTAmerican Society of Clinical Oncology Hiệp hội Ung th lâm sàng Hoa K Carcino-Embryonic Antigen Kháng nguyên carcinôm phôi Complete Response Đ p ng hoàn to

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN PHÚC NGUYÊN

Đ H GI ĐI Ƣ C V I CÁC THUỐC I H HỆ H Ệ H H G

HƢ HỔI H G HỎ GI I Đ Ạ I

DI C Đ I EGFR DE 5

LUẬ CHUYÊN KHOA CẤP II

TP HỒ CHÍ MI H, M 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN PHÚC NGUYÊN

Đ H GI ĐI Ƣ C V I CÁC THUỐC I H HỆ H Ệ H H G

MỤC LỤC

ỜI C M Đ i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC HÌNH iv

DANH MỤC BIỂ ĐỒ v

DANH MỤC B NG vii

DANH MỤC CHỮ VI T TẮT ix

B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH VIỆT xi

MỞ ĐẦU 1

MỤC I GHI C 3

CHƯƠ G : ỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tổng qu n iều trị to n th n gi i oạn tiến x /di n trong UTPKTBN 4

1.2 Thụ thể t ng tr ởng biểu (EGFR) v ột biến EGFR 5

1 3 Đột biến EGFR và UTPKTBN 7

1.4 Xét nghiệm ột biến EGFR 10

1.5 Các thu c c chế EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI) 13

1.6 Các nghiên c u then ch t c a các thu c EGFR-TKI trong iều trị ớc 1 15

1.7 Chọn l a thu c EGFR - TKI 21

1.8 Hiệu qu khác nhau giữ ph n nhóm ột biến EGFR 23

1.9 Thời gi n iều trị với EGFR-TKI 24

1.10 Kháng EGFR TKI 25

1 11 Độc tính EGFR TKIs 28

CHƯƠ G 2: ĐỐI ƯỢ G HƯƠ G H GHI C U 32

2 1 Đ i t ng nghiên c u 32

2.2 Tiêu chuẩn l a chọn 32

2.3 Tiêu chuẩn loại tr 32

2.4 Ph ng ph p nghi n u 33

2.5 Cách th c tiến hành 33

2.6 C ớc tiến hành 34

2 7 Đ nh gi t lệ kiểm so t ệnh 38

2 8 Đ nh gi kết cục 38

2 9 Đ nh gi ộ t nh 39

2.10 Theo dõi 39

2.11 Ph n t h v x l s liệu 40

2 12 Đạo c trong nghiên c u: 40

CHƯƠ G 3: T QU 41

3.1 Đặ iểm c a nhóm nghiên c u 41

3 2 Đ nh gi p ng 49

3.3 Đ nh giá s ng còn 54

3.4 Tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị 65

CHƯƠ G 4: ẬN 67

4 1 Đặ iểm lâm sàng 67

4 2 Đ nh gi p ng khách quan 70

4.3 Thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và s ng còn toàn bộ 72

4.4 Thời gi n ến khi ng ng iều trị 76

4.5 Tác dụng ngoại ý nghiêm trọng ( ộ ≥ 3) 77

K T LUẬN 81

KI N NGH 82 TÀI LIỆU THAM KH O

PHỤ LỤC

DANH MỤC HÌNH

H nh 1 1: L u ồ iều trị UTPKTBN ó ột biến ặc hiệu 5

Hình 1.2: EGFR thuộc gi nh họ HER 5

Hình 1.3: Mô hình c u trúc và hoạt ộng c a thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu mô 6

H nh 1 4: C ột biến EGFR nhạy gefitinib và erlotinib 10

Hình 1.5: Tổn th ng vi m d do EGFR TKIs 29

H nh 2 1: S ồ tiến hành nghiên c u 33

H nh 3 1: Ph n nhóm iều trị theo thu c nghiên c u 48

DANH MỤC BIỂ ĐỒ

Biểu ồ 1.1: T lệ ột biến EGFR tại Việt Nam [18] 9

Biểu ồ 1.2: So sánh PFS giữa EGFR-TKI thế hệ 1, 2 và hóa trị ớc 1 trong các nghiên c u 20

Biểu ồ 1.3: Tần su t hế ột biến thụ ắc EGFR TKI thế hệ 1 và 2 [70].27 Biểu ồ 3.1: Phân b s ca theo tuổi 42

Biểu ồ 3 2: C gi i oạn lâm sàng 43

Biểu ồ 3.3: Tần su t triệu ch ng khởi phát 44

Biểu ồ 3.4: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến khi nh p viện 45

Biểu ồ 3.5: Tần su t vị tr di n lúc chẩn o n 47

Biểu ồ 3 6: Theo dõi iều trị 49

Biểu ồ 3.7: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị 51

Biểu ồ 3.8: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT s n theo thu iều trị 51

Biểu ồ 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến 52

Biểu ồ 3.10: T lệ s ng còn không bệnh tiến triển 54

Biểu ồ 3.11: Biểu ồ Kaplan Meier PFS theo ECOG 55

Biểu ồ 3.12: Biểu ồ Kaplan Meier PFS theo thu iều trị 56

Biểu ồ 3.13: Biểu ồ Kaplan Meier so sánh PFS theo tình trạng ột biến 57

Biểu ồ 3.14: T lệ iều trị ớc 2 58

Biểu ồ 3.15: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị 59

Biểu ồ 3.16: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị theo thu iều trị 59

Biểu ồ 3.17: Biểu ồ Kaplan Meier thời gi n ến khi ng ng iều trị theo loại ột biến 60

Biểu ồ 3.18: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ 61

Biểu ồ 3.19: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ theo ECOG 62 Biểu ồ 3.20: Biểu ồ Kaplan Meier biểu diễn OS theo thu iều trị 62 Biểu ồ 3.21: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ theo loại ột biến 63 Biểu ồ 3.22: Biểu ồ Kaplan Meier s ng còn toàn bộ ở nhóm tiếp tục TKI khi bệnh tiến triển và d ng iều trị 64

DANH MỤC B NG

B ng 1 1: Ưu iểm v nh iểm c ph ng ph p xét nghiệm ột biến

gen 11

B ng 1 2: Độ nhạy, ộ chuyên và giá trị ti n o n d ng a xét nghiệm PCR kỹ thu t s (digital polymerase chain reaction) trên giọt huyết t ng 12

B ng 1.3: Các thế hệ thu c c chế tyrosin kinase EGFR-TKI 14

B ng 1.4: Tóm tắt các nghiên c u EGFR-TKI thế hệ 1 so với hoá trị 18

B ng 1.5: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) c a TKI và hóa trị theo ph n nhóm ột biến 23

B ng 1.6: So sánh thời gian s ng còn toàn bộ (OS) c a TKI và hóa trị theo ph n nhóm ột biến 23

B ng 2 1: Định nghĩ ph n loại các tổn th ng theo ti u huẩn RECIST 1.1 36 B ng 2.2: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổn th ng h theo RECIST 1 1 37

B ng 2.3: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổn th ng kh ng ph i h 37

B ng 2.4: Tiêu chuẩn nh gi p ng tổng thể theo RECIST 1 1 38

B ng 3.1: Đặ iểm nhóm nghiên c u 41

B ng 3.2: : Triệu ch ng khởi bệnh 43

B ng 3.3: Thời gian khởi phát triệu ch ng ến khi nh p viện 45

B ng 3.4 S qu n di n 46

B ng 3.5: Tần su t vị tr di n lú hẩn o n 46

B ng 3 6: Đặ iểm iều trị 47

B ng 3.7: T lệ p ng ch quan 50

B ng 3.8: T lệ p ng iều trị 50

B ng 3.9: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo thu iều trị 50

B ng 3.10: T lệ p ng iều trị t i tr n CLVT theo loại ột biến 52

B ng 3.11: T lệ p ng chung và t lệ kiểm soát bệnh theo thu iều trị 53

B ng 3.12: T lệ p ng chung và t lệ kiểm soát bệnh theo loại ột biến 53

B ng 3.13: M i t ng qu n giữ p ng iều trị với các yếu t ti n l ng 54 B ng 3.14: S ng còn không bệnh tiến triển theo vị tr di n 55

B ng 3.15: T lệ BN iều trị ớc 2 57

B ng 3.16: S ng còn toàn bộ theo vị tr di n 61

B ng 3.17: T lệ tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị theo thu c 65

B ng 3.18: Tần su t tác dụng ngoại ý cần gi m liều/ng ng iều trị 65

B ng 4.1: Phân b theo giới tính 67

B ng 4.2: Phân b theo tuổi 67

B ng 4.3 So sánh tình trạng hút thu c 68

B ng 4 4: So s nh gi i oạn bệnh với các tác gi khác 68

B ng 4.5: Triệu ch ng và tần su t khởi phát 69

B ng 4.6: Vị tr di n 69

B ng 4.7: So sánh t lệ p ng khách quan 70

B ng 4.8: T lệ p ng theo tình trạng ột biến 71

B ng 4.9: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) và thời gian s ng còn toàn bộ (OS) 72

B ng 4.10: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng còn theo vị tr di n 73

B ng 4.11: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng còn toàn bộ theo loại ột biến 74

B ng 4.12: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển và thời gian s ng còn toàn bộ theo thu iều trị 76

B ng 4.13: So sánh tác dụng phụ trên gan 77

B ng 4.14: So sánh tác dụng phụ trên da niêm 78

B ng 4.15: So sánh tác dụng phụ c a gefitinib và erlotinib 79

SCKBTT S ng còn không bệnh tiến triển

UTPKTBN Ung th phổi không tế bào nhỏ

Tiếng Anh

ASCO American Society of Clinical Oncology

BMJ British Medical Journal

CEA Carcino-Embryonic Antigen

DCR Disease control rate

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

EORTC European Organization for research and Treatment of CancerESMO European Society for Medical Oncology

FDA U.S Food and Drug Administration

SPSS Statistical Package for the Social Sciences

TKI Tyrosine kinase inhibitor

TTP Time to Progression

TTD Time to treatment discontinuation

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

WHO World Health Organization

B G ĐỐI CHI U THUẬT NGỮ ANH-VIỆT

American Society of Clinical

Oncology

Hiệp hội Ung th lâm sàng Hoa K

Carcino-Embryonic Antigen Kháng nguyên carcinôm phôi

Complete Response Đ p ng hoàn toàn

Computerized Tomography Chụp cắt lớp iện toán

Epidermal Growth Factor Receptor Thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu bì

European Oganization for research and

International Agency for Research on

Cancer

C qu n Qu c tế Nghiên c u Ung th

ECOG Performance Status Trạng thái hoạt ộng thể theo ECOG Non-small cell Lung Cancer Ung th phổi không tế bào nhỏ

Overall survival S ng còn toàn bộ

PD-L1 Ph i t chết tế bào theo l p trình 1

Progression Disease Bệnh tiến triển

Progression free survival S ng còn không bệnh tiến triển

Tyrosine kinase inhibitor Ức chế tyrosin kinase

Vascular Endothelial Growth Factor Yếu t t ng tr ởng nội mô mạch máu World Health Organization Tổ ch c Y tế Thế giới

MỞ ĐẦU

Ung th phổi (UTP) là loại ung th ó tần su t mắc bệnh và t su t

h ng ầu trên thế giới Theo GLOBOCAN 2018, mỗi n m to n thế giới có

h n 2 triệu ng ời mới mắc (chiếm 11,6%) v h n 1,7 triệu ng ời t vong(chiếm 18,4%) [72] Tại Việt Nam, kho ng 23 667 tr ờng h p ung th phổimới c chẩn o n ( hiếm 15,4%) và kho ng 16 722 ng ời t vong trongùng n m ( hiếm 18,4%) [87] Điều này cho th y ung th phổi là gánh nặngung th to n ầu ũng nh tại Việt Nam

Kho ng 80% BN ung th phổi chẩn o n ở gi i oạn muộn, không thểchữa khỏi [3] Điều trị gi i oạn muộn ch yếu l iều trị toàn thân Tr ớ

y, iều trị ung th phổi gi i oạn muộn (gi i oạn IIIB-IV h y t i ph t, din) ho trị to n th n l ph ng ph p iều trị h yếu, giúp kéo d i thời gi n

s ng th m v i thiện h t l ng s ng ho ệnh nh n [56] Tuy nhi n, thời

gi n s ng th m vẫn kh ng qu 12 th ng [61] Hó trị gặp ph i v n ề về thiếu

t nh họn lọ ặc hiệu tr n t ng thể, ộ t nh tu x ng o, hiệu l hạn

hế v kh ng thu [56] Trong những n m gần y, những tiến ộ trong iềutrị d tr n sinh họ ph n t mở r những triển vọng i thiện kết qu iềutrị UTP gi i oạn muộn [47] C thu iều trị nhắm trúng h ph n t

tế o ho hiệu qu o nhờ t nh họn lọ tr n t ng thể v hạn hế ộ t nh

tr n tu x ng so với thu g y ộ tế o, thể hiện qua nhiều nghiên c u,mang lại cuộc cách mạng trong iều trị UTPKTBN

Thụ thể yếu t t ng tr ởng iểu m (EGFR) iết ến l một h

ph n t qu n trọng trong iều trị UTPKTBN Đột iến gen EGFR h ngminh ó v i tr trong sinh ệnh v d o p ng iều trị với thu

hế thụ thể tyrosin kin se EGFR C thu hế tyrosin kin se EGFR

s dụng rộng r i trong iều trị ớ 1 UTPKTBN m ng ột iến

EGFR C ột iến EGFR nhạy thu th ờng gặp nh t là ột iến m t oạn

tr n exon 19 (Del19) (kho ng 45%) v ột iến iểm th y thế L858R (kho ng40%) Tại Việt Nam, erlotinib ắt ầu s dụng t n m 2009 trongiều trị UTPKTBN gi i oạn muộn s u khi th t ại với ho h t v n m 2011bắt ầu s dụng ho iều trị ớ 1 S u ó lần l t xu t hiện th m thuEGFR-TKI kh nh Gefitinib (thế hệ 1), Afatinib (thế hệ 2), v gần y nh t

l Osimertini (thế hệ th 3) Tuy v y, s BN UTPKTBN ó ột iếnEGFR nhạy thu iều trị với thu thế hệ 1 (erlotinib hoặgefitini ) do xu t hiện sớm, hi ph ó thể tiếp n , ũng nh ohiểm y tế ồng hi tr Cho ến nay, thu c c chế tyrosin kinase (TKI) l iềutrị ớc 1 tiêu chuẩn trong UTPKTBN ó ột biến EGFR nhạy thu c Tuynhiên tại BV Ung ớu TPHCM h có nghiên c u nh gi hiệu qu TKIiều trị ớc 1 trên th c tế l m s ng V v y húng t i tiến h nh nghi n u

ề t i:

Đ ế ƣ EGF - I ế ệ

ệ ƣ ổ ế ỏ ế

ế EGFR D 5

MỤC I GHI C

1 Đ nh gi hiệu qu iều trị ớ 1 thu trúng h EGFR-TKI thế hệ

1 (erlotinib, gefitinib) tr n ệnh nh n ung th phổi kh ng tế o nhỏ gi ioạn tiến x /di n tr n th c tế lâm sàng

2 Đ nh gi t dụng ngoại ần gi m liều/ng ng iều trị thu trúng

h EGFR TKI thế hệ 1 (erlotinib, gefitinib)

CHƯƠ G : TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổ u tr n tiế

UTPKTBN

Trong UTPKTBN gi i oạn tiến x , mụ h iều trị l ể gi m triệu

h ng li n qu n ệnh, i thiện h t l ng uộ s ng v kéo d i thời gi n

s ng th m Ph ng ph p iều trị ặc hiệu h yếu dùng trong gi i oạn n y liện ph p iều trị to n th n o gồm: ho trị ng thu g y ộ tế

o, iều trị nhắm trúng h, iều trị miễn dị h C iện ph p x tr tại hỗtại vùng nh phẫu thu t, xạ trị n nhắ p dụng tu t nh h nh ụ thể t ngbệnh nh n [1] [43]

Những yếu t cân nhắc trong chọn l iều trị ớc 1 UTPKTBN giaioạn tiến xa bao gồm:

 M ộ biểu hiện thụ thể PD-L1

 Có ột biến h ặc hiệu (EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, ) hay không.Xét nghiệm ột biến EGFR và ALK chỉ ịnh cho t t c BN có thànhphần carcinôm tuyến, b t kể ặ iểm lâm sàng c ớu [34]

 M ộ lan tràn c a bệnh, bao gồm s l ng và vị trí n t di n, ó h ykhông có triệu ch ng di n

 Mô học carcinôm tế bào gai hay tuyến

Tiếp c n iều trị UTPKTBN gồm 2 nhóm: ó ột biến h ặc hiệu và

kh ng ó ột biến h ặc hiệu Những tr ờng h p UTPKTBN ó ột biến

h ặc hiệu, chọn l u ti n l s dụng các thu trúng h c chế tyrosinkin se (TKI) Tr ờng h p kh ng ó ột biến h, họn l iều trị hóa trịvà/hoặc miễn dịch tùy theo m ộ biểu hiện PD-L1 và tổng trạng BN nhhình 1.1

Hình 1.1: L u ồ iều trị UTPKTBN ó ột biến ặc hiệu [1].

1.2 Thụ thể ƣởng biể ì (EGF ) t biến EGFR

1.2.1 ụ ể ƣở ể ì

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor – thụ thể yếu t t ng tr ởngbiểu bì, tên gọi khác: ErbB-1 hay HER1 ở ng ời) là 1 thành viên c gi nhcác thụ thể yếu t t ng tr ởng biểu bì (EGF family) gồm 4 loại thụ thểtyrosine kin ses c biết ến hiện nay: HER1 (EGFR – ErbB-1),HER2/neu (ErbB-2), HER3 và HER4

Hình 1.2: EGFR thuộ gi nh họ HER [54]

Yếu t t ng tr ởng biểu bì cùng với các thụ thể c nó c phát hiệnbởi nhà khoa họ St nley Cohen (Đại học Vanderbilt – Mỹ), mang lại cho ông

cùng với Rita Levi-Mot l ini (ng ời phát hiện yếu t t ng tr ởng thần kinh –NGF) gi i th ởng Nobel Y họ d nh gi n m 1986

1.2.2 Cấ ú ủ EGF

EGFR có b n ch t là một protein xuy n m ng n huỗi (single-chaintransmembrane protein) với phần ngoại bào mang vùng gắn với các ph i t(lig nd) ặc hiệu – yếu t t ng tr ởng biểu v TGFα (Tr nsformingGrowth F tor α), một oạn ngắn xuyên màng và phần nội bào với vùng hoạttính tyrosine kinase và vùng phosphoryl ho ầu t n C EGFR c mã hoábởi gen n m trên nhiễm sắc thể s 7 ở ng ời, ch a 28 exons, gen này mã hóamột protein gồm 464 acid amin

Hình 1.3: Mô hình c u trúc và hoạt ộng c a thụ thể yếu t

t ng tr ởng biểu mô

(A) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) gồm ba vùng: vùng ngoại bào chứa miền tương tác với yếu tố tăng trưởng, vùng xuyên màng tế bào và vùng nội bào chứa miền tyrosine kinase (B) Hoạt động của EGFR: khi yếu tố tăng trưởng biểu

mô liên kết vào thụ thể, hai phân tử EGFR kết hợp với nhau (dimer hóa), từ đó tự phosphoryl hóa vùng tyrosine kinase giúp EGFR kết hợp được với các phân tử tín hiệu ở giai đoạn sau của con đường tín hiệu.

S u khi c gắn với các ph i t , EGFR chuyển ổi t trạng th i nphân (monomeric form) sang trạng thái hoạt hoá dạng nhị phân (dimer) b ngcách ghép cặp với một phân t EGFR khác (homodimer) hoặc với một thànhviên khác c gi nh EGF nh HER2/neu (heterodimer)

Ở trạng thái nhị phân, ch n ng enzym tyrosine kinase ở phần nội bào

c EGFR c kích hoạt, cụ thể là hiện t ng t phosphoryl hoá một s acidamin tyrosine ở ầu t n C c a EGFR làm khởi phát dòng thác tín hiệu nộibào

Tín hiệu t các yếu t t ng tr ởng (các ph i t ) qu iểm tiếp nh nEGFR v c truyền ạt ến nhân tế bào qua một s on ờng dẫn truyềntín hiệu, trong ó h yếu l on ờng MAPK/ERK (Mitogen-ActivatedProtein Kinases/Extracellular Signal-Regulated Kinases), AKT và JNK dẫn

ến hiệu ng kích thích tổng h p DNA v t ng sinh tế bào cùng với c chế

on ờng chết tế o theo h ng tr nh ( poptosis)

1.3 Đ t biến EGFR và UTPKTBN

Gi thuyết cho r ng r i loạn on ờng tín hiệu EGFR có thể góp phầndẫn ến những biến ổi ác tính c a tế bào bắt ầu ặt ra t những n m

ầu th p k 80 sau nghiên c u c a De Larco, Reynolds, Carlberg và cộng s

(1980) Nghiên c u chỉ ra gen EGFR ó v i tr t ng t với 1 oncogene erbB c a virus gây bệnh hồng cầu ở gia cầm v-erbB mã hoá cho protein

v-xuyên màng có c u trú t ng ồng chặt chẽ với EGFR bao gồm phần v-xuyênmàng và phần nội o th m gi v o hế k h th h t ng sinh tế bào Nhữngnghiên c u s u ó tiếp tục cho th y các r i loạn dẫn ến t ng hoạt ộng dẫntruyền tín hiệu qu on ờng EGFR xu t hiện trong một phổ rộng các bệnh

l ung th ở ng ời [13] [78] Những r i loạn ó ó thể do:

 T ng ộc lộ EGFR trên màng tế bào do nhiều hế khác nhau baogồm t ng s n su t các ph i t c a EGFR, t ng hoạt ộng phiên mã c a

gen EGFR, hiện t ng khuế h ại gen (t ng s l ng b n sao c a gentrong nhân tế bào) EGFR.

 Đột biến gen EGFR dẫn ến t hoạt hoá vùng tyrosine kinase

Nhờ những hiểu biết sâu sắ h n về on ờng dẫn truyền tín hiệu

t ng sinh tế bào, vai trò c EGFR trong hế bệnh sinh và tiến triển c aung th ng y ng lộ diện rõ nét C on ờng dẫn truyền tín hiệu nội bàokhởi phát t EGFR ở tế o ung th dẫn ến k h th h t ng sinh tế o, ng n

c n tế o i v o hế chết tế o theo h ng tr nh (con ờng MAPK,AKT v JNK) v thú ẩy hiện t ng di n a tế o ung th khi k h th h

on ờng tín hiệu thông qua yếu t t ng tr ởng nội mô mạch máu (VEGF)

S kích hoạt ột biến EGFR c báo cáo với kho ng 10 ến15% bệnh nh n ph ng T y kh ng họn lọc và 30-40% các quần thể châu Á

S khác biệt trong các báo cáo về t lệ ột biến có thể liên quan phần nào

ến các quần thể kh nh u, nh ng ũng n phụ thuộ v o ộ nhạy c a các

kỹ thu t ph n t h ột biến c s dụng trong các nghiên c u kh nh u Độtbiến EGFR th ờng gặp ở n ớc châu Á, giới nữ, không hút thu c, mô họcloại carinôm tuyến [80] Tại Việt Nam, theo một báo cáo gần y, ột biếnEGFR chiếm 32,3% [18]

Biểu ồ 1.1: T lệ ột biến EGFR tại Việt Nam [18]

Ở UTPKTBN, những ột biến EGFR x y r ầu tiên ở 4 exon c a vùngtyrosine nội o, th ng th ờng nh t là exon 19 trong khung xóa (framedeletion) (kho ng 45%), trong ó ó tr n 20 iến thể, phổ biến nh t làdelE746-A750 C ột biến EGFR phổ biến tiếp theo l ột biến sainghĩ (missense), ặc biệt là L858R, một ột biến iểm nu leotide n ở exon

21 dẫn ến việ th y ổi một mino id n t leucin thành arginin ở codon

585 (kho ng 40%) [53] Tuy nhi n, ng ời t ũng ph t hiện th y ở các quầnthể Australia những ột biến kích hoạt c a exon 18 chiếm 14% ột biếnEGFR ở các bệnh nh n ung th phổi gi i oạn sớm, v ột biến L858Rchỉ chiếm 29% ột biến EGFR hiện diện trong nhóm này Ngoài ra, còn

có một loạt ột biến ít gặp h n, o gồm c nh n i khung (fr meduplication) hoặc chèn thêm vào exon 20, kho ng 5 ến 10%, trong ó ó r tnhiều biến thể th ờng liên quan tới việc kháng lại EGFR TKIs [5]

Hình 1.4: C ột biến EGFR nhạy gefitinib và erlotinib [86]

Trong UTPKTBN, hầu hết ột biến EGFR x y ra ở carcinôm tuyến,

mặ dù ũng ó thể c phát hiện trong carcinôm gai tuyến Các loại ộtbiến EGFR r t hiếm x y ra trong các mẫu mô học thuần carcinôm tế bào gai

Vì v y xét nghiệm ột biến EGFR kh ng th ờng c chỉ ịnh trong tr ờng

h p carcinôm tế bào gai thuần nh t, tr khi BN h o giờ hoặc ít hútthu c, hoặc mẫu mô nhỏ (không ph i mô phẫu thu t) hoặc mô học hỗn h p[46]

1.4 Xét nghiệm t biến EGFR

Các kỹ thu t chẩn o n sinh học phân t ều có thể th c hiện trên cácmẫu bệnh phẩm tế bào học và mô bệnh học Bệnh phẩm s dụng làm xétnghiệm ph n t h ột biến gen t t nh t là bệnh phẩm m t i, ịnh b ngformol trung tính [33] [1]

Hiện tại có nhiều ph ng ph p xét nghiệm phát hiện ột biến genEGFR, nói chung có 2 dạng chính là xét nghiệm tầm so t ột biến gen EGFR(nh kỹ thu t gi i trình t tr c tiếp) và xét nghiệm tìm những ột biến EGFRiết (nh kỹ thu t Real-time PCR) Mỗi ph ng ph p ó những l i ích vàhạn chế nh t ịnh (B ng 1.1) Với những ph ng ph p xét nghiệm tìm những

h ột biến EGFR iết thì những kit th ng mại ó ộ nhạy cao, nhanhchóng, dễ th c hiện trên những mẫu r t hạn chế c UTPKTBN gi i oạn tiến

xa S l a chọn ph ng ph p xét nghiệm phụ thuộc vào nguồn mẫu xétnghiệm (mô vùi nến, tế bào học, mô cắt lạnh…); kinh nghiệm và trang thiết bị

c a phòng xét nghiệm; nhu cầu chỉ tìm những ột biến iết hay t t c các

ột biến

B ng 1.1: Ưu iểm v nh iểm

c ph ng ph p xét nghiệm ột biến gen

Tầm so t ột biến Kh o s t c b t k

ột biến n o, iếthoặ h iết

Độ nhạy th pNhiều ớc x lý, ph c tạp

Kit th ng mại th ờng ắttiền

Xét nghiệm sinh học phân t d a trên huyết t ng h yếu ể phát hiện

ột biến EGFR mắc ph i hay th ph t s u khi iều trị b ng cácthu c c chế tyrosin kin se (TKIs) Trong tr ờng h p mẫu bệnh phẩm môbệnh học hay tế bào họ kh ng s l ng tế bào chẩn o n sinh học phân

t , có thể dùng mẫu bệnh phẩm huyết t ng ể chẩn o n ột biến EGFR[33] [1]

Nh iểm c a sinh thiết lỏng d a trên DNA tế o ớu l u h nhtrong máu (ctDNA-based liquid biopsy) là t lệ âm tính gi cao so với sinhthiết mô, do chỉ có một l ng nhỏ DNA ớu i v o tuần ho n Độ nhạy c asinh thiết lỏng d o ộng t 60-80%c[55] [7].

B ng 1.2: Độ nhạy, ộ chuyên và giá trị ti n o n d ng a xét nghiệm PCR

kỹ thu t s (digital polymerase chain reaction) trên giọt huyết t ng [55]

(KTC 95%)

Đ chuyên (KTC 95%)

Giá tr

ƣơ (KTC 95%) EGFR Del19

Mới chẩn o n 86 (57-98) 100 (96-100) 100 (74-100)Kháng thu c th phát 81 (64-92) 100 (85-100) 100 (88-100)

EGFR L858R

Mới chẩn o n 69 (39-91) 100 (96-100) 100 (66-100)Kháng thu c th phát 78 (52-94) 100 (91-100) 100 (77-100)

EGFR T790M

Kháng thu c th phát 77 (60-90) 63 (38-84) 79 (62-91)

Các kỹ thu t ng c s dụng trong chẩn o n ột biến EGFR:

 Gi i trình t gen tr c tiếp Sanger

 Kỹ thu t real-time polymerase chain reaction (PCR)

 Kỹ thu t PCR kỹ thu t s

 Gi i trình t gen chọn lọc pyrosequencing

 Gi i trình t gen thế hệ mới (Next-Generation Sequencing – NGS)

Lưu ý: Không s dụng hoá mô miễn dị h (IHC) nh gi t nh trạng biểu

hiện EGFR ể chọn l a bệnh nh n iều trị trúng h với EGFR-TKIs

Chỉ ịnh ột biến EGFR trong UTPKTBN gi i oạn tiến xa: cần xétnghiệm ột biến EGFR (và một s ột biến hoạt ho kh nh ALK, ROS1) ở

t t c bệnh nh n ung th phổi gi i oạn tiến xa có thành phần ung th iểu

mô tuyến (adenocarcinoma), b t kể dữ liệu lâm sàng (hút thu c lá, tuổi, giới,

ch ng tộc) [33]

1.5 Các thuốc c chế EGFR tyrosine kinase (EGFR-TKI)

Các phân t nhỏ EGFR TKIs gắn vào vị tr ặc hiệu tại vùng nội bào(hoạt tính tyrosine kinase) c a EGFR, cạnh tranh với ATP nhờ có ái l c mạnh

h n Kh ng ó ATP, tyrosine kin se kh ng thể th c hiện ph n ngphosphoryl ho ể khởi phát các dòng tín hiệu nội bào

Phần lớn ột biến gen EGFR x y ra tại oạn mã hoá cho vùng hoạt tínhtyrosine kinase Kho ng 85% ột biến x ịnh tại exon 19 và exon 21L858R [53] tạo thu n l i cho các TKI gắn vào và c chế hoạt tính tyrosinekin se C ột biến n y ó nghĩ qu n trọng d báo nhạy c m với iều trịTKI trong ung th phổi [68]

1.5.1 C ế ệ ố EGF

 Thế hệ 1 (erlotinib, gefitinib): gắn ặc hiệu vào vùng hoạt tính tyrosinekinase ở phần nội o EGFR theo hế thu n nghịch ( c chế có thểhồi phục hay còn gọi là c chế kh hồi)

 Thế hệ 2 (afatinib, d omitini ): c phát triển với mụ h iều trịnhững tr ờng h p kháng với TKI thế hệ 1 do ột biến T790M, tuynhi n t ộng tr n EGFR ột biến T790M không chọn lọc và có tácdụng c chế với các phân t EGFR kh ng ột biến

 Thế hệ 3 (osimertini ): t ộng c chế chọn lọ i với các phân tEGFR ột biến T790M v ột biến tại exon 19 và 21.

B ng 1.3: Các thế hệ thu c c chế tyrosin kinase EGFR-TKI

3 Osimertinib, rociletinib, olmutinib Kh ng kh hồi

Các ch t c chế tyrosine kinase (TKIs) với thụ thể yếu t t ng tr ởngbiểu EGFR c chia làm 2 loại: các ch t c chế có hồi phục và các ch t

c chế không hồi phục Các ch t c chế có hồi phục chỉ cạnh tranh với ATPliên kết với các kinase, trong khi các ch t c chế không hồi phụ ũng lkylhóa một d l ng ysteine n ( ysteine 773 a EGFR) trong thể ATP-binding và b t hoạt kin se vĩnh viễn

Các thu c EGFR-TKI thế hệ 1:

Thu c c chế TKI có hồi phục hiện tại là dẫn xu t c a quinazolines nhgefitinib và erlotinib có hoạt tính chọn lọc ch ng lại các EGFR tyrosinekinase:

Gefitinib l một h t sinh tổng h p anilinoquinazoline ờng u ng với hế

gắn kết ó họn lọ với vùng tyrosine kin se miền nội o EGFR Điều n y

ng n n chúng gắn kết với ATP do ó ng n n qu tr nh phosphoryl hódẫn ến việ hế con ờng dẫn truyền t n hiệu EGFR Thu ạt nồng ộỉnh trong huyết t ng (Cm x) t 3 v 7 giờ s u khi u ng, với thời gi n n

h y l 28 giờ Gefitini huyển hó ởi enzym cytocrome P450 (CYP) ở

g n, h yếu l CYP3A4, một t l CYP3A5, CYP2D6 v thu o th i

h yếu qu g n Do ó, thu g y gi m hoặ hế yto rome ó thể ũng

nh h ởng ến d ộng họ thu gefitinib nh rif mpi in,itraconazole và oprolol; ngo i r thu t ng pH dạ d y nh thu hế mproton hay kháng histamin – H2 ũng ó thể l m gi m nồng ộ v hiệu qugefitinib Các dữ liệu tiền l m s ng hỉ r r ng gefitini ó thể th m nh p

v o hệ th ng thần kinh trung ng v t h lũy trong kh i u n o và cácnghi n u l m s ng ó nhỏ ũng h ng minh hiệu qu thu tr n ệnhnhân UTPKTBN có di n n o

Erlotinib: erlotinib hydrochloride l một h t anilinoquinazoline tổng h p

u ng gắn kết ó họn lọ vùng tyrosine kin se miền nội o EGFR Sau khi

u ng, erlotini ph n rộng khắp thể với ộ sinh kh dụng là 60%.Erlotini huyển hó ở g n ởi cytocrome P450 (CYP3A4 vàCYP1A1) Thời gi n n h y 36,2 giờ v thời gi n ể thu ạt nồng ộ ổnịnh trong huyết t ng 7-8 ng y Tuổi ệnh nh n, trọng l ng thể,hoặ giới tính kh ng nh h ởng ến s o th i thu ; trong khi những ng ờihút thu ó t lệ o th i erlotini o h n 24% Thu o th i 91%gồm 83% qu ph n v 8% qu n ớ tiểu

1.6 Các nghiên c u then chốt của các thuốc EGFR- I u tr

ƣ c 1

Các thu c EGFR TKI kéo d i ng kể thời gian s ng còn không bệnhtiến triển ở các bệnh nh n UTPKTBN ó ột biến EGFR so với hóa trị phác

ồ có platinum Tuy nhiên, các thu c này có r t ít hoặc không có nh h ởng

ến thời gian s ng còn toàn bộ trong các th nghiệm lâm sàng lớn Theo dữliệu t 23 nghiên c u pha III (13 nghiên c u iều trị ớc một, 7 nghiên c uiều trị ở b ớc sau, nghiên c u iều trị duy tr ) trong ó EGFR TKIs c sosánh với hóa trị ph ồ có platinum Ph n t h iến t dữ liệu 2.620 bệnh

nhân (1.475 ó ột biến EGFR, 1.145 kh ng ó ột biến EGFR) cho th y thờigian s ng còn không bệnh tiến triển kéo d i ó nghĩ th ng k (trong iềutrị ớc một, PFS c i thiện rõ rệt trong nhóm ó ột biến EGFR với HR 0,43,KTC 95% 0,38-0,49, p<0,001 v trong iều trị ớc sau với HR 0,34, KTC95% 0,20- 0,60; p<0,001) Trong khi ó, hiệu qu thời gian s ng còn toàn bộ

kh ng c ghi nh n (HR 1,0, KTC 95% 0,87-1,18) [29]

ERLOTINIB - Hiệu qu erlotinib trong iều trị ớc 1 UTPKTBN có

ột biến c ch ng minh qua nhiều th nghiệm lâm sàng pha III

Nghiên c u OPTIMAL: là nghiên c u trung t m ph III, ngẫu nhiên,nhãn mở Nghiên c u so sánh erlotinib với hóa trị trong iều trị ớc một ung

th phổi không tế bào nhỏ gi i oạn tiến x ó ột biến EGFR, c tiến hànhtrên 165 bệnh nh n ung th phổi không tế bào nhỏ gi i oạn IIIB, IV Cácbệnh nh n n y c phân ngẫu nhiên làm 2 nhóm: nhóm nghiên c u cdùng erlotinib 150mg/ngày so với nhóm ch ng dùng gemcitabine(1000mg/m2 ngày1, 8) và carboplatin (AUC 5 ngày 1) chu k 3 tuần Kết qu

t lệ p ng ớu là 83% ở nhóm nghiên c u so với 36% ở nhóm ch ng vàtác dụng phụ kh ng áng kể so với nhóm ch ng (17% ở nhóm nghiên c u sovới 65% ở nhóm ch ng) Thời gian s ng còn không bệnh tiến triển ở nhómnghiên c u là 13,1 tháng so với 4,6 tháng ở nhóm ch ng với p<0,0001 [82]

Nghiên c u EURTAC: là nghiên c u trung t m ph III, ngẫu nhiên,nhãn mở tại 42 bệnh viện ở Pháp, Ý và Tây Ban Nha Nghiên c u so sánherlotinib với hóa trị chuẩn trong iều trị ớc một ung th phổi không tế bàonhỏ gi i oạn tiến x ó ột biến EGFR, tiến hành trên 174 bệnh nh n ung thphổi không tế bào nhỏ gi i oạn IIIB, IV Các bệnh nh n n y c phân ngẫunhiên làm 2 nhóm: nhóm nghiên c u c dùng erlotinib 150mg/ngày so vớinhóm ch ng dùng docetaxel (75mg/m2 ngày 1) và cisplatin (75mg/m2 ngày 1)chu k 3 tuần, hoặc gemcitabine (1000mg/m2 ngày 1, 8) và carboplatin (AUC

5 ngày 1) ở BN có tổng trạng t t Kết qu t lệ p ng ớu là 83% ở nhómnghiên c u so với 36% ở nhóm ch ng Thời gian s ng còn không bệnh tiếntriển ở nhóm nghiên c u là 9,7 tháng so với 5,2 tháng ở nhóm ch ng (HR0,37 KTC 95% 0,25-0,54; p<0,0001) Các tác dụng phụ ộ 3-4 là phát ban da,viêm da 13%, không có tác dụng phụ gi m bạch cầu hạt so với nhóm hóa trị

là 22%, thiếu máu 1% so với 4% [52]

Nghiên c u ENSURE: là nghiên c u trung t m ph III, ngẫu nhiên,nhãn mở Nghiên c u so sánh erlotinib với hóa trị trong iều trị ớc một ung

th phổi không tế bào nhỏ gi i oạn tiến x ó ột biến EGFR ở Trung Qu c,

Malaysia, Philippines, tiến hành trên 217 bệnh nh n ung th phổi không tế bàonhỏ gi i oạn IIIB, IV Các bệnh nh n n y c phân ngẫu nhiên làm 2 nhóm:nhóm nghiên c u c dùng erlotinib 150mg/ngày so với nhóm ch ng dùnggemcitabine (1000 mg/m2 ngày1, 8) và cisplatine (75 mg/m2 ngày 1) chu k 3tuần Các tác gi ghi nh n t lệ p ng ớu là 62,7% ở nhóm nghiên c u sovới 33,6% ở nhóm hóa trị Thời gian s ng còn không bệnh tiến triển ở nhómnghiên c u là 11,0 tháng so với 5,5 tháng ở nhóm ch ng (HR 0,34 KTC 95%0,22-0,51; p< 0,0001) Nghiên c u này cho th y hiệu qu erlotini ớc một

c i thiện ng kể thời gian s ng còn không bệnh tiến triển với ng ời Châu Á[74]

GEFITINIB - t ng t với erlotinib, ho ến nay gefitinib ũng

c ch ng minh hiệu qu iều trị ớc 1 UTPKTBN qua nhiều nghiên c u.

Nghiên c u IPASS: là nghiên c u pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở.Nghiên c u so sánh gefitinib với hóa trị trong iều trị ớc một ung th phổikhông tế bào nhỏ gi i oạn tiến x ó ột biến EGFR, tiến hành trên 1.217bệnh nh n ung th phổi không tế bào nhỏ gi i oạn IIIB, IV Các bệnh nhân

n y c phân ngẫu nhiên làm 2 nhóm: nhóm nghiên c u c dùng gefitinib

250 mg/ngày so với nhóm ch ng dùng paclitaxel (200 mg/m2 N1) và

carboplatin (AUC 5-6 N1) chu k 3 tuần Kết qu t lệ p ng 71,2% ởnhóm nghiên c u so với 47,3% ở nhóm ch ng, tác dụng phụ kh ng ng kể(17% ở nhóm nghiên c u so với 65% ở nhóm ch ng) Thời gian s ng cònkhông bệnh tiến triển ở nhóm nghiên c u là 9,8 tháng so với 6,4 tháng ởnhóm ch ng với p<0,0001[41].

Nghiên c u NEJ002: Hiệu qu iều trị ớc 1 c a gefitinib tiếp tục

c khẳng ịnh trong th nghiệm lâm sàng pha III c a Inoue A, Kobayashi

K, Maemondo M và cộng s n m 2010, tr n 230 ệnh nhân UTPKTBN giaioạn IIIB-IV hoặc tái phát sau phẫu thu t ó ột biến EGFR (m t oạn ở exon

19 v ột biến L858R ở exon 21), PS 0,1 Nhóm ch ng có 115 BN dùng hóa

ch t ph ồ PC (paclitaxel 200 mg/m2, carboplatin AUC 6 ngày 1), chu k 3tuần Kết qu cho th y gefitinib giúp c i thiện thời gian s ng thêm không tiếntriển (10,8 tháng so với 5,4 tháng, p< 0,001) và t lệ p ng khách quan(73,7% so với 30,7%, p< 0,001) [40]

Trong th nghiệm WJTOG 3405, pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở c aMitsudomi T, Morita S, Ytabe Y và cộng s (2010) ở Nh t B n so sánh hiệu

qu iều trị c a gefitinib 250 mg/ngày (n=88) với hóa ch t ph ồ DC(docetaxel 60 mg/m2, cisplatin 80 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1), chu k 21ngày, kéo dài 3-6 chu k (n=89) Kết qu cho th y nhóm iều trị gefitinib cóthời gian s ng bệnh không tiến triển, t lệ p ng kh h qu n o h n ónghĩ th ng kê với nhóm iều trị hóa ch t (9,2 tháng so với 6,3 tháng,p<0,0001 và 62,1% so với 32,2%, p< 0,0001) C ộ t nh th ờng gặp ởnhóm iều trị gefitinib là nổi mẩn, r i loạn ch n ng g n trong khi ở nhómhóa trị là suy t y, rụng tóc, mệt mỏi [39]

B ng 1.4: Tóm tắt các nghiên c u EGFR-TKI thế hệ 1 so với hoá trị

Tỷ lệ

ng toàn

b (%)

SCTB (tháng)

IPASS Gefitinib Carboplatin

+ paclitaxel 9.5 sv 6.3

71.2 sv

47.3

21.6 sv.21.9

WJTOG

3405 Gefitinib

Cisplatin +docetaxel 9.2 sv 6.3

84.6 vs37.5

27.2 vs25.6

NEJ002 Gefitinib Carboplatin

EURTAC Erlotinib Cisplatin +

docetaxel 9.7 sv 5.2 64 sv 18

19.3 sv.19.5

OPTIMAL Erlotinib Gemcitabine

+ carboplatin

13.1 sv

4.6 83 sv 36

AFATINIB - là EGFR TKI thế hệ th 2, c chế không hồi phục

phosphoryl hóa nội bào c a EGFR (erbB1), HER2 (erbB2), và ER4 (erbB4)

Af tini c ch ng minh hiệu qu lâm sàng trong nhiều thnghiệm lâm sàng [38] [57]

Af tini c so sánh với hóa trị nh l iều trị n ầu choUTPKTBN gi i oạn tiến xa trong hai th nghiệm pha III ở những bệnh nhân

ó ột biến EGFR Hiệu qu c a afatinib thể hiện qua nghiên c u pha III

Lux-Lung 3, gồm 345 bệnh nh n h iều trị tr ớ ó c phân ngẫu nhi n ểiều trị với afatinib hoặc cisplatin cộng với perexed [57] Tiêu chí chính c anghiên c u này là thời gian s ng còn không bệnh tiến triển Trung vị thời giantheo dõi là 16 tháng Afatinib c i thiện thời gian s ng còn không bệnh tiếntriển (PFS) so với hóa trị (11,1 tháng so với 6,9 tháng, PFS 12 tháng 51% so

với 21%, với HR 0,58 (KTC 95% 0,43-0,78) T lệ p ng ở nhóm afatinib

o h n (56% so với 23%) Tác dụng phụ th ờng gặp bao gồm tiêu ch y, phátban, viêm miệng, v kh d , t ng ng lần l t là 95%, 89%, 72%, và 29%

Một nghiên c u pha III th h i c tiến hành ở 364 bệnh nhân Châu

Á (Lux-Lung 6), so sánh afatinib với gemcitabine kết h p với cisplatin [73]

T ng t , af tini ũng giúp t ng thời gian s ng còn không bệnh tiến triển(11,0 so với 5,6 tháng) và c i thiện t lệ p ng iều trị (67% so với 23%)

Trong một phân tích kết h p c a hai th nghiệm này (n = 709), afatinibkhông c i thiện trung vị thời gian s ng còn toàn bộ so với hóa trị ở nhóm dân

s chung (trung vị 25,8 tháng so với 24,5 tháng, HR 0.91, KTC 95% 1,11) [75]

0,75-Biểu ồ 1.2: So sánh PFS giữa EGFR-TKI thế hệ 1, 2 và hóa trị ớc 1

trong các nghiên c u

OSIMERTINIB - EGFR-TKI thế hệ th III v t trội h n so với

gefitinib, erlotinib trong iều trị ớ ầu UTPKTBN gi i oạn tiến xa trong

th nghiệm lâm sàng FLAURA pha III

10.4 11

13.19.2

10.89.5

13.611

5.2 5.5 4.6 6.3 5.4 6.3 6.9 5.6

Erlotinib Gefitinib Afatinib Hóa trị phác đồ platinum

Thán

Kết qu phân tích bao gồm 556 bệnh nh n UTPKTBN h iềutrị, tiến triển tại chỗ hoặ di n ó ột biến EGFR (exon 19 hoặc L858R) cho

th y trung vị thời gian s ng bệnh không tiến triển ( nh gi ởi các nhànghiên c u vi n) d i h n ó nghĩ th ng kê ở nhóm iều trị b ngosimertinib (80 mg mỗi ngày một lần); n = 279) so với nhóm dùng EGFR-TKI chuẩn (gefitinib ở liều 250 mg hoặc erlotinib ở 150 mg mỗi ngày mộtlần; n = 277; 18,9 so với 10,2 tháng) Osimertini l m gi m nguy ệnh tiếntriển hoặ t vong h n 50% so với nhóm iều trị huẩn (t s nguy HR0,46; 95% CI, 0,37–0,57; p <0,001) [63]

Tiếp n i th nh ng trong việ h ng minh s i thiện thời gi n s ng th m

kh ng tiến triển (PFS) ng tr ớ ó, kết qu ph n t h ầu u inghi n u FLAURA h ng minh s dụng osimertini giúp kéo d i thời

gi n s ng th m to n ộ so với EGFR TKIs thế hệ I với trung vị thời gi n s ng

th m lần l t l 38,6 th ng v 31,8 th ng (p= 0,0462) [50]

1.7 Chọn lựa thuốc EGFR - TKI

S l a chọn loại EGFR TKIs d a vào các dữ liệu nghiên c u về hiệu

qu (OS, PFS, ORR), tính an toàn c a t ng loại EGFR TKIs và kh n ng hi

tr c a bệnh nhân

Các nghiên c u so sánh erlotinib và gefitinib cho hiệu qu t ng ng

nh u trong iều trị ớc 1 trong UTPKTBN gi i oạn tiến xa C 2 ều dungnạp t t [76] [77] Trong một nghiên c u pha III gồm 256 BN c phân ngẫunhi n iều trị erlotinib (n=128) và gefitinib (n=128), s ng còn trung vị bệnhkhông tiến triển erlotinib kh ng o h n gefitinib (13,0 so với 10,4 tháng,KTC 95% 0,62-1,05, p =0,108) T lệ p ng và s ng còn toàn bộ lần l t là56,3% so với 52,3% (p=0,530) và 22,9 so với 20,1 tháng (KTC 95% 0,63-1,13, p=0,25) Độ t nh ộ 3, 4 giữa 2 nhóm không có s khác biệt ó nghĩ

th ng kê [76]

Trong một nghiên c u pha IIB khác (Lux-Lung 7), tác gi Park và cộng

s so sánh gefitinib và afatinib, kết qu cho th y afatinib c i thiện s ng cònbệnh không tiến triển khiêm t n, nh ng ộc tính nặng ũng xu t hiện nhiều h n

v th ờng xuy n h n Trong s 319 bệnh nhân UTPKTBN với gi i oạn IIIB

hoặ IV ó ột biến EGFR, PFS cho afatinib là 11,0 tháng (KTC 95%

10,6-12,0) và 10,9 tháng cho gefitinib (KTC 95% 9,1-11,5) Thời gi n ến iều trị

th t bại l u d i h n ho afatinib (13,7 tháng, KTC 95% 11,9-15,0) so vớigefitinib (10,9 tháng, KTC 95% 9,1-11,5) Tác dụng phụ nghiêm trọng liên

qu n ến iều trị x y ra ở 11% bệnh nhân nh n afatinib và 4% bệnh nhân nh ngefitinib [48] Theo dõi s ng còn toàn bộ, không có s khác biệt giữa 2 thu c[49]

Cho ến nay, osimertinib là EGFR-TKI thế hệ th III duy nh t ch ngminh hiệu qu s ng còn không bệnh tiến triển và s ng còn toàn bộ v t trộitrong so s nh i ầu với các thu c thế hệ th I PFS trung vị ở nhómosimertini l 18,9 th ng, d i h n so với 10,2 tháng ở nhóm iều trị TKI thế

hệ I (t s nguy ệnh tiến triển hoặc t vong, 0,46; KTC 95% 0,37-0,57;p<0.001) Tại thời iểm 18 tháng, t lệ s ng còn toàn bộ là 83% vớiosimertinib và 71% với EGFR-TKI tiêu chuẩn (t s nguy t vong, 0,63;0,45-0,88; p=0,007) [63] S ng còn trung vị nhóm osimertinib là 38,6 tháng(KTC 95%, 34,5 ến 41,8%) v 31,8 th ng i với nhóm ch ng (KTC 95%,26,6-36 tháng) (t s nguy t vong 0,80; KTC 95% 0,64-1.00, p=0.046)

S u 3 n m, 28% BN ở nhóm osimertinib và 9% BN ở nhóm TKI thế hệ I còntiếp tụ iều trị thu c trong nghiên c u [50] Hồ s n to n a osimertinib

t ng t nh EGFR-TKIs tiêu chuẩn, nh ng ó t lệ tác dụng b t l i th p h n

t ộ 3 trở lên (34% so với 45%), mặc dù thời gian trung vị s dụng vớiosimertini d i h n

Tuy nhiên, th nghiệm không ph i là không có hạn chế Trong s cácnhà nghiên c u chỉ ra r ng việc loại bỏ afatinib khỏi nhóm so sánh và hình

nh cộng h ởng t c a não không bắt buộ i với t t c bệnh nhân, hạn chế

kh n ng phát hiện di n n o kh ng triệu ch ng

D a trên b ng ch ng về hiệu qu và tính an toàn, osimertinib hiện làchọn l u ti n ở những BN UTPKTBN gi i oạn tiến x /di n ó ột biếnEGFR hoạt hóa Tuy nhiên, trong th c tế, nhiều BN ở Việt Nam không thểtiếp c n do chi phí thu c cao

1.8 Hiệu qu khác nhau giữ m t biến EGFR

Đột biến Del19 và L858R là những ph n nhóm ột biến th ờng gặp,chiếm kho ng 85-90% tr ờng h p UTPKTBN ó ột biến EGFR Mặc dù

ều là những ột biến nhạy thu c, t lệ p ng v ti n l ng c a những phânnhóm n y ó kh nh u Đột biến Del19 th ờng có t lệ p ng o h n v

s ng n d i h n so với L858R [30]

B ng 1.5: So sánh thời gian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) c a TKI và

hóa trị theo ph n nhóm ột biến

B ng 1.6: So sánh thời gian s ng còn toàn bộ (OS) c a TKI

và hóa trị theo ph n nhóm ột biến

Một phân tích gộp 26 th nghiệm lâm sàng trên tổng 4.835 bệnh nhâniều trị EGFR-TKIs, so với ột biến L858R, ột biến Del19 có t lệ p ng(ORR) o h n (t s chênh OR 2,14; KTC 95% 1,63-2,81, p<0,001), thờigian s ng còn không bệnh tiến triển (PFS) d i h n (t s nguy HR 0,69,KTC 95% 0,57-0,82; p<0,001); và thời gian s ng còn toàn bộ (OS) d i h n(t s nguy HR 0,61, KTC 95% 0,43-0,86; p=0,005) [60].

1.9 Thờ u tr v i EGFR-TKI

Điều trị UTPKTBN b ng EGFR TKIs có thể c tiếp tục khi bệnhtiến triển Ngoài ra, một s bệnh nhân có thể có bệnh tiến triển nhanh chóngkhi ng ng iều trị với một thu c EGFR TKI Một s nhóm nghiên c u ềnghị tiếp tụ iều trị lại EGFR TKI ở bệnh nhân có bệnh tiến triển (nếu tr ớc

ó ó p ng) ho ến khi hóa trị bắt ầu [44] [51]

Nghiên c u IMPRESS ngẫu nhiên, pha III, bao gồm 265 bệnh nhânUTPKTBN ó ột biến EGFR so sánh hóa trị với gefitinib với hóa trị nthuần sau khi bệnh tiến triển với ph ồ ớ ầu có gefitinib [62] Nghiên

c u này cho th y r ng tiếp tục gefitinib kết h p với hóa trị kh ng kéo d ithời gian s ng còn không bệnh tiến triển so với hóa trị n thuần, và g i ýthời gian s ng còn toàn bộ ngắn h n ở bệnh nh n c tiếp tục kết h pgefitinib với hóa trị

1.10 Kháng EGFR TKI

Các bệnh nhân ó ột biến EGFR ều có p ng n ầu với EGFRTKI với t lệ 60-80%, nh ng s u một thời gian trung bình 9-12 tháng, hầu hếtcác bệnh nh n ều xu t hiện ề kháng với liệu ph p iều trị Các nghiên c utrên các mẫu mô c a bệnh nhân tại thời iểm t i ph t x ịnh một schế c a việc ề kháng thu c

s u khi ó p ng kh h qu n n ầu hoặc có bệnh ổn ịnh kéo dài

J km n ề r ịnh nghĩ kh ng EGFR TKI thụ ắc bao gồm: 1) ó ộtbiến EGFR hoạt hóa nhạy với EGFR TKI hoặ ó p ng hoặc bệnh ổn ịnhkéo d i (> 6 th ng) khi iều trị EGFR TKI; 2) iều trị EGFR TKI n trị; 3)bệnh tiến triển khi iều trị EGFR TKI liên tục trong vòng 30 ngày gần y; 4)

kh ng ó iều trị toàn thân t lú ng ng gefitinib hoặc erlotinib ến khi iềutrị mới [24] Định nghĩ n y giúp hạn chế ghi nh n những tr ờng h p d ngtính gi hoặc âm tính gi trong các th nghiệm lâm sàng

Những ti u h n y r d a trên b ng ch ng cho th y BN ộtbiến EGFR có thể bùng phát trong vòng 3 tuần sau khi ng ng iều trịgefitinib hoặc erlotinib [51] Khi iều trị lại EGFR TKI, t ộ phát triển sẽ

ch m lại, và nhiều tr ờng h p u gi m k h th ớ Do ó khuyến cáo cần gi mthiểu thời gian r a trôi sau khi ng ng EGFR TKI và bắt ầu iều trị mới Thờigian này không nên quá 2 tuần (> 5 lần thời gian bán h y c a c erlotinib vàgefitinib); tiêu chí này không áp dụng cho những BN ó ộc tính toàn thân do

EGFR TKI Ngoài ra, nên th c hiện hình nh họ tr ớ iều trị càng gần vớithời iểm bắt ầu iều trị tiếp theo càng t t.

1.10.2 Cơ ế ố y

Bệnh nh n kh ng p ng với EGFR TKI có thể do có s hiện diện c amột ột biến dẫn ờng khác, dẫn tới việc kích hoạt ờng dẫn truyền tínhiệu song song thay thế mà có thể v t qua s phong tỏa EGFR Một s báo

o ũng ghi nh n tr ờng h p ột biến EGFR ồng thời với ột biến gen

g y ung th kh Tác gi Kawano ghi nh n có s hiện diện c ột biến

EGFR ở ba trong tám bệnh nh n ó ột biến PI3KCA Tác gi Cappuzzo

trong nghiên c u On o ell ũng ghi nh n một trong 24 bệnh nh n ó ột biến

EGFR ũng ồng thời ó ột biến KRAS nên kết qu là bệnh kh ng p ng

với iều trị Gần y h n, Won v ộng s trong nghiên c u sàng lọ ột

biến EGFR và chuyển vị ALK, trong tổng s 1.458 bệnh nh n ph t hiện ra

14 tr ờng h p v ó ột biến EGFR và chuyển vị ALK [16] [71].

1.10.3 Cơ ế ố

Kháng EGFR TKI thế hệ th 1 và 2

Những ột biến th phát ở EGFR chọn lọc dòng phát triển kh n ng

kháng lại EGFR TKI Phổ biến nh t l ột biến iểm kích hoạt T790M ở exon

20, thay thế threonin b ng một methionin "cồng kềnh", làm ng n n việc liênkết thu n nghị h TKI T790M c phát hiện ở kho ng 50-60% các kh i u tcác bệnh nhân phát triển ề kháng thụ ắc sau thời gi n iều trị TKI [79] [81]

Biểu ồ 1.3: Tần su t hế ột biến thụ ắc EGFR TKI thế hệ 1 và 2 [70].Việ x ịnh ột biến thụ ắ T790M ó nghĩ l m s ng v y l

ột biến nhạy với osimertinib, một TKI thế hệ th 3 có kh n ng c chếT790M, kh n ng i thiện t lệ p ng, thời gian s ng còn không bệnh tiếntriển so với hóa trị, c ch ng minh qua nghiên c u lâm sàng pha IIIAURA3 [42]

Khuế h ại các gen sinh ung MET có liên quan với kháng EGFR TKI

trong 5-20% tr ờng h p bệnh tiến triển trong khi iều trị với erlotinib

hoặc gefitinib [11], [17], [26] Khuế h ại MET có thể là một hế ề kháng

mắc ph i ở một s bệnh nhân, mặc dù những bệnh nh n n y ũng ó thể kèm

theo ột biến th phát T790M Ngoài ra, khuế h ại MET có thể x y ra trong

các kh i u nguyên phát mà không kháng EGFR

Thêm v o ó, sinh thiết mẫu mô cho th y có s biến ổi mô học c a

kh i u t UTPKTBN ó ột biến EGFR th nh ung th phổi tế bào nhỏ trong

một s tr ờng h p Những kh i u này có thể nhạy c m với ph ồ hóa trịung th phổi tế bào nhỏ [58]